JP2024516020A - 線維化症の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明による薬学的組成物は、特定の治療用法用量で使用されて、線維化症の予防または治療に有用に使用できる。
Description
本発明は、線維化症の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
線維化（Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）とは、何らかの理由により臓器の一部が硬くなる現象をいい、肺線維化や肝線維化が代表的な病気に挙げられる。肺線維化のような場合、放射能の被曝や肺の水が溜まることによって肺が硬くなる場合がほぼ支配的であるが、一部の人に限っては肺線維化症が起こることがある。線維化症状は今のところ完治方法がほとんどなく、治療方法は開発および研究中である。線維化の種類には、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）があり、間質性肺疾患には、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）がある。
特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）は、慢性的に進行する間質性肺疾患の一つで希少疾患に相当し、病気の経過が良くなく、証明された治療方法がない疾患として知られている。現在まで原因として明確に立証されたものはなく、診断後５年生存率は４３％、１０年生存率は１５％程度と良くなく、たとえ多くの研究が施されているものの、現在まで生存率を向上させた治療方法はない。非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）などの他の間質性肺疾患が適切に治療されると比較的経過が良いということを考慮すれば、間質性肺疾患の中でも病気の経過が良くない病気といえる。最もよくある死亡原因は、呼吸不全（３９％）と心臓疾患（２７％）であり、その他、肺癌、肺塞栓症、肺炎などがある。高齢であったり男性の場合、あるいは診断当時に肺機能が良くなかったり、組織検査で線維細胞集団（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｆｏｃｉ）などが多い場合、予後がさらに良くない。
特発性肺線維症の治療方法は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）と類似して、ステロイドと細胞毒性薬物（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇ）を使用したり、最近は抗線維化剤（ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）が主流をなしていろいろ試みられている。今のところ、特発性肺線維症に対して許可された薬物としては、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）およびニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）が存在し、このような薬物は、完治剤ではない肺線維化を遅延させ、症状を緩和させる役割を果たす。したがって、患者の生活の質を向上させることができるより効果的な薬物へのニーズがあった。
全身性硬化症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）は、全身性硬化症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＳＳｃ）患者のうち間質性肺疾患（ＩＬＤ）を合併症として持っている疾患であり、肺機能の低下は全身性硬化症の主な死亡原因である。米国で当該疾患に許可された治療剤として肺機能低下の減少効果を確認したニンテダニブおよびトシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）が存在するが、特発性肺線維症と同様に、患者の生活の質を向上させることができるより効果的な薬物へのニーズが存在する。
進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症を除いた多様な進行性線維化間質性肺疾患を意味し、自己免疫性間質性肺疾患、特発性間質性肺炎などが属している。ニンテダニブは、多様な線維化肺疾患患者において肺機能低下の減少効果を確認し、米国で治療剤として許可された。線維化間質性肺疾患は、肺線維化、肺機能減少、生活の質の悪化など進行性表現型が発現しうるため、分類および基底疾患と関係なく特定の間質性肺疾患において肺機能低下の減少効果を立証した場合、他の間質性肺疾患においても肺機能低下の減少効果を期待することができる。
一方、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル－ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）ファミリー酵素群の一つであって、タンパク質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ－ＡＭＰ）を形成した後、活性化されたアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を果たす。ＡＲＳは、タンパク質の合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害はすべての細胞の生長と成長を抑制する。これによって、ＡＲＳは、抗生剤や細胞過発現を抑制すべき疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１－１２５）。
ＰＲＳは、ＥＰＲＳ（Ｇｌｕｔａｍｙｌ－Ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）形態の多重合成酵素複合体（ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＳＣ）の状態で存在し、機能する。特に、多様なＭＳＣの中でも、ＥＰＲＳは、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の核心因子であるＶＥＧＦ Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ａ）の生成を抑制する転写サイレンサー（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｉｌｅｎｃｅｒ）として機能を行い、また、多様な固形癌と密接な関連性があると報告された（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，７０８－７１８）。
そこで、本発明者らは、線維化症の予防または治療方法を鋭意研究した結果、後述する特定のＰＲＳ阻害剤が特定の治療用法用量で使用される場合、効果的な線維化症の予防または治療が可能であることを確認して、本発明を完成した。
本発明は、線維化症の予防または治療に有用に使用できる薬学的組成物を提供する。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記のような線維化症の予防または治療用薬学的組成物を提供する：
１日２回（ＢＩＤ）１００～１５０ｍｇ投与のための、下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、線維化症の予防または治療用薬学的組成物：
１日２回（ＢＩＤ）１００～１５０ｍｇ投与のための、下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、線維化症の予防または治療用薬学的組成物：
前記化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号に記載された化合物であって、具体的には、当該明細書の実施例４０で記載された物質である。前記物質は、ＰＲＳ阻害剤として線維化症の予防または治療に使用できる。
特に、本発明のように、１日２回（ＢＩＤ）１００～１５０ｍｇ投与時、効果的な線維化症の予防または治療が可能である。前記の用法用量は、前記化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の線維化症の予防または治療効果を高めかつ、同時に潜在的なリスクを最大限に防止できる用法用量である。また、前記の用法用量によって、前記化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与後、血漿薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、つまり、体内露出が線維化症の予防または治療効果に最適な結果を示すことができる。
一方、前記化１で表される化合物は、それぞれ薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、前記化１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
また、前記化１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造可能であり、結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和される。本発明では、前記化１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。前記化１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物のすべてを含む。
一方、前記線維化症の例としては、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、または炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）がある。前記間質性肺疾患には、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、または慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）がある。
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転または有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有することができる。
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイルおよびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させることができる。また、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態でも使用され、また、単独でまたは他の薬学的活性化合物と結合のみならず適当な集合で使用されてもよい。一例として、本発明による薬学的組成物は、線維化症の予防または治療に使用される他の有効成分を追加的に含むことができる。このような他の有効成分の例としては、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）またはニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）が挙げられる。また、本発明による薬学的組成物が他の有効成分を追加的に含む場合、前記化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、他の有効成分との重量比は、１：０．１～１：１０が好ましい。
本発明の化合物は、一般的な食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解させたり、懸濁させたり、または乳化させて注射剤に剤形化される。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤のような通常の添加剤を含むことができる。
本発明による薬学的組成物を経口または非経口的経路を通して投与される。投与方法により、本発明による組成物は、前記化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を０．００１～９９重量％、好ましくは０．０１～６０重量％含有することができる。
本発明の薬学組成物は、ネズミ、マウス、家畜およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与可能である。投与のすべての方式は予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与可能である。
上述のように、本発明による薬学的組成物は、特定の治療用法用量で使用されて、線維化症の予防または治療に有用に使用できる。
以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
実施例
韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号の実施例４０と同様の方法で下記の化合物を製造し、以下、「活性成分」または「Ｅｘａｍｐｌｅ」と名付けた。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号の実施例４０と同様の方法で下記の化合物を製造し、以下、「活性成分」または「Ｅｘａｍｐｌｅ」と名付けた。
実験例１：用量別抗線維化効能の動物実験
５日以上順化した実験動物に、カテーテルを用いて、肺にＢＬＭ溶液（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ１～３ｍｇ／ｋｇ）７０～１００ｕＬを投与し、試験目的により、ＢＬＭ投与７日後に試験薬物を投与し、ＢＬＭ投与２１日まで２週間薬物を経口投与した。実験群の構成は下記表１の通りであり、体重、ＳｐＯ２、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅおよびｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔを測定して活性成分の抗線維化効能を測定した。
５日以上順化した実験動物に、カテーテルを用いて、肺にＢＬＭ溶液（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ１～３ｍｇ／ｋｇ）７０～１００ｕＬを投与し、試験目的により、ＢＬＭ投与７日後に試験薬物を投与し、ＢＬＭ投与２１日まで２週間薬物を経口投与した。実験群の構成は下記表１の通りであり、体重、ＳｐＯ２、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅおよびｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔを測定して活性成分の抗線維化効能を測定した。
対照群としては、特発性肺線維症に対する標準治療剤（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｃａｒｅ、以下、「ＳｏＣ」）であるニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ、以下、「ＮＩＮ」）およびピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ、以下、「ＰＩＤ」）を使用した。使用されたＮＩＮの有効用量はＮＩＮ開発会社のＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍで発表した文献内のｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ資料により確認し、ＰＩＤの有効用量はＦＤＡ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ内のｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ（ｒａｔ）資料および２週間の反復毒性用量（ｒａｔ）に基づいてマウスに換算して設定した。
実験例１－１：肺機能（Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）評価
本肺機能評価は、肺線維化患者の症状と生活の質を左右する最も大きな影響を与える最も直接的で重要な評価指標であって、体内酸素濃度を測定することによって、肺線維化動物モデルにおける肺の機能改善効果を最も直接的に示すことができる実験である。
本肺機能評価は、肺線維化患者の症状と生活の質を左右する最も大きな影響を与える最も直接的で重要な評価指標であって、体内酸素濃度を測定することによって、肺線維化動物モデルにおける肺の機能改善効果を最も直接的に示すことができる実験である。
２１日目にマウスの腹部側を通してＳｐＯ２測定装置（Ｂｅｒｒｙ、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｕｌｓｅ Ｏｘｉｍｅｔｅｒ）で測定し、その結果を表２および図１に示した。
マウス腹部のＳｐＯ２測定により肺の酸素透過機能を確認しようとし、Ｖｅｈｉｃｌｅと比較した時、「活性成分」１０ｍｇ／ｋｇでは１８％以上、３０ｍｇ／ｋｇでは２８％以上改善されたことを確認し、これは既存のＳｏＣ物質と類似の酸素透過機能の改善度であることを確認した。肺線維化過程で減少する酸素透過率の増加により、「活性成分」の投与時に肺機能の直接的な改善効果があったことを確認できる結果である。
実験例１－２：肺内部コラーゲン含有量（Ｔｏｔａｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎ Ｌｕｎｇ）の測定
肺線維化は肺にコラーゲンが溜まって硬くなるものであって、このような肺線維化の主な病因としてコラーゲンの蓄積があり、肺組織内部コラーゲン含有量の測定により線維化の進行程度を予測することができる。
肺線維化は肺にコラーゲンが溜まって硬くなるものであって、このような肺線維化の主な病因としてコラーゲンの蓄積があり、肺組織内部コラーゲン含有量の測定により線維化の進行程度を予測することができる。
本実験例では、ＩＮＳＯＬＵＢＬＥ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ、Ｓ２０００）を用いて分析した。２１日目にｓａｃｒｉｆｉｃｅ後に冷凍保管された肺組織を１００ｕＬ Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを添加して粉砕した後、３７％ＨＣｌ１００ｕＬを添加し、６５℃で３時間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした。３０分間隔で組織の崩壊を助けるためにチューブの内容物を振盪した。遠心分離後、１００ｕＬに合わせて濃度調整およびコラーゲン染色を進行させてサンプルを用意し、５６０ｎｍにおける吸光度を測定した。Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ値をｎｏｒｍａｌ群対比のｒａｔｉｏ値を測定し、その結果を表３および図２に示した。
本実験を通して、Ｖｅｈｉｃｌｅに比べて「活性成分」１０、３０ｍｇ／ｋｇで肺内部コラーゲンの含有量が有意に減少することを確認し、これは既存のＳｏＣ物質であるＰＩＤと類似レベルの結果であった。本実験を通して、活性成分の投与時に肺線維化の程度が緩和されることが分かる。
実験例１－３：組織病理学的（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ａｓｈｃｒｏｆｔ Ｓｃｏｒｅ）分析
顕微鏡により肺組織の線維化程度および炎症程度を肉眼で観察して、正規化された基準によりＦｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘで肺組織の線維化程度を測定した。Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ値が高いほど線維化程度および病症が深刻なもので、値が低いほど病症が緩和されたと解釈される。
顕微鏡により肺組織の線維化程度および炎症程度を肉眼で観察して、正規化された基準によりＦｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘで肺組織の線維化程度を測定した。Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ値が高いほど線維化程度および病症が深刻なもので、値が低いほど病症が緩和されたと解釈される。
２１日目に肺組織分離してＨ＆ＥおよびＭＴ ｓｔａｉｎを用いて染色し、２００Ｘ倍率で観察し、観察された結果をＡｓｈｃｒｏｆｔ点数化（Ｈｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）した。線維症指数は、修正されたＡｓｈｃｒｏｆｔフィールド点数の合計を、検査されたフィールド数で割った値で計算して、表４および図３に示した。
「活性成分」１０、３０ｍｇ／ｋｇの場合、ＮＩＮに比べて同等以上の組織改善効果を確認し、ＰＩＤに比べて非常に優れた組織改善効果を確認した。
実験例１－４：炎症細胞浸潤（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ）分析
線維症は過度なコラーゲン沈着と慢性炎症疾患であるので、肺組織内の炎症程度を確認するために、炎症細胞の浸潤を分析した。
線維症は過度なコラーゲン沈着と慢性炎症疾患であるので、肺組織内の炎症程度を確認するために、炎症細胞の浸潤を分析した。
投薬２１日目にｓａｃｒｉｆｉｃｅでｍｏｕｓｅの気道洗浄により取得したＢＡＬＦ（Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）ｃｅｌｌを１．０５ＸＰＢＳで希釈してｓｌｉｄｅに付着させた後、１、２、３ｄｉｆｆ ｑｕｉｃｋ ｓｔａｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎの順序により３０秒ずつｓｌｉｄｅを浸しては取り出すことで染色した。５００ｃｅｌｌを基準としてｃｏｕｎｔした。Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅは最も大きさが大きくて単核で青く染色され、Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌとｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌは多核球をなすものの、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌはｅｏｓｉｎが赤く染色されてｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌと区分される。Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅは細胞質が極めて少なく、単核球で大きさが小さい。総細胞をｃｏｕｎｔし、％に換算して、表５および図４に示した。
本実験を通して、Ｖｅｈｉｃｌｅに対するＴｏｔａｌ ｃｅｌｌの数値が「活性成分」１０ｍｇ／ｋｇでは２０％以上、３０ｍｇ／ｋｇでは３０％以上改善されて、肺組織の炎症が改善されたことが分かる。特に、Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ細胞は肺線維化炎症に高い比率を示す炎症細胞で、この細胞の数がＶｅｈｉｃｌｅに比べて「活性成分」１０ｍｇ／ｋｇでは２０％以上、３０ｍｇ／ｋｇでは６０％以上減少して、主な炎症細胞の比率がはるかに改善されたことを確認し、これは既存のＳｏＣ物質であるＰＩＤと同等程度であり、ＮＩＮより優れた効果であることが分かる。
実験例１－５：体重（Ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）変化の測定
体重は動物モデルの全般的な体調改善の程度が分かる間接的な指標であって、体重の減少程度が少ない場合、全般的な体調や疾患に対する症状が改善されたことを推測することができる。
体重は動物モデルの全般的な体調改善の程度が分かる間接的な指標であって、体重の減少程度が少ない場合、全般的な体調や疾患に対する症状が改善されたことを推測することができる。
秤を用いて投薬の完了する２１日目に体重を測定し、その結果を下記表６と図５に示した。
Ｖｅｈｉｃｌｅ群より１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの体重の減少程度が改善されたことが確認され、これはＳｏＣ物質と類似またはそれ以上の改善効果が確認され、「活性成分」の投与時に全体的な症状が好転したことを確認することができる。
このような一連の実験結果を通して、マウスに「活性成分」を１０ｍｐｋで１日１回投与した場合、既存のＩＰＦ標準治療剤と同等程度の治療効果があることを確認することができる。
実験例２：マウス２週間反復投与の毒性試験
７日以上順化したＩＣＲマウスに２週間活性成分を経口投与した。実験群の構成は下記表７の通りであり、体重、一般症状の観察、血液学／血液生化学検査、長期重量測定、組織病理検査を実施した。
７日以上順化したＩＣＲマウスに２週間活性成分を経口投与した。実験群の構成は下記表７の通りであり、体重、一般症状の観察、血液学／血液生化学検査、長期重量測定、組織病理検査を実施した。
２週間投与後にすべての動物に対して剖検を実施し、剖検時、各臓器の重量を測定した。２週間反復投与後に測定されたすべての結果において毒性あるいは重大な異常症候も確認されなかった。ただし、下記表８のように、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の投与群において、すべての臓器のうち脾臓と胸腺でのみ微細な重量の減少傾向が観察された。
このような結果は、毒性とは関係がないと判断されるが、前記脾臓および胸腺の重量の減少傾向に基づいて、長期投与時に潜在的な毒性リスク防止のために活性成分の有効用量を１０ｍｇ／ｋｇに設定した。
実験例３：動物薬物動態学／薬力学分析
ＩＣＲマウスにおける活性成分の単回経口投与後、体内動態試験を表９のように進行させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより得られた経時変化による血中薬物濃度を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いて薬物動態学的パラメータを算出して、活性成分の血中濃度の変化を表１０および図６に示した。
ＩＣＲマウスにおける活性成分の単回経口投与後、体内動態試験を表９のように進行させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより得られた経時変化による血中薬物濃度を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いて薬物動態学的パラメータを算出して、活性成分の血中濃度の変化を表１０および図６に示した。
製造例１：活性成分を含む腸溶コーティングカプセルの製造
活性成分の塩酸塩形態に、追加の賦形剤なしで、主成分のみをＶｃａｐｓ（登録商標）腸溶コーティングカプセルを用いて用量別にカプセルに充填した。
活性成分の塩酸塩形態に、追加の賦形剤なしで、主成分のみをＶｃａｐｓ（登録商標）腸溶コーティングカプセルを用いて用量別にカプセルに充填した。
製造例２：活性成分を含む腸溶コーティング錠剤の製造
活性成分の塩酸塩形態に、微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを混合して、乾式顆粒機を用いて板状の圧縮物に製造し、オシレータで粉砕して乾式顆粒物を製造した。当該顆粒物に微結晶セルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを追加混合し、圧縮成形して錠剤に製造し、腸溶性コーティングを進行させて完了した。
活性成分の塩酸塩形態に、微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを混合して、乾式顆粒機を用いて板状の圧縮物に製造し、オシレータで粉砕して乾式顆粒物を製造した。当該顆粒物に微結晶セルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを追加混合し、圧縮成形して錠剤に製造し、腸溶性コーティングを進行させて完了した。
実験例４：ヒト薬物動態学／薬力学分析
人体に対する安全性／耐性／ｐＫを確認するために、表１１のように、健康な成人７２人を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で単回投与、段階的増量により臨床を設計した。臨床試験に使用された剤形は前記製造例１および２のような方法で製造した。
人体に対する安全性／耐性／ｐＫを確認するために、表１１のように、健康な成人７２人を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で単回投与、段階的増量により臨床を設計した。臨床試験に使用された剤形は前記製造例１および２のような方法で製造した。
前記臨床の結果、重大な異常兆候や副作用は確認されなかった。
単回投与に対するｐＫ確認の結果、下記表１２および図７から確認できるように、投与後１．５時間～８時間内に血漿最大濃度を記録し、幾何平均半減期は６．９１時間～９．９０時間の範囲であり、血漿濃度は用量比例関係で増加することを確認した。
また、多回投与に対する１４日目のｐＫ確認の結果、表１３および図８から確認できるように、投与後の恒常状態で１．５時間～５時間内に血漿最大濃度を記録し、幾何平均半減期は４．４時間～１２．３５時間の範囲であり、幾何平均投与間隔期間の体内露出（ＡＵＣτ）は１８３．３２－３０１２．３５ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲であった。活性成分２５ｍｇ～２００ｍｇの用量投与範囲内で血漿濃度が用量線形関係にあることを確認した。
このため、前記ヒト多回投与臨床試験で得られた血中薬物濃度をＥｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．１ソフトウェアを用いて観察されたすべての用量での濃度の変化を説明できる最適な薬物動態モデルのパラメータを推定し、多様な用量を経口投与時にヒトにおける体内露出水準を予測し、主な結果は下記表１４の通りであった。
前記実験例２の肺線維化症に対するマウス実験モデル実験から、１０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与することがマウスに対する効果用量であり、実験例３から有効用量でのマウス血漿ＡＵＣｉｎｆ値は１１９０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであることを確認した。したがって、人体内でマウスの有効用量と同じ水準のＡＵＣｉｎｆ値を示すと予想される用量を予測するために、投与用量に応じたＡＵＣとの相関関係を図９のように検討し、その結果、ヒトに１日２回投与しようとする場合、１５０ｍｇの投与が必要であることを確認した。
実験例５：ヒト投与安全性／薬物耐性分析
前記実験例４のような方法でのヒトへの投与時、本発明の化合物の安全性および薬物耐性を確認した。
前記実験例４のような方法でのヒトへの投与時、本発明の化合物の安全性および薬物耐性を確認した。
単回投与に対する安全性および耐薬性確認の結果、最も頻繁に発生した異常反応は、悪心、嘔吐、下痢および腹痛を含む胃腸管異常反応であった。このうち悪心と嘔吐が安全性および薬物耐性により影響が大きいと評価されるが、これは活性成分自体に起因することを確認した。このような悪心、嘔吐の副作用の発生時点と体内露出との関係を図１０のように確認した結果、ほとんど体内血中濃度が上がる前に発生したことを確認し、これはつまり、活性成分の投与時に発生する悪心および嘔吐が体内血中露出による化学的受容体誘導部位の刺激による、嘔吐中枢の活性化経路ではない胃腸管に作用して、迷走神経を興奮させて嘔吐中枢を活性化するということを把握した。
したがって、胃腸管に作用する迷走神経刺激の比率を減らすべく、有効用量を１日２回分けて投与する用法が、本活性成分にはより適切であることが分かる。
実験例６：ヒト治療効果の確認
活性成分の特発性肺線維症患者に対する安全性および効果を確認するために、表１５のように、標準治療剤投与群または非投与群を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で臨床を設計した。活性成分の安全性、耐薬性を確認するために、２４週間活性成分投薬後に偽薬と比較して評価する。活性成分の特発性肺線維症の治療効果を確認するために、２４週間活性成分投薬後、一次有効性評価変数として、２４週間基底値から努力性肺活量（ＦＶＣ）の減少率を評価する。二次有効性評価変数として、１）呼吸器関連死亡率または入院、ＩＰＦ急性悪化、ＦＶＣ値が正常予測値の１０％以上相対減少、Ｈｇｂで補正した肺拡散能（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ、ＤＬＣＯ）値が正常予測値の１５％以上絶対減少を含むＩＰＦ疾病進行までの時間；２）２４週間すべての原因の計画されていない一番目の入院までの所要時間；３）２４週の時点で６分歩行検査（６ＭＷＴ）の距離記録で評価した機能的運動能力の基底値対比の変化；４）２４週の時点でＤＬＣＯ（Ｈｇｂで補正）数値の基底値対比の変化；５）２４週の時点でＦＶＣ正常予測値の百分率値の基底値対比の絶対変化の範疇的評価；６）２４週の時点で定量的胸部高解像ＣＴ（ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＣＴ；ＨＲＣＴ）値の基底値対比の変化；７）２４週の時点でＳｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＳＧＲＱおよびＬｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｌ－ＩＰＦ）で測定したｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯ）の基底値対比の変化などを評価する。探索的な有効性評価変数として、１）２４週の時点でＩＰＦ特異バイオマーカーの基底値対比の変化；２）２４週の時点で血液内バイオマーカーの基底値対比の変化などを評価する。安全性評価変数として、１）活性成分投薬後に発生した異常反応発生率；２）身体検査；３）１２リード心電図検査；４）活力兆候；５）臨床実験実績検査などを評価する。
活性成分の特発性肺線維症患者に対する安全性および効果を確認するために、表１５のように、標準治療剤投与群または非投与群を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で臨床を設計した。活性成分の安全性、耐薬性を確認するために、２４週間活性成分投薬後に偽薬と比較して評価する。活性成分の特発性肺線維症の治療効果を確認するために、２４週間活性成分投薬後、一次有効性評価変数として、２４週間基底値から努力性肺活量（ＦＶＣ）の減少率を評価する。二次有効性評価変数として、１）呼吸器関連死亡率または入院、ＩＰＦ急性悪化、ＦＶＣ値が正常予測値の１０％以上相対減少、Ｈｇｂで補正した肺拡散能（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ、ＤＬＣＯ）値が正常予測値の１５％以上絶対減少を含むＩＰＦ疾病進行までの時間；２）２４週間すべての原因の計画されていない一番目の入院までの所要時間；３）２４週の時点で６分歩行検査（６ＭＷＴ）の距離記録で評価した機能的運動能力の基底値対比の変化；４）２４週の時点でＤＬＣＯ（Ｈｇｂで補正）数値の基底値対比の変化；５）２４週の時点でＦＶＣ正常予測値の百分率値の基底値対比の絶対変化の範疇的評価；６）２４週の時点で定量的胸部高解像ＣＴ（ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＣＴ；ＨＲＣＴ）値の基底値対比の変化；７）２４週の時点でＳｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＳＧＲＱおよびＬｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｌ－ＩＰＦ）で測定したｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯ）の基底値対比の変化などを評価する。探索的な有効性評価変数として、１）２４週の時点でＩＰＦ特異バイオマーカーの基底値対比の変化；２）２４週の時点で血液内バイオマーカーの基底値対比の変化などを評価する。安全性評価変数として、１）活性成分投薬後に発生した異常反応発生率；２）身体検査；３）１２リード心電図検査；４）活力兆候；５）臨床実験実績検査などを評価する。
対象群は、既存の標準治療剤としてピルフェニドンを投与している患者、ニンテダニブを投与している患者、いかなる治療剤も投与しない患者に分けられており、それぞれの患者群に対して活性成分または偽薬を投与して効果を確認する。活性成分による異常反応が現れる場合、患者の反応を綿密に観察し、用量減量を考慮する。
Claims (6)
- １日２回（ＢＩＤ）１００～１５０ｍｇ投与のための、下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、線維化症の予防または治療用薬学的組成物：
- 前記線維化症は、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、または炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記間質性肺疾患は、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、または慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）である、
請求項２に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物は、線維化症の予防または治療に使用される他の有効成分を追加的に含む、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記線維化症の予防または治療に使用される他の有効成分は、ピルフェニドンまたはニンテダニビンである、
請求項５に記載の薬学的組成物。
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