CN103917527A - 取代的5-氟-嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的二取代的5-氟-嘧啶，及其制备方法、其在治疗和/或预防病症中的用途，特别是在治疗和/或预防过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。

Description

取代的5-氟-嘧啶
本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的二取代的5-氟-嘧啶，及其制备方法、其在治疗和/或预防病症中的用途，特别是在治疗和/或预防过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
基因通过RNA聚合酶II的转录由在启动子区域的预引发复合物的组装以及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延长因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人,Cell Cycle9,1697,2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停并通过CTD的Ser2的磷酸化以及负向延长因子的磷酸化和失活转为生产延长状态。
P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK核小RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2)的无活性复合物的形式存在(He等人,Mol Cell29,588,2008)。其余的一半P-TEFb以包含布罗莫结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物的形式存在(Yang等人,Mol Cell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化的组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备为基因转录的染色质区域。通过可选地与其正调节物和负调节物的相互作用，使P-TEFb保持作用平衡：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb(Zhou & Yik,Microbiol Mol Biol Rev70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人,Cell Cycle9,1697,2010中综述)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性下调与多种人病理学环境有关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病。
癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低导致短寿的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)的下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci29,302,2008中综述)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集发生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延长。此外，Tat蛋白通过代替7SKsnRNA复合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb的部分。近期的数据已证明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制浓度下阻断HIV-1复制(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci29,302,2008中综述)。相似地，已报道其它病毒(例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒)的通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones等人,Oncogene25,1775,2006)和人T-淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou等人,J Virol.80,4781,2006)。
心脏肥大(心脏对于机械过载和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性响应)长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过从无活性的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物解离来活化。这些发现提示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在Dey等人,Cell Cycle6,1856,2007中综述)。
总之，多种证据提示P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制为对于治疗疾病(例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚群在细胞增殖的调节中实现其多种作用。因此，预计对细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响会正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对于CDK9具有高选择性的分子。
在许多不同的出版物中描述普通的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂：
WO2008129070和WO2008129071均描述了2,4-二取代的氨基嘧啶作为普通的CDK抑制剂。还声称这些化合物中的一些可以分别地起选择性CDK9抑制剂的作用(WO2008129070)和起CDK5抑制剂作用(WO2008129071)，但没有给出具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5位不包含氟原子。
WO2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物显示对于多种蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性的抑制作用，优选对于CDK9的抑制(实施例80)。
WO2005026129公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物显示对于多种蛋白激酶的蛋白激酶活性的抑制作用，特别是对于CDK2、CDK4和CDK9的抑制。
WO2011116951公开了取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
EP1218360B1(其对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶衍生物和氨基嘧啶衍生物及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661记载了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
WO2011026917公开了衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9抑制剂。
WO2012066065公开了苯基-杂芳基胺作为CDK9抑制剂。优选相对于其它CDK亚型，对于CDK9的选择性，然而公开的CDK-抑制数据仅限于CDK9。未公开将二环环系连接至嘧啶核的C4位。在连接至嘧啶核C4的基团中，可视作涵盖烷氧基苯基，但未提示以连接至嘧啶环C5的氟原子和嘧啶C2的苯胺(特点是在间位的取代的磺酰基-亚甲基)为特征的具体取代型式。实施例中的化合物的代表性特征为取代的环烷基作为R1，而不是苯基。
WO2012066070公开了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作为CDK9抑制剂。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了以2-氨基吡啶核为特征的取代的二-杂芳基化合物作为CDK9抑制剂。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9抑制剂。
WO2012101064公开了N-酰基嘧啶二芳基化合物作为CDK9抑制剂。
WO2012101065公开了嘧啶二芳基化合物作为CDK9抑制剂。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101066公开了嘧啶二芳基化合物作为CDK9抑制剂。连接至杂芳核的氨基的取代R1仅限于非芳族基团而不涵盖取代的苯基。此外二芳基核必须由两个杂芳环组成。
Wang等人(Chemistry & Biology17,1111-1121,2010)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。示出了选择的化合物的CDK1和CDK4试验数据，但是没有CDK9数据。
WO2004072063记载了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪衍生物和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。记载了选择的化合物CDK2的试验数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途(包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(例如肿瘤细胞)的增殖的用途)。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基砜酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。未示出CDK9数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481记载了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未示出CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它们作为激酶抑制剂(特别是JAK2激酶抑制剂)的用途。具体的实例主要集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861记载了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体的实例主要集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。具体的实例主要集中于具有嘧啶核的化合物。
尽管已知多种CDK的抑制剂的事实，仍存在对于用于疾病(例如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病)的治疗的选择性CDK9抑制剂的需求，其提供优于现有技术已知化合物的一种或多种益处的，所述益处例如：
·改善的活性和/或有效性，
·根据各自的治疗需求有利的激酶选择性特征，
·改善的副作用特征，如较少的不期望的副作用，较低强度的副作用或减少的(细胞)毒性，
·改善的物理化学性质(如在水和体液中的溶解度)，
·改善的药物代谢动力学性质，例如允许剂量减少或更容易的剂量方案，
·更容易的药物物质制备，如较短的合成路线或更容易纯化。
本发明的具体目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，相对于CDK2/细胞周期蛋白E，其显示提高的对于CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示提高的抑制CDK9活性(由对于CDK9/细胞周期蛋白T1较低的IC50值证明)的能力。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下，显示提高的抑制CDK9活性的能力。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在肿瘤细胞系(例如HeLa)中显示改善的抗增殖活性。
此外，本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示与CDK2/细胞周期蛋白E相比，对于CDK9/细胞周期蛋白T1的高度选择性，和/或显示增加的抑制CDK9活性的能力，和/或在肿瘤细胞系(例如HeLa)中显示改善的抗增殖活性，和/或与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下，显示提高的抑制CDK9活性的能力。本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺；
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
h)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
i)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
j)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
k)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
本发明的化合物为以下化合物：式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)涵盖的下文中记载的式子的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及式(I)涵盖的，并且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中式(I)涵盖的并且在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物。
根据本发明的化合物的结构，它们可以立体异构(对映异构体、非对映异构体)的形式存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体，及其各自的混合物。可以已知的方式从这样的对映异构体和/或非对应异构体的混合物中分离立体异构纯的组分。
如果本发明的化合物可以为互变异构的形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱的形式存在，或以游离酸的形式存在，或者以两性离子的形式存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可为药学中通常使用的的任意盐，有机加成盐或无机加成盐，特别是任意生理学可接受的有机加成盐或无机加成盐。
对于本发明的目的，优选的盐为本发明的化合物的生理学可接受的盐。然而，也可包括自身不适合药学应用，但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机加成盐或有机酸加成盐，参见例如S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的生理学可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰)-苯甲酸、樟脑算、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic)、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明的化合物的生理学可接受的盐还包括常规的碱的盐，例如作为举例且作为优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、和衍生自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如作为举例且作为优选，所述有机胺为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可将含氮的碱性基团使用下列物质季胺化，如低级烷基卤化物，例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基的氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基-、二乙基、二丁基-和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂酰基的氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基-和苯乙基的溴化物等。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单独的盐形式或所述盐的任意比例的任意混合物的形式。
对于本发明的目的，溶剂合物为用于在固体或液体状态，通过配位作用与溶剂分子形成络合物的本发明化合物的形式的术语。水合物为溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。在本发明的范围内，水合物为优选的溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同的原子序数，但原子量与在自然界中通常或主要地发现的原子量不同的原子代替的变体。可被引入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中引入一个或多个放射性同位素(例如3H或14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究中。由于易于制备和可检测性，氚化的和碳-14(即14C)的同位素是特别优选的。此外，用同位素(例如氘)取代可以得到某些由更高的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤制备，例如通过所示方法或通过以下的实施例中所描述的制备方法使用适合的试剂的适当的同位素变体制备。
此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖以下化合物：其自身可以为生物学活性的或生物学非活性的，但在其在体内的停留时间期间被转化(例如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
对于本发明的目的，除非另有指明，否则取代基具有以下定义：
术语“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟。
术语“烷基”表示具有具体指定的数目个碳原子的线性的或支化的烷基，例如C1-C10表示一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果碳原子的数目没有具体地指定，则作为规则，术语“烷基”表示具有1-9个碳原子，特别是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的线性的或支化的烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C3-烯基”要理解为优选意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2个或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基。
术语“C2-C3-炔基”要理解为优选意指线性的单价烃基，其包含一个三键，且具有2个或3个碳原子。所述C2-C3-炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”要理解为优选意指饱和的单价的单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基为例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环可以任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子的其余部分之间的键可以与所述环的任意碳原子形成，其为饱和的或不饱和的。特别地，所述环烷基为C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基。
术语“C3-C5-环烷基”要理解为优选意指饱和的单价的单环烃环，其包含3、4或5个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，如环丙基、环丁基或环戊基。所述“C3-C5-环烷基”优选为环丙基。
术语“C3-C6-环烷基”要理解为优选意指饱和的单价的单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指如以上定义的C3-C6-环烷基，其中一个氢原子被如以上定义的C1-C3-烷基代替，其将C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-连接至分子。特别地，所述“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-”为“C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基-”，其优选为“C3-C6-环烷基-甲基-”。
术语“杂环基”要理解为意指饱和的或部分不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基”要理解为意指“4元-10元杂环”。
术语“4元-10元杂环”要理解为意指饱和的或部分不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。C3-C9-杂环基要理解为意指包含至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，所述环为4元-10元，在两个杂原子的情况下，所述环为5元-11元，并且在三个杂原子的情况下，所述环为6元-12元。
所述杂环为例如单环杂环，如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧六环基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或喹宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或者其可以为苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基要理解为意指包含至少3、4、5、6或7个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，所述环为4元-8元，在两个杂原子的情况下，所述环为5元-9元，并且在三个杂原子的情况下，所述环为6元-10元。
特别地，C3-C6-杂环基要理解为意指包含至少3、4、5或6个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，所述环为4元-7元，在两个杂原子的情况下，所述环为5元-8元，并且在三个杂原子的情况下，所述环为6元-9元。
特别地，术语“杂环基”要理解为杂环，其包含3、4或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团(“4元-7元杂环”)，更特别地，所述环可以包含4个或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团(“5元-7元杂环”)，更特别地，所述杂环为“6元杂环”，其要理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团或5个碳原子和一个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“杂环基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指杂环基，优选4元-7元杂环，更优选5元-7元杂环(各自如以上所定义)，其中一个氢原子被如以上定义的C1-C3-烷基代替，其将杂环基-C1-C3-烷基-连接至分子。特别地，所述“杂环基-C1-C3-烷基-”为“杂环基-C1-C2-烷基-”，其优选为“杂环基-甲基-”。
术语“C1-C6-烷氧基-”要理解为优选意指式-O-烷基的线性的或支化的饱和的单价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其异构体。特别地，“C1-C6-烷氧基-”为“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。还优选的为“C1-C2-烷氧基-”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”要理解为优选意指如上所定义的线性的或支化的饱和的单价C1-C3-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同地或不同地被一个或多个氟原子代替。所述C1-C3-氟烷氧基-为例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”。
术语“烷基氨基-”要理解为优选意指具有一个如上所定义的线性的或支化的烷基的烷基氨基，例如(C1-C3)-烷基氨基-意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，(C1-C6)-烷基氨基-具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”要理解为优选意指具有两个相互独立的如上所定义的线性的或支化的烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-表示具有两个烷基的二烷基氨基，每个烷基各自具有1-3个碳原子。术语“二烷基氨基-”包括例如：N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”要理解为优选意指环胺基团。适合的环胺特别是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可以任选地被一个或两个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指线性的或支化的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基-”如上所定义，且其中一个或多个氢原子相同地或不同地被卤素原子(即相互独立的卤素原子)代替。特别地，所述卤素原子为氟。优选的卤代-C1-C3-烷基-为氟-C1-C3-烷基-，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选为-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指苯基，其中一个氢原子被如上所定义的C1-C3-烷基代替，其将苯基-C1-C3-烷基连接至分子。特别地，所述“苯基-C1-C3-烷基-”为苯基-C1-C2-烷基-，其优选为苄基。
术语“杂芳基”要理解为优选意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的芳族环系(“5元-14元杂芳基”)，特别是含5个环原子(“5元杂芳基”)或含6个环原子(“6元杂芳基”)或含9个环原子(“9元杂芳基”)或含10个环原子(“10元杂芳基”)，其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫，并且可以为单环的、双环的或三环的，且此外在各情况下可以为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”要理解为优选意指具有5个环原子的单价芳族环系，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”要理解为优选意指具有6个环原子的单价芳族环系，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，各自如上所定义，其中一个氢原子被如上所定义的C1-C3-烷基代替，其将所述杂芳基-C1-C3-烷基-连接至分子。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”为杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，优选吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
遍及本文中使用的术语“C1-C10”(例如在“C1-C10-烷基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-10的有限数目个碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基。要进一步理解的是所述术语“C1-C10”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，遍及本文中使用的术语“C1-C6”(例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-6的有限数目个碳原子(即1、2、3、4、5、6个碳原子)的烷基。要进一步理解的是所述术语“C1-C6”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，遍及本文中使用的术语“C1-C3”(例如在“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”或“C1-C3-氟烷氧基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-3的有限数目个碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基。要进一步理解的是所述术语“C1-C3”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，遍及本文中使用的术语“C3-C6”(例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中)要理解为意指具有3-6的有限数目个碳原子(即3、4、5、或6个碳原子)的环烷基。要进一步理解的是所述术语“C3-C6”要解释为其中包括的任何子范围，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，遍及本文中使用的术语“C3-C7”(例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中)要理解为意指具有3-7的有限数目个碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基。要进一步理解的是所述术语“C3-C7”要解释为其中包括的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键处的符号指分子中的连接位点。
本文中(例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中)使用的术语“一次或多次”要理解为意指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
当本文中使用单词(化合物、盐、水合物、溶剂合物等)的复数形式时，也意指单数个的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基或C1-C6-烷氧基，
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
e)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
f)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基或苯基-C1-C2-烷基-、
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基或C1-C3-烷氧基，
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子，
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子或C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
e)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
f)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基；
b)苯基-C1-C3-烷基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
R1表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基或甲氧基，
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子，
R4表示氢原子，
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基，
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素或C1-C3-烷氧基-；
c)吡啶基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素或C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-基-、环丙基、叔丁基-、环己基，其中所述基团任选地被一个选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基-、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的基团：甲基和苄基；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-基-、环丙基、叔丁基-、环己基，其中所述基团任选地被一个选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基-、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、4元-7元杂环、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基-或杂芳基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示苯基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基；
其中所述基团任选地被一个选自下列的取代基取代：羟基或甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环己基或苯基；
其中所述基团任选地被一个选自下列的取代基取代：羟基或甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基或C1-C6-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自下列的基团：C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基或苯基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基或C1-C3-烷氧基。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自下列的基团：甲基或环丙基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示环丙基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自下列的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自下列的基团：
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、3,4-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(2-氯苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-或2-(苄氧基)-4-氟苯基-。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示4-氟-2-甲氧基苯基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：氢原子、氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子，并且R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子、氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C4-C6-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C4-C6-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基-，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基-，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C6-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素原子、C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、C3-C6-杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C6-环烷基-、C3-C6-杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氯原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：--CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：甲基、(2H3)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C5-C6-环烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C5-C6-环烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟、氯、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示环戊基或环己基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟、氯、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示环己基或环戊基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示C3-C6-环烷基-CH2-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示环己基-CH2-或环戊基-CH2-，所述环己基或环戊基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂环基-CH2-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示4元-7元杂环，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示4元-7元杂环，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素或C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-C1-C2-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-C1-C2-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苄基，其中苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苄基，其中苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟原子、甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苄基，其中苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苄基，其中苯基任选地被一个氟原子取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苄基、4-氟苄基-、4-氯苄基、3-氟苄基或3-氯苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子、甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-C1-C2-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示吡啶基-C1-C3-烷基-，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素或C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-C1-C2-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示吡啶基-C1-C2-烷基-，所述吡啶基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示吡啶基-CH2-，所述吡啶基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示吡啶基-环丙基-，所述吡啶基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子或C1-C3-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氟原子。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6在5-氟嘧啶的对位并且其表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氟原子并且R7表示氢原子。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6在5-氟嘧啶的对位并且其表示氟原子，并且其中R7表示氢原子。
要理解，本发明涉及以上本发明式(I)的化合物的任意实施方案的任意亚组合。
更特别地，本发明涵盖在本文以下实施例部分中公开的式(I)的化合物。
非常特别优选的为两个或更多个上述优选实施方案的组合。
特别地，本发明优选的主题为选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-2-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇，
-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(苄基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-{2-氟-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-{2-氟-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
以上提到的已概括地详述或具体至优选范围的基团的定义也适用于式(I)的终产物，并且类似地，适用于每种制备的情况中的原料或中间体。
本发明还涉及制备本发明的式(I)的化合物的方法，在所述方法中将式(3)的化合物：
其中R2如对通式(I)的化合物所定义，
与式(4)的化合物反应：
其中R1、R3和R4如对通式(I)的化合物所定义，
从而提供本发明的通式(I)的化合物，将所得的式(I)的化合物任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为式(I)的化合物的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中，通过式(3)的化合物与式(4)的化合物的偶联反应来制备式(I)的化合物的方法在醇或惰性溶剂或此类溶剂的混合物中(优选在1-丁醇或DMF、THF、DME、二氧杂环己烷或其混合物中)，在酸的存在下(优选在盐酸或4-甲基苯磺酸的存在下)进行。该反应在100℃至溶剂的沸点的温度范围下进行，其优选在130℃-160℃的温度下，于1-丁醇中进行，更优选在约140℃下，于1-丁醇中进行。
在本发明的另一实施方案中，式(3)的化合物与式(4)的化合物的偶联反应通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′,第二版中:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
优选使用适合的容易活化的基于二芳基单膦(biarylmonphosphine)的钯预催化剂(precatalyst)并确保形成活性的单配位(mono-ligated)的Pd(0)络合物(参见例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。该反应在弱碱的存在下，于升高的温度下进行(参见例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。
最优选的为本文中描述的使用在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾。所述反应优选在氩气下，于130℃，在微波炉或油浴中持续3小时。
本发明还涉及制备本发明的式(3)的化合物的方法，在所述方法中将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1)，
与式(2)的化合物反应
其中R2如对本发明的通式(I)的化合物所定义，并且R相互独立地表示：氢原子或C1-C10-烷基-，或者两个R共同形成R-R，其为-C(CH3)2-C(CH3)2-，从而提供本发明的通式(3)的化合物，将所得的式(3)的化合物任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
通式(2)的化合物可类似地按已知方法制备(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。此外，多种通式(2)的化合物可商购。
2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1)与式(2)的化合物的偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂或通过Pd(II)催化剂催化。Pd(0)催化剂的实例为四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化剂的实例为双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在非质子性溶剂或质子性溶剂中进行，优选在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合物中进行，更优选在例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或异丙醇与水的溶剂中进行(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在适合的碱存在下进行，所述碱例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH VerlagGmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应在室温(＝20℃)至溶剂的沸点的温度范围下进行。此外，使用压力管和微波炉，反应可以在高于沸点的温度下进行(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在1-36小时的反应时间后完成。
可通过以下合成路线1说明本发明的通式(I)的化合物的制备方法：
路线1
可商购获得2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1)。
可商购获得多种通式(4)的化合物。此外，式(4)的化合物是已知的或可类似地按已知方法制备。例如，通过适合的式(5)的苄氯或苄溴与适合的式(6)的硫醇在碱性条件下反应可制备相应的式(7)的硫醚(路线2，参见例如：Sammond等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
路线2
(7)的氧化得到相应的式(8)的砜。所述氧化可类似地按已知方法制备(路线3，参见例如：Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519).
路线3
最终，硝基的还原得到期望的式(4)的苯胺。所述还原可类似地按已知方法制备(路线4，参见例如：Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
路线4
本发明的化合物显示有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是无法预料的。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人和动物中的病症的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可以通过它们作为CDK9抑制剂的作用解释。因此，将通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用作CDK9抑制剂。
此外，本发明的化合物显示特别高的抑制CDK9活性的能力(通过在CDK9/CycT1实验中的低IC50值证明)。
在本发明的上下文中，关于CDK9的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的材料和方法部分中所述的方法1a(“CDK9/CycT1激酶实验”)测定。
令人惊奇地，结果是与其它细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选地与CDK2相比，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明的通式(I)的化合物显示显著强于CDK2抑制的CDK9抑制。
在本发明的上下文中，关于CDK2的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的材料和方法部分中所述的方法2(“CDK2/CycE激酶实验”)测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，在高ATP浓度下，本发明的通式(I)的优选的化合物显示令人惊奇的抑制CDK9的高效力，这通过在CDK9/CycT1高ATP激酶实验中它们的低IC50值证明。因此，这些化合物较不可能由于高细胞内ATP浓度而被竞争出CDK9/CycT1激酶的ATP结合袋(R.Copeland等人,Nature Reviews Drug Discovery2006,5,730–739)。根据该性质，与经典的ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够在细胞内抑制CDK9/CycT1，持续较长的时间。这提高了在向患者或动物给药后药物代谢动力学清除介导的抑制剂的血清浓度降低时的抗肿瘤细胞效力。
在本发明的上下文中，关于CDK9在高ATP浓度下的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的材料和方法部分中所述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶实验”)测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，在肿瘤细胞系(如HeLa)中，本发明优选的式(I)的化合物显示提高的抗增殖活性。在本发明的上下文中，在肿瘤细胞系(如HeLa)中的抗增殖活性优选根据以下的材料和方法部分中所述的方法3(“增殖实验”)测定。
此外，本发明优选的式(I)的化合物以改善的药物代谢动力学性质为特征，例如，与现有技术中已知的化合物相比，通过Caco-2细胞单层时提高的表观Caco-2渗透率(PappA-B)。
此外，本发明优选的式(I)的化合物以改善的药物代谢动力学性质为特征，例如，与现有技术中已知的化合物相比，通过Caco-2细胞单层时从基部隔室至顶部隔室(apical compartment)降低的外排率(efflux ratio)(外排率＝PappB-/PappA-B)。
在本发明的上下文中，从基部隔室至顶部隔室的表观Caco-2渗透率值(PappA-B)或外排率(定义为比值((PappB-A)/(PappA-B))优选根据以下的材料和方法部分中所述的方法4(“Caco-2渗透实验”)测定。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物在治疗和/或预防病症中的用途，所述病症优选为与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症，特别是过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别是过度增殖性病症。
本发明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物有作为治疗剂的价值。因此，在另一实施方案中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症的方法，其包括向患者给药有效量的如上所定义的式(I)的化合物。在特定实施方案中，与CDK9活性有关的病症为过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别是过度增殖性病症，特别是癌症。
遍及本文中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”为常规地用于如为了疾病或病症(例如癌)的对抗、减轻、降低、缓解、改善病情的目的，对个体的管理或护理。
术语“个体”或“患者”包括能够患细胞增殖性病症或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足有关的病症的有机体，或者能够受益于本发明的化合物的给药者，例如人或非人的动物。优选的人包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关的状态的人患者。术语“非人的动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、母牛、狗、猫，和啮齿动物(例如小鼠)，以及非哺乳动物例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9有关或由CDK9介导的病症”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性(例如CDK9的活动过度)的疾病，以及伴随这些疾病的病情。“与CDK9有关或由CDK9介导的病症”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2)或7sk snRNA的突变导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒性蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于有丝分裂信号通路的激活导致的CDK9活性增高引起的病症。
术语“CDK9的活动过度”指与正常的非疾病细胞相比，CDK9的酶活性增加，或者其指导致不期望的细胞增殖的CDK9活性增加，或者指程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足，或导致CDK9的组成性激活的突变。
术语“过度增殖性病症”包括涉及细胞的不期望的或不受控制的增殖的病症，且其包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足的病症。本发明的化合物可以用于防止、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的个体(包括哺乳动物，包括人)给药可有效治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明上下文中的过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维变性病症、系膜细胞增殖性病症、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)和实体瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、副甲状腺的癌症及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬或猫乳腺癌。
呼吸道的癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌、肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌和遗传性和散发性肾乳头状癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或没有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆液导管癌)和混合肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌、肥大细胞肿瘤。
头和颈癌症包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌，和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性病症，即细胞外基质的发育异常，包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和系膜细胞增殖性病症，包括肾病例如血管球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
其它可以通过给药本发明的化合物治疗的人或其它哺乳动物中的病情包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病)和老年性黄斑变性、风湿性关节炎、银屑病和与表皮下水疱形成有关的大疱病症，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人中良好地表征，但也在其它动物(包括哺乳动物)中以相似的病因学存在，并且可以通过给药本发明的药物组合物治疗。
在本发明的另一方面中，将本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病，特别是病毒诱导的感染性疾病的方法中。病毒诱导的感染性疾病(包括机会性疾病)由逆转录酶病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒导致。在该方法的另一优选实施方案中，所述逆转录酶病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中所述慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中所述肿瘤逆转录酶病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的另一优选实施方案中，所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，所述疱疹病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，且所述黄病毒选自HCV、西尼罗病毒(West nile)或黄热病(YellowFever)。
通式(I)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病的，所述心血管疾病例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿综合征、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格氏复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、血压过低、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合症、侧髓综合症、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、黏膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、Takayasu动脉炎、遗传性出血性毛细管扩张症、毛细管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、脉管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
优选的为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、咽峡炎、心绞痛、心律失常、心血管病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物在治疗和/或预防病症(特别是上述病症)中的用途。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防上述病症的方法中的本发明的化合物。
本发明的一优选主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌的方法中。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防病症(特别是上述病症)的药物中的用途。
本发明的一优选主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防病症(特别是上述病症)的方法。
本发明的一优选主题是治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌的方法。
本发明的另一方面涉及药物组合，其包含本发明的通式(I)的化合物与至少一种或多种其它活性成分的组合。
本文中使用的术语“药物组合”指至少一种作为活性成分的本发明的通式(I)的化合物与至少一种其它活性成分，在有或无其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的组合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)的化合物与惰性的、无毒的、药学适合的辅料的组合。
本文中使用的术语“药物组合物”指至少一种药学活性成分以及至少一种其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑(galenic)制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合和/或药物组合物用于治疗和/或预防病症(特别是上述病症)的用途。
式(I)的化合物可以单独的药剂的形式或以与一种或多种其它治疗剂的组合的形式给药，其中所述组合不导致不可接受的副作用。该药物组合包括给药包含式(I)的化合物的，和一种或多种其它治疗剂的单独的药物给药制剂，以及在其自身的分别的药物给药制剂中给药式(I)的化合物和各个其它治疗剂。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以在单独的口服给药组合物(例如片剂或胶囊剂)中一起给药至患者，或者各治疗剂可以在分别的给药制剂中给药至患者。
当使用分别的给药制剂时，式(I)的化合物和一种或多种其它治疗剂可以在基本上相同的时间给药(例如同时地给药)或在分别地错开的时间给药(例如顺序地给药)。
特别地，本发明的化合物可以用于与其它抗肿瘤药的固定的组合或分别的组合中，所述抗肿瘤药例如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤药、激素治疗药、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物和其它抗肿瘤药物。就此而言，以下是可与本发明的化合物组合使用的第二药的实例的非限制性列表：
·烷化剂，其包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂-配位的烷基化化合物，其包括但不限于顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
·抗代谢药，其包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、，单独的5-氟尿嘧啶或与甲酰四氢叶酸的组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他宾、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
·激素治疗药，其包括但不限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法罗唑、福美坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂(例如醋酸阿比特龙)、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺和爱普列特)、抗雌激素药(例如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得)和抗孕激素药及其组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，其包括例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如埃博霉素(如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B)、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制药，其包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、依立替康、托泊替康、艾特咔林、表阿霉素(epimbicin)、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星(pirambicin)、匹克生琼、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷及其组合；
·免疫制剂(immunologicals)，其包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1以及其它免疫增强药，例如L19-IL2和其它IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达克珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫德、来格司亭、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗。
·生物应答调节剂为调节活有机体的防御机制或靶向其例如组织细胞的存活、生长或分化？具有抗肿瘤活性的生物应答的物质；这样的物质包括例如云芝胞内糖肽、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；
·抗血管生成化合物，其包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管他丁、aplidine、asentar、阿西替尼、recentin、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺、索拉非尼、伐他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，其包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗(ticilimumab)、伊普木单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、伐他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；Palladia。
·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼和凡他尼布；
·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、由赫赛汀(tratuzumab)和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂，例如坦西莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，例如roscovitine和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂药，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和卡非佐米；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂，例如索拉非尼；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，其包括例如达沙替尼、nilotibib、DAST、波舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、伐他拉尼、西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、由赫赛汀、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；
·分化20受体拮抗剂簇，例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；
·5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂，其包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮他丁；
·雄激素受体拮抗剂，其包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其它抗癌药，其包括例如阿利维A酸、聚肌胞、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazaroten、万珂、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维A酸。
本发明的化合物也可以与放射治疗和/或手术介入联合用于癌症治疗。
一般而言，将细胞毒性药和/或细胞抑制药与本发明的化合物或组合物组合使用会用于：
(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤中产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的响应，
(6)与标准的化疗治疗相比，提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以自身的形式或以在组合物中的形式用于研究和诊断，或作为分析的参考标准品等，这是本领域公知的。
本发明的化合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径给药，或以植入物或支架的形式给药。
对于这些给药途径，可以适合的施用形式给药本发明的化合物。
适于口服给药的为以下给药形式：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经修改的形式递送本发明的化合物，所述修改的形式包括晶体形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣片剂或未包衣片剂，例如具有肠溶衣或溶出被延迟的包衣或不溶的包衣和控制本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂，或薄膜剂/薄片剂(wafer)、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖包衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
进行肠胃外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰部内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其，适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。
适合于其它给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂/溶液剂/喷雾剂；舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂，振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以转化为所述的给药形式。这可以通过实质上已知的方式进行(通过与惰性的、无毒的、药学上适合的辅料混合)。这些辅料尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物的药物，其通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的辅料，以及它们用于上述目的的用途。
当以药物的形式将本发明的化合物向人类或动物给药时，它们可以自身的形式给药或以包含例如0.1％-99.5％(更优选地，0.5％-90％)的活性成分与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的辅料的组合的药物组合物的形式给药。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的通式(I)的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分给药的实际剂量水平和时间过程可以变化，以获得对于特定的患者有效实现期望的治疗响应，并对所述患者没有毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除非另有指明，以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。
在所选的生物学实验中对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，数据以平均值或中位值报道，其中
·平均值，也称作算术平均值，其表示所获得的值之和除以测试次数的数目，且
·中位值表示当一组值以上升或下降的顺序排列时，其中间的数。如果数据集合中的值的数目为奇数，则中位值为中间的值。如果数据集合中的值的数目为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物学实验的数据表示使用一个或多个合成批次的测试的数据集合计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学性质可以根据以下实验和方法测定。
1a.CDK9/CycT1激酶实验：
使用如以下段落中所述的CDK9/CycT1 TR-FRET实验对本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性进行定量：
在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(货号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺(amid)形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于实验，将50nl的受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK9/CycT1在水性实验缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以在激酶反应开始前，使受试化合物与酶预结合。然后通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl实验体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl实验体积中的终浓度为1μM)在实验缓冲液中的溶液，来开始激酶反应，并在22℃下将所得的混合物孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶批次的活性调节，并且适当地选择以使实验处于线性范围内，代表性浓度为1μg/mL的范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
将所得的混合物在22℃下孵育1小时以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能来评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后，在620nm下和在665nm下的荧光发射在HTRF读数器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量。将在665nm下和在622nm下的发射的比率作为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它实验组分但没有酶＝100％抑制)。通常，将受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验前分别制备的稀释系列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个值，且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶实验：
使用如以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验对本发明化合物在酶和受试化合物预孵育后于高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性进行定量。
在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(货号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于实验，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK9/CycT1在水性实验缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以在激酶反应开始前，使受试化合物与酶预结合。然后通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝>在5μl实验体积中的终浓度为2mM)和底物(1.67μM＝>在5μl实验体积中的终浓度为1μM)在实验缓冲液中的溶液，来开始激酶反应，并在22℃下将所得的混合物孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶批次的活性调节，并且适当地选择以使实验处于线性范围内，代表性浓度为0.5μg/mL的范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
将所得的混合物在22℃下孵育1小时以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能来评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后，在620nm下和在665nm下的荧光发射在HTRF读数器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量。将在665nm下和在622nm下的发射的比率作为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它实验组分但没有酶＝100％抑制)。通常，将受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验前分别制备的稀释系列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个值，且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2.CDK2/CycE激酶实验：
使用如以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET实验对本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和色谱法纯化的GST和人CDK2重组体融合蛋白以及GST和人CycE的重组体融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于实验，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK2/CycE在水性实验缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以在激酶反应开始前，使受试化合物与酶预结合。然后通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl实验体积中的终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>在5μl实验体积中的终浓度为0.75μM)在实验缓冲液中的溶液，来开始激酶反应，并在22℃下将所得的混合物孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性调节，并且适当地选择以使得实验处于线性范围内，代表性浓度为130ng/mL范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
将所得的混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后，在620nm下和在665nm下的荧光发射在TR-FRET读数器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量。将在665nm下和在620nm下的发射的比率作为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它实验组分但没有酶＝100％抑制)。通常，将受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验前分别制备的稀释系列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个值，且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验
将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈癌细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；Caco-2，人结直肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5,000细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3,000细胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2,500细胞/孔(A2780)、1,500细胞/孔(Caco-2)或1,000细胞/孔(B16F10)的密度于96孔多滴定板中的200μL补充有10％胎牛血清的各自的生长培养基中铺板。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见以下)，而其它板的培养基用新鲜的培养基(200μL)替换，向其中加入不同浓度的受试物质(0μM、以及0.001-10μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。在受试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过在室温下添加20μL/测量点的11％戊二醛溶液将细胞固定。使用水将经固定的细胞洗涤三个循环，然后将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。使用水将经染色的细胞洗涤三个循环，然后将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的10％乙酸溶液将染料溶解。由光度计测定595nm波长下的消光(extinction)。细胞数目的百分比变化通过将测量的值标准化至零点板的消光值(＝0％)和未经处理的(0μM)细胞的消光(＝100％)来计算。通过4参数拟合的方式测定IC50值(在50％的最高效应处的抑制浓度)。
4.Caco-2渗透实验
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,德国)以4.5x104细胞每孔的密度接种在24孔的插板(insert plate,0.4μm孔径)上，并在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x,GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞保持在37℃下，于潮湿的5％CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透实验前，将培养基用FCS-游离hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH7.2)替换。为了评价单层的完整性，测量跨膜电阻(transepithelial electricalresistance,TEER)。将受试化合物在DMSO中预溶解，并且将其以在转运缓冲液中2μM的终浓度加入至顶部隔室或基底外侧隔室。在37℃下孵育2小时之前和之后，从两个隔室中取样。用甲醇沉淀，然后通过LC/MS/MS分析法进行化合物内容物的分析。计算顶部至基底外侧(A→B)方向和基底外侧至顶部(B→A)方向的渗透率(Papp)。使用以下方程式计算表观渗透率：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr为接收室中的培养基的体积，Po为在t＝o时，测量的供给室中受试药物的峰面积或高度，S为单层的表面积，P2为在孵育2小时后，测量的接受室内受试药物的峰面积，并且t为孵育时间。通过将Papp B-A除以PappA-B计算基底外侧(B)至顶部(A)的外排率。另外计算化合物回收。以下提及的化合物用于渗透率种类的分类：安替比林、哌唑嗪(Pyrazosin)、维拉帕米、氟伐他汀、西咪替丁、雷尼替丁、阿替洛尔、柳氮磺吡啶。
制备实施例
化合物的合成
优选根据路线1中所示的一般合成顺序进行本发明的二取代的5-氟-嘧啶的合成。
路线1
在第一步中将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2反应以得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以为硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选地，为衍生自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
所述偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化，或通过Pd(II)催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)催化。
所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行。
(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
在第二步中将式(3)的化合物与式(4)的适合的苯胺反应，以得到式(I)的化合物。
该偶联反应在醇(如1-丁醇)或惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷)或此类溶剂的混合物中，在酸(如盐酸或4-甲基苯磺酸)的存在下进行。该反应优选在升高的温度(如140℃)下进行。
或者，可用过式(3)的化合物与式(4)的苯胺的钯催化的C-N交叉偶联反应得到式(I)的化合物(参见路线2、3和4，并且C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在′Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions′第二版中:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
优选使用适合的容易活化的基于二芳基单膦的钯预催化剂并确保形成活性的单配位的Pd(0)复合物(参见例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。该反应在弱碱的存在下于升高的温度下进行(参见例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672).
最优选的为本文中描述的，使用在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾。所述反应优选在氩气下，于130℃，在微波炉或油浴中持续3小时。
也可根据路线2中所示的一般合成顺序进行本发明的式(13)的二取代的5-氟-嘧啶的合成。
路线2
在第一步中将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)与式(9)的硼酸衍生物反应以得到式(10)的化合物。所述硼酸衍生物(9)可以为硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选地，为衍生自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。所述偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化，或通过Pd(II)催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2])催化。所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)的存在下进行。
在第二步中将式(10)的化合物与式(4)的适合的苯胺反应，以得到相应的式(11)的交叉偶联产物。可通过钯催化的C-N交叉偶联反应制备式(11)的化合物(C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′中第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
优选使用适合的容易活化的基于二芳基单膦的钯预催化剂并确保形成活性的单配位的Pd(0)复合物(参见例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。该反应在弱碱的存在下于升高的温度下进行(参见例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最优选的为本文中描述的，使用在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾。所述反应优选在氩气下，于130℃，在微波炉或油浴中持续3小时。
在第三步中，将式(11)的化合物的4位上的邻-氟取代基用适合的烷氧基-OR5代替。该反应优选在室温下，通过向化合物(11)和各个醇(12)在DMF中的溶液加入至少两当量的氢化钠在室温下进行，以得到期望的式(13)的砜。
化合物的制备
在化学品的描述及以下实施例中使用的缩写为：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；d(双峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；iPrOH(异丙醇)；q(四重峰)；RT(室温)；s(单峰)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；tr(三重峰)。
实施例的IUPAC名称使用获自ACD LABS的程序′ACD/Name batchversion12.01′生成。
实施例1：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体1.1的制备：1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，将甲硫醇钠(13.5g；192mmol)分成两部分加入至搅拌的1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g；175mmol)在乙醇(360mL)中的溶液。将冷浴移除并将该批次在室温下搅拌3小时。将所述批次用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩以得到期望的产物(32.2g)，其在未进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H).
中间体1.2的制备：1-[(甲磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在0℃，将3-间氯过氧苯甲酸(77％；26.9g；120mmol)加入至搅拌的1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯(10.0g)在DCM(1305mL)中的溶液。将该批次在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将该批次用水(300mL)稀释，然后加入碳酸氢钠(11.0g)。将该批次用DCM萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(DCM/乙醇95:5)纯化，并最终从乙酸乙酯中重结晶，以得到期望的产物(6.2g；28.9mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.28(m,1H),8.22(m,1H),7.83(m,1H),7.69(m,1H),4.68(s,2H),2.93(s,3H).
中间体1.3的制备：3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％盐酸(162mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入至搅拌的1-[(甲磺酰基)甲基]-3-硝基苯(5.1g；23.8mmol)在THF(250mL)中的溶液，并且将该批次搅拌16小时。通过加入1N氢氧化钠溶液，将反应混合物的pH值升高至10，然后用乙酸乙酯萃取(2x)该批次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Whatman滤器过滤并浓缩以得到期望的产物(4.5g)，其在未进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝6.97(m,1H),6.51(m,3H),5.13(br,2H),4.23(s,2H),2.83(s,3H).
中间体1.4的制备：2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical CompanyInc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；Aldrich ChemicalCompany Inc.)和四(三苯基膦)钯(0)(138mg；0.12mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和2M碳酸钾溶液(1.8mL)中的批次用氩气脱气。将该批次在氩气中，在90℃下搅拌16小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，以得到期望的产物(106mg；0.41mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.47(m,1H),7.51(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),3.85(s,3H).
终产物的制备：
将4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(41μL；0.16mmol)加入至搅拌的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(42mg；0.16mmol)和3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(30mg；0.16mmol)在1-丁醇(0.8mL)中的溶液。将该批次在100℃下搅拌27小时，然后将温度升至140℃。将该批次在该温度下搅拌另外22小时。冷却，然后将该批次浓缩，并将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(15mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.83(m,1H),8.51(m,1H),7.69(m,2H),7.50(m,1H),7.25(m,1H),7.08(m,1H),6.91(m,2H),4.37(s,2H),3.80(s,3H),2.86(s,3H).
其它制备终产物的方法：
将3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(108mg；0.58mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(150mg；0.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(96mg；0.11mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg；0.15mmol)和碳酸铯(800mg；2.46mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的批次用氩气脱气。将该批次在氩气中，于100℃下搅拌150分钟。冷却，然后将该批次过滤，并将滤器用DCM和乙酸乙酯冲洗。将滤液在真空中浓缩，并将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(49mg；0.12mmol)。
实施例2：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体2.1的制备：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶
在如中间体1.4的制备中描述的相似条件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶(Aldrich Chemical Company Inc.)和[2-(苄氧基)-4-氟苯基]硼酸(ABCR GmbH& CO.KG)制备中间体2.1。将该批次通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.44(m,1H),7.54(m,1H),7.35(m,5H),6.83(m1H),6.79(m,1H),5.11(s,2H).
终产物的制备：
将4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(0.11mL；0.45mmol)加入至搅拌的4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶(150mg；0.45mmol)和3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(84mg；0.45mmol)在1-丁醇(1.0mL)中的溶液。将该批次在140℃下搅拌20小时。加入另外的3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(84mg；0.45mmol)，并将该批次在140℃下搅拌另外60小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液稀释。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(64mg；0.13mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,1H),7.81(m,1H),7.53(m,2H),7.34(m,6H),7.20(br,1H),7.05(m,1H),6.81(m,2H),5.13(s,2H),4.22(s,2H),2.74(s,3H).
实施例3：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
将4N盐酸在二氧杂环己烷(0.11mL；0.45mmol)中的溶液加入至搅拌的4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶(150mg；0.45mmol)和3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯胺(155mg；0.68mmol；UkrOrgSynthesis Ltd.)在1-丁醇(1.0mL)中的溶液。将该批次在140℃下搅拌60小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液稀释。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(19mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,1H),7.72(m,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.34(m,6H),7.18(br,1H),7.09(m,1H),6.80(m,2H),5.12(s,2H),4.31(s,2H),3.79(tr,2H),3.40(s,3H),3.08(tr,2H).
实施例4：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺
在如实施例3的制备中描述的相似条件下，使用4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶和3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)制备实施例4。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.28(m,1H),7.77(m,1H),7.63(m,1H),7.56(m,1H),7.34(m,6H),7.18(br,1H),7.08(m,1H),6.80(m,2H),5.12(s,2H),4.19(s,2H),1.43(s,9H).
实施例5：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在如实施例3的制备中描述的相似条件下，使用4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶和3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)制备实施例5。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,1H),7.81(m,1H),7.55(m,2H),7.34(m,6H),7.22(br,1H),7.06(m,1H),6.81(m,2H),5.12(s,2H),4.21(s,2H),3.03(m,1H),1.34(d,6H).
实施例6：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺
在如实施例3的制备中描述的相似条件下，使用4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶和3-[(环己基磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)制备实施例6。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,1H),7.81(m,1H),7.56(m,2H),7.32(m,6H),7.21(br,1H),7.03(m,1H),6.82(m,2H),5.12(s,2H),4.18(s,2H),2.77(m,1H),2.12(m,2H),1.86(m,2H),1.63(m,2H),1.21(m,4H).
实施例7：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体7.1的制备：1-硝基-3-[(丙-2-基硫基)甲基]苯
将甲醇钠(15.5mL,在甲醇中25wt％)的溶液用甲醇(85mL)稀释，并在室温下用2-丙硫醇(6.3mL)处理，持续60分钟，冷却至-15℃，用分3部分的3-硝基苄氯(10g)处理，在-15℃下保持2小时，然后将温度升高至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用乙醚(300mL)处理，用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。从而得到标题化合物(12.3g)，并将其在未进一步纯化下使用。
中间体7.2的制备：1-硝基-3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯
在0℃下，将1-硝基-3-[(丙-2-基硫基)甲基]苯(4.0g)在DCM(160mL)中的溶液用分批的间氯过氧苯甲酸(9.3g,77％)处理。将混合物在0℃下搅拌另外30分钟，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，然后加入亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液，并用DCM萃取(2x)。将合并的有机相洗涤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯12％–100％)纯化，以得到标题化合物(4.5g)。
中间体7.3的制备：N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}乙酰胺
将粗品1-硝基-3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯(5.0g)在乙酸(58mL)中的悬浮液用铁粉(4.7g)处理，在110℃的浴温度下加热持续22小时，并冷却至室温。然后加入水(250mL)和DCM(250mL)，搅拌，过滤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从乙醚/乙醇(121mg)中重结晶得到粗品标题化合物(5.6g)的分析样品(200mg)。参考文献：[Grohmann和Hathaway,Molbank2006,M502]。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.61(s,1H),7.50(d,1H),7.37(br.s.,1H),7.32(t,1H),7.14(d,1H),4.20(s,2H),3.05(spt,1H),2.16(s,3H),1.39(d,6H).
中间体7.4的制备：3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]氯化苯铵
将N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}乙酰胺(5.4g)在乙醇(29.6mL)中的溶液用浓盐酸(35.5mL)处理，并回流，持续24小时。将反应混合物浓缩至干燥。通过从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(3.5g)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝9.95(br.s.,2H),7.47(m,1H),7.34(m,3H),4.52(s,2H),3.22(spt,1H),1.29(d,6H).
终产物的制备：
将2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(150mg；0.58mmol)和3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]氯化苯铵(146mg；0.58mmol)在1-丁醇(2.9mL)中的批次在120℃下搅拌，持续48小时。将温度升高至140℃，并将该批次搅拌另外24小时。冷却，然后将该批次在真空中浓缩。加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯7％–60％)纯化，以得到期望的产物(214mg；0.49mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(m,1H),7.81(m,1H),7.58(m,1H),7.50(m,1H),7.33(m,1H),7.20(br,1H),7.07(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),4.21(s,2H),3.86(s,3H),3.04(m,1H),1.34(d,6H).
实施例8：2-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇
在如实施例1的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶和2-[(3-氨基苄基)磺酰基]乙醇制备实施例8。将该批次通过色谱法(己烷/乙酸乙酯7％-100％)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(m,1H),7.83(m,1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),7.35(m,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.33(s,2H),4.04(m,2H),3.86(s,3H),3.09(m,2H),2.49(br,1H).
实施例9：4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体9.1的制备：2-氯-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(565mg；3.28mmol；Aldrich Chemical CompanyInc.)、3,4-二氢-2H-色烯-8-基硼酸(643mg；3.61mmol；Parkway ScientificLLC)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(230mg；0.33mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5.4mL)和2M碳酸钾溶液(4.9mL)中的批次用氩气脱气。将该批次在氩气中，在90℃下搅拌16小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯2％–20％)纯化，以得到期望的产物(701mg；2.57mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.44(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),6.97(m,1H),4.20(tr,2H),2.86(tr,2H),2.04(m,2H).
终产物的制备：
将3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(40.0mg；0.212mmol)、2-氯-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶(72.8mg；0.275mmol)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(13.1mg；0.016mmol)、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(7.6mg；0.016mmol)和磷酸钾(224.6mg；1.058mmol)在甲苯(2.7mL)和1-甲基吡咯烷-2-酮(0.36mL)中的批次用氩气脱气。将该批次在氩气下，于130℃下，在微波炉中搅拌，持续3小时。
冷却后反应混合物的UPLC-MS分析显示期望的产物。
用第二批次，使用3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(120.0mg；0.635mmol)、2-氯-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶(218.4mg；0.825mmol)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(39.3mg；0.048mmol)、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(22.7mg；0.048mmol)和磷酸钾(673.7mg；3.174mmol)在甲苯(8.1mL)和1-甲基吡咯烷-2-酮(1.0mL)中重复该反应。
将两个批次合并，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯12％–100％)纯化，以得到期望的产物(191.0mg；0.46mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝9.78(m,1H),8.48(m,1H),7.73(br,1H),7.71(m,1H),7.24(m,3H),6.93(m,2H),4.37(s,2H),4.13(tr,2H),2.86(s,3H),2.80(tr,2H),1.91(m,2H).
实施例10：N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-胺
中间体10.1的制备：1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在室温下，将环丙烷亚磺酸钠(1.04g；8.1mmol)加入至1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.17g；5.4mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。将该批次在90℃下搅拌4小时。冷却，然后将该批次用水稀释，并用DCM萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩以得到期望的产物(1.26g；5.2mmol)，将其在未进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.28(m,2H),7.81(m,1H),7.61(m,1H),4.37(s,2H),2.29(m,1H),1.20(m,2H),1.03(m,2H).
中间体10.2的制备：3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺
在如中间体1.3的制备中描述的相似条件下，使用在约10％盐酸(MerckSchuchardt OHG)中的1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯和氯化钛(II)溶液(约15％)制备中间体10.2。将该批次通过色谱法(DCM/EtOH95:5)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.15(m,1H),6.77(m,2H),6.60(m,1H),4.16(s,2H),3.65(br,2H),2.23(m,1H),1.15(m,2H),0.93(m,2H).
终产物的制备：
在如实施例9的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶、3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾制备中间体10。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.28(m,1H),7.85(m,1H),7.56(m,1H),7.30(m,3H),7.19(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),4.24(s,2H),4.22(tr,2H),2.88(tr,2H),2.21(m,1H),2.05(m,2H),1.11(m,2H),0.87(m,2H).
实施例11：4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体11.1的制备：1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯
在0℃下，将甲硫醇钠(1.22g；17.4mmol)分三部分加入至搅拌的1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(3.00g；15.8mmol,HE Chemical)在乙醇(33mL)中的溶液。将冷浴移除，并将该批次在室温下搅拌18小时。加入另外的甲硫醇钠(0.33g；4.7mmol)，并将该批次在室温下搅拌，持续另外5小时。将所述批次用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩以得到期望的产物(3.4g)，将其在未进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.00(m,1H),7.81(m,1H),7.42(m,1H),3.74(s,2H),2.02(s,3H).
中间体11.2的制备：1-氟-3-[(甲磺酰基)甲基]-5-硝基苯
在0℃，将3-间氯过氧苯甲酸(77％；3.68g；16.4mmol)加入至搅拌的1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯(1.50g)在DCM(178mL)中的溶液。将该批次在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将该批次用水(450mL)稀释，然后加入碳酸氢钠(1.50g)。将该批次用DCM萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩以得到粗产物(3.33g；5.2mmol)，将其在未进一步纯化下使用。
中间体11.3的制备：3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％盐酸(29mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入至搅拌的粗品1-氟-3-[(甲磺酰基)甲基]-5-硝基苯(1.00g)在THF(45mL)中的溶液，并且将该批次搅拌16小时。将该批次在冰浴冷却下加入1N氢氧化钠溶液，以将反应混合物的pH值升高至8-9。在该温度下搅拌30分钟，然后将该批次用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)纯化，以得到期望的产物(262mg；1.29mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.48(m,2H),6.39(m,1H),4.11(s,2H),3.88(br,2H),2.79(s,3H).
终产物的制备：
在如实施例1的制备中描述的相似条件下，使用4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶和3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯胺制备实施例11。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.32(m,1H),7.67(m,1H),7.51(m,1H),7.32(m,7H),6.80(m,3H),5.13(s,2H),4.19(s,2H),2.78(s,3H).
实施例12：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在如实施例1的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶和3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯胺制备实施例12。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.33(m,1H),7.72(m,1H),7.48(m,1H),7.31(m,2H),6.78(m,3H),4.20(s,2H),3.87(s,3H),2.80(s,3H).
实施例13：4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体13.1的制备：2-氯-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-嘧啶
在如中间体9.1的制备中描述的相似条件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶(Aldrich Chemical Company Inc.)和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基硼酸(Combi-Blocks Inc.)制备中间体13.1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝8.94(d,1H),7.12-7.07(m,1H),7.07-6.97(m,2H),4.33-4.25(m,4H).
终产物的制备：
在如实施例9的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-5-氟嘧啶、3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(中间体1.3)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾制备实施例13。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝9.86(s,1H),8.56(d,1H),7.78-7.73(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.07-7.02(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.41(s,2H),4.32-4.25(m,4H),2.89(s,3H).
实施例14：N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
终产物的制备：
在如实施例9的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(中间体1.4)、3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺(中间体10.2)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾制备实施例14。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝9.85(s,1H),8.55(d,1H),7.80(d,1H),7.72(dd,1H),7.55(dd,1H),7.28(t,1H),7.12(dd,1H),7.00(d,1H),6.95(td,1H),4.42(s,2H),3.84(s,3H),2.56-2.52(m,1H),1.02-0.76(m,4H).
实施例15：N-{3-[(苄基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-嘧啶-2-胺
中间体15.1的制备：1-[(苄基硫基)甲基]-3-硝基苯
将硫(2.23g；67.6mmol)分批加入至搅拌的苄基溴化镁在THF中的溶液(12％；100.0ml；61.4mmol)。将所得的溶液在50℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。在搅拌下小心地加入四氢化铝锂(1.28g；33.78mmol)。将该批次在50℃下搅拌30分钟，并再次冷却至0℃。在搅拌下小心地加入水(4ml)。最终，小心地加入硫酸(5％；250ml)，并将该批次搅拌10分钟。分离有机相，并将水相用乙醚萃取(2x)。将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液(2x)、碳酸氢钠水溶液(5％,2x)、水(2x)和饱和氯化钠水溶液(2x)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤，然后将其缓慢加入至搅拌的1-(氯甲基)-3-硝基苯(5.27g；30.7mmol)和碳酸钾(6.36g；46.1mmol)在DMF(100ml)中的批次。将该批次在85℃下搅拌过夜。冷却，然后将该批次通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。
将残渣在乙酸乙酯中溶解，用水(2x)和饱和氯化钠水溶液(2x)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯8:2)纯化，以得到期望的产物(5.65g；20.7mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.14-8.06(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.34-7.19(m,5H),3.83(s,2H),3.69(s,2H).
中间体15.2的制备：1-[(苄基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在如实施例1.2的制备中描述的相似条件下，使用1-[(苄基硫基)甲基]-3-硝基苯制备中间体16.2。将该批次通过色谱法(二氯甲烷/乙醇)纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.25-8.18(m,2H),7.80(d,1H),7.70-7.64(m,1H),7.35(s,5H),4.68(s,2H),4.50(s,2H).
中间体15.3的制备：3-[(苄基磺酰基)甲基]苯胺
在如实施例1.3的制备中描述的相似条件下，使用1-[(苄基磺酰基)甲基]-3-硝基苯制备中间体16.3。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝7.39(d,5H),7.01(t,1H),6.59-6.53(m,2H),6.50(d,1H),5.16(s,2H),4.42(s,2H),4.25(s,2H).
终产物的制备：
在如实施例9的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(中间体1.4)、3-[(苄基磺酰基)甲基]苯胺(中间体15.3)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾制备实施例15。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝9.87(s,1H),8.55(d,1H),7.81-7.71(m,2H),7.53(dd,1H),7.39(s,5H),7.29(t,1H),7.08(dd,1H),6.96(d,1H),6.90(td,1H),4.47(s,2H),4.39(s,2H),3.82(s,3H).
实施例16：5-氟-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体16.1的制备：2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
在如中间体1.4的制备中描述的相似条件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶(Aldrich Chemical Company Inc.)和(2,4-二氟苯基)硼酸(ABCR GmbH & CO.KG)制备中间体16.1。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝8.58(s,1H),7.82-7.67(m,1H),7.17-7.04(m,1H),7.04-6.93(m,1H).
中间体16.2的制备：4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
在如实施例3的制备中描述的相似条件下，使用2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(中间体16.1)和3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(中间体1.3)制备实施例16.2。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝9.95(s,1H),8.67(d,1H),7.90-7.77(m,2H),7.71(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.36-7.27(m,2H),7.01(d,1H),4.42(s,2H),2.90(s,3H).
终产物的制备：
将3-(羟甲基)吡啶(139mg,1.27mmol,ABCR GmbH & CO.KG)在DMF(2ml)中溶解，加入氢化钠(55％,在矿物油中悬浮,55mg,127mmol)，并将混合物搅拌，持续30分钟。加入4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(100mg；0.25mmol)，并将该批次在室温下搅拌，持续6小时。将反应混合物加入盐水中，并将该批次用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(44.3mg；91μmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝8.64(d,1H),8.58(dd,1H),8.30(d,1H),7.82(s,1H),7.69(d,1H),7.60-7.52(m,2H),7.35(t,1H),7.30(dd,1H),7.23(s,1H),7.06(d,1H),6.88(td,1H),6.82(dd,1H),5.14(s,2H),4.24(s,2H),2.76(s,3H).
实施例17：5-氟-4-{2-氟-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在如实施例16的制备中描述的相似条件下，使用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体16.2)和(4-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)制备实施例17。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝8.30(d,1H),7.82(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.39-7.30(m,3H),7.21(s,1H),7.10-7.00(m,3H),6.85(td,1H),6.79(dd,1H),5.09(s,2H),4.23(s,2H),2.76(s,3H).
实施例18：5-氟-4-{2-氟-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在如实施例16的制备中描述的相似条件下，使用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体16.2)和(3-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH & CO.KG)制备实施例18。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝8.33(d,1H),7.83(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.15-6.97(m,4H),6.86(td,1H),6.77(dd,1H),5.12(s,2H),4.24(s,2H),2.76(s,3H).
下表1给出在实施例部分中描述的化合物的概览：
表1
结果：
表2：本发明的化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(在50％的最高效应处的抑制浓度)值以nM或μM表示，“n.t.”表示在此实验中未对所述化合物进行测试。
①：实施例编号
②：如材料和方法的方法1a所述的CDK9：CDK9/CycT1激酶实验
③：如材料和方法的方法2所述的CDK2：CDK2/CycE激酶实验
④：如材料和方法的方法1b所述的高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶实验
表2
表3：本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10细胞增殖的抑制，根据材料与方法部分的方法3所述测定。所有IC50(在50％的最高效应处的抑制浓度)值以μM表示，“n.t.”表示在此实验中未对所述化合物进行测试。
①：实施例编号
②：Hela细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制
⑧：A2780细胞增殖的抑制
表3
表4：本发明化合物的Caco-2渗透，如材料和方法中的方法4的描述测定。
①：实施例编号
②：受试化合物的浓度，以μM表示
③：PappA-B(Mari)，以[nm/s]表示
④：PappB-A(Mari)，以[nm/s]表示
⑤：外排率
表4

Claims (14)

1.通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺；
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
h)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
i)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
j)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
k)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
2.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
e)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
f)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、-NH2、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
3.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基-，所述C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
e)杂环基-C1-C3-烷基-，所述杂环基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
f)苯基-环丙基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-环丙基-，所述杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
4.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-，其中所述基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的基团：
a)C1-C3-烷基；
b)苯基-C1-C3-烷基-；
R6、R7相互独立地表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
5.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-基-、环丙基、叔丁基-、环己基，其中所述基团任选地被一个选自下列的取代基取代：羟基、甲氧基-、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子。
6.权利要求1的通式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氢-2H-色烯-8-基-；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子。
7.权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物选自
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-2-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇，
-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-胺，
-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，
-N-{3-[(苄基磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-{2-氟-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，
-5-氟-4-{2-氟-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
8.权利要求1-7中任一项的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
9.权利要求8的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
10.药物组合，其包含权利要求1-7中任一项的化合物与至少一种或多种另外的活性成分的组合。
11.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物与惰性的、无毒的、药学适合的辅料的组合。
12.权利要求10的药物组合，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
13.权利要求11的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
14.制备权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物的方法，在所述方法中将式(3)的化合物
其中R2如对权利要求1-7中任一项的通式(I)的化合物所定义，与式(4)的化合物反应
其中R1、R3和R4如对权利要求1-7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
从而提供通式(I)的化合物，并且如果适合，将所得的式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为所述式(I)的化合物的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
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