CN116036032B - 一种法莫替丁片、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种法莫替丁片、制备方法及用途。本发明法莫替丁片由法莫替丁脂质体和药学上可接受的辅料组成，通过脂质体中间体技术对法莫替丁进行包载，优选脂质体材料、优化水化步骤，提高了法莫替丁脂质体的载药量，降低了其渗漏率，有效提高了法莫替丁脂质体的稳定性，从而解决了法莫替丁难溶于水、见光易分解的问题，进一步提高了法莫替丁片的含量均匀度和稳定性。

Description

一种法莫替丁片、制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种法莫替丁片、制备方法及用途。
背景技术
据统计，消化系统疾病的国外发病率在20%左右，在我国消化系统疾病的发病率约30%，其中，胃病是十分常见的消化系统疾病之一，发作时通常有上腹部不适、胃部烧灼感、反胃、反酸等不适症状，以及出现有规律的饥饿痛、夜间痛等症状。
胃病的发生与胃酸有着密切的关系，适量的胃酸有助于消化道中蛋白质的消化和氨基酸的吸收利用，还有杀灭食物中细菌的作用。但胃肠疾病，如慢性胃炎、胃溃疡、胆汁反流性胃炎等，胃会持续分泌盐酸导致胃酸分泌不平衡，药物因素对胃黏膜造成的刺激或损伤、饮食不当、精神压力大或过于疲劳也会引起胃酸分泌过多，胃酸过多会对胃部的黏膜引起腐蚀性的损伤,容易导致慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的发生。
目前，市面上用于抑制胃酸分泌的药物主要包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂两大类，前者通过降低H+-K+-ATP酶的活性抑制胃酸分泌，后者通过阻断胃壁上的H2受体抑制胃酸分泌。
法莫替丁属于组胺H2受体拮抗剂，能够抑制胃酸分泌，适用于胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、卓-艾综合征等疾病的治疗。但是法莫替丁遇光不稳定，易变色降解，另外法莫替丁难溶于水和多数有机溶剂，所以法莫替丁的难溶问题和法莫替丁制剂的稳定性问题是亟待解决的。
公开号为CN115154551A的中国专利公开了一种用于缓解胃部不适的含法莫替丁的药物组合物及其制备方法，包括法莫替丁、载药前体脂质体、L-谷氨酰胺，在法莫替丁的基础上复配载有中药精油的前体脂质体，利用中药有效成分治疗胃部炎症、促进胃部粘膜损伤的修复，达到了标本兼治的目的，还将药物组合物制备成口服分散片剂型，具有崩解时间短的优点，但是根据其配方中脂质体膜材料的用量推测可知其脂质体的载药量较低，并且其未对脂质体、制剂的稳定性做出评价。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种用于抑制胃酸分泌的法莫替丁片，解决了法莫替丁难溶于水、见光易分解的问题，提高了法莫替丁片的含量均匀度和稳定性。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种法莫替丁片，所述法莫替丁片由法莫替丁脂质体和药学上可接受的辅料组成；
所述法莫替丁脂质体的制备方法为：
将二棕榈酰神经鞘磷脂、视黄醇溶于有机溶剂，置于茄形瓶中，于40~50℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
研究发现，与胆固醇相比，视黄醇更适合与磷脂共同包封法莫替丁，但是视黄醇存在遇光、空气以及酸性条件易变质的缺点，因此在水化过程中加入乳酸钠溶液，其目的之一是提供弱碱性环境，维持视黄醇稳定；其目的二为提高脂质体的粒径均一度及稳定性。
在多个实施例中，所述乳酸钠水溶液的质量分数为2.5~6.5%。
在一个较优的实施例中，所述乳酸钠水溶液的质量分数为3.5%。
实验研究显示乳酸钠水溶液的浓度也对法莫替丁脂质体的稳定性有较大影响，浓度过低，不能完全发挥保护视黄醇的作用，浓度过高，又会破坏法莫替丁的稳定性。
在多个实施例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、三氯甲烷中的至少一种。
在一个较优的实施例中，所述有机溶剂为三氯甲烷。
在多个实施例汇总，所述二棕榈酰神经鞘磷脂、视黄醇、法莫替丁的重量份比为1-4：0.4-1：1-3。
在一个较优的实施例中，所述二棕榈酰神经鞘磷脂、视黄醇、法莫替丁的重量份比为2.5：0.8：1.5。
在一个较优的实施例中，所述水浴温度为47℃。
进一步的，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂。
在多个实施例中，所述法莫替丁片包含：含有2重量份法莫替丁法莫替丁脂质体、述填充剂20~60重量份、崩解剂1~4重量份、润滑剂0.5~2重量份。
在多个实施例中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。在一个较优的实施例中，选择为乳糖和淀粉。
在多个实施例中，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种，在一个较优的实施例中，选择为低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠。
在多个实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油中的至少一种，在一个较优的实施例中，选择为硬脂酸镁。
另外，本发明还检验了溶剂残留，检查结果均合格。
本发明的第二个目的在于提供一种所述的法莫替丁片在治疗胃酸分泌药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过脂质体中间体技术对法莫替丁进行包载，解决了法莫替丁难溶于水的问题。
本发明优选脂质体材料、优化水化步骤，提高了法莫替丁脂质体的载药量，降低了其渗漏率，有效提高了法莫替丁脂质体的稳定性。
本发明提供的法莫替丁片，解决了法莫替丁见光易分解的问题，制剂稳定性高，含量均匀度高。
附图说明
图1：实施例1法莫替丁脂质体的粒径分布图；
图2：实施例3法莫替丁脂质体的粒径分布图；
图3：实施例1-5法莫替丁片的光照稳定性试验结果；
图4：对比实施例1-5法莫替丁片的光照稳定性试验结果；
图5：加速试验中实施例1-5法莫替丁片有关物质总含量的变化曲线；
图6：加速试验中对比实施例1-5法莫替丁片有关物质总含量的变化曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2.5重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.8重量份的视黄醇溶于三氯甲烷，置于茄形瓶中，于47℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为3.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖20g、淀粉20g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素1g、羧甲淀粉钠1g、硬脂酸镁1g，过筛混匀，压片。
实施例2 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将1重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.4重量份的视黄醇溶于叔丁醇，置于茄形瓶中，于40℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为2.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖10g、糊精10g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素0.5g、羧甲淀粉钠0.5g、硬脂酸镁0.5g，过筛混匀，压片。
实施例3 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将4重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、1重量份的视黄醇溶于乙醇，置于茄形瓶中，于50℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将3重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为6.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖30g、甘露醇30g分别过筛，混匀，加入过筛后的干淀粉2g、羧甲淀粉钠2g、硬脂酸镁2g，过筛混匀，压片。
实施例4 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.6重量份的视黄醇溶于甲醇，置于茄形瓶中，于42℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为5.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖25g、微晶纤维素25g分别过筛，混匀，加入过筛后的交联羧甲基纤维素钠1.5g、滑石粉1.5g，过筛混匀，压片。
实施例5 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将3重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.5重量份的视黄醇溶于异丙醇，置于茄形瓶中，于45℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为4.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、预胶化淀粉15g、蔗糖15g分别过筛，混匀，加入过筛后的交联聚维酮1g、羧甲淀粉钠2g、微粉硅胶1g，过筛混匀，压片。
对比实施例1 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2.5重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.8重量份的胆固醇溶于三氯甲烷，置于茄形瓶中，于47℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为3.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖20g、淀粉20g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素1g、羧甲淀粉钠1g、硬脂酸镁1g，过筛混匀，压片。
对比实施例2 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2.5重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.8重量份的视黄醇溶于三氯甲烷，置于茄形瓶中，于47℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入缓冲溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖20g、淀粉20g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素1g、羧甲淀粉钠1g、硬脂酸镁1g，过筛混匀，压片。
对比实施例3 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2.5重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.8重量份的视黄醇溶于三氯甲烷，置于茄形瓶中，于47℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为3.5% L-乳酸水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖20g、淀粉20g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素1g、羧甲淀粉钠1g、硬脂酸镁1g，过筛混匀，压片。
对比实施例4 法莫替丁片（100片）
法莫替丁脂质体的制备：
将2.5重量份的二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、0.8重量份的视黄醇溶于三氯甲烷，置于茄形瓶中，于47℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1.5重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为3.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体。
法莫替丁片的制备：
将法莫替丁脂质体（含2g法莫替丁）、乳糖20g、淀粉20g分别过筛，混匀，加入过筛后的低取代羟丙纤维素1g、羧甲淀粉钠1g、硬脂酸镁1g，过筛混匀，压片。
对比实施例5 法莫替丁片（国药准字H21023631）。
法莫替丁脂质体的质量评价
法莫替丁脂质体的粒径分布
如图1为实施例1法莫替丁脂质体的粒径分布图，实施例1制备的法莫替丁脂质体粒径均一，评价粒径为114nm左右；而对比实施例3法莫替丁脂质体的粒径均一度差（图2），不符合正态分布。
法莫替丁脂质体的载药量和渗漏率
法莫替丁脂质体的载药量是指法莫替丁脂质体中所含法莫替丁的质量分数。法莫替丁脂质体的渗漏率是指贮藏后渗漏到介质中的法莫替丁的量/贮藏前脂质体中包封的法莫替丁的量。贮存条件为温度40±2℃，相对湿度75%±5%，时间为1个月。
Figure SMS_1
通过表1中各实施例以及对比实施例法莫替丁脂质体的载药量和渗漏率数据可知，本发明优选脂质体制备方法中的各原料及参数后，显著提升了法莫替丁脂质体的载药量和稳定性。
法莫替丁片的质量评价
法莫替丁片的含量
照高效液相色谱法（药典2020版 通则0512）测定。供试品溶液：精密量取有关物质项下的供试品溶液5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。对照品溶液：取法莫替丁对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.05mg的溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil C18，4.6mm⤫250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以有关物质项下的流动相A为流动相，流速为每分钟1.5ml；检测波长为270nm；柱温为35℃；进样体积20μl。溶剂、系统适用性溶液与系统适用性要求：见有关物质项下。测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
光照稳定性试验：将实施例1-5法莫替丁片、对比实施例1-5法莫替丁片作为供试品，放在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx±500lx的条件下放置20天，分别于第0天、第5天、第10天、第20天取样，检测法莫替丁含量变化。
图3为实施例1-5法莫替丁片，图4对比实施例1-5法莫替丁片的光照稳定性试验结果，显示本发明实施例法莫替丁片通过脂质体包封技术解决了法莫替丁见光易分解的问题，通过优选脂质体材料提高了法莫替丁片的光稳定性。
法莫替丁片的有关物质含量
照高效液相色谱法（药典2020版 通则0512）测定。供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于法莫替丁25mg），置50ml量瓶中，加甲醇适量，置冷水浴中超声使法莫替丁溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液。溶剂、系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法：见法莫替丁有关物质项下。限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。
加速试验：将实施例1-5法莫替丁片、对比实施例1-5法莫替丁片作为供试品，于温度40±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检测有关物质含量，绘制有关物质含量变化曲线。
图5：加速试验中实施例1-5法莫替丁片有关物质总含量的变化曲线； 图6：加速试验中对比实施例1-5法莫替丁片有关物质总含量的变化曲线。。
法莫替丁片的含量均匀度
取本品1片，置100ml量瓶中，加pH4.5磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾13.6g，加水适量使溶解并稀释至1000ml，摇匀，调节pH值至4.5）40ml，振摇使溶解，用pH4.5磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用pH4.5磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中含法莫替丁10μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在266nm的波长处测定吸光度；另精密称取法莫替丁对照品适量，加pH 4.5磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算含量，应符合规定（通则0941）。
结果显示，本发明实施例1-5法莫替丁片与对比实施例5莫替丁片含量均匀度检查合格，对比实施例2-3法莫替丁片由于法莫替丁脂质体粒径均匀度差导致其片剂的含量均匀度检查不合格。

Claims (10)

1.一种法莫替丁片，其特征在于，所述法莫替丁片由法莫替丁脂质体和药学上可接受的辅料组成；
所述法莫替丁脂质体的制备方法为：
将1-4重量份的二棕榈酰神经鞘磷脂、0.4-1重量份的视黄醇溶于有机溶剂，置于茄形瓶中，于40~50℃水浴中减压旋转蒸发10-20min，将1-3重量份的法莫替丁溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入至茄形瓶中，继续旋蒸，加入质量分数为2.5~6.5%乳酸钠水溶液水化，超声震荡20-40min，继续旋蒸至无馏出物，干燥，得到法莫替丁脂质体；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、三氯甲烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁片，其特征在于，所述乳酸钠水溶液的质量分数为3.5%。
3.根据权利要求1所述的法莫替丁片，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的法莫替丁片，其特征在于，所述二棕榈酰神经鞘磷脂、视黄醇、法莫替丁的重量份比为2.5：0.8：1.5。
5.根据权利要求1所述的法莫替丁片，其特征在于，所述水浴温度为47℃。
6.根据权利要求1所述的法莫替丁片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂。
7.根据权利要求6所述的法莫替丁片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的法莫替丁片，其特征在于，所述法莫替丁片包含以下组分：含2重量份法莫替丁的法莫替丁脂质体，填充剂20~60重量份；崩解剂1~4重量份；润滑剂0.5~2重量份。
9.根据权利要求6所述的法莫替丁片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
10.权利要求1-9任意一项所述的法莫替丁片在制备治疗胃酸分泌药物中的用途。
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