JPWO2018043530A1 - 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の課題は、ゲムシタビン、パクリタキセル及びそれらの併用療法と比較して、抗腫瘍効果に優れた抗腫瘍剤及び抗腫瘍用キット、並びに抗腫瘍効果増強剤を提供することにある。
すなわち、本発明は、下記を提供する。
(1)パクリタキセルまたはその塩と、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグとを含む抗腫瘍剤。
(2)上記1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用量が、上記パクリタキセルまたはその塩の0.01〜100倍モルである、(1)に記載の抗腫瘍剤。
(3)上記抗腫瘍剤が膵臓癌用である、(1)または(2)に記載の抗腫瘍剤。
(4)上記パクリタキセルがパクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子である、(1)〜(3)のいずれか一に記載の抗腫瘍剤。
(5)上記パクリタキセルがナブパクリタキセルである、(1)〜(4)のいずれか一に記載の抗腫瘍剤。
(6)パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍効果増強剤。
(7)パクリタキセルまたはその塩を含む製剤と、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む製剤とを含む抗腫瘍用キット。
(8)パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤。
(6−1)上記パクリタキセルがパクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子である、(6)に記載の抗腫瘍効果増強剤。
(6−2)上記パクリタキセルがナブパクリタキセルである、(6)または(6−1)に記載の抗腫瘍効果増強剤。
(7−1)上記パクリタキセルがパクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子である、(7)に記載の抗腫瘍用キット。
(7−2)上記パクリタキセルがナブパクリタキセルである、(7)または(7−1)に記載の抗腫瘍用キット。
(8−1)上記パクリタキセルがパクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子である、(8)に記載の抗腫瘍剤。
(8−2)上記パクリタキセルがナブパクリタキセルである、(8)または(8−1)に記載の抗腫瘍剤。
(9)パクリタキセルまたはその塩と、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグとを、腫瘍の処置に用いるための、好ましくは膵臓癌の処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象(ヒトを含む哺乳動物)に投与する工程を含む方法。
(10)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを併用治療に用いる場合の治療有効用量、及び、パクリタキセルまたはその塩を併用治療に用いる場合の治療有効用量とを組み合わせて、対象に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
(11)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを併用治療に用いる場合の治療有効用量、及び、パクリタキセルまたはその塩を併用治療に用いる場合の治療有効用量を、同時に、別々に、連続して、あるいは間隔をあけて、対象に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
(12)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの、パクリタキセルまたはその塩と組み合わせてなる抗腫瘍剤製造のための使用。
(13)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの、パクリタキセルまたはその塩と組み合わせてなる抗腫瘍剤のための使用。
(14)パクリタキセルまたはその塩と、一剤型の製剤形態、または別個の製剤形態として投与することにより腫瘍を治療するための、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。
「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制(維持または遅延)などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、パクリタキセルまたはその医薬として許容しうる塩(以下、「その塩」ということがある。)と、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン(化合物A)またはその塩もしくはプロドラッグとを含む抗腫瘍剤である。また本発明は、パクリタキセルまたはその塩と、化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグとを組合わせてなる抗腫瘍剤である。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、鉱酸塩、有機カルボン酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのメタンスルホン酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの塩酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの1/2硫酸塩;
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの硝酸塩;及び
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンのヨウ化水素酸塩;ならびに上記の塩のいずれかの無水物。
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Stella VJら、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientistsに記載されている基が挙げられる。
化合物Aのプロドラッグとしては、国際公開第2016/068341号公報の説明を援用及び参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
より具体的には、例えば、国際公開第2016/068341号公報に記載の一般式[1]で表わされるチオヌクレオシド誘導体またはその塩が本願明細書に組み込まれ、その好適な範囲も国際公開第2016/068341号公報に記載のものと同一である。
本発明にかかる化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグは、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基及びカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミン及びN、N'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
パクリタキセルまたはその塩を含む組成物としては、例えば、パクリタキセル及びアルブミン(好ましくはヒト血清アルブミン)を含むナノ粒子(パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤のアルブミン結合パクリタキセル注射用懸濁液(ナブパクリタキセル、商品名「アブラキサン」))、ポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸のブロック共重合体にパクリタキセルを内包させた高分子ミセル体(NK105)、脂肪酸のドコサヘキサエン酸(DHA)をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ(Taxoprexin)、ポリグルタミン酸をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ(商品名「Opaxio」)、ならびに腫瘍細胞を標的とするモノクローナル抗体をパクリタキセルと結合させたプロドラッグが挙げられる。
パクリタキセルとしては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子が好ましく、ナブパクリタキセルがより好ましい。
本発明によれば、
パクリタキセルまたはその塩と、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグとを含む抗腫瘍剤;並びに
パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤:
が提供される。
本発明の抗腫瘍剤は、通常、製剤化に使用される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤及び吸収促進剤などの添加剤を含んでいてもよい。
パクリタキセルまたはその塩と、化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグとが別個の製剤として用いる場合、各製剤は、同時に、別々に、連続して、あるいは間隔をあけて対象に投与することができる。また、パクリタキセルを含む組成物の投与手段と、化合物Aを含む組成物の投与手段は同一であってもよいし、相違していてもよい(例えば、経口投与と注射)。
投与経路としては、非経口投与が好ましい。例えば、点滴等の静脈内注射(静注)、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、眼内注射及び/または髄腔内注射を挙げることができる。投与方法としては、シリンジまたは点滴による投与が挙げられる。
化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグの投与量及び投与回数は、1日あたり1〜2000 mg/m2を1回から数回に分割して投与することができる。しかし、これらの投与量及び投与回数に制限されるものではない。
本発明の抗腫瘍用キットは、(a)パクリタキセルまたはその塩及び(b)化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグの組み合わせを含むキットである。
また、上記キットでは、(a)パクリタキセルまたはその塩及び(b)化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグは各々公知の各種の製剤形態とすることができ、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収容される。
さらに、上記キットでは、(a)パクリタキセルまたはその塩及び(b)化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグは各々別の容器に収容されてもよいし、混合されて同じ容器に収容されてもよい。(a)パクリタキセルまたはその塩及び(b)化合物Aまたはその塩もしくはプロドラッグが各々別の容器に収容されていることが好ましい。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤である。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、通常、製剤化に使用される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤及び吸収促進剤などの添加剤を含んでいてもよい。
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン(化合物A)のメタンスルホン酸塩は、国際公開第2013/146833号パンフレットに記載の方法により合成した。
Capan-1皮下移植担がんモデルマウスでの併用効果試験
被験物質として、ゲムシタビン(以下、Gemともいう)、アブラキサン(以下、Abxともいう)及び化合物Aのメタンスルホン酸塩を用いた。
ゲムシタビンは、ゲムシタビン塩酸塩(TEVA社製)を生理食塩水に溶解させたものを用いた。アブラキサンは、アブラキサン(Celgene社製)を生理食塩水に溶解させたものを用いた。
ヒト膵臓癌細胞株であるCapan-1細胞を生後5〜6週齢の雌性BALB/cA Jcl−nuマウスの後部横腹に皮下注射した。腫瘍移植後に腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出した。各群の平均TVが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け(n=8)を実施した日をday 1とした。
アブラキサン単独群の被験液は、投与用量として30 mg/kg/dayとなるよう調製した。また化合物A単独群の被験液は、480 mg/kg/dayとなるよう調製した。化合物Aはday 1から1週間に1度、計3回マウス尾静脈より投与し、アブラキサンも同様に、day 1から1週間に1度、計3回マウス尾静脈より投与した。併用投与群では、化合物Aを480 mg/kg/dayとアブラキサンを30 mg/kg/dayで投与した。
比較実験として、対照薬としてゲムシタビンを用いた。ゲムシタビン単独群の被験液は、240 mg/kg/dayとなるよう調製した。ゲムシタビンはday 1から1週間に1度、計3回マウス尾静脈より投与し、併用投与群では、ゲムシタビンを240 mg/kg/dayとアブラキサンを30 mg/kg/dayで投与した。
本試験では、化合物A及びゲムシタビンの用量設定は、各薬剤のMTDを用いた。アブラキサンは、各薬剤との併用において耐用可能な最大用量を用いた。抗腫瘍剤は最大薬効を示す用量と毒性発現用量が極めて近く、その薬剤が持つ最大抗腫瘍効果を動物モデルで評価するためにはMTD近傍において評価することが一般的であり、本試験例においては、MTDと最大効果発揮用量はほぼ同義である。
TV(mm3)=(長径×短径2)/2
RTV=(Day 33におけるTV)/(Day 1におけるTV)
T/C(%)=[(被験液投与群の平均RTV値)/(対照群の平均RTV値)]×100
BWC(%)=[(Day nにおけるBW)−(Day 1におけるBW)]/(Day 1におけるBW)×100
併用投与において体重減少の増悪は認められなかった。
すなわち、併用する薬剤を薬剤1及び薬剤2とすると、
CI=(併用時のT/C)÷100/{[(薬剤1のT/C)÷100]×[(薬剤2のT/C)÷100]}
CI=1:相加効果
CI>1:拮抗効果
CI<1:相乗効果
アブラキサンとゲムシタビンを併用したときのCIは0.80であり、アブラキサンと化合物Aを併用したときのCIは0.32であった。CI<1であるから、併用による相乗効果が認められ、化合物Aの相乗効果は、既存薬であるゲムシタビンよりもより顕著であると言える。
上記文献に記載の通り、GCは以下の式で算出できる。
[1]RTV>1以上の場合
GC(%)=[(該当薬剤のRTV−1)/(コントロールのRTV−1)]×100
[2]RTV≦1未満の場合
GC(%)=(該当薬剤のRTV−1)×100
アブラキサンと、化合物Aまたはゲムシタビン単剤での薬効から併用効果を以下の算出式で推定した。その結果を図3及び表2に示す。
推定した併用のGC(%)=[アブラキサンのGC(%)×単剤GC(%)]÷100
RTV>1なので、
[(2.03−1)/(4.01−1)]×100=34.2(%)であり、
ゲムシタビンのGC(%)は、RTV>1なので、
[(2.74−1)/(4.01−1)]×100=57.8(%)である。
よって、推定した併用GC(%)は、(34.2×57.8)÷100=19.8(%)
一方、アブラキサンとゲムシタビンの併用の実際のGC(%)は、
RTV>1より、[(1.11−1)/(4.01−1)]×100=3.7(%)である。
これより、推定した併用GC(%)は19.8(%)に対して、実際の併用のGC(%)が3.7(%)であるため、想定される併用効果を超える顕著な併用効果があると考えられる。
化合物Aにおいても同様の計算を行うと、単剤は、RTV>1であるので、
[(1.29−1)/(4.01−1)]×100=9.6(%)
よって、推定した併用GC(%)は、(34.2×9.6÷100=3.3(%)
実際のGC(%)は、RTV≦1より、(0.21−1)×100=−79.0(%)である。図3中の実線の矢印はゲムシタビンの併用効果、点線の矢印は化合物Aの併用効果を示す。
これより、化合物Aにおいても、推定した併用GC(%)は3.3(%)であるのに対し、実際の併用のGC(%)は−79.0(%)であり、想定される併用効果を超える顕著な併用効果があると考えられる。その度合いは、既存薬であるゲムシタビンよりもより顕著であると言える。
Claims (8)
- パクリタキセルまたはその塩と、
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグとを含む抗腫瘍剤。 - 前記1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用量が、前記パクリタキセルまたはその塩の0.01〜100倍モルである、請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- 前記抗腫瘍剤が膵臓癌用である、請求項1または2に記載の抗腫瘍剤。
- 前記パクリタキセルがパクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 前記パクリタキセルがナブパクリタキセルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍効果増強剤。
- パクリタキセルまたはその塩を含む製剤と、
1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む製剤とを含む抗腫瘍用キット。 - パクリタキセルまたはその塩と併用される、1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤。
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