JP2017529388A - 炎症性病態の治療のための方法、薬剤および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、加齢に伴う炎症、慢性炎症および炎症性疾患のスクリーニング、診断、予後評価および治療または予防に関する。具体的には、本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨの作用を低下させる薬物で炎症性疾患（例えば、関節リウマチまたは脊椎関節炎）または炎症性末梢ＧｎＲＨの患者を治療または予防することに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、加齢に伴う炎症、慢性炎症および炎症性疾患のスクリーニング、診断、予後評価および治療または予防に関する。具体的には、本発明は、ＧｎＲＨの作用を低下させる薬物またはＧｎＲＨ阻害剤を含むＧｎＲＨアンタゴニストで炎症性疾患（例えば、関節リウマチまたは脊椎関節炎）または炎症性末梢ＧｎＲＨを有する患者を治療する方法、薬剤および組成物に関する。
加齢はヒトの疾患の最大の危険因子として知られている。加齢に関連した原因で死亡する人は１日およそ１００，０００人にのぼる。２０００年から２０５０年の間に、６０歳以上の人口の割合は６億５００万人から２０億人に増加すると予想されている。
慢性炎症は正常な加齢および病理的加齢と関係がある。全身性慢性炎症は加齢を加速させる可能性がある（Ｊｕｒｋ Ｄら，Ｎａｔ Ｃｏｍｍ，２０１４；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ５１７２）。多くの加齢関連疾患および加齢そのものは低レベルの慢性炎症と密接な関係がある（Ｃｈｕｎｇ ＨＹら，Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２００９；８：１８−３０）。炎症性マーカーは高齢者の死亡率の重要な予測因子である。この高齢者の炎症誘発性状態は、身体機能低下の低下ならびに全身性炎症によって惹起または悪化するアルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの加齢関連疾患に関与する生物学的機序の基礎となっている。加齢過程の理解は、健康な高齢者人口を拡大する新たな戦略に顕著な役割を果たすはずである。
炎症性疾患そのものが全身性慢性炎症によって加齢過程を加速させる。関節リウマチおよび多発性硬化症などのこのような疾患には、ともに加齢関連病態の例である心血管疾患および骨粗鬆症を加速させるものが多い。実際、炎症性疾患があると、大部分が心血管疾患の増大が原因で平均１０年早く死亡する。
関節リウマチは慢性全身性炎症性障害の１つであり、多数の組織および器官に影響を及ぼし得るが、主として関節を攻撃し、軟骨および骨の破壊まで進行する炎症性滑膜炎を引き起こす。関節リウマチはまた、肺、心膜、胸膜および強膜にびまん性炎症を引き起こすほか、最も多くは皮膚の下の皮下組織に結節性病変も引き起こし得る。関節リウマチの原因は明らかにされていないが、その慢性性および進行性には自己免疫が何らかの役割を果たしている。
世界の人口の約１％が関節リウマチに罹患しており、女性での頻度は男性の３倍である。発症は４０〜５０歳が最も多いが、どの年齢でも罹患する可能性はある。身体に障害を与え疼痛を伴う病態となることもあり、これにより機能および移動能力が実質的に失われ得る。診断は主として症状および徴候に基づくものであるが、血液検査（例えば、抗ＣＣＰ抗体の検査）およびＸ線も用いられる。診断および長期管理は通常、関節および結合組織の疾患を専門とするリウマチ専門医が実施する。
加齢、慢性炎症、炎症性疾患はいずれも治癒するものではない。心血管疾患の予防および治療を含む様々な因子によって平均余命が改善されてきた。最近では、炎症性疾患に対する新たな生物学的製剤が利用可能である。このような薬物の効果は、患者の大部分には依然として不十分なものである。例えば、現在利用可能な生物学的製剤が何らかのレベルで奏効する関節リウマチ患者は３分の２程度にとどまる。そのうち、時間の経過とともに効果が失われるか、重篤な副作用がみられることによって治療を中止しなければならない患者は相当な割合にのぼる。このため、関節リウマチ患者が生物学的製剤を用いることができる平均期間は約２年である。関節リウマチに現在用いられている治療剤としては、副腎皮質ステロイド剤、メトトレキサート、腫瘍壊死因子阻害剤、例えばエタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、アラリムバブ（ａｄａｌｉｍｕｂａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などをはじめとする免疫調節薬および細胞毒性薬が挙げられる。上記の治療薬には効果が認められるが、有害な副作用を理由に厳重な管理を必要とするものが多い。上記の薬剤での治療に対する奏効にはばらつきがあり、疼痛および関節変性を認める患者もみられる。このため、関節リウマチおよびこれに関連する疾患にはほかにも治療法が必要とされている。進行性多発性硬化症などの他の炎症性疾患には、利用可能な疾患修飾療法がない。
したがって、炎症性疾患、慢性炎症および加齢関連炎症の診断の早期化、スクリーニングおよび予後評価の改善のほか、治療および予防の向上が必要である。
本発明は、加齢に伴う炎症、慢性炎症および炎症性疾患を含む炎症性病態のスクリーニング、診断、予後評価および治療または予防に関する。具体的には、本発明は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチまたは脊椎関節炎）または炎症性末梢ＧｎＲＨを有する患者をＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨの作用を低下させる薬物で治療する方法に関する。炎症性病態は一般に、長期治療を必要とするか、長期治療により利益が得られる。
したがって、本発明の第一の態様は、炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防に使用するＧｎＲＨアンタゴニストを提供し、ここでは、前記ＧｎＲＨアンタゴニストは、前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与するものである。
本発明ではほかにも、このように使用するＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物が提供される。したがって、本発明のこの態様は、炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防に使用するＧｎＲＨアンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、ここでは、前記組成物は、前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与するものである。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防に使用する薬物の製造へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供し、前記ＧｎＲＨアンタゴニストは、前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与するものである。
さらなる態様では、本発明はほかにも、炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態を治療または予防する方法であって、前記対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む方法を提供し、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与する。
本発明の諸実施形態は、加齢に伴う炎症、慢性炎症、炎症性末梢ＧｎＲＨおよび炎症性疾患のスクリーニング、診断、予後評価および治療または予防のための方法およびそれに基づく使用であって、対象にＧｎＲＨアンタゴニストならびにこのような治療のための薬剤および組成物を投与することを含む方法ならびにそれに基づく使用を提供する。本発明は特定の炎症性疾患に限定されない。例としては、特に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、乾癬、全身性硬化症（強皮症）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症をはじめとする諸形態の関節炎（例えば、乾癬性関節炎）および腎炎が挙げられる。一実施形態では、炎症性病態は全身性エリテマトーデスを含まない。
末梢ＧｎＲＨを有する患者としては、特に限定されないが、加齢に伴う炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、心血管疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、白内障、癌、癌に伴う炎症、分娩後機能不全および性腺機能不全（自然閉経および外科的閉経、多嚢胞性卵巣症候群ならびにターナー症候群を含む）を有する患者が挙げられる。のちにさらに詳細に記載するように、末梢ＧｎＲＨを有する対象は、必ずしも炎症性疾患を有するわけではなく、健康な場合もある。「末梢ＧｎＲＨ」、より具体的には「炎症性末梢ＧｎＲＨ」については、のちにさらに定義する。
本発明は特定のＧｎＲＨアンタゴニストに限定されない。例としては、特に限定されないが、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス、デチレリクス、イツレリクス、オザレリクス、プラザレリクス、ラモレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、ＡＳＰ１７０７、テベレリクス、Ｄ１７ＤＴ ＧｎＲＨワクチン接種またはゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタンゴニスト（ａｎｔａｎｇｏｎｉｓｔ）はＡＳＰ１７０７である。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを一定期間にわたって１回または複数回の反復投与（例えば、１日数回、毎日、週１回、月１回をはじめとする間隔）で投与する。上記の本発明に従えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１２週間の期間（例えば、少なくとも３か月間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間、少なくとも３年間、少なくとも５年間もしくは少なくとも１０年間またはそれ以上の期間）にわたって投与する。しかし、のちに記載する通り、本発明の特定のさらなる態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに短い期間（例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間）にわたって投与し得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１０００ｍｇ）の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを１日当たり複数回、毎日、週１回、または月１回投与する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを２０ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇ）の初回負荷量で投与した後、これより低い維持量を１日当たり複数回、毎日、週１回もしくは月１回または少なくとも２〜１２か月に１回投与する。
いくつかの実施形態では、デガレリクス、オザレリクスまたはアバレリクスなどの長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストを週１回もしくは２〜４週間に１回の間隔で、月１回の間隔もしくは２〜６か月に１回の間隔で、または年１回、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ投与し、いくつかの実施形態では、長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストの初回負荷量を２０ｍｇ〜１０００ｍｇとする。さらなる用量および投与レジメンについてはのちに記載する。
いくつかの実施形態では、セトロレリクスまたはガニレリクスなどの短時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストを１日最大６回、例えば１日２回、３回もしくは４〜６回、毎日、週２〜６回、週１回または２〜４週間に１回、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば０．７５ｍｇ〜３０ｍｇまたは２ｍｇ〜３０ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ）の用量で投与する。
いくつかの実施形態では、経口ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば非ペプチド経口ＧｎＲＨアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、レルゴリクス、エラゴリクスまたはＡＳＰ１７０７を１日最大６回、例えば１日２回、３回もしくは４〜６回、毎日、１週間に２〜６回または週１回、１ｍｇ〜３ｇ（例えば、０．１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇ）の用量で投与する。
いくつかの実施形態では、本発明は、薬物の形態で年齢および性別に応じた量の炎症性マーカーまたは加齢に伴うバイオマーカー、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＧＦ−１などに有効である。
特定の実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与すること、あるいは治療前以上のレベルに漸増させたエストロゲンもしくはテストステロンとともに、または骨粗鬆症薬とともにＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象の骨粗鬆症を治療もしくは予防することおよび／または骨密度を増大させることを提供する。
いくつかの実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与すること、あるいは治療前以上のレベルに漸増させたエストロゲンもしくはテストステロンまたは心血管疾患を治療する薬物とともにＧｎＲＨアンタゴニストを投与することにより、例えば、対象のＨＢＡ１ｃもしくは空腹時血糖値を低下させること、血圧を低下させること、慢性炎症を軽減すること、ＨＤＬレベルを上昇させること、またはＬＤＬレベルを低下させることによって、加齢に伴う炎症、慢性炎症もしくは心血管疾患を治療もしくは予防すること、心血管疾患のリスクを軽減すること、または患者に冠動脈心疾患が発症するリスクもしくは再発性心血管事象を含む心血管事象が発現するリスクを軽減することを提供する。
本発明はさらに、必要とする対象の自己免疫疾患の治療にＧｎＲＨアンタゴニストを使用することを提供する。
いくつかの実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象のＨｂＡ１Ｃまたは空腹時グルコースを低下させることを含め、患者にメタボリック症候群または２型糖尿病が発症するリスクを軽減することを提供する。
ほかの実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象の全身性硬化症（強皮症）を治療することを提供する。
特定の実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象の多発性硬化症を治療することを提供する。
ほかの実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象の炎症性腸疾患を治療することを提供する。
さらなる実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、対象の乾癬を治療することを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、強直性脊椎炎の治療へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、脊椎関節炎の治療へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腎炎の治療へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌性炎症の治療へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
他の実施形態では、対象のＨＢＡ１ｃを低下させる、血圧を低下させる、またはＨＤＬレベルを上昇させるためにＧｎＲＨアンタゴニストを使用し得る。
他の実施形態では、本発明は、対象のサイトカインおよび／またはケモカインのレベルを低下させるための方法およびＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。いくつかの実施形態では、炎症誘発性サイトカインは、ＴＮＦａ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−１ｂおよび／またはＩＬ−２である。いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＲＰもしくは高感受性ＣＲＰなどの急性期タンパク質のレベルまたは例えば環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）に対する抗体などの自己抗体のレベルを低下させるためのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、自己免疫または炎症性疾患を治療する方法および使用であって、ａ）抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体が陰性であること；抗ＴＮＦ療法または疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が奏効しないことのうちの１つまたは複数のものを示す対象を特定することと；ｂ）対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することとを含む、方法および使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、加齢に伴う炎症、慢性炎症、炎症性末梢ＧｎＲＨおよび炎症性疾患から選択される炎症性病態の予防または治療に併用療法、具体的には治療前以上のレベルに漸増させたエストロゲンもしくはテストステロン療法、疾患修飾薬、安定もしくは漸減プレドニゾロン、局所治療または生物学的製剤と、ＧｎＲＨアンタゴニストとの併用療法を使用することを提供する。
本発明はさらに、本明細書にさらに記載するように、薬剤、例えばＧｎＲＨアンタゴニスト、具体的にはポリマーと結合したＧｎＲＨアンタゴニストを含むコンジュゲートおよび前記薬剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はこのほか、治療、具体的には本明細書に記載される使用および方法への前記薬剤及び組成物の使用を提供する。
本明細書に含まれる教示を踏まえれば、当業者にはほかの実施形態が明らかになるであろう。
。患者１のデガレリクスによる治療前および治療期間中の足の関節炎の画像である。 患者１のデガレリクスによる治療前および治療期間中の足の関節炎の画像である。 患者５の超音波画像である。図２Ａの矢印で強調した白い領域は、肩の炎症活動性を示すパワードプラである。 患者５の超音波画像である。図２Ｂでは、同じ肩にパワードプラは見られない。 患者５の超音波画像である。図２Ｃに矢印で強調した白い領域は、右ＭＣＰ４（指関節）右側の炎症活動性を示すパワードプラである。 患者５の超音波画像である。図２Ｄでは、右ＭＣＰ４関節にパワードプラは見られない。 患者５の超音波画像である。図２Ｅの矢印で強調した白い領域は、右ＭＣＰ４（指関節）左側の炎症活動性を示すパワードプラである。 患者５の超音波画像である。図２Ｆでは、ＭＣＰ４左側にパワードプラは見られず、関節液が減少している（楕円）。 デガレリクス治療の前（図３Ａ）と後（図３Ｂ）の患者６を示している。 デガレリクス治療の前（図３Ａ）と後（図３Ｂ）の患者６を示している。 患者６の超音波像である。１枚目の超音波像（左）では、右手関節全体わたって大きな滲出（黒い領域によって示される腫脹）が見られる。２枚目の超音波画像（右）は、３．５週間後の同じ領域を示している。右側の滲出ははるかに小さくなり、痛みもなくなっている。 患者２のデガレリクス治療期間中の疾患活動性変数を示す図である。 狼瘡患者のデガレリクス治療前（図Ａおよび図Ｃ）および治療後（図Ｂおよび図Ｄ）の足の潰瘍を示す図である。 狼瘡患者のデガレリクス治療前（図Ａおよび図Ｃ）および治療後（図Ｂおよび図Ｄ）の足の潰瘍を示す図である。 狼瘡患者のデガレリクス治療前（図Ａおよび図Ｃ）および治療後（図Ｂおよび図Ｄ）の足の潰瘍を示す図である。 狼瘡患者のデガレリクス治療前（図Ａおよび図Ｃ）および治療後（図Ｂおよび図Ｄ）の足の潰瘍を示す図である。 狼瘡患者のデガレリクス治療前（図Ａ）および治療後（図Ｂ）の手の潰瘍を示す図である。 狼瘡患者に８週間のデガレリクス治療を実施した後の足腫脹の写真である。 患者１の寛骨の骨密度を示す図である。 患者２の寛骨の骨密度を示す図である。 全身性硬化症患者の治療前の写真である。指腹に指潰瘍／陥凹性瘢痕が５か所観察され、指尖の疼痛スコアは１００ｍｍ（０〜１００ｍｍ）であった。 図１２と同じ患者に６週間の治療を実施した後の写真である。指腹の指潰瘍／陥凹性瘢痕はほぼ消失しており、指尖の疼痛スコは３０（０〜１００ｍｍ）である。 関節リウマチにおけるメトトレキサートとＧｎＲＨアンタゴニストの相乗効果を示す図である。 関節リウマチ患者の末梢のＧｎＲＨとＴＮＦ−アルファとの相関を示すグラフである。
（定義）
本発明の理解を促進させるため、用語および語句をいくつか以下で定義する。
本明細書で使用される「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、ＧｎＲＨ活性をｉｎ ｖｉｖｏで低下させる、阻止する、阻害する、打ち消す、または干渉する薬剤または薬物を指す。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ合成、ＧｎＲＨ放出および／またはＧｎＲＨ機能もしくは活性を妨害または阻害する。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨとその受容体との結合を阻害することによってＧｎＲＨの作用を阻害し得るか、ＧｎＲＨ受容体またはＧｎＲＨ分子に作用し得る。したがって、「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、ＧｎＲＨ阻害剤、ジフテリアトキソイドと結合したＧｎＲＨデカペプチドからなるＧｎＲＨ−ＤＴワクチン接種などのＧｎＲＨワクチン接種、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト、例えば選択的免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞またはマクロファージ細胞）ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト、抗ＧｎＲＨ抗体、例えばＧｎＲＨに対するモノクローナル抗体、循環血中ＧｎＲＨ受容体融合タンパク質、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、非ペプチド経口ＧｎＲＨアンタゴニストのほか、例えば負のフィードバック機序によるＧｎＲＨ産生のダウンレギュレーションによって、ＧｎＲＨ産生および／またはその他の機序による作用を阻害するよう働く薬剤、例えばキスペプチンアンタゴニスト、エストロゲン化合物、テストステロン化合物、黄体形成ホルモン（ＬＨ）化合物もしくは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）化合物、視床下部ホルモンまたは神経ペプチドなどの化合物を包含する。エストロゲン化合物、テストステロン化合物、ＬＨ化合物またはＦＳＨ化合物は、具体的にはエストロゲン、テストステロン、ＬＨもしくはＦＳＨまたは前記ホルモンもしくは任意の前記ホルモンの誘導体を含有する任意の製剤を含む、エストロゲン活性、テストステロン活性、ＬＨ活性またはＦＳＨ活性を有する任意の化合物、分子または製剤であり得る。本発明に従って使用し得るＧｎＲＨアンタゴニストの例については、のちにさらに記載する。ある特定の実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えばＧｎＲＨ受容体上で、もしくはＧｎＲＨ受容体に対して、またはＧｎＲＨ自体に対して作用することによって（例えば、受容体またはＧｎＲＨに結合することによって）、ＧｎＲＨ活性を阻害するよう働く。いくつかの実施形態では、適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体のシグナル伝達を妨害または阻害する。いくつかの実施形態では、適切な「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、血液脳関門を通過することができない程度の大きさであり得る。このようなアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニストと、ポリマーパートナー、例えばポリペプチド（例えば、アルブミンなどのタンパク質）、多糖またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのその他のポリマーなどのポリマーとのコンジュゲート、例えば、ペグ化ＧｎＲＨ阻害剤またはアルブミンなどのタンパク質と融合したＧｎＲＨ阻害剤の形態をとり得る。ポリマーは、本明細書では、多数反復したモノマー単位または残基を有する任意の化合物が包含されるよう広義に定義され、オリゴマーを包含する。「多数」とは、２以上、例えば３、４、５もしくは６またはそれ以上であり得るが、通常、これよりも多く、例えば１０、１２、１５、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０またはそれ以上となる。したがって、ポリペプチドは、タンパク質などの長いポリペプチド配列のほかにも、これよりも短いペプチドを包含し得る。このようなＧｎＲＨアンタゴニストとポリマーのコンジュゲートおよびそれを含有する医薬組成物は本発明の新規な態様であり、以下でさらに記載する。
薬物分子／活性物質とポリマー分子とのコンジュゲートは、実際に薬物送達システムの製剤化にポリマーが使用されているのと同じく、薬物送達に広く使用および報告されている。ポリマーは水溶性であり得る。ポリマー−薬物コンジュゲートに通常用いられるポリマーの物理的特徴および化学的特性は、ろ過除去されずに腎臓および肝臓を通過し、薬物がより効率的に利用されるよう特別に合成される。さらに、ポリマーは、例えば酵素および酸性によって分解され得る。ポリマーは、患部組織に良く現れる特定の酵素の作用を受けやすくなるよう合成され得る。薬物は、ポリマーと結合した状態が維持され、患部組織に関連する酵素が現れるまで活性化されない。この過程により、健常組織の損傷が大幅に最小限に抑えられる。このような薬物送達用の製剤またはコンジュゲートに通常用いられる任意のこのようなポリマーを用いて、ポリマーと本発明によるＧｎＲＨアンタゴニストとのコンジュゲートを調製し得る。例としては、特に限定されないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）およびポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーが挙げられる。
コンジュゲートのポリマー、例えばＰＥＧまたはアルブミンは、アンタゴニスが血液脳関門を通過するのを阻害するよう働くか、そのような役割を果たす。本明細書で使用される「阻害する」という用語は、この文脈に限らず、低下させることのほかにも、妨害することを包含する。
多数の異なるＧｎＲＨアンタゴニストのクラスが知られており、このようなものとして、特に限定されないが、いくつかの異なる化学的クラスのペプチドまたはポリペプチド／タンパク質ベースのアンタゴニストおよび非ペプチド小分子有機化合物が挙げられる。「小分子」アンタゴニストは、本明細書では、大きさが２０００Ｄａ未満、より具体的には１５００Ｄａまたは１０００Ｄａ未満の非ペプチド化合物と定義される。例としては、レルゴリクス、エラゴリクス、スピロインドリン誘導体およびＡＳＰ１７０７が挙げられる。
「ペプチドＧｎＲＨアンタゴニスト」は通常、ＧｎＲＨデカペプチドの類似体であり、１つまたは複数のアミノ酸の修飾および／または置換を含み得る。したがって、ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストは、ペプチド鎖を含み得るものであり、また１つまたは複数の非天然アミノ酸または修飾アミノ酸を含み得る。このようなアンタゴニストは通常、長さが９または１０アミノ酸であるが、これよりも短いものであっても長いものであってもよい。以下でさらに記載するように、このようなアンタゴニストがいくつか知られている（例えば、デガレリクス、アバレリクス、オザレリクス、セトロレリクス、ガニレリクス）。
アンタゴニストは長時間作用型または短時間作用型であり得る。「長時間作用型」アンタゴニストは、対象に単回用量で投与したとき、作用持続時間が、例えば少なくとも７日、１２日、１４日、１５日、２０日、３０日、４０日もしくは６０日または少なくとも２か月、４か月、６か月もしくは８か月といった長時間のものであると定義され得る。例示的な長時間作用型アンタゴニストとしては、ペプチドアンタゴニストであるデガレリクス、アバレリクスおよびオザレリクスが挙げられる。当然の結果として、「短時間作用型」アンタゴニストは、対象に単回用量で投与したとき、作用持続時間が７日未満、より具体的には６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満または１日未満となり得る。例示的な短時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、セトロレリクスおよびガニレリクスなどのペプチドアンタゴニストのほかにも、レルゴリクス、エラゴリクス、スピロインドリン誘導体およびＡＳＰ１７０７などの非ペプチド小分子アンタゴニストが挙げられる。このほか、当該技術分野で公知の原理および方法に従い、例えばアルブミンなどのタンパク質または酸誘導体の塩およびエステルを用いてアンタゴニストを徐放または「デポ」製剤またはコンジュゲートとして製剤化することによって、作用持続時間を長くし得る。本明細書で使用される「対象」という用語は、特に限定されないがヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含め、特定の治療の受給者となる任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書ではヒト対象を指すのに互換的に使用される。
本明細書で使用される「非ヒト動物」という用語は、特に限定されないが、脊椎動物、例えばげっ歯類、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、反芻動物、ウサギ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥類などを含むあらゆる非ヒト動物を指す。
本明細書で使用される「試料」という用語は、広義で使用される。１つの意味では、この用語は、任意の入手源から採取した標本または培養物のほかにも、生体試料および環境試料を包含するものとする。生体試料は、動物（ヒトを含む）から採取されたものであり得、液体、固体、組織および気体を包含する。生体試料としては、血漿、血清などの血液製剤が挙げられる。環境試料としては、表面物質、土壌、水、結晶および工業試料などの環境物質が挙げられる。ただし、上記の例は、本発明に適用可能な試料の種類を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される「薬物」という用語は、医用イメージング、モニタリング、避妊、美容、栄養補助、医薬品および予防の諸用途を含む診断目的または治療目的で生物体に投与する任意の分子、分子複合体、プロドラッグまたは物質を包含するものとする。「薬物」という用語はさらに、化学修飾され、かつ／または生体構造物もしくは生体適合性構造物と作動可能に結合した任意の上記の分子、分子複合体または物質を包含するものとする。
本明細書で使用される「精製（された）」、「精製すること」または「組成的純度」は、試料からの諸成分（例えば、夾雑物）の除去または試料中の諸成分（例えば、夾雑物）のレベルを指す。例えば、合成反応または調製方法の実施後、試料から未反応部分、分解産物、余剰反応物または副生成物を除去する。
「被験化合物」および「候補化合物」という用語は、疾患、病気、疾病または身体機能の障害（例えば、癌）の治療または予防に使用する候補となる任意の化学物質、医薬品、薬物などを指す。被験化合物は、治療用化合物として知られているものおよび治療用化合物となる可能性があるものをともに含む。当該技術分野で公知のスクリーニング法によって、被験化合物に治療効果があるかどうかを判定することができる。
「末梢ＧｎＲＨ」または「炎症性末梢ＧｎＲＨ」という用語は、対象の身体で脳の外部の末梢中のＧｎＲＨレベルが上昇している、つまり、末梢ＧｎＲＨを有さない基準対象または末梢ＧｎＲＨの正常基準値（例えば、０〜１６０ｐｇ／ｍＬ）に比して上昇していることを意味する。ＧｎＲＨの末梢レベルの上昇は、炎症または炎症性病態（例えば、炎症性病態の指標となり得るか、炎症性病態の素因となり得る、炎症性病態を引き起こし得る、炎症性病態の原因となり得る、または炎症性病態に寄与し得るもの）、特に予測される加齢過程の一部である加齢関連炎症と関係があると思われる。したがって、末梢ＧｎＲＨのレベルの増大は炎症性のものであると考えられる（したがって、「炎症性末梢ＧｎＲＨ」という用語が使用される）。末梢ＧｎＲＨを有する対象は、低レベルの全身性炎症（身体全体に及ぶ炎症）、例えば慢性炎症を有し得るが、必ずしも炎症性疾患の徴候または症状を示すわけではない。対象は健常であり得る。より具体的には、このような対象は、例えば血漿中または血清中の末梢ＧｎＲＨのレベルが１６０ｐｇ／ｍＬ以上であり得る。理論に束縛されることを望むものではないが、ＧｎＲＨは、免疫細胞、具体的には末梢免疫細胞、例えばＴ細胞によって分泌され得る。ＧｎＲＨは、サイトカインのような方法でＴ細胞に作用し、Ｔ細胞の増殖および成熟を刺激し得る。ＧｎＲＨはＢ細胞にも作用し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨの免疫細胞、例えばＴ細胞および／またはＢ細胞に対する作用を阻害することによって、例えば、このような細胞のＧｎＲＨ受容体に対するＧｎＲＨの作用を阻害することによって、末梢炎症に対処するべく作用し得る。
「慢性炎症」は、対象の身体に永続的にまたは長期間にわたって持続する炎症（例えば、炎症性病態）を意味する。一般的には、これは、炎症性の応答または病態の持続期間が２０日、２５日もしくは３０日またはそれ以上あるいは１か月以上、より具体的には少なくとも２か月または３か月であることを意味する。慢性炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類の進行性的変化をもたらす。慢性炎症は、損傷もしくは感染の永続もしくは長期化、毒性物質への長期間の曝露または自己免疫応答もしくは自己免疫病態の結果生じ得る。慢性炎症は、具体的には変性疾患または若いときの機能の喪失もしくは加齢を原因とする疾患もしくは病態（例えば、上記のもの）を含むいくつかの疾患または障害を発症する因子の１つとなり得る。
「全身性炎症」とは、身体の特定の組織、部位または位置に限定されない炎症のことである。炎症は身体全体に及び得る。全身性炎症は通常、内皮をはじめとする器官系に生じ得る。
「低レベルの炎症」（この用語は、本明細書では「低悪性度の炎症」と同義に使用される）は、例えば血漿中または血清中で測定されるＴＮＦアルファ、ＩＬ−６およびＣＲＰなどのサイトカインの全身濃度が２〜３倍増大することを特徴とするものである。この増大は、正常濃度または基準濃度、例えば、基準となる特定の対象コホートまたは対象集団、例えば若年対象（例えば、若年成人）または健常対象、例えば、任意の炎症性疾患を含む疾患もしくは病態のいずれにも罹患していない対象または炎症を有さない対象で測定される濃度に相対的なもの、またはこれと比較したものであり得る。この増大はほかにも、対象に炎症が発症する前の濃度のレベルに相対的なものであり得る。低レベルの炎症は、疾患の明白な徴候も症状も存在しない状態で観察され得る。したがって、低レベルの炎症は無症候性の炎症であり得る。あるいは、低レベルの炎症を有する対象は、臨床的に診断される病態も疾患も有さないが、炎症性応答または炎症性病態の特定の徴候または症状は示すことがある。換言すれば、身体に炎症の作用による徴候または症状がみられるが、明白な疾患または確認される疾患には未だ進行していないことがある。低レベルの炎症は末梢炎症、より具体的には、上記のような末梢ＧｎＲＨに関連する炎症であり得る。
「加齢関連炎症」（または「加齢に伴う炎症」）とは、通常は慢性の炎症、具体的には加齢とともに起こる慢性全身性炎症のことである。このような炎症は、３０歳、３５歳または４０歳を超える年齢で観察され得るが、通常、４５歳、５０歳、５５歳または６０歳以上の対象にみられる。多くの場合、これは低レベルの炎症であり得る。
「癌性炎症」とは、癌との関連で生じる炎症のことであり、ほかに「癌に伴う炎症」とも定義される。炎症は癌の顕著な特徴として確認されているものであり、腫瘍形成および癌状態の維持に必要であり得る。癌の症状は炎症と関係がある。したがって、癌を有する対象は、上記のような低レベルの炎症または末梢炎症、具体的には上記のような慢性炎症または全身性炎症であり得る炎症を有するか、これを示し得る。
「長期」投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１２週間の期間にわたって投与することを意味する。これには、少なくとも１２週間よりも長く、またはこの期間にわたって効果が得られるようにＧｎＲＨアンタゴニストを投与することが含まれ、例えば、徐放組成物または長時間作用型アンタゴニストを使用する場合、必ずしも投与そのものを１２週間実施することを意味するものではない。したがって、対象を少なくとも１２週間の期間にわたって治療する。多くの場合、長期投与は、少なくとも４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間もしくはそれ以上または少なくとも１年間、２年間、３年間、５年間、７年間もしくは１０年間あるいはそれ以上にわたるものである。
例えば関節リウマチなどの炎症性疾患に通常用いられる、「生物学的」製剤または薬剤とは、生物学的分子に由来するか、これをベースとするか、これを含む任意の薬剤のことである。これは通常、抗体であり得、この用語はモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメントのほか、例えばキメラヒト化抗体または一本鎖抗体などの抗体誘導体あるいは受容体または受容体の鎖、ドメインもしくはフラグメントなどの別のタンパク質を包含する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、加齢に伴う炎症、慢性炎症および炎症性疾患から選択される炎症性病態のスクリーニング、診断、予後評価および治療または予防に関する。具体的には、本発明は、ＧｎＲＨの作用を低下させる薬物またはＧｎＲＨ阻害剤で炎症性疾患（例えば、関節リウマチまたは脊椎関節炎）または炎症性末梢ＧｎＲＨを有する患者を治療する方法に関する。
視床下部−下垂体−性腺（ＨＰＧ）軸の刺激は、全身の加齢および寿命と関係がある。加齢による視床下部の変化は生殖腺ホルモンの変化とは独立して起こることが明らかにされている。女性では、閉経移行期にＧｎＲＨパルスの振幅が増大する、特に不安定になると、心血管疾患および骨粗鬆症のリスクが高くなる。したがって、ＧｎＲＨおよびゴナドトロピンのレベルの極めて急激な変化は、早発閉経が危険因子の１つであることが明らかにされている自己免疫疾患の発生機序のみならず、心血管疾患および骨粗鬆症の発生機序にも特に重要であると考えられる。女性では、この時期はＧｎＲＨパルスの振幅が最も大きく最も不安定な時期であるのみならず、脂質マーカーの好ましくない変化の速度が最も大きくなり、骨密度の喪失速度が最も大きくなる時期でもある。
ＧｎＲＨは固有の視床下部門脈系にて輸送され、下垂体に達した後、迅速に分解される。孤立した下垂体門脈系が、単に視床下部ペプチドを下垂体に送達する手段としてのみならず、それが下垂体外の標的に送達されるのを防ぐ経路としても進化した可能性があることが示唆されている。このことは有害な炎症性ＧｎＲＨと一致している。
炎症性疾患、慢性炎症、したがって加齢関連炎症の治療の向上が必要とされている。
Ｋａｓｓらの原稿であるＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４；４３：２２−２７には、ＧｎＲＨアンタゴニストであるセトロレリクスに関する短期試験（ＡＧＲＡ試験）が記載されている。これは、炎症性疾患のＧｎＲＨアンタゴニスト治療に関する最初のヒト試験である。この試験はわずか５日間の期間にわたって実施されたものであり、臨床効果に関する主要評価項目を満たさなかった。しかし、一部の患者にはある程度の効果がみられ、その効果は、ＬＨおよびＦＳＨが正常レベルを上回る患者に限られると考えられた（ＡＣＲ第１３回年次学会の抄録）。この試験ではＴＮＦ−αが減少する可能性があることが示された。しかし、現在関節リウマチに用いられているＴＮＦ−α阻害療法は長期的なものである。ＡＧＲＡ試験で示されたように、ＧｎＲＨアンタゴニストによってＴＮＦ−αが急激に減少したことは、関節リウマチをはじめとする炎症性疾患に長期療法を用いてＧｎＲＨ拮抗作用が利益をもたらすことを示すものではない。疾患に正の即時効果を発揮するものの、有効性もしくは安全性またはその両方に欠けるため、長期使用には適さない薬剤の例がいくつかある。
本開示の前に、当業者であれば、閉経前女性、閉経後女性および男性でのＧｎＲＨ拮抗作用の長期安全性に関するさらなるデータを探すものと思われる。ＧｎＲＨアンタゴニストのデポ剤であるデガレリクスは、男性のみを対象に長期間にわたる試験が実施されている。さらに、セトロレリクスは実際、閉経後女性には禁忌とされている。これに対し本開示は、いくつかの実施形態では、男性、閉経後女性および閉経前女性へのＧｎＲＨアンタゴニストの長期使用を包含する。関節リウマチに短期間使用すると有益な薬剤の例としては、高用量非ステロイド性抗炎症薬または高用量静脈内ステロイドが挙げられる。これらは重篤な副作用があるため、長期間にわたって使用してはならない治療薬である。ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の副作用は骨粗鬆症および心血管疾患であると考えられる。関節リウマチ患者は、全身性炎症により骨粗鬆症および心血管疾患がはるかに発症しやすいため、当業者であれば、本開示が提供するさらなる安全性データがないまま長期ＧｎＲＨアンタゴニスト療法でこのような患者の治療を試みることはないものと思われる。さらに、エストロゲンの減少は骨密度を減少させるほか、心血管疾患の一因となることが広く認められている。したがって、エストロゲンを阻害するＧｎＲＨアンタゴニストが骨密度を減少させるとともに、心血管疾患の一因となることが予想される。
本開示の前に、当業者であればほかにも、閉経前女性、閉経後女性および男性でのＧｎＲＨ拮抗作用の長期効果に関するさらなるデータを探したものと思われる。ＧｎＲＨ低下薬の維持量は、さらなる実験を実施しなければ明らかにならないものと思われる。ＡＧＲＡ試験は、疾患活動性の改善にはＬＨの相対的な減少が重要であることが強調されたそれまでの試験（Ｋａｓｓら，Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ ｃａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ，ＳＪＲ ２０１０；３９：１０９−１７）に基づくものであった。この試験では、ＬＨレベルが低いことは、疾患活動性が低いことと相関しないことが明らかになった。この試験ではほかにも、ＬＨの絶対レベルおよび疾患活動性との相関はなく、ホルモンの相対的変化のみがあることが明らかになった。したがって、ＬＨを低いレベルで安定させても、関節リウマチの継続的な改善はみられないことが予想される。これまでにＬＨを低いレベルで安定させることが関節リウマチに有益であり得ることを示した証拠はない。ＬＨの相対的減少がみられるのは治療開始時、例えば最初の１〜５日間のみである。実際、ＡＧＲＡ試験が、ＬＨの相対的変化を最大にするべく治療日数が５日間になるようデザインされたのは、そのような理由からである。その後もＧｎＲＨアンタゴニスト投与を継続すると、レベルが低い状態で安定する。
ＡＧＲＡ試験では、関節リウマチにある程度の短期抗炎症効果がみられた。しかし、患者をデガレリクス、セトロレリクスおよびガニレリクスで治療した長期データは、ありそうにない驚くべき改善が重症患者にみられることを示している。ＡＧＲＡ患者の平均疾患活動性スコアが５．０であったのに対し、デガレリクスの平均疾患活動性スコアは７．３（尺度１．３〜８．８、数値が大きいほど疾患活動性が大きいことを示す）であり；このことは、デガレリクスの患者の疾患活動性がＡＧＲＡ試験の患者よりも相当大きいことを裏付けている。治療前にこれほどの差があることから、短期試験と比較したデガレリクスの効果は驚くべきものである。
セトロレリクスは、ホルモン感受性の高い前立腺癌および乳癌のほか、一部の良性の婦人科障害を治療するのに用いられている。さらに、生殖補助医療で早期ＬＨサージ（premature LH surges）を阻害するのに用いられている。この薬物は、下垂体に対するＧｎＲＨの作用を阻止し、それによりＬＨおよびＦＳＨの産生および作用を迅速に抑制する。セトロレリクスおよびガニレリクスはともに、皮下注射として１日０．２５ｍｇ投与する。デガレリクスは、男性の前立腺癌に認可されているデポ剤の月１回のＧｎＲＨアンタゴニスト注射であり、負荷用量は２４０ｍｇであり、その後、月１回８０ｍｇ注射する。本開示は、慢性炎症を有する患者に対する様々な投与用法を提供する。
長期ＧｎＲＨアンタゴニスト治療を検討することによって、また、ＬＨを低レベルで安定させると、継続的な改善のみならず、ＬＨの増大もみられ、例えば、デガレリクス注射の間隔が長いことにより、ＲＡ患者に再燃が起こり得ることが明らかになった。したがって、いくつかの実施形態では、長期治療期間を通じてＬＨレベルが低い状態にとどまる。
本開示は、関節リウマチ患者をはじめとする炎症性病態を有する対象をＧｎＲＨアンタゴニストで長期間にわたって安全に治療することが可能であるという予想外の結果を提供する。本明細書に記載される実験では、５日間の短期試験では改善がみられなかったが、長期治療では驚くべき改善がみられた患者の例（実施例１の患者６）が記載される。長期治療の定義は、ＦＤＡガイドラインに従った１２週間にわたる治療とする（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｍａｙ ２０１３）。本開示は、また、長期治療が、時に個別に治療前以上のレベルに漸増させたエストラジオールまたはテストステロンと併用しても、（これまで禁忌とされてきた）閉経後女性、閉経前女性および男性に安全かつ有効であり、骨スキャン、臨床検査変数（laboratory variables）および血圧によって示される心血管疾患の増強にも骨粗鬆症の増強にも寄与しないことを示す。
本開示はさらに、ＬＨを低レベルで安定させることが関節リウマチの継続的な改善に寄与することを示す。
関節リウマチでは、ＨＰＧ系のホルモンが変化するとき；例えば妊娠中、分娩後、閉経またはアロマターゼ阻害療法において発症、再燃または鎮静が認められることがある。このような観察結果により、関節リウマチに対するエストロゲンおよびテストステロンなどのＨＰＧ系の生殖腺ホルモンの効果の研究が促されたが、その結果は決定的なものではなかった。
ＨＰＧ系の視床下部ホルモンおよび下垂体ホルモは生殖腺ホルモンを制御する。男女とも、生殖腺ホルモンは下垂体のＬＨおよびＦＳＨによって刺激される。ＬＨおよびＦＳＨの分泌は視床下部のＧｎＲＨによって刺激される。生殖には男女とも、ＧｎＲＨ、ＬＨおよびＦＳＨが重要な生理学的役割を担っている。したがって、これらのホルモンは、男女の病理学的過程に関与している可能性がある。
本発明の実施形態を開発する過程で実施した実験では、ＧｎＲＨ拮抗作用が関節リウマチ患者に持続的な長期抗炎症効果をもたらすことが明らかになった。さらなる実験では、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いてＴＮＦ−α、ＩＬ−Ιβ、ＩＬ−１０およびＩＬ−２などのサイトカインの量を低下させることが可能であることが明らかになった。さらに、本発明者らは、ＧｎＲＨアンタゴニストが急性期タンパク質ＣＲＰのレベルを低下させることを示す。したがって、本発明の諸実施形態は、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む、自己免疫または炎症性疾患を治療する方法および使用を提供する。
一実施形態では、対象は関節リウマチに罹患している患者である。いくつかの実施形態では、治療する対象はメトトレキサートが奏効しない。いくつかの実施形態では、治療する対象は抗ＴＮＦ治療が奏効しない。いくつかの実施形態では、治療する対象は上記の生物学的製剤が奏効しない。
いくつかの実施形態では、対象は女性（例えば、閉経後女性または４０歳超の女性）である。いくつかの実施形態では、月経周期の特定の時点（例えば、ＬＨおよびＦＳＨのレベルが最高点に達する中間期）の女性をＧｎＲＨアンタゴニストで治療する。特定の機序に限定するわけではないが、このような治療によって、ＲＡの諸症状の月経前フレアーアップが予防されると考えられる。いくつかの実施形態では、対象は４０歳超（例えば、５０歳超、６０歳超または７０歳超）の男性である。
いくつかの実施形態では、患者集団は、ＣＣＰ抗体が陰性である者と定義される。いくつかの実施形態では、患者集団は、ＤＭＡＲＤおよび／またはＴＮＦが奏効しない者と定義される。
さらなる実験では、ＧｎＲＨアンタゴニストを全身性エリテマトーデス、ループス腎炎を含む腎炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、強皮症、乾癬、炎症性腸疾患、骨粗鬆症（例えば骨密度を増大させることによる）および心血管疾患（例えば、ＨＢＡ１ｃを低下させること、血圧を低下させること、またはＨＤＬレベルを上昇させることによる）の治療および予防に使用できることが明らかになった。
いくつかの実施形態では、心血管疾患のリスクをいくつかの予後指標によって様々な方法で推定する。フラミンガムリスクスコアはフラミンガム心臓研究で得られたデータに基づくものであり、個人の１０年心血管リスクを推定するのに用いられている。フラミンガムリスクスコアは、年齢、性別、収縮期血圧レベル（＋／−処置）、ＨＤＬコレステロールレベルおよび喫煙状況を含む既存の危険因子に基づく複合スコアに基づいて、致死性または非致死性の心血管事象が発生する推定リスクを計算したものである。患者のリスクスコアは、予防が有益である可能性を示す指標となるほか、治療の効果を判定するのに有用な測定基準にもなり得る。
本発明は、特定のＧｎＲＨアンタゴニストにもＧｎＲＨの生物活性を変化させる薬剤にも限定されない。例としては、特に限定されないが、セトロレリクス、エラゴリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス、デチレリクス、イツレリクス、オザレリクス、プラザレリクス、ラモレリクス、テベレリクス、エラゴリクス、レロゴリクス（ｒｅｌｏｇｏｌｉｘ）またはＡＳＰ１７０７が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＧｎＲＨ受容体シグナル伝達を妨害または阻害する任意の薬物に適用される。ＧｎＲＨ阻害剤、ＧｎＲＨ−ＤＴ（ジフテリアトキソイドと結合したＧｎＲＨデカペプチド）などのＧｎＲＨワクチン、選択的免疫細胞ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト、抗ＧｎＲＨ抗体、ＧｎＲＨに対するモノクローナル抗体、循環血中（circulating）ＧｎＲＨ受容体融合タンパク質、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、非ペプチド経口ＧｎＲＨアンタゴニスト、キスペプチンアンタゴニスト、エストロゲン化合物、テストステロン化合物、ＬＨ化合物もしくはＦＳＨ化合物、視床下部ホルモンまたは神経ペプチドが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体シグナル伝達も妨害または阻害する。アンタゴニストは単独で使用しても、任意に組み合わせて使用してもよい。
上記のように、ペプチドアンタゴニストおよび非ペプチドアンタゴニストを含む実に多岐にわたるＧｎＲＨアンタゴニストが知られ、文献に記載されており、非ペプチドアンタゴニストには広範囲にわたる多種多様な化学的クラスのアンタゴニストが含まれる。非ペプチド小分子ＧｎＲＨアンタゴニストに関しては、ＨｅｉｔｍａｎおよびＩｊｚｅｒｍａｎ，２００８，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２８（６），９７５−１０１１ならびにＺｈｕおよびＣｈｅｎ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（２），１８７−１９９による総説を参照することができ、この総説のほか、本明細書に引用される参考文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。
文献に記載されている既知のＧｎＲＨアンタゴニストのいずれも使用し得る。既知のペプチドアンタゴニストとしては、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−｛ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ2（アンチド）、アセチルＤ２Ｎａｌ１、Ｄ４ＣｌＰｈｅ２、Ｄ３Ｐａｌ３、Ａｒｇ５、Ｄｇｌｕ６（ＡＡ）（ＮａｌＧｌｕとしても知られる）、アセチル−Ｄ２ＮａＩ，Ｄ４ＣＩＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｌｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ2（アバレリクス、Ｐｒａｅｃｉｓ社、マサチューセッツ州、米国）、Ｎａｌ−Ｌｙｓ、デスロレリン、ヒストレリン、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ、Ｓｅａｒｌｅ社、ピーパック、ニュージャージー州）、ガニレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒｏｎ／Ａｎｔａｇｏｎ）（Ｏｒｇａｎｏｎ社、ウェストオレンジ、ニュージャージー州）、セトロレリクス１（ＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ社、フランクフルト、ドイツ）、セトロタイド、アザリンＢ、アクリリン（Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ４−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２）、５位および６位にｐ−ウレイド−フェニルアラニンが組み込まれた長時間作用型ＧｎＲＨ類似体（デガレリクス（Ｆｅｒｒｉｎｇ社、ジュネーブ、スイス）など）、ＦＥ２００４８６、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ｌ−ヒドロオロチル）−Ｄ４Ａｐｈ（カルバルノイル（ｃａｒｂａｒｎｏｙｌ））−Ｌｅｉ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２（この酢酸塩はＦＥ２００４８６である）、Ａｔｚが３’−アミノ−１Ｈ−１’，２’，４’−トリアゾール−５’−イル，５であるＡｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２、米国特許第５，４３４，１３６号、同第６，１５６，７７２号、同第６，１５６，７６７号、同第６，１５０，５２２号、同第６，１５０，５２２号、同第６，１５０，３５２号、同第６，１４７，０８８号、同第６，０７７，８５８号、同第６，０７７，８４７号、同第６，０２５，３６６号、同第６，０１７，９４４号、同第６，００４，９８４号、同第５，９９８，４３２号に記載されているアンタゴニストおよびＰｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ｅｎｄｏ’９８，ｐ．２６５に記載されているＧｎＲＨアンタゴニストが挙げられる。本発明に有用なＧｎＲＨアンタゴニストは、アンタゴニスト特性に一致する結合親和性を有し得るものであり、直鎖状または環状のペンタペプチドないしデキャップペプチド（ｄｅｃａｐｐｅｐｔｉｄｅ）であり得る。直鎖状のペプチドアンタゴニストのうち、デガレリクスにみられるような６位に大きな置換基があるか、ヨウ素化置換基などの大きな置換基があるペプチドでは結合親和性が高くなる。
ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，４７０，９４７号、国際公開第８９／０１９４４号；米国特許第５，４１３，９９０号；同第５，３００，４９２号；同第５，３７１，０７０、同第５，２９６，４６８号；同第５，１７１，８３５号；同第５，００３，０１１号；同第４，４３１，６３５号；同第４，９９２，４２１号；同第４，８５１，３８５号；同第４，８０１，５号；および同第４，６８９，３９６号にも記載されている。
別の実施形態では、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストは、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ2の構造を特徴とするペプチドであるか、別の実施形態ではＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（ＣＨ２−ＣＯＯ−）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ2の構造を含むペプチドであるか、別の実施形態では、Ａｃ−Ｓａｒ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩である。
米国特許第５，５１６，８８７号には、アンタレリクス（［Ａｃ−Ｄ−２Ｎａｌ1，Ｄ−４ＣＩＰｈｅ2，Ｄ３Ｐａｌ3，Ｄ−Ｎε−カルバモイルＬｙｓ6，Ｉｌｙｓ8，Ｄ−Ａｌａ10］−ＧｎＲＨが記載されている。米国特許第５，２９６，４６８号には、いくつかのＧｎＲＨアンタゴニストの設計および合成が開示されており、ここでは、選択した残基の側鎖を反応させてシアノグアニジノ部分を生じさせ、次いでその一部を自発的に所望の複素環、例えば３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（ａｔｚ）に変換させている。このようなシアノグアニジノ部分は、アミノ酸側鎖のオメガ−アミノ基、例えばリジン、オルニチン、４−アミノフェニルアラニン（４Ａｐｈ）またはその鎖伸長型、例えば４−アミノホモフェニルアラニン（４Ａｈｐ）などの上に形成される。５位および６位にこのような大幅な修飾または非天然アミノ酸を有するＧｎＲＨアンタゴニストは、優れた生物学的効力を示し、Ａｐｈ上に形成されたものは一般に、特に強力なものであると考えられている。
また別の例にはアザリンＢ、すなわち、［Ａｃ−Ｄ−２Ｎａｌ1，Ｄ−４ＣｌＰｈｅ2，Ｄ−３Ｐａｌ3，４Ａｐｈ（ａｔｚ）5，Ｄ−４Ａｐｈ（ａｔｚ）6，ＩＬｙｓ8，Ｄ−Ａｌａ10］−ＧｎＲＨがある。米国特許第５，５０６，２０７号には、５位および６位の残基にアシル化されたアミノ置換フェニルアラニン側鎖を有するＧｎＲＨアンタゴニストが開示されており、このようなデカペプチドの１つにアシリン［Ａｃ−Ｄ−２Ｎａｌ1，Ｄ−４ＣＩＰｈｅ2，Ｄ−３Ｐａｌ3，４Ａｐｈ（Ａｃ）5，Ｄ−４Ａｐｈ（Ａｃ）6，ＩＬｙｓ8，Ｄ−Ａｌａ10］−ＧｎＲＨがある。
ペプチドアンタゴニストは一般に、消化管内で分解作用を受け得るため、非経口的に、通常は注射によって、例えば皮下または筋肉内に投与される傾向がある。
小分子ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストに関しては、少なくとも１４種類の異なる化学的クラスの化合物が報告されている。このようなアンタゴニストは、経口的に投与され得るという利点を有するものが多い。その化学的クラスとしては、チエノ［２，３−ｄ］ピリジン−４−オン誘導体、キノリン−２−オン誘導体、インドール誘導体、ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン誘導体、イミダゾロ［１，１−ａ］ピラミジン−５−オン誘導体、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン誘導体、フラミド誘導体、ピリミジン−２，４−ジオン誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン誘導体、チアゾリノ［３，２−ｃ］ピラミジン−５，７−ジオンおよびそのオキサゾール誘導体、テトラヒドロピリド［４，３，ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン誘導体、テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピロール誘導体、３−ピラジノン、ピリド−２−オンおよびピリド−４−オン誘導体、他の様々なピラゾールおよびピロール誘導体、オキサゾール−４−カルバミドおよびチアゾール−４−カルバミド化合物、テトラヒドロイソキノリン誘導体、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール誘導体、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、二環式ピロリジン、クジュノリン（ｑｕｊｎｏｌｉｎｅ）、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キナゾリン−２，４−ジオン、三環式ピロリジン、１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールが挙げられる。ごく最近では、特定のスピロインドリン誘導体にＧｎＲＨアンタゴニスト活性があることがわかっている。このように、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは実に多岐にわたる化学構造とともに記載されている。国際公開第２０１４１６６９５８号（Ｂａｙｅｒ）（参照により本明細書に組み込まれる）にはスピロインドリンＧｎＲＨアンタゴニストが記載されている。このようなスピロインドリン化合物の代表的な例としては、以下の式１の化合物が挙げられる。
化合物をラセミ混合物として調製し、キラルカラムクロマトグラフィー法を用いて２種類の鏡像異性体に分割し得る。
このほか、様々なＧｎＲＨアンタゴニストを記載した以下の例示的な特許出願：国際公開第９５／２８４０５号、同第９７／１４６９７号、同第９７／４１１２６号、同第００００４９３号、同第９６／２４５９７号、同第００／５６７３９号、同第９９／３３８３１号、米国特許第６４１３９７２号（Ｔａｋｅｄａ社）；国際公開第９９／２１５５７号、同第９９／４１２５２号、同第００６９４３３号、同第９９／５１２３１号、同第９９／５１５９５号、同第００／５３６０２号、同第９７／４４０３７号、同第０１／０２２８号（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ社）；同第００／６９８５９号、同第０１５５１９号、同第０３／０１１２９３号、同第０３／０１１８４１号、同第０３０１１８７０号（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）；同第９９／４４９８７（Ａｌａｎｅｘ社）；同第０３／０６８７９号（Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍ社）；同第０２／０９２５６５号、同第０２／０６６４７８号、同第０２／０６６４７７号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）；同第０２／１１７３２号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ社）；同第０２／０６６４３７号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）；同第０２／４８１１２号（ＯｒｔｈｏＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍ社）；同第０３／０５３９３９号（ＳＣＲＡＳ社）；同第０２／０２５３３号（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍ社）を参照してもよく、これらも参照により本明細書に組み込まれる。
多くのＧｎＲＨアンタゴニストは、市販のものを入手し得る。デガレリクスは、Ｆｅｒｒｉｎｇ社からＦｉｒｍａｇｏｎの名称で市販されている。ガニレリクスは米国特許第５，７６７，０８２号および同第６，６５３，２８６号に記載されており、Ｍｅｒｃｋ／ＭＳＤ社から入手可能である。セトロレリクスはＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ社から入手可能である。レルゴリクスはＴａｋｅｄａ社から入手可能である。エラゴリクスはＡｂｂｖｉｅ／Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手可能である。国際公開第２００５／１１８５５６号、米国特許第８，０７６，３６７号および同第７，５６９，６８８号にはベンズイミダゾリデンプロパン−１，３−ジオン誘導体の１つであるＡＳＰ１７０７をはじめとするプロパン−１，３−ジオン誘導体が記載されている。ＡＳＰ１７０７はＡｓｔｅｌｌａｓ社から入手可能である。スピロインドリン誘導体はＢａｙｅｒ社から入手可能である。ＧｎＲＨ−ＤＴワクチンはＧＳＫ社から入手可能である。様々なピラゾール化合物およびピロール化合物はＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社から入手可能である。
いくつかの実施形態では、適切な「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できない程度の大きさであり得る。上記のように、一実施形態では、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとポリマー、具体的にはポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、またはＨＰＭＡコポリマーもしくはＰＬＧＡコポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーとをカップリングまたはコンジュゲートさせることによって、このような大きいアンタゴニストを準備し得る。ポリペプチドは通常、アルブミンなどのタンパク質または抗体のＦｃ部分であり得る。多糖は、例えばデキストランなどであり得る。したがって、このような非ＢＢＢ通過ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、ペグ化ＧｎＲＨ阻害剤またはアルブミンなどのタンパク質と融合したＧｎＲＨ阻害剤を挙げ得る。これらのコンジュゲートは、特に限定されないが、皮下経路および経口経路を含むいくつかの経路で投与し得る。
したがって、上記のいずれかのＧｎＲＨアンタゴニスト、具体的にはデゴラリクス（ｄｅｇｏｒａｌｉｘ）、セトロレリクスもしくはガニレリクスなどのペプチドアンタゴニストまたはエラゴリクス、レルゴリクス、ＡＳＰ１７０７もしくはスピロインドリン誘導体などの小分子非ペプチドアンタゴニストを含むＧｎＲＨアンタゴニストと、ポリマーとをカップリングさせ得る。
このようなコンジュゲートは本発明の新規な態様の１つである。したがって、さらなる態様では、本発明は、ポリマー、より具体的にはＧｎＲＨアンタゴニストがＢＢＢを通過するのを阻害する役割を果たす（より具体的には、特異的に役割を果たす）ポリマーと結合したＧｎＲＨアンタゴニストを含むコンジュゲートを提供する。このようなコンジュゲートを、上で定義し記載した任意の炎症性病態の治療または予防に使用し得る。
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療に使用するこのようなコンジュゲートを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される本発明のコンジュゲートを少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とともに含有する、医薬組成物を提供する。
このようなＧｎＲＨコンジュゲートは、当該技術分野で記載されている通りに、周知の手順および試薬を用いて容易に調製され得る。したがって、ペプチドまたは非ペプチド有機小分子と、タンパク質をはじめとするポリペプチド、多糖またはポリエチレングリコールなどのポリマーとを結合させる種々様々な方法および試薬が利用可能であり、当業者に公知であろう。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ポリマーと直接結合させても、例えばスペーサー基またはリンカー基を介して間接的に結合させてもよい。
本発明のコンジュゲートは、炎症性病態の長期治療に特に有用なものであるが、そのような使用に限定されない。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨの治療に有用なものである。これに関して、そのようなコンジュゲートは、ＢＢＢを通過することができないことによって、中枢に作用しない（換言すれば、中枢ＧｎＲＨ受容体、つまり下垂体のＧｎＲＨ受容体への作用が阻害される）という点で有利である。このようにして、望ましくない副作用、具体的には、性ホルモン（例えば、エストロゲンまたはテストステロン）の産生および／または作用の阻害を含むか、これに関与する副作用が回避され得る。
中枢ＧｎＲＨ受容体を妨害せずに末梢ＧｎＲＨ受容体にのみアクセスできれば極めて有利になると思われる。長期治療を実施する、例えば慢性炎症を例えば数年間にわたって治療する場合、これにより、ＦＳＨ、ＬＨ、エストロゲンおよびテストステロンが減少するという副作用が回避される。したがって、受胎能を維持するために、閉経前女性の月経周期性の妨害が回避される。本開示の前は、ＧｎＲＨアンタゴニストは中枢の下垂体のゴナドトロピン産生細胞に作用するにとどまるはずであると予想していたであろう。本開示では、慢性炎症および加齢に伴う炎症に寄与する炎症性末梢ＧｎＲＨの治療について記載する。このＧｎＲＨ阻害という特徴は、ＢＢＢを通過せずにＧｎＲＨの末梢作用を低下させる薬物により可能となる。このような化合物は、現在入手可能でＢＢＢを通過するＧｎＲＨアンタゴニストよりも大きいものでなければならないと思われる。例としては、特に限定されないが、当業者が再現可能なアルブミンと結合したＧｎＲＨアンタゴニストまたはペルギル化（ｐｅｒｇｙｌａｔｅｄ）ＧｎＲＨアンタゴニストなどの大きいＧｎＲＨアンタゴニストが挙げられる。同じことが、特に限定されないがキスペプチンを含むＧｎＲＨの調節に関与するその他のホルモン、ペプチドまたは物質にも当てはまり得る。当業者には、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、記載される本発明の方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態が明らかになるであろう。
本発明はさらに、対象の自己免疫疾患の治療へのＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
本発明は、特定の自己免疫または炎症性疾患の治療に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、疾患は関節リウマチである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患としては、特に限定されないが、関節炎、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、変形性関節症、変形性関節炎、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、炎症性関節疾患、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎および線維筋痛症が挙げられる。ほかの種類の関節炎としては、アキレス腱炎、軟骨無形成症、先端巨大性関節症、癒着性関節包炎、成人発症スチル病、鵞足滑液包炎、無血性壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブラウント病、ブルセラ脊椎炎、滑液包炎、踵骨滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰化症、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、コーガン症候群、副腎皮質ステロイド性骨粗鬆症、肋骨症候群、クレスト症候群、クリオグロブリン血症、変性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性指硬化症、びまん性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性ループス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、腸炎性関節炎、上顆炎、骨びらん性炎症性変形性関節症、運動誘発性コンパートメント症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症、フェルティ症候群、伝染性紅斑、扁平足、異物性滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、ヘモクロマトーシス、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原、股関節形成不全、ハーラー症候群、過可動性症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合体病、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊椎炎、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ・カルベ・ペルテス病、レッシュ・ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド皮膚関節炎、レフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、滑膜ひだ症候群（medial plica syndrome）、転移性癌性関節炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合型クリオグロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端骨異形成、マイコプラズマ性関節炎、筋膜性疼痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性脂肪織炎、オクロノーシス、肘頭部滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバーラップ症候群、肥大性皮膚骨膜症、骨パジェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿部痛症候群、ペレグリニ・スチーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、膝窩嚢胞、後脛骨腱炎、ポット病、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発軟骨炎、踵骨腱滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、回旋筋腱板腱炎、仙腸関節炎、サルモネラ骨髄炎、サルコイドーシス、鉛痛風、ショイエルマン骨端症、強皮症、化膿性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢菌性関節炎、肩手症候群、鎌状赤血球関節症、シェーグレン症候群、大腿骨頭すべり症、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性狼瘡、スイート症候群、シデナム舞踏病、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニス肘、ティーツェ症候群、一過性骨粗鬆症、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、潰瘍性大腸炎による関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィップル病、ウィルソン病およびエルシニア関節炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはゴナドトロピンアンタゴニストを追加の治療薬、すなわち追加の活性物質（例えば、自己免疫または炎症性疾患、例えば関節リウマチなどの治療に有用または効果的であることが知られている治療薬または薬剤）と併用して投与する。したがって、このような追加の活性物質は、疾患修飾薬、具体的には、本明細書で定義される炎症または炎症性病態の治療または予防に使用する疾患修飾薬であり得る。このような薬剤の例としては、特に限定されないが、疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、レフルノミド、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン）、多発性硬化症の治療に使用する疾患修飾剤（例えば、ファンプリジン）、生物学的薬剤（例えば、リツキシマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、トファシチニブ、アナキンラ、アバタセプト）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナク）、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、トラマドール）、ステロイド剤およびグルココルチコイド剤（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン）ならびに骨粗鬆症の治療薬、例えばフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）またはゾレンドロン酸（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。
さらなる態様では、本発明はほかにも、対象の炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連情報（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される炎症性病態の治療または予防に使用するＧｎＲＨアンタゴニストを提供し、前記ＧｎＲＨアンタゴニストは、前記対象にさらなる活性物質と共投与するものであり、具体的には、前記さらなる活性物質が疾患修飾薬、性ホルモンあるいは性ホルモンの産生および／または活性を調節する薬剤（例えば、性ホルモン補充療法に有用な薬剤）である。
性ホルモンは、エストロゲンもしくはテストステロンまたはエストロゲン誘導体もしくはテストステロン誘導体であり得る。このようなエストロゲン誘導体またはテストステロン誘導体については当該技術分野で広く記載されており、市販されている。同様に、性ホルモン補充療法に有用な薬剤も当該技術分野で周知であるほか、広く入手可能であり、例えば、ＬＨもしくはＦＳＨまたはＬＨもしくはＦＳＨの誘導体もしくは類似体がこれに含まれる。
一実施形態では、さらなる活性物質は、炎症性病態、例えば本明細書で定義される炎症性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用または効果的であり得る。さらなる活性物質は上記のものであり得る。本発明のこの態様の特定の実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは長期投与するものであり得る。
本発明のこの態様はこのほか、ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質とを含有するか含む、キットまたは合剤／配合剤を提供する。具体的には、このようなキットまたは合剤／配合剤は、本明細書で定義される炎症性病態の治療または予防に使用するものである。
ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質は、一緒に投与するように、例えば単一の医薬組成物に製剤化してもよく、あるいは別個に投与する、例えば逐次的もしくは同時に投与する、または実質的に同時に投与するように製剤化してもよい。したがって、キットまたは合剤／配合剤は、それぞれにＧｎＲＨアンタゴニストおよびさらなる活性物質を入れた別個の容器を含み得る。
ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質は、同じ経路によって投与しても、異なる経路によって投与してもよい。したがって、例えば一実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを非経口的に、例えば注射（例えば、皮下注射または筋肉内注射）によって投与し、追加の活性物質を経口的に投与し得る。他の実施形態では、両成分とも経口的に投与しても、両成分を非経口的に、例えば注射によって投与してもよい。
特定の態様では、本発明は、炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防に同時に、別個にまたは逐次的に使用するための混合製剤としてＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質とを含み、前記追加の薬剤が前記炎症性病態の治療に有用なものである、製品（例えば、キット）を提供する。
好ましい実施形態では、前記ＧｎＲＨアンタゴニストおよび追加の活性物質を少なくとも１２週間の期間にわたって前記対象に長期投与するものである。
のちに記載する特定の実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストを追加の活性物質とともに投与すると、相乗効果を示し得ることを明らかにする。追加の活性物質をＧｎＲＨアンタゴニストと共投与すると、追加の効果、例えば累積効果以上のものが得られ得る。他の実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを追加の活性物質と共投与すると、対象に認められる臨床的有益性が何らかの方法で改善または増強され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質との相乗的組合せは、本発明の好ましい実施形態の１つである。
治療する病態が関節炎である場合、追加の薬剤は関節炎の治療に効果的な薬剤（例えば、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＣＤＰ−８７０およびＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）など）およびＴＮＦ受容体−免疫グロブリン融合分子（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エンタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）など）などのＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えば、ＫＪＮＥＲＥＴ（商標）またはＩＣＥ阻害剤）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナム酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）およびエトリコキシブなど（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、スルファサラジン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフム（ａｕｒａｎｏｆｍ）（非経口金剤または経口金剤）、リツキシマブ、ロアクテメラ（ｒｏａｃｔｅｍｅｒａ）またはオレンシアであり得る。共投与する追加の薬剤は、特に限定されないが、現在臨床使用されているものを含む当該技術分野で周知のいずれかの薬剤であり得る。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストをホルモン補充療法（例えば、テストステロン、例えばＴｅｓｔｏｇｅｌを１〜５日毎に５０ｍｇなど、エストロゲン、例えばＡｃｔｉｖｅｌｌｅを１〜５日毎に１ｍｇ／０．５ｍｇなど、黄体形成ホルモン、例えば７５ＩＥ ルトロピンαを毎日もしくは２〜５日毎など、または卵胞刺激ホルモン、例えば７５〜１５０ＩＥ ホリトロピンアルファを毎日もしくは２〜５日毎など）と併用して投与する。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストに加えて、患者にエストロゲン補給剤またはテストステロン補給剤を毎日、２〜６日毎または週１回投与する。
いくつかの実施形態では、医師が、エストロゲンまたはテストステロンの用量を患者の治療前以上のレベルまで漸増させる。
したがって、追加の活性物質を性ホルモンまたはホルモン補充療法に効果的な薬剤とする代表的な実施形態では、性ホルモンをはじめとする薬剤の用量を、対象に望まれるまたは選択したエストロゲンまたはテストステロンのレベル、例えば実質的に治療前レベル以上のレベルまたは場合によっては治療前レベル未満のレベルまで漸増させる。このような治療前レベルは、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する前の対象のレベルであってもよく、また基準治療前レベル、例えば、その対象（例えば、年齢および／または性別が一致する対象あるいはしかるべき性別の健常対象）の正常レベルまたは典型的レベルに当たるエストロゲンまたはテストステロンのレベルであってもよい。適正レベルまたは所望のレベルは、例えば患者の年齢、性別および／または臨床状態に基づいて、必要または状況に応じて選択され得る。したがって、例えば、特に長年にわたる長期間の治療過程では、患者の加齢に伴い、レベルを低くするのが適切であり得る。したがって、所望のレベルまたは適正レベルは変化し得る。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを継続的に投与するか、追加免疫用量のワクチン接種として投与するか、一定期間（例えば、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１２か月またはそれ以上）にわたって、１回または複数回の反復投与（例えば、１日最大６回、例えば１日２回、３回または４〜６回、毎日、週１回、月１回をはじめとする間隔）で投与する。（前述の通り、少なくとも１２週間にわたる投与に限定されない本発明の態様では、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１か月または少なくとも２か月など、さらに短い投与期間も可能であり得る）。上記の通り、他の実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１年間、２年間、３年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間もしくは２０年間またはそれ以上投与し得る。いくつかの実施形態では、短時間作用型または長時間作用型の製剤を用いる。
ＧｎＲＨアンタゴニストは、非経口経路および経腸経路をともに含む任意の好都合な経路または所望の経路によって投与し得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮的に、経口的に、注入ポンプで、または関節内に投与する。投与は例えば、注射もしくは注入によるもの、またはその他の局所送達もしくは全身送達の手段によるものであり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを１日最大６回または週１回もしくは２〜４週間毎の間隔または月１回の間隔もしくは２〜６か月毎の間隔または年１回で０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１０００ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、初回負荷量を２０ｍｇ〜１０００ｍｇとする。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばデガレリクス、オザレリクスまたはアバレリクスを週１回もしくは２〜４週間毎の間隔または月１回の間隔もしくは２〜６か月毎の間隔または年１回で、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストの初回負荷量を２０ｍｇ〜１０００ｍｇとする。
特定の実施形態では、長時間作用型アンタゴニスト（長時間作用型ペプチドアンタゴニスト、例えばデガレリクスまたはＧｎＲＨアンタゴニストの徐放製剤であり得る）を初回負荷量２０〜１００ｍｇで投与した後、１０〜１４日毎、例えば２週間毎に維持量４０〜１０００ｍｇを投与する。例えば、維持量は、６０〜１０００ｍｇ、８０〜１０００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、６０〜８００ｍｇ、６０〜５００ｍｇ、８０〜８００ｍｇ、８０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、８０〜３２０ｍｇ、６０〜４００ｍｇ、６０〜３２０ｍｇ、６０〜１６０ｍｇ、８０〜１６０ｍｇ、６０〜１５０ｍｇ、８０〜１５０ｍｇまたは上記のいずれか整数の間の任意の範囲であり得る。
別の実施形態では、維持量を５〜１０日毎、例えば７日毎、つまり毎週投与し得る。維持量は前述の範囲であってもよく、３０〜１０００ｍｇ、３０〜８００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜３２０ｍｇ、３０〜３２０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇであってもよく、４０ｍｇまたは５０ｍｇから１０００ｍｇ、８００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３２０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは１５０ｍｇのいずれか１つまでであってもよい。
いくつかの実施形態では、短時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばセトロレリクスまたはガニレリクスなどのペプチドアンタゴニストを１日最大６回（例えば、１日２回、３回または４〜６回）もしくは毎日または週２〜６回、週１回もしくは２〜４週間毎に、例えば０．１ｍｇ〜３０ｍｇの用量で投与する。具体的には、アンタゴニストを０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇのいずれか１つから２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇのいずれか１つまでの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、経口ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば非ペプチド経口ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、レルゴリクス、エラゴリクスまたはＡＳＰ１７０７などを１日最大６回（例えば、１日２回、３回または４〜６回）もしくは毎日または週２〜６回もしくは週１回、例えば０．１ｍｇ〜３ｇの用量で投与する。
例えば、エラゴリクスは１０〜２０００ｍｇ／日、例えば２００〜８００ｍｇ／日、２００〜６００ｍｇ／日、２００〜５００ｍｇ／日、３００〜８００ｍｇ／日、３００〜６００ｍｇ／日、３００〜５００ｍｇ／日、５５０〜７５０ｍｇ／日、７５０〜１０００ｍｇ／日、例えば４００ｍｇ／日または５００ｍｇ／日の用量で投与し得る。
レルゴリクスは１０〜１０００ｍｇ／日、例えば２０〜１００ｍｇ／日、５０〜２００ｍｇ／日、１００〜５００ｍｇ／日、５００〜１０００ｍｇ／日、例えば４００ｍｇ／日の用量で投与し得る。
ＡＳＰ１７０７は０．５〜５０ｍｇ／日、例えば１〜２０ｍｇ／日、１〜１５ｍｇ／日、１〜１０ｍｇ／日、２〜１０ｍｇ／日、３〜１０ｍｇ／日、例えば１０ｍｇ／日の用量で投与し得る。
スピロインドリン誘導体は０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば０．１〜１０ｍｇ／日、０．５〜１５０ｍｇ／日、１５０〜５００ｍｇ／日、５５０〜７５０ｍｇ／日、例えば２００ｍｇ／日の用量で投与し得る。
本発明者らは全般的に、ＧｎＲＨアンタゴニストを使用するにあたって当該技術分野で現在提案されている用量、具体的には、そのようなアンタゴニストをホルモン関連の問題、例えば前立腺癌、子宮筋腫もしくは子宮内膜症の治療または不妊治療に使用する場合の用量よりも高用量でＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得ることを提案する。例えば、そのような用量または濃度は、典型的な、従来の、または通常の用量または濃度、例えば上記の治療のための用量または濃度の３倍または４倍となり得る。
上記の通り、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上に記載した本発明によれば、少なくとも１２週間にわたる長期間の投与が提案されるものである。しかし、本発明では別の代替的態様も包含され、それは上記の用量でＧｎＲＨアンタゴニストを投与するが、少なくとも１２か月間という投与期間には限定されないものである。
いくつかの実施形態では、治療開始の可能性を探る目的で、「健常な」者または「健常でない」者にＥＬＩＳＡ ＧｎＲＨ検出キット、ＧｎＲＨ活性を検出するＰＥＴスキャン、組織染色またはその他の方法を用いて末梢ＧｎＲＨのレベルの増大を確認する、すなわち、加齢に伴う炎症、慢性炎症または炎症性疾患に関してスクリーニング、診断または予後予測を実施する。上記の者のうち、一部の者は炎症性疾患の診断基準を満たすか、慢性炎症の徴候または症状が認められ得る者であり、一部の者はそうでない者であり得る。上記の者は、特に限定されないが、別の点で血圧、コレステロールおよび高感受性ＣＲなどが正常な健常な者であり得る。上記の者はほかにも、心血管疾患または骨粗鬆症を有する者であり得る。例えば３０ｐｇ／ｍＬ〜１５００ｐｇ／ｍＬまたは２０ｐｇ／ｍＬ〜５０００ｍｇ／ｍＬで、または別の方法により、末梢ＧｎＲＨの存在が確認された場合、末梢ＧｎＲＨの作用を低下させる薬物を提供し得る。いくつかの実施形態では、経時的にＧｎＲＨの効果を減少させる治療により、末梢に検出されるＧｎＲＨの有害作用が低下することが予想される。変化した下流のホルモン、例えばエストロゲンまたはテストステロンのレベルを個別に漸増させることが必要となり得る。
いくつかの実施形態では、末梢ＧｎＲＨの検出には、全身性炎症の量または全身性炎症の増大速度と正の相関がみられる。これは、炎症を原因とする疾患（１つまたは複数）の予後を評価する方法の１つである。
ＧｎＲＨは脳でのみ検出可能であると考えられている。ＧｎＲＨは下垂体に到達した後、迅速に分解される。孤立した下垂体門脈系が、単にＧｎＲＨなどの視床下部ペプチドを下垂体に送達する手段としてのみならず、それが下垂体外の標的に送達されて、全身性炎症または加齢に伴う炎症などの好ましくない結果をもたらすのを防ぐ経路としても進化した可能性があることが示唆されている。脳外のＧｎＲＨ活性を検出することによって、加齢に伴う炎症、慢性炎症または炎症性疾患をスクリーニング、診断、評価および治療することが可能である。
したがって、本発明は、さらなる態様では、加齢関連炎症（例えば、低レベルの加齢関連炎症）を含む末梢炎症、全身性炎症または低レベルの慢性炎症（具体的には、低レベルの慢性全身性炎症）の治療または予防に使用するＧｎＲＨアンタゴニストを提供する。
一実施形態では、本発明は、炎症性末梢ＧｎＲＨの治療または予防に使用するＧｎＲＨアンタゴニストを提供する。より具体的には、対象は、例えば血漿中または血清中に測定される末梢ＧｎＲＨレベルが１６０ｐｇ／ｍＬ以上である。他の実施形態では、対象は、末梢ＧｎＲＨレベルが健常対照対象（１つまたは複数）の濃度の少なくとも１２０％、１００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、３２０ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、３７０ｐｇ／ｍＬ、３８０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４２０ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、４７０ｐｇ／ｍＬ、４８０ｐｇ／ｍＬもしくは５００ｐｇ／ｍＬまたはそれ以上であり得る。
このような態様および実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１２週間にわたって長期間投与するのが好ましい。
末梢ＧｎＲＨは、対象の脳外の部位または位置で、またはそこから（すなわち、身体の末梢から）採取した任意の身体組織または体液の試料で測定または判定され得る。ＧｎＲＨを血液または血液由来試料、具体的には血清または血漿で判定するのが好都合であり得るが、他の任意の血液由来標本でこれを実施してもよい。その他の代表的な試料としては、血管組織および滑液が挙げられる。
ＧｎＲＨは、当該技術分野で公知の任意の方法または技術によって判定または測定され得る。イムノアッセイを用いるのが好都合であり得る。より具体的には、ＧｎＲＨと特異的に結合する抗体（または抗体フラグメントもしくは抗体誘導体など）を用いてイムノアッセイ、例えばＥＬＩＳＡを実施し、抗体とＧｎＲＨとの結合を検出または判定することができ、このようなアッセイを実施するためのキットが市販されている。あるいは、組織化学的技術および／または組織学的技術、例えば免疫組織化学的技術でＧｎＲＨを検出してもよい。
あるいは、例えばイメージング技術により身体にｉｎ ｖｉｖｏでアッセイまたは方法を実施することによって、末梢ＧｎＲＨを判定してもよい。したがって、例えばＧｎＲＨ受容体を可視化する陽電子放出核種で放射標識したＧｎＲＨアンタゴニスを用いて、ＰＥＴスキャンを実施してもよい。
これらの態様の特定の実施形態では、対象は、炎症性疾患のいかなる徴候も症状も有さない、または示さない対象であり得る。したがって、特定の実施形態では、対象は、無症候性の炎症性病態を有し得る対象、疾患の明白な症状も疾患の明白な臨床症状もみられない対象または健常な対象であり得る。したがって、上記の通り、対象は、血圧、コレステロール、高感受性ＣＲＰおよび／または血中脂質（例えば、トリグリセリド）などが正常であり得る。対象は、体重またはＢＭＩパラメータが正常であり得る。他の実施形態では、対象は、体重過多もしくは肥満であるか、ＢＭＩパラメータなどが増大した対象であり得る。他の実施形態では、対象は、上記の通り、低レベルの炎症、慢性全身性炎症または加齢関連炎症を有し得る。
本発明のこの態様による炎症性末梢ＧｎＲＨまたは実際には任意の炎症性病態の治療は、上記の併用療法、具体的には、性ホルモンをはじめとするホルモン補充療法に効果的な薬剤との併用療法を含み得るものであり、具体的には、性ホルモンをはじめとする薬剤を上記のように治療前レベル以上になるまで漸増させ得る。
したがって、本発明の方法は、対象の末梢ＧｎＲＨのレベルを判定し、前記レベルが健常若年成人のレベルを上回るか１６０ｐｇ／ｍＬ以上である場合、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含み得る。
末梢ＧｎＲＨレベルを判定する段階は、一定期間にわたって、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１５週間、１８週間、２０週間またはそれ以上にわたって、例えば１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上あるいは１年、２年もしくは３年またはそれ以上にわたって、対象の末梢ＧｎＲＨレベルをモニターすることを含み得る。
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、末梢ＧｎＲＨのレベルを判定した、具体的には事前に判定した対象、具体的には、末梢ＧｎＲＨレベルをモニターした対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得る。したがって、本発明の使用では、末梢ＧｎＲＨレベルを判定またはスクリーニングする段階と、末梢ＧｎＲＨレベルが特定の閾値またはカットオフ値（例えば、１６００ｐｇ／ｍＬの値）を超える場合にＧｎＲＨアンタゴニストを投与する段階とを組み合わせ得る。
別の態様では、本発明は、対象の炎症性病態を検出または判定する方法を提供し、前記方法は、前記対象の末梢ＧｎＲＨのレベルを判定することを含む。具体的には、このような方法は、上記の通り、身体組織または体液、例えば血清または血漿の試料で実施し得る。他の実施形態では、上記の通り、ｉｎ ｖｉｖｏの方法、例えばイメージングまたはスキャニングを用い得る。特定の実施形態では、前記末梢ＧｎＲＨのレベルが１６０ｐｇ／ｍＬ以上である場合、炎症性病態の存在が検出または判定される。特定の実施形態では、対象は、低レベルの炎症、慢性全身性炎症または加齢関連炎症を有し得る。他の実施形態では、対象は、上記の通り、健常な対象または炎症性障害の徴候も症状も全くみられない対象であり得る。
さらなる態様では、本発明はほかにも、対象の炎症性病態をｉｎ ｖｉｖｏで検出または判定するための、ＧｎＲＨのレベルおよび／または活性を明らかにすることが可能な薬剤を提供する。したがって、この態様では、本発明は、対象の身体で実施する診断方法または使用、すなわち、対象の炎症性病態の診断に使用する薬剤を提供し得る。このような薬剤は、ＧｎＲＨアントゴニスト（ａｎｔｇｏｎｉｓｔ）またはＧｎＲＨ受容体もしくはＧｎＲＨと結合することが可能な分子（例えば、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨ受容体の親和性結合パートナー、例えば抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体）であり得、このようなアンタゴニストまたは分子は、標識、具体的には検出可能な標識、例えば放射標識または陽電子放出核種をはじめとする何らかのシグナル発生標識を有するものである。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態および態様を明らかにし、さらに説明するために記載するのであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
図に、デガレリクスによる治療の前と後の差を示す。患者は、併用している継続投薬は増量しておらず、関節内療法、筋肉内療法、静脈内コルチゾン療法のいずれも受けていない。
患者２はパートタイムの仕事に復帰し、地元のジムで数時間スピニングを実施している。同患者は３年前に１００％の疾病手当の受給を開始した。患者３：治療前の診察には松葉杖を使用して来院した。同患者は松葉杖を必要としなくなっている。図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、患者１のデガレリクスによる治療前および治療期間中の足の関節炎の画像を示している。
図２は、患者５の超音波画像を示している。図２Ａの矢印で強調した白い領域は、肩の炎症活動性を示すパワードプラである。図２Ｂでは、同じ肩にパワードプラは見られない。図２Ｃに矢印で強調した白い領域は、右ＭＣＰ４（指関節）右側の炎症活動性を示すパワードプラである。図２Ｄでは、右ＭＣＰ４関節にパワードプラは見られない。図２Ｅの矢印で強調した白い領域は、右ＭＣＰ４（指関節）左側の炎症活動性を示すパワードプラである。図２Ｆでは、ＭＣＰ４左側にパワードプラは見られず、関節液が減少している（楕円）。図３は、デガレリクス治療の前と後の患者６を示している。
図４は、患者６の超音波像を示している。１枚目の超音波像（左）では、右手関節全体わたって大きな滲出（黒い領域によって示される腫脹）が見られる。２枚目の超音波画像（右）は、３．５週間後の同じ領域を示している。右側の滲出ははるかに小さくなり、痛みもなくなっている。同患者は、最初のデガレリクス注射（医師には伝えていない）から数日以内に長期継続プレドニゾロン用量を１０ｍｇから５ｍｇまで半減させた。同患者は靴の大きさが２サイズ分小さくなり、新しい靴を購入したほか、モルヒネおよび利尿薬（「オキシコドン／Ｏｘｙｎｏｒｍ」錠および「ブテマニド（Ｂｕｔｅｍａｎｉｄｅ）／Ｂｕｒｉｎｅｘ」錠）の服用量も半減させた。
図５Ａ〜５Ｆは、患者２のデガレリクス治療期間中の疾患活動性変数を示している。
実施例２
ＬＨが低レベルで安定していたものの、数週間にわたって継続的なＲＡ改善がみられた患者２例。
実施例３
この実施例には、ＧｎＲＨアンタゴニストによる狼瘡の治療について記載した。
社会歴
男性、６３歳、既婚、成人した３人の子供をもち、１９８８年に狼瘡と診断されたことを主な理由に２０１０年から疾病手当を受給している。
狼瘡の病歴
同患者には多疾病患者の既往歴がある。１９８８年、レイノー現象、皮膚異常、関節痛、高力価のループスアンチコアグラント、ＡＮＡ、ＳＳＡおよびＳＳＢに基づき全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と診断された。手足に凍瘡型の変化が認められる（図６〜８）。これまでにメトトレキサート、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチルを試みたが、四肢の疼痛の軽減に効果はみられず、口腔内潰瘍などの耐えられない副作用が発現した。ＩＩ型ＡＶブロックにより１９８６年以来、ペースメーカーを装着している。２０１２年、心停止を来たし、冠動脈狭窄が認められた。２０１２年以来、腎不全を来たし透析が必要となり、クレアチニンは１５０前後で安定し、骨粗鬆症、ＣＯＰＤが認められるほか、喫煙者である。
同患者はこの１０年間、手足、特に足底に重度の疼痛を訴えている。足指および手に連続的な小さい潰瘍が認められたほか、皮膚に色素沈着がみられた。この疼痛は消耗性であり、患者の日常機能の低下をもたらすものであった。歩行は困難であり、両下肢に筋委縮が認められた。下肢、特に左側に運動失調が認められ、膝蓋腱反射およびアキレス腱反射は最小限のものであった。同患者は平衡感覚の喪失、痺れおよび知覚異常感を訴えており、いずれも２０１４年４月の神経学外来患者診療所の医学雑誌に報告されている。２０１０年の筋電図検査所見から、狼瘡による小径線維性ニューロパチーの診断が裏付けられる。疼痛状態を理由に、同患者はペインクリニックによるフォローアップを受けている。疼痛状態には、２０１４年３月に三環系抗うつ剤であるアミトリプチリン２５ｍｇを投与した。疼痛には効果がみられなかった。２０１４年４月、アミトリプチリンを５０ｍｇまで増量したが、効果はみられなかった。その後すぐに１日１５０ｍｇに増量したが、効果はみられなかった。その後、ガバペンチン１００ｍｇ×３から３００ｍｇ×３まで、さらには１２００ｍｇ×３まで試みたが、効果はみられなかった。ほかにもオキシコドンおよびナロキソン５ｍｇ／２．５ｍｇを試みたが、疼痛が増大した。プレガバリンを１５０ｍｇ×２まで試みたが、効果はみられなかった。
２０１４年９月までに治療選択肢は残されていなかった。このため、同患者にデガレリクスを投与した。ＧｎＲＨアンタゴニストに抗炎症効果があることがわかっており、そこで、ＧｎＲＨアンタゴニストのデポ剤であるデガレリクスが狼瘡に何らかの治療効果を示すのではないかと考えた。
・２０１４年９月１５日、患者に負荷用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
タンパク尿の減少はループス腎炎の転帰の改善と関係がある。Ｋｏｒｂｅｔらは、重度のループス腎炎に対するプラズマフェレーシスによる標準治療を比較した対照試験で患者６１例を検討した。６か月後、患者うち３４例に５０％以上の減少が認められ、２７例には減少は認められなかった。この症例報告に記載されている患者は、１か月でタンパク尿の完全寛解が認められ、２か月の時点でも寛解が継続している。同患者は、２０１４年にタンパク尿の恒常的な増大が認められた。
治療第１０日までに、複数の潰瘍が治癒し（図６Ｂ、６Ｄ、７Ｂおよび８Ｂ）、著明な改善をみた。第５日までに、朝の疼痛が３．５時間から１．５時間に減少し、第１０日までに０時間まで減少した。この減少は第８週まで０時間で継続している。図１１から、第１０日および第８週までに腫脹および紅斑が軽減しているのがわかる。同患者は、それまで数年間、靴を履かずに歩くことができなかったが、担当医師にそれができることを伝えた。
治療から１か月後、同患者はポーランドで休暇をとり、一緒に旅行したグループと毎日数時間、歩くことができた。知覚異常はなくなり、平衡感覚も改善した。２０１４年１０月、２回目の用量のデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。同患者は２週間毎の８０ｍｇ皮下投与を継続している。
この実施例から、デガレリクスによって狼瘡の症状がいくつか軽減され、狼瘡患者の生活の質が向上したことがわかる。
実施例４
この実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストによる強直性脊椎炎の治療について記載する。
社会歴
７３歳、男性、既婚。成人した子供を２人もつ。以前は溶接工として働いていた。退職前、１９９３年から１００％の疾病手当を受給し、１９８６年以来、５０％の疾病手当を受給していた。
強直性脊椎炎の病歴
１９８４年に強直性脊椎炎と診断され、ＨＬＡＢ２７陽性であり、虹彩毛様体炎を繰り返していた。非ステロイド性抗炎症薬の使用歴がある。２０１０年、ＴＮＦ−アルファ阻害剤であるゴリムバブを投与した。２０１０年１０月のゴリリムバブ（Ｇｏｌｉｌｉｍｕｍａｂ）ゴリムバブ開始時の疾患活動性スコアは８．９（疾患活動性スコアの説明については下を参照されたい）であり；２０１２年６月までにこのスコアは６．６まで減少したが、２０１３年５月までに効果が徐々に減少し、スコアは７．６であった。２０１３年５月、Ｅｎｂｒｅｌによる治療を開始したが、疾患活動性は７．６から８．３に増大した。ＴＮＦ−アルファ療法に対する奏効が不良であるため、２０１４年９月、ＧｎＲＨアンタゴニストであるデガレリクスを投与した。
奏効の評価
強直性脊椎炎の疾患活動性は、諸臨床試験で広く妥当性が確認され2、3、臨床試験で転帰測定に最もよく用いられている指標の１つである、ＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ1）によって測定される。これは疲労感、体軸および末梢の疼痛、硬直ならびに腱付着部症を評価する複合的な指標である。同患者の治療前のＢＡＳＤＡＩは８．７であった。２０１４年９月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。２週間後にはＢＡＳＤＡＩは６．８まで減少し、６週間後には５．８まで減少していた。このＢＡＳＤＡＩスコアは、４年前の２０１０年にこの方法を用いて最初に開始して以来、最も低いスコアである。朝の硬直の継続時間は、治療前には４時間であったものが、６週間後には２時間に減少していた。２０１４年１０月、２回目の用量のデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。治療から６週間後、腰椎屈曲および最大腕外転の増加がみられた。
臨床実践での治療法に対する奏効は、ＢＡＳＤＡＩの尺度０〜１０で２単位または５０％の改善および治療を継続するべきであるとする専門家の見解と定義されている。同患者の６週間後までの減少は２．９単位であり、９週間後の減少は７．１単位、ＢＡＳＤＡＩスコアの改善は８２％であり、治療を継続することになる。ＢＡＳＤＡＩの５０％改善は主要な臨床奏効と定義されている。このほか、ＡＳＡＳ８０（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐの少なくとも８０％の改善）という奏効が得られた。ちなみに、ＴＮＦ阻害剤では１２週間後までに患者の約５０〜６０％にＢＡＳＤＡＩ ５０が得られる（４）。ＥＳＲは４６ｍｍから２３ｍｍに減少し、これは同患者の１９年間のＥＳＲ読取り値の中で最も低い値である。血清中尿酸値は５１５μｍｏｌ／Ｌから４２６μｍｏｌ／Ｌに低下し、これも同患者の１９年間の尿酸レベルの中で最も低い値である。ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の９週間後には、腎機能が正常化し、空腹時グルコース値が７．４ｍｍｏｌ／Ｌから６．５ｍｍｏｌ／Ｌに低下した。３か月後の２０１４年１２月には、強直性脊椎炎に対する効果は持続し、クレアチニンは９８μｍｏｌ／Ｌ、糸球体ろ過量は６６ｍＬ／（分・１．７３ｍ2）であった。
既往歴
１９５２年、小児の骨端離開により１１歳で左側人工股関節置換術を受けた。
１９７４年、胆嚢摘出術（胆嚢除去）を受けた。
１９８２年、心筋梗塞を発症し、冠動脈造影法を実施したところ、左前下行動脈の閉塞が認められた。
１９８４年、強直性脊椎炎と診断され、強直性脊椎炎による虹彩毛様体炎の発作を繰り返した。
１９９８年、２回目の左側人工股関節置換術と右側人工股関節置換術を受け；深部静脈血栓症が認められた。
２００９年、大腸炎を発症し、２０１０年、生検により確定された。
２００９年、右手に手根管症候群の手術を受け；２０１０年、左手に同手術を受けた。
２０１４年、ＭＧＵＳを発症し、Ｍ成分は２．４ｇ／Ｌであった。
２０１４年、軽度の腎不全を発症した。
実施例４の参考文献
１ Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＢＡＳＤＡＩ）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９４；１：２２８６−９１．
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２．Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍａｊｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＢＡＳＤＡＩ ５０）ｔｏ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００４；６３：６６５−６７０．
実施例５
この実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与した患者の骨密度の改善について記載する。
患者１および２（患者の情報に関しては実施例１を参照されたい）の骨密度を測定した。図９は、患者１に３．５年間で初めて股関節の骨密度の改善がみられることを示している。同患者はこの期間、骨粗鬆症の治療は一切受けていない。これは予想外のことであり、それは、製品特性概要にはＧｎＲＨアンタゴニスト治療下で骨密度の減少が予想されることが記載されているからである。しかし、本発明者らのデータは、これとは逆のことを示している。低エストロゲン値、プレドニゾロン併用、長期間にわたる関節リウマチ（いずれも、独立した骨粗鬆症の危険因子である）があるものの、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療期間中に骨密度が改善された。
図１０は、患者２に４．５年間で初めて股関節の骨密度の改善がみられたことを示している。これは予想外のことであり、それは、製品特性概要にはＧｎＲＨアンタゴニスト治療下で骨密度の減少が予想されることが記載されているからである。低エストロゲン値、プレドニゾロン併用、長期間にわたる関節リウマチ（いずれも、独立した骨粗鬆症の危険因子である）があるものの、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療期間中に骨密度が改善された。
実施例６
デガレリクスの製品特性概要の「４．４．特別な警告および使用上の注意」の節には以下のことが記載されている：
−糖尿病の発症または増悪が起こる可能性があるため、アンドロゲン遮断療法を実施する際には、糖尿病患者の血糖（したがって、ＨＢＡ１ｃ）のモニタリング頻度を増やす必要が生じ得る。
−アンドロゲン遮断療法を受けた患者を対象とする医学文献には、脳卒中および心筋梗塞などの心血管疾患が報告されている。したがって、あらゆる心血管系危険因子を考慮に入れるべきである。
このため、デガレリクスが心血管疾患に有益であるのは予想外のことである。しかし、本発明者らのデータはこのことを示している。
デガレリクスを投与した本発明者らの患者集団には、心血管疾患、メタボリック症候群、 脂血症または低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の危険因子を有する患者もいた。このような患者のうち、ＧｎＲＨアンタゴニストの前に最近投薬を開始したことにより血圧、ＨｂＡ１Ｃ、空腹時グルコースまたは脂質の変化が説明できる患者は皆無であった。患者の情報に関しては実施例１を参照されたい。
メタボリック危険因子５項目のうち３項目（胴回り３５インチ（約８９ｃｍ）超、高血圧および空腹時グルコース高値）を満たす患者１。デガレリクス治療後、同患者はメタボリック症候群の基準を一切満たさなくなっている。
１．ＣＶＤの一因となる高ＨＢＡ１ｃ（正常基準範囲４．３〜６．１％）。治療前は６．４％と高かった。２週間後には、ＨＢＡ１ｃが６．１％に正常化していた。ＨＢＡ１ｃは正常値を維持しており、８か月後の時点で５．７％である。２０１４年９月の空腹時グルコース値は６．６ｍｍｏｌ／Ｌであり、２０１４年１０月までに６．３ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。
２．ＣＶＤの一因となる高血圧は、治療前１５１／９０であった（治療前に数回測定したところ、何度も高血圧とされた）。６か月後の血圧は１２０／７１であり、正常値を維持している。８か月後の最新の検査では、血圧は１１８／７８であった。
３．治療前の評価でほかに異常は認められなかった。
患者４
ＣＶＤの一因となる高ＨＢＡ１ｃ（正常基準範囲４．３〜６．１％）。治療前のＨＢＡ１ｃは６．９％と高かった。１か月後にはＨＢＡ１ｃは６．６まで低下し、２か月後には６．４、４か月後には６．２まで低下し、１２か月後には５．９に正常化した。近隣の病院から得た同患者の病院記録には、２０１３年１２月の空腹時グルコース値が８．５ｍｍｏｌ／Ｌ（基準範囲４．０〜６．０）と高く、２０１４年４月にはさらに高く、８．９であると記載されていた。２型糖尿病が発症しているため、同病院は同患者の家庭医に治療を開始するよう求めた。デガレリクス開始から３か月後には、グルコース値は６．６ｍｍｏｌ／Ｌに低下し、４か月後には６．０ｍｍｏｌ／Ｌに正常化している。治療前の評価でほかに異常は認められなかった。
患者７
１．ＣＶＤの一因となる低ＨＤＬ（正常基準範囲１．０〜２．７ｍｍｏｌ／Ｌ）。Ｍｏｒａらは、女性を対象にコレステロールと心血管事象との間の関係を検討し、治療前のＨＤＬレベルと偶発性の冠動脈事象およびＣＶＤ事象との間には一貫して逆相関関係があることを明らかにした。ＨＤＬコレステロールレベルが低いと、コレステロール逆輸送に障害を来たすほか、可能性としては、ＨＤＬの他の保護作用、例えば他のリポタンパク質の酸化減少などがみられなくなることから、アテローム性動脈硬化症の発症が促進されると考えられている。
同患者は、２０１４年９月の治療前のＨＤＬが０．６８ｍｍｏｌ／Ｌと低かった。２０１４年９月、負荷用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。１週間後にはＨＤＬレベルが０．７３に増大し、２週間後には正常な方向に０．７５まで増大し続けた。３週間後には１．１３ｍｍｏ／Ｌに正常化し、４週間後の時点で１．１９ｍｍｏｌ／Ｌと正常である。
２．治療前の評価でほかに異常は認められなかった。
患者２、３、５、６
上記の患者には治療前、心血管系の病的状態を示す異常（ＨＢＡ１Ｃ、血圧、脂質）は認められなかった。
実施例７
炎症性腸疾患の治療
患者病歴
・７３歳、男性、６９歳で大腸炎と診断された。
・炎症性腸疾患である大腸炎は大腸生検試料で確認される。炎症性大腸炎の患者は通常、自己免疫疾患の発症率が高くなる。同患者にも強直性脊椎炎が認められた。
実験的治療
・２０１４年９月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
・その後約２週間毎にデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。
奏効の評価
・炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であるクローン病および潰瘍性大腸炎は、慢性再発寛解型の障害である。疾患活動性の評価は臨床医の課題となっている。糞便中カルプロテクチンなどの糞便バイオマーカーは非侵襲的方法であり、管理臨床医を補助するのに用いることができる。カルプロテクチンは、細胞がストレスまたは損傷を受けたときに細胞外に放出され、糞便中に検出することができるため、感度の高い腸炎症のマーカーとして用いられている。糞便中カルプロテクチンは、ＩＢＤの診断に有用であることが明らかにされており、粘膜の疾患活動性との相関がみられるほか、治療に対する奏効および再発を予測することが可能である。クローン病および潰瘍性大腸炎ともに、患者の糞便中カルプロテクチンレベルが上昇する1〜2。治療に対する奏効を予測またはモニターするのに糞便中カルプロテクチンを用いることを検討した研究が数件ある。
・再発性ＩＢＤの患者１１例を検討した研究では、登録時および治療から８週間後に糞便中カルプロテクチンを分析している。治療は個別化した医学療法としている。８週間後に患者の１００％に糞便中カルプロテクチン濃度の正常化が認められれば、内視鏡的粘膜治癒4に相当する著効であると予測された3。ステロイドによる臨床寛解が認められた患者は糞便中カルプロテクチンレベルが高値に維持され得ることが明らかになった5〜6。この所見は、副腎皮質ステロイド剤で治療した患者の粘膜治癒が不完全であることを示したそれまでの諸研究と一致している7。
・インフリキシマブ注入（抗腫瘍壊死因子−α）から２週間後に糞便中カルプロテクチン濃度が有意に低下する8。
５０ｍｇ／ｋｇ未満のレベルをＩＢＤに関して正常または寛解と見なす。
患者から計３例の糞便試料を得た。
２０１４年１０月９日にＧｎＲＨアンタゴニストを開始した。
・臨床試験での大腸炎の疾患活動性の測定で至適基準となる指標は存在しない。内視鏡検査法は侵襲性のものであるため、臨床試験でＩＢＤの治療効果を評価するには、奏効スコアのＭａｙｏ非侵襲性大腸炎評価を用い得る9〜11。このスコアは総Ｍａｙｏスコアとよく相関することがわかっている12。臨床試験での疾患活動性の評価には、部分Ｍａｙｏスコアおよび総Ｍａｙｏスコアの両方が用いられている13。部分Ｍａｙｏスコアはほかにも、寛解状態の対象と疾患活動状態の対象とを識別するのに優れた値となった14。臨床奏効は部分Ｍａｙｏスコアの３ポイント以上の変化であると定義されている15。
この患者は、治療前の部分Ｍａｙｏスコアが３であり、１２週間後の部分Ｍａｙｏスコアが０であった。スコア０は臨床寛解である。このことは、患者の治療前付近の糞便中カルプロテクチンスコアが高く、４週間後に糞便中カルプロテクチンレベルの低下がみられ、１２週間後にはカルプロテクチンレベルがさらに低下していることによって裏付けられる。
この実施例から、大腸炎患者をＧｎＲＨアンタゴニストで治療することにより、患者の疾患活動性が改善されるのみならず、糞便中カルプロテクチンレベルも正常化することがわかる。大腸炎およびクローン病などのＩＢＤでは一般に、糞便中カルプロテクチンが高くなることから、ＧｎＲＨアンタゴニストは一般にＩＢＤに有益である。
実施例７の参考文献
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3Ｗａｇｎｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｆｅｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｕｓｅｄ ａｓ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００８；１４：５５８４−８９．
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5Ｓｉｐｐｏｎｅｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｆｅｃａｌ ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ａｒｅ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｕｒｉｎｇ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１０；４５：３２５−３３１．
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10Ｈｉｇｇｉｎｓ ＰＤ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ ｄｅｆｉｎｅｄ ｄｉｃｈｏｔｏｍｏｕｓ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇｕｔ ２００５；５４：７８２−８．
11Ｈｉｇｇｉｎｓ ＰＤ，ｅｔ ａｌ．Ｉｓ ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ？ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５；１００：３５５−６１．
12Ｌｅｗｉｓ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｙｏ ｓｃｏｒｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００８；１４：１６６０−６６．
13Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；２００５；３５３：２４６２−７６．
14Ｔｕｒｎｅｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｉｃｅｓ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２００９；７：１０８１−１０８８．
15Ｌｅｗｉｓ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｙｏ ｓｃｏｒｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００８；１４：１６６０−６６．
実施例８
乾癬の治療
患者病歴
・３８歳、男性、２６歳のときにリチウムによる乾癬と診断された。
・乾癬は重度（紅斑症、硬結および鱗屑）のものであり、治療前の乾癬の面積および重症度指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ1）のスコアは５３．６であった。ＰＡＳＩスコアは、乾癬の疾患活動性を評価するために標準化されたスコアである。
実験的治療
・２０１４年１０月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
・その後２週間毎にデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。
・ＧｎＲＨアンタゴニスト療法から最初の１週間が経過した後、テストステロンレベルが１２ｎｍｏｌ／Ｌから１ｎｍｏｌ／Ｌ未満（正常値８〜３５ｎｍｏｌ／Ｌ）に低下した。このため、テストステロン５０ｍｇを含有するＴｅｓｔｏｇｅｌの形でテストステロンを最初は毎日、その後は３日毎に補給して、テストステロンレベルを正常範囲内に維持した。第８週、テストステロン補充およびＧｎＲＨアンタゴニストの下で、テストステロンレベルは９ｎｍｏｌ／Ｌに正常化した。
奏効の評価
・８週間後のＰＡＳＩスコアは４１．３であり、１２．３ポイントの絶対的減少、２３％の減少となった。
この乾癬の改善は、６か月後の時点で安定である。
・乾癬患者の血清中尿酸レベルが高いのは、表皮細胞のターンオーバーが速いことによってプリン異化作用が増大した結果であり、これを乾癬の疾患活動性のマーカーとして用いることができる2。乾癬治療を１２週間実施したところ、乾癬患者の血清中尿酸値の平均値が有意に減少することが明らかになった研究が１件ある3。
・この患者の治療前の血清中尿酸値（基準範囲２３０〜４８０μｍｏｌ／Ｌ）は４８５μｍｏｌ／Ｌであり、８週間後には４３２μｍｏｌ／Ｌのレベルに正常化した。
・リチウムによる乾癬は特に治療抵抗性が強い。リチウムによる乾癬に関する試験は極めて少ない。リチウムを服用中の乾癬患者１５例を検討した試験が１件ある。その乾癬は軽度であり、治療前のＰＡＳＩスコアの中央値は４．９であった。イノシトール療法を１０週間実施したところ、ＰＡＳＩスコアの中央値は１．７ポイント、すなわち３５％減少した4。
・リチウムによる乾癬の病因は明らかにされていないが、リチウムも既に罹患している乾癬を増悪させることが報告されていることから、他のタイプの乾癬と共通する側面がいくつかあると考えられる5。リチウムによる乾癬に対して効果があり、あらゆるタイプの乾癬で増大し得る血清中尿酸レベルを低下させることから、ＧｎＲＨアンタゴニストは一般に、乾癬に有益な効果を発揮することが予想される。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法で治療した乾癬患者に徴候および症状の改善がみられたことがわかる。この実施例からほかにも、ＧｎＲＨアンタゴニストを生殖腺ホルモン置換療法、この場合はテストステロン置換療法と組み合わせると、炎症性疾患に効果があることがわかる。
実施例８の参考文献
1Ｆｒｅｄｓｉｋｓｓｏｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｒｅｔｉｎｏｉｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １９７８；１５７：２３８−４４．
2Ｊａｉｎ ＶＫ，ｅｔ ａｌ．Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｉｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１１；２６：３０９−３１１．
3Ｊａｉｎ ＶＫ，ｅｔ ａｌ．Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｉｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１１；２６：３０９−３１１．
4Ａｌｌａｎ ＳＪＲ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔａｋｉｎｇ ｌｉｔｈｉｕｍ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍ ２００４；Ｍ １５０：９６６−９６９．
5Ｓｋｏｖｅｎ Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９７９；１１５：１１８５−７．
実施例９
全身性硬化症の治療
患者病歴
・５５歳、女性、５２歳のときに全身性硬化症と診断された。
・２０１３年の全身性硬化症ＥＵＬＡＲ／ＡＣＲ分類基準1を満たしていた。
・診断は、レイノー現象、ＡＮＡ陽性、高力価抗Ｓｃｌ７０抗体、強皮症に典型的な皮膚異常特徴および食道運動障害に基づくものであった。
・以前にシクロホスファミドおよびミコフェノール酸モフェチルを試みたことがある。
・治療を実施したものの、疾患進行および強皮症の皮膚特徴の悪化が認められた。
・生検により急速進行性の心疾患が確認された。
実験的治療
・２０１４年１２月５日、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
・２０１５年１月９日、２回目の用量のデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。
６週間後の奏効の評価
・指潰瘍および陥凹性瘢痕は全身性硬化症の特徴であり、身体障害および疼痛の一因である。これらは患者の生活の質を評価する際に重要な因子となる2。その正確な客観的評価を無作為化対照試験に組み入れることができる3。その病因は明らかにされていない。組織学的には、不全角化を伴う栓様の過角化、コラーゲン線維の均質化および血管周囲への単核細胞浸潤がみられる4。諸試験では通常、指潰瘍の有意な改善はみられないため、図（図１２および１３）の同患者にみられた改善は予想外のものであった。例えば、シクロホスファミドを用いた試験では、１２か月の期間にわたって指潰瘍が平均７個から９個に増加することが明らかにされている5。
・全身性硬化症治療に対する奏効のその他の尺度としては、下表の強皮症健康評価疾患活動性指標（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）およびそれに付随する視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）が挙げられる。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストで治療した全身性硬化症患者の徴候および症状に改善がみられたことがわかる。
実施例９の参考文献
1Ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｏｇｅｎ，ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍ ２０１３；６５：２７３７−４７．
2Ｍａｌｃａｒｎｅ ＶＬ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ ｓｉｇｎｓ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｐａｉｎ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００７；３４：３５９−６７．
3Ａｍａｎｚｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｇｉｔａｌ ｕｌｃｅｒｓ ｉｎ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ：ｓｔａｇｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｕｂ−ｓｅｔｔｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ １６１４ ｄｉｇｉｔａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１０；４９：１３７４−８２．
4Ｍａｅｄａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｐｉｔｔｉｎｇ ｓｃａｒｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９３；１８７：１０４−８．
5Ａｕ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｄｅｒｍａｌ ｕｌｃｅｒｓ ａｎｄ ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ ｌｕｎｇ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２０１０；６２：１７７２−８．
6Ｓｔｅｅｎ ＶＤ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉａｌ ｐａｔｉｅｎｔ−ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｓｃａｌｅｓ ｔｏ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９７；４０：１９８４−９１．
実施例１０
セトロレリクスを用いた関節リウマチの治療
患者病歴
・５０歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は１０年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療
・以前に利用可能なあらゆる治療法を試みるも、効果はみられなかった。
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、２０１４年１０月、セトロレリクス０．５ｍｇを毎日皮下投与した後、２０１４年１２月、セトロレリクス０．７５ｍｇを毎日皮下投与した。
１２週間後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が６．１から５．５に減少した。
・ＤＡＳの０．６単位の減少が治療に対する臨床奏効と定義されている。
・ＥＳＲが３５ｍｍから２８ｍｍに正常化し、ＣＲＰが４１ｍｇ／Ｌから１８ｍｇ／Ｌに低下した。リウマトイド因子レベルも１３７ｋＩＵ／Ｌから１１１ｋｌＵ／Ｌに低下した。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるセトロレリクスによって関節リウマチ患者の徴候および症状が改善されたことがわかる。
実施例１１
脊椎関節炎患者の例
患者病歴
・３８歳、男性、３８歳のときに脊椎関節炎と診断された。
・Ｘ線撮影で体軸性脊椎関節炎のＡＳＡＳ基準を満たしていた。
実験的治療
・２０１４年１０月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
・その後、２週間毎にデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。
奏効の評価
強直性脊椎炎／脊椎関節炎の疾患活動性は、諸臨床試験で広く妥当性が確認され2〜3、臨床試験で転帰測定に最もよく用いられているＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ1）によって測定される。これは疲労感、体軸および末梢の疼痛、硬直ならびに腱付着部症を評価する複合的な指標である。同患者の治療前のＢＡＳＤＡＩは３．８であった。２０１４年１０月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。２週間後にはＢＡＳＤＡＩが２．９に減少し、８週間後には寛解である１．３まで低下していた。４か月後の時点で、同患者のＢＡＳＤＡＩは１．５の低値で維持されている。
・臨床実践での治療に対する奏効は、ＢＡＳＤＡＩの尺度０〜１０で２単位または５０％の改善および治療を継続するべきであるとする専門家の見解と定義されている。同患者の４か月後までの減少は２．３であり、治療を継続することになる。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストで治療した脊椎関節炎患者の徴候および症状に改善がみられたことがわかる。
実施例１１の参考文献
1Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＢＡＳＤＡＩ）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９４；１：２２８６−９１．
2Ｈａｙｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ−ａｓｓｅｓｓｅｄ ｈｅａｌｔｈ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｒｅｖｉｅｗ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００５；４４：５７７−８６．
3Ｃａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｉｓ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｒｉａｂｌｅｓ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）ａｎ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ？ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９９；３８：８７８−８２．
実施例１２
多発性硬化症の治療
患者病歴
・５８歳、女性、５０歳のときに多発性硬化症（ＭＳ）と診断された。同患者のＭＳは進行型であり、安定な機能低下を特徴とするものであった。
・２０１０年のＭｃＤｏｎａｌｄのＭＳ診断基準1を満たしていた。
実験的治療
・これまでのところ、進行型ＭＳに関する臨床試験の成績は全般的に芳しくない。
現時点で、ＦＤＡの承認を受けた進行型ＭＳ疾患の治療法は存在しない。
・２０１４年１２月、初回用量のデガレリクス２４０ｍｇを皮下投与した。
・その後、２週間毎にデガレリクス８０ｍｇを皮下投与した。
進行型ＭＳの奏効を評価する際の問題点
・進行型ＭＳに関する試験は、経時的に機能が増悪することを示すものがほとんどである。これらの試験の主要評価項目は通常、実薬治療群の方がプラセボ／その他の治療群よりも増悪しにくいことを示すことが可能なものである。増悪は多くの場合、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）の増大と定義される。ＥＤＳＳは、進行型硬化症に関する試験の転帰尺度として極めて限定的なものである2。諸試験では、ＭＳ患者のＥＤＳＳの改善も機能の改善も示されていない2。至適な進行型ＭＳの転帰尺度については議論の余地がある。
・再発寛解型ＭＳに関しては、臨床試験で効果を示す画像転帰が得られたことにより、治療法の開発が可能になった。ただ、進行型ＭＳでは同じような転帰は存在しない。このような患者の転帰尺度を選択するうえで最も重要な因子の１つは、患者に対する有意味性である。
６週間後の奏効の評価
全般的機能：
・同患者は、全般的な機能が改善され、ＭＳに罹患した下肢が１年前よりもよく動かせるようになったと報告しており、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療の下、緩徐な改善が持続した。このような改善は、階段の上に足を乗せる能力、理学療法の運動および着衣で特に明白であった。同患者は過去１年間、自宅で階段を昇る、または理学療法士とともに特定の下肢の運動を実施する際には、常に配偶者の補助を必要としていた。ＧｎＲＨアンタゴニスト治療を４週間実施したところ、上記の活動を実施する際に配偶者の補助／理学療法士の補助を必要としなくなった。６週間後の検査では、補助なしで階段を昇った。改善は治療開始から４週間前後でみられるようになり、６週間後もさらに改善が持続した。
総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）：
・同患者のＥＤＳＳは、６週間程度の短い期間であることから予想された通り、６．５で安定していた。６．５というスコアは同患者の場合、歩行器の補助があれば歩行できるにとどまる状態に相当する。この状態は治療前および６週間後に明白であった。
多発性硬化症影響尺度（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）２９（ＭＳＩＳ−２９）：
・進行型多発性硬化症の試験では患者報告転帰の重要性が高まりつつある2。最もよく用いられる多発性硬化症の全般的な患者報告転帰はＭＳＩＳ−２９である3。これは、特に進行型の疾患で臨床測定基準および撮像測定基準と相関があることがわかっている4。最近の総説によれば2、進行型多発性硬化症に関する臨床試験の患者報告転帰を用いてＭＲＩ測定基準または臨床測定基準の妥当性を確認することが可能であり、進行型多発性硬化症に関する臨床試験で患者報告転帰が用いられることが多くなると、患者に適切な利益を示すという規制当局の要件が満たされるようになることが予想される。
・同患者の治療前のＭＳＩＳ−２９のスコアは１２１であった。６週間後、スコアは１１０に減少した。臨床的に有意な最小限の差は、スコアが８変化することである。したがって、このようにスコアが１１減少したことは臨床的に有意であると考えられる5。
多発性硬化症歩行尺度（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）−１２（ＭＳＷＳ−１２）
・ＭＳＷＳ−１２6は、ＭＳが歩行能力に及ぼす複合的影響を捉えるために臨床試験および臨床実践で用いる疾患特異的な患者ベースの手段としてデザインされたものである。ＭＳＷＳ−１２は、これまでにＭＳで広く評価が実施され、内的一貫性があり、信頼性および妥当性が高く、一般化しやすいことが示されている7、8。ＭＳＷＳ−１２と加速度計のカウント数との間には強い相関関係が認められており9、客観的な可動性と患者が知覚する歩行能力との間には測定可能な関係が存在することが示唆される。ＭＳ患者の歩行を評価する他の評価方法と比較してＭＳＷＳ−１２にみられる最も重要な特徴の１つは、その変化への反応性である。妥当性を確認した際、ＭＳＷＳ−１２は、ＥＤＳＳおよび２５フィート（約７．６ｍ）の歩行に要する時間（ｔｉｍｅｄ ２５ ｆｏｏｔ ｗａｌｋ）（Ｔ２５ＦＷ）を含む他の歩行ベースの尺度よりも反応性が高いことが明らかにされている。
・同患者の治療前のＭＳＷＳ−１２のスコアは６０であった。６週間後、スコアは５３に減少した。これは１２％の改善に相当する。最小限の臨床的に有意な差は未だ確立されていない。
多発性硬化症の修正疲労影響尺度−５項目版（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｍｐａｃｔ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ−５ ｉｔｅｍ ｖｅｒｓｉｏｎ）（ＭＦＩＳ−５）
・ＭＦＩＳ−５は、疲労がＭＳ患者の生活にどの程度影響を及ぼすかに関するインタビューを患者に実施して導いた項目に基づいて、疲労影響尺（Ｆａｔｉｇｕｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）10を修正したものである。この手段は、疲労の影響を身体機能、認知機能および心理社会的機能に関して評価するものである。
・同患者の治療前のＭＦＩＳ−５のスコアは２０であった。６週間後、スコアは１２に減少した。これは４０％の減少に相当し、臨床的に有意なものである。
２５フィート（約７．６ｍ）の歩行に要する時間（Ｔｉｍｅｄ ２５ ｆｏｏｔ ｗａｌｋ）（Ｔ２５ＦＷ）
・Ｔ２５ＦＷは、臨床試験でよく用いられるまた別の評価項目である。治療前、同患者は２５フィート（約７．６ｍ）歩行するのに１６．７秒かかり、６週間後は１５．２秒かかった。この歩行速度の改善は、患者報告転帰の改善を裏付けるものである。
ＭＳＩＳ−２９の有意な改善は、ＭＦＩＳ−５での疲労の有意な改善、ＭＳＷＳ−１２の改善、Ｔ２５ＦＷ時間の短縮およびＥＤＳＳの安定によって裏付けられる。この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストで治療したＭＳ患者の徴候および症状に改善がみられたことがわかる。この進行型ＭＳの改善は再発寛解型ＭＳでもみられる可能性がある。その理由として、再発寛解型でも患者に進行型と同じ徴候および症状が経時的にみられることが挙げられる。
実施例１２の参考文献
1Ｐｏｌｍａｎ ＣＨ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１０ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１１；６９：２９２−３０２．
2Ｏｎｔａｎｅｄａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１５；１４：２０８−２３．
3Ｈｏｂａｒｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｍｐａｃｔ ｓｃａｌｅ（ＭＳＩＳ−２９）：ａ ｎｅｗ ｐａｔｉｅｎｔ−ｂａｓｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ．Ｂｒａｉｎ ２００１；１２４：９６２−７３．
4Ｈａｙｔｏｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｍｐａｃｔ ｓｃａｌｅ ｉｎ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１２；２５９：２３７−４５．
5Ｃｏｓｔｅｌｌｏｗ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｋｎｏｗｓ ｂｅｓｔ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＩＳ−２９ ｐｈｙｓｉｃａｌ）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００７；７８：８４１−８４４．
6Ｈｏｂａｒｔ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＭＳ ｏｎ ｗａｌｋｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ：ｔｈｅ １２−Ｉｔｅｍ ＭＳ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＷＳ−１２）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００３；６０：３１−３６．
7Ｍｏｔｌ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ−１２（ＭＳＷＳ−１２）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２００８；２６８：６９−７３．
8ＭｃＧｕｉｇａｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｆｉｒｍｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ−１２
9Ｍｏｔｌ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ−１２（ＭＳＷＳ−１２）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２００８；２６８：６９−７３．
10Ｆｉｓｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｍｐａｃｔ ｓｃａｌｅ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ７９−８３１９９４．
実施例１３および１４では、具体的に異なる投与計画を用いたＲＡの治療について記載する。
実施例１３
週１回デガレリクス４０ｍｇを用いた治療
患者病歴
・５７歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は２２年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療
・利用可能なほとんどの治療法（例えば：Ｈｕｍｉｒａ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｅｎｂｒｅｌ、Ａｃｔｅｍｒａ、数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬）を試みるも、それまでに効果も耐えられない副作用も認められなかった。
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、治療前の負荷用量を２４０ｍｇとするデガレリクス４０ｍｇを毎週投与した。
奏効の評価
・２週間後、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が７．３から６．７に減少した。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
・ＥＳＲは６２ｍｍから３８ｍｍに減少し、ＣＲＰは８７ｍｇ／Ｌから６７ｍｇ／Ｌに低下した。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるデガレリクスを負荷用量２４０ｍｇで投与し、その後４０ｍｇを週１回投与したところ、関節リウマチ患者の徴候および症状が改善されたことがわかる。
実施例１３の参考文献
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例１４
ガニレリクスを用いた治療
患者病歴
・５０歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は１０年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療
・以前に利用可能なほとんどの関節リウマチ治療法を試みるも、効果はみられなかった。
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、ガニレリクス０．７５ｍｇを毎日皮下投与（０．２５ｍｇ、皮下、１日３回）した。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）は５．５から２．２に減少した（寛解）。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
・ＥＳＲは２８ｍｍ〜１９ｍｍに減少し、ＣＲＰは２３ｍｇ／Ｌから５ｍｇ／Ｌに正常化した。このことは、抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体が２７ｕ／ｍＬから１４ｕ／ｍＬに減少したことによって裏付けられる。リウマトイド因子レベルも１１３ｋＩＵ／Ｌから７５ｋＩＵ／Ｌに低下した。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるガニレリクスによって関節リウマチ患者の徴候および症状が改善されたことがわかる。
実施例１４の参考文献
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例１５
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリクスを用いた治療の例
患者病歴
・５６歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は１０年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、エラゴリクス５５０ｍｇを毎日、１２週間投与した。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）は０．６単位超減少する。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリクスによって、いかにして奏効の国際基準で示される関節リウマチ患者の徴候および症状を改善することが可能であるかがわかる。
実施例１５の参考文献：
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例１６
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるレルゴリクスを用いた治療の例
患者病歴
・５６歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は１０年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、レルゴリクス２５０ｍｇを毎日、１２週間投与した。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が３．５から２．５に減少（寛解）する、すなわち良好なＥｕｌａｒ反応（Ｇｏｏｄ Ｅｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）がみられる。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるレルゴリクスによって関節リウマチ患者の徴候および症状が改善されることがわかる。
実施例１６の参考文献：
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例１７
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡＳＰ１７０７を用いた治療の例
・５９歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は８年であった。
・ＡＳＰ１７０７ ７．５ｍｇを毎日、１２週間投与した。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）は０．６単位超減少する。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡＳＰ１７０７によって、いかにして奏効の国際基準で示される関節リウマチ患者の徴候および症状を改善することが可能であるかがわかる。
実施例１７の参考文献：
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例１８
加齢関連炎症のスクリーニング、診断および治療の例
生殖腺ホルモン補充療法を実施する場合または実施しない場合に、ＧｎＲＨの作用を阻害することによって骨折率、血管事象数、心筋梗塞数および総死亡率が減少するかどうかを確認するため、無作為化対照試験を実施する。無作為化対照試験では、末梢ＧｎＲＨレベルが中等度であるか、１６０ｐｇ／ｍＬを上回る男性および女性をそれぞれ約３０００人ずつ、経口エラゴリクス５５００ｍｇを毎日投与するグループ、経口エラゴリクス５５００ｍｇとエストロゲン（例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌｅ １ｍｇ／０．５ｍｇ（女性）もしくは年齢／性別に応じて予め選択したレベルまで漸増するのに必要な量）もしくはテストステロン（例えば、２〜３日毎にＴｅｓｔｏｇｅｌ ５０ｍｇ（男性）もしくは年齢／性別に応じて予め選択したレベルまで漸増するのに必要な量）とを組み合わせて毎日投与するグループまたはプラセボのグループの３つのグループに割り付ける。いずれの参加者も、最初に発生した心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、動脈再建、骨折または心血管系死亡からなる主要試験評価項目について前向きに追跡する。解析はいずれもｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔに基づいて実施する。追加の解析には、合計死亡率；血管事象を１件予防するための治療必要数（ＮＮＴ）；観察された効果がＬＤＬ低下に帰せられるのか、ＣＲＰ低下に帰せられるのか、脂質の低下効果と抗炎症効果の両方の組合せに帰せられるのかを評価することを含める。追跡調査を５年間実施すると、エラゴリクスと生殖腺ホルモン補充療法との組合せを投与したグループでは、プラセボに比して血管事象の主要試験評価項目の有意な減少、心筋梗塞の減少および総死亡率の低下がみられる。
この実施例から、いかにして加齢関連炎症／全身性炎症をスクリーニングし、ＧｎＲＨの作用を低下させる薬物を用いて同疾患を治療または予防できたかがわかる。
実施例１９
加齢関連炎症予防の例
繁殖可能な約６〜２０か月齢の雌マウス４０匹にプラセボを投与する対照群（グループ１）、年齢および性別が一致するマウス４０匹にセトロレリクス０．５ｍｇ／ｋｇなどのＧｎＲＨの活性を低下させる薬物を毎日投与するグループ（グループ２）ならびに年齢および性別が一致するマウス４０匹にグループ２と同じＧｎＲＨ阻害剤を投与するが、これに加えて、年齢に応じて予め選択したレベルまで生殖腺ホルモン（エストロゲン）を補充するグループを用いて、動物試験を実施する。いずれのマウスも前向きに追跡し、全身性炎症マーカー、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、ＬＤＬおよび死亡年齢を評価する。各グループ約６〜２０か月齢の雄マウス４０匹からなる３つのグループに同じ３種類の介入（intervention）および評価を実施し、グループ３には生殖腺ホルモンであるテストステロンを予め選択したレベルまで補充する。セトロレリクス０．５ｍｇ／ｋｇなどのＧｎＲＨの活性を低下させる薬物で毎日治療したマウスは、生殖腺ホルモンの補充を実施するかどうかに関係なく（実施するのが好ましい）、死亡年齢がプラセボ群のマウスに比して高くなる。治療群のマウスはこのほか、プラセボ群のマウスよりもアテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症および全身性炎症の頻度が低い。
この実施例から、いかにしてセトロレリクスなどのＧｎＲＨの作用を低下させる薬物を投与して加齢関連炎症を予防および／または治療することが可能かがわかる。
実施例２０
関節リウマチにおけるＧｎＲＨ拮抗作用とメトトレキサートなどの疾患修飾薬との相乗効果を示す例
患者病歴
・７１歳、男性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は１６年であった。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしていた。
実験的治療および奏効の評価
・過去に３種類の生物学的製剤（エタネルセプト、アクテムラおよびリツキシマブ）で効果が得られていない。２０１３年１１月、最後にリツキシマブを試みたが、疾患活動性および血液検査値（ＣＲＰおよびＥＳＲ）が数か月間上昇し、その後、２０１４年６月１６日にデガレリクスを開始した。１９９９年以来、継続してメトトレキサート１０ｍｇを週１回併用している。
・２０１４年６月１６日、デガレリクスを導入用量２４０ｍｇで開始し、その後、２週間毎に８０ｍｇを投与した。
・デガレリクスおよび継続した併用メトトレキサート／プレドニゾロンの導入の下、疾患活動性が低下し、２０１４年９月２９日にはＡＣＲ６０の奏効を得た。
・２０１４年１０月３日、胸膜肥厚がみられるほか、肺線維症を裏付けるＣＴ画像が得られ、これがメトトレキサートに起因することが疑われたため、患者の肺担当医がメトトレキサート治療を中止した。同患者は呼吸困難を来たしていたが、メトトレキサート中止後に解消した。
・２０１４年１１月２１日には、メトトレキサートの中止により疾患活動性スコアが５．１（２０１４年９月２９日）から５．７（２０１４年１１月２１日）に増加した。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療とメトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾薬）との併用によって関節リウマチの徴候および症状が改善されることがわかる。
実施例２１
背景／目的：
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストは、骨のターンオーバーを増大させ、次いで骨密度（ＢＭＤ）を減少させることによって、骨形成マーカーである１型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）の増大を引き起こす1。
骨代謝に対するＧｎＲＨアンタゴニスト類の作用は、両薬物が逆説的にエストロゲン枯渇を引き起こすことから、ほぼ同じものであると考えられる。しかし、データはない。本発明者らは、ＧｎＲＨ−アンタゴニストであるセトロレリクス（黄体形成ホルモン［ＬＨ］および卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］を短時間で減少させる）がＰＩＮＰレベルに及ぼす短期効果を検討した。
方法：
このノルウェーでの二重盲検単施設試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ００６６７７５８）では、コンピュータによる割付け(computer-generated allocation)（１：１）を性別で層別化したダイナミックブロックで用いて、活動性の長期間にわたるＲＡを有する患者９９例を予め定めたｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団に無作為化に割り付けた。患者を皮下セトロレリクス（ｎ＝４８）（第１日〜第２日に５ｍｇ、第３日〜第５日に３ｍｇ）またはプラセボ（ｎ＝５１）に割り付けた。第１０日にＰ１ＮＰを測定した。本発明者らは、予め定めた副次評価項目である血清中Ｐ１ＮＰをグループ間で検討した。詳細な有効性および安全性のデータを別個に示す。
結果：第１０日のＰ１ＮＰ（μｇ／Ｌ）はセトロレリクス群（−４．２１）の方がプラセボ群よりも有意に低く（平均差はそれぞれ−０．５７および−３．４５［９５％ＣＩ：−６．６２；−０．２９］、ｐ＝０．０３３）、疾患活動性マーカーおよびＴＮＦ−α（ｌｏｇ ｐｇ／ｍＬ）の有意な減少に従う形になっていた。有害事象発生率の群間差はみられなかった。
結論
この試験から、セトロレリクスでＧｎＲＨを拮抗させることによってＰ１ＮＰが減少することがわかり、骨のターンオーバーが低下するのみならず、疾患活動性およびＴＮＦ−αも減少することが示唆される。このことは、ＧｎＲＨアゴニスト療法でＰ１ＮＰの増加が観察されたこととは対照的である。上流の視床下部−下垂体−性腺軸ホルモンが骨代謝に及ぼす影響に関してさらに試験を実施する必要がある。
実施例２０の参考文献：
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００４．
実施例２２
多発性硬化症薬であるファンピリジンとのＧｎＲＨアンタゴニスト治療の相乗効果の例
患者病歴
・５８歳、女性、多発性硬化症を有し、疾患持続期間は８年であった。
・２０１０年のＭｃＤｏｎａｌｄ多発性硬化症（ＭＳ）診断基準を満たしていた。
実験的治療および奏効の評価
・同患者は過去２．５年間、ＭＳの対症療法にカリウムチャネル遮断薬のファンピリジンを継続して併用服用していた。その２．５年間にわたってＭＳ疾患活動性が徐々に増大し、松葉杖のほか、最終的には歩行器を用いる必要があった。２０１４年１２月、デガレリクスによる実験的治療を開始した。２０１４年１２月８日、負荷用量の２４０ｍｇを皮下投与し、その後、２週間毎に８０ｍｇを皮下投与した。
・６週間後には、驚異的に優れた奏効が認められた（詳細な評価項目についてはこれまでの実施例を参照されたい）。
・最も客観的な評価項目の１つが「２５ｍの歩行に要する時間（ｔｉｍｅｄ ２５ ｍｅｔｅｒ ｗａｌｋ）」である。
・治療前、１６．７秒かかった。
・６週間後、１５．２秒かかった。
・２か月後は１４．０秒であった。
・４か月後は１１．９秒であった。
・５か月後は１１．８秒であった（２０１５年３月３０日）。
・同患者は、より高い頻度で松葉杖を用いることができるようになり、理学療法の運動の完遂が容易になった。問診では、以前理学療法で来院していたときには全くできなかった下肢の運動を初めて容易に完遂することができたと述べている。
・このような効果が得られたことから、２０１５年４月５日、同患者は長期継続していたファンピリジンを中止することにした。このことが時間を計る歩行試験に悪影響を及ぼし、２０１５年４月２９日の時点で１１．９秒から１４．０秒に増大していた。
・２０１５年５月、ファンピリジンを再導入した。
・それまで同患者は継続してファンピリジンを２．５年間使用していたが、上記のような改善は認められなかった（問診でも確認された）ことから、観察された有益性が純粋にファンピリジンに起因するとは考えられない。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療とファンピリジンなどのＭＳ薬との併用によって多発性硬化症の徴候および症状が改善されたことがわかる。この進行性ＭＳの改善は再発寛解型ＭＳでもみられる可能性がある。その理由として、再発寛解型でも患者に進行型と同じ徴候および症状が経時的にみられることが挙げられる。
実施例２３
変形性関節症患者の関節内ＧｎＲＨ阻害治療の例
患者病歴
・７８歳、男性、１０年前にＸ線により両膝に変形性関節症があると診断された。
・前月、超音波での滑膜炎により、変形性関節症に続発した滑膜炎が両膝に確認された。
実験的治療
・膝変形性関節症による二次炎症を治療するため、両膝に関節内ＧｎＲＨアンタゴニスト治療、例えばセトロレリクス１ｍｇの注射を実施する。注射用の皮下セトロレリクスを使用することができる。
奏効の評価
・注射前および注射の２週間後、超音波画像を撮影して、膝関節の滑膜炎が減少していることを明らかにする。
この実施例から、セトロレリクスなどのＧｎＲＨの作用を低下させる薬物をいかにして関節内に投与して炎症を治療し得るかがわかる。
実施例２４
ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体を用いる患者の例
患者病歴
・６０歳、女性、血清反応陽性関節リウマチを有し、疾患持続期間は２０年である。
・２０１０年のＡＣＲ関節リウマチ分類基準を満たしている。
実験的治療
・経口ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体２００ｍｇを毎日、１２週間投与して治療する。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が０．６単位超減少している。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義されている（１）。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体によって、いかにして奏効の国際基準で示される関節リウマチ患者の徴候および症状を改善することが可能であるかがわかる。
実施例２４の参考文献：
１．Ｖａｎ Ｇｅｓｔｅｌ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９６；３９：３４．４０．
実施例２５
ＧｎＲＨアンタゴニスト注射で治療する腱炎患者の例
患者病歴
・６１歳、男性、超音波で腱炎が確認されたことから、肘に腱炎があると診断される。
実験的治療
・ＧｎＲＨアンタゴニストであるガニレリクス１．５ｍｇを罹患した腱の周辺に注射することにより治療する。
奏効の評価
・注射前および注射の２週間後、超音波画像を撮影して、肘の腱炎が減少していることを明らかにする。
この実施例から、ガニレリクスなどのＧｎＲＨの作用を低下させる薬物をいかにして腱周辺に投与して炎症を治療し得るかがわかる。至適効果を維持するため、このような注射を長期間にわたって、例えば３か月毎に行うことができる。
実施例２６
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡＳＰ１７０７で治療する乾癬性関節炎患者の例
患者病歴
・４８歳、男性、乾癬性関節炎を有する。
・２００６年のＣＡＳＰＡＲ乾癬性関節炎分類基準を満たしている。
実験的治療
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、ＡＳＰ１７０７ ３ｍｇを毎日、１２週間投与する。
４か月後の奏効の評価
・疾患活動性スコア（ＤＡＳ）が０．６超減少している。
・ＤＡＳの０．６単位の減少は、治療に対する臨床奏効と定義され得る（１）。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡＳＰ１７０７によって、いかにして奏効の国際基準で示される関節リウマチ患者の徴候および症状が改善されるかがわかる。
実施例２６の参考文献：
１．Ｍｅａｓｅ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５；（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：ｉｉ４９−ｉｉ５４．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２００４．０３４１６５．
実施例２７
ＥＬＩＳＡを用いて様々な自己免疫疾患の患者の末梢ＧｎＲＨレベルを分析した。自己免疫疾患の患者は健常対照よりも末梢ＧｎＲＨのレベルが高いことがわかった。このほか、様々な自己免疫疾患の患者に数か月間にわたってＧｎＲＨアンタゴニスト治療を実施すると、末梢ＧｎＲＨレベルがある程度低下することがわかった。ＥＬＩＳＡアッセイの性質から、ｐｇ／ｍＬで表される濃度は必ずしも絶対濃度と見なされるべきものではなく、相対濃度とも解釈され得る。
関節リウマチ患者Ａは、治療前のＧｎＲＨが３９４ｐｇ／ｍＬであったが、負荷用量を２４０ｍｇとし、維持量を２週間毎に８０ｍｇとするデガレリクス治療を３か月間実施した後のＧｎＲＨは３５９ｐｇ／ｍＬであった。この期間中、ＣＲＰは１４２ｍｇ／Ｌから５４ｍｇ／Ｌに低下し、疾患活動性はＤＡＳスコアで８．６から４．２に有意に減少した。多発性硬化症患者Ｂは、治療前のＧｎＲＨが３１８ｐｇ／ｍＬであったが、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療として、負荷用量を２４０ｍｇとし、維持には２週間毎に８０ｍｇとするデガレリクス治療を１か月間実施しところ、２１０ｐｇ／ｍＬに低下した。その月／６週間の間、同患者の全般的機能が改善され、例えば、ＭＳＩＳ−２９が１２１から１１０に減少していた。乾癬患者Ｃは、治療前のＧｎＲＨが３００ｐｇ／ｍＬであったが、負荷用量を２４０ｍｇとし、維持量を２週間毎に８０ｍｇとするデガレリクス治療を３か月間実施したところ、２７４ｐｇ／ｍＬに低下した。その期間中、同患者のＰＡＳＩスコアは２０％超減少した。健常対照１の治療前のＧｎＲＨは１６２ｐｇ／ｍＬ、健常対照２の治療前のＧｎＲＨは１２０ｐｇ／ｍＬ、健常対照３の治療前のＧｎＲＨは１５３ｐｇ／ｍＬであった。
この実施例から、炎症性疾患の患者は健常対照よりも末梢ＧｎＲＨレベルが高くなり得ることのほか、いかにしてＧｎＲＨの末梢レベルの評価を炎症性疾患の診断および治療効果／予後評価の評価に一般的に用いることができるかがわかる。
実施例２８
融合ＧｎＲＨアンタゴニスト化合物
ＰＥＧポリマーの一方または両方の末端の官能基化を実施する。ＰＥＧポリマーの化学的に活性な誘導体または化学的に活性化させた誘導体を調製して、ＰＥＧと所望の分子、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨの活性を低下させる薬物とを結合させる。ＰＥＧ化工程全体は、液相バッチ工程またはオンカラムフェドバッチ工程のいずれかとする。簡便でよく用いられるバッチ工程では、適切な緩衝液中、好ましくは４〜６℃の温度で試薬を混合する。ＰＥＧ誘導体に適した官能基の選択は、ＰＥＧとカップリングさせる分子上の利用可能な反応基の種類に基づくものとする。タンパク質では、典型的な反応性アミノ酸として、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシンが挙げられる。このほか、Ｎ末端アミノ基およびＣ末端カルボン酸をアルデヒド官能性ポリマーとのコンジュゲーションによって、これを部位特異的部位として用いることができる。第一のＰＥＧ誘導体作製では、ＰＥＧポリマーが、ヒドロキシル基との反応性を示す基、通常、無水物、酸塩化物、クロロギ酸エステルおよび炭酸エステルと反応する。第二のＰＥＧ誘導体作製では、アルデヒド、エステル、アミドなどのより効率的な官能基がコンジュゲーションに利用可能となる。ヘテロ二官能性ＰＥＧは、２つの部分を結合させる際に、親水性、柔軟性および生体適合性のあるスペーサーが必要とされる場合に極めて有用である。ヘテロ二官能性ＰＥＧに好ましい末端基には、マレイミド、ビニルスルホン、ピリジルジスルフィド、アミン、カルボン酸およびＮＨＳエステルがある。第三のＰＥＧ化剤作製では、分岐状、Ｙ字状または櫛状にした低粘度で臓器に蓄積しないポリマーが利用可能である。上記の化合物を動物試験で検討し、その化合物が物理的に大きいため血液脳関門を通過しないことを明らかにする。上記の化合物のなかには、半減期が長くなったものがみられる。そのような化合物は下垂体ＧｎＲＨ受容体に作用することはない。それらが末梢ＧｎＲＨ受容体にのみ作用し、雌および雄にそれぞれエストロゲンおよびテストステロンが減少するという副作用を生じさせないことを明らかにする。その化合物を経口経路を含む複数の経路で投与する。これにより、数年間にわたる長期投与が可能になり、いくつかの例では、閉経前女性の月経周期の維持が可能になる。
実施例２９
モノクローナル抗体化合物
マウスを免疫感作して抗ＧｎＲＨ抗体産生を刺激する。脾臓から抗体形成細胞を単離する。組織培養で腫瘍細胞を増殖させる。脾臓から単離した抗体形成細胞と、培養した腫瘍細胞とを融合させて、ハイブリドーマを形成させる。抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニングする。抗体産生ハイブリドーマをクローン化する。モノクローナル抗体を単離して培養する。モノクローナル抗体は、末梢ＧｎＲＨと高い親和性で結合することによって作用し、ＧｎＲＨがその受容体と結合しないようにする。抗体はＢＢＢを通過できない大型分子であり、このため中枢ＧｎＲＨ受容体が影響を受けることはなく、それにより、生殖に関わる視床下部−下垂体−性腺軸が影響を受けることはない。
実施例３０
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるレルゴリクスを用いる治療例
患者病歴
・３８歳、男性、脊椎関節炎を有し、疾患持続期間は５年である。
実験的治療
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、レルゴリクス４００ｍｇを毎日、１２週間投与する。
４か月後の奏効の評価
・ＢＡＳＤＡＩスコアにより強直性脊椎炎／脊椎関節炎の疾患活動性を測定する。治療前のＢＡＳＤＡＩは５である。１２週間後の時点で、ＢＡＳＤＡＩは１．２、寛解である。
・この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるレルゴリクスによって脊椎関節炎患者の徴候および症状が改善されることがわかる。
実施例３１
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリクスを用いる治療例
患者病歴
・３８歳、女性、全身性硬化症（強皮症）を有し、疾患持続期間は１年である。
実験的治療
・実験的ＧｎＲＨアンタゴニスト療法として、エラゴリクス６００ｍｇを毎日、１２週間投与する。
奏効の評価
・指潰瘍が６から２に減少する。
・健康状態質問票が２．０から１．０に改善される。
・この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリクスによって全身性硬化症（強皮症）の徴候および症状が改善されることがわかる。
実施例３２
経口ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡｓｐｌ７０７を用いて癌関連炎症を軽減する治療例
炎症と癌との間には密接な関係がある。炎症は癌の第７の特徴として記載されている。癌に関連する症状の大部分は炎症によるものである。
患者病歴
・６８歳、男性、結腸癌を有し、疾患持続期間は１年である。疼痛、食欲不振および疲労感などの癌関連炎症の徴候および症状が認められる。
実験的治療
・実験的治療として、ＡＳＰ１７０７ ８ｍｇを毎日投与し、癌関連炎症による徴候および症状を軽減する。
奏効の評価
・３か月後、疼痛、食欲不振および疲労感などの癌関連炎症の徴候および症状の軽減が認められる。
・３か月後、治療前に高値を示したＣＲＰが４０ｍｇ／Ｌから１２ｍｇ／Ｌに低下する。
この実施例から、ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡＳＰ１７０７によって癌関連炎症を有する患者の徴候および症状が改善されることがわかる。
実施例３３
大腸炎のＧｎＲＨアンタゴニスト治療の例
患者病歴
・５５歳、女性、過去１０年間、潰瘍性大腸炎に罹患している。
実験的治療
・ガニレリクス２ｍｇを毎日、６か月間投与する。
奏効の評価
・６か月後には臨床寛解が認められ、部分Ｍａｙｏスコアが３から０に減少する。
この実施例から、いかにしてＧｎＲＨアンタゴニストを投与して炎症性腸疾患を治療するかがわかる。
実施例３４
関節リウマチ患者の末梢のＧｎＲＨとＴＮＦ−アルファとの相関を評価し、その結果を図１４に示す。
ここまで本明細書に引用した刊行物および特許はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。当業者には、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、記載されている本発明の方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態が明らかになるであろう。ここまで、特定の好ましい実施形態と関連させて本発明を説明してきたが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際、分子生物学、体外受精、発生またはその関連分野の当業者には、記載されている本発明の実施様式の様々な修正形態が明らかであり、このような修正形態はのちの特許請求の範囲内に含まれるものとする。

Claims (57)

  1. 炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防への使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストであって、前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与するための、ＧｎＲＨアンタゴニスト。
  2. 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脊椎関節炎、全身性硬化症（強皮症）、乾癬、腎炎、多発性硬化症または変形性関節症である、請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  3. 前記疾患が関節リウマチである、請求項１または２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  4. 前記炎症性疾患が強直性脊椎炎である、請求項１または２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  5. 前記炎症性腸疾患が大腸炎またはクローン病である、請求項２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  6. 骨粗鬆症の治療または予防に使用するためのものであるか、骨密度を増大させるためのものである、請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  7. 心血管疾患またはメタボリック症候群の治療に使用するためのものであるか、対象の心血管疾患の１つまたは複数の危険因子を治療することによって心血管事象もしくは冠動脈心疾患またはメタボリック症候群発症のリスクを低下させるためのものである、請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  8. 前記対象のＨＢＡ１ｃを低下させるか、血圧を低下させるか、またはＨＤＬレベルを低下させる、請求項７に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  9. 血圧を低下させるのに使用するためのものである、請求項７に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  10. 前記炎症性病態が全身性慢性炎症である、請求項１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  11. 前記炎症性病態が加齢関連全身性慢性炎症である、請求項１または１０に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  12. 前記全身性慢性炎症が低レベルの炎症である、請求項１０または１１に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  13. 前記炎症性病態が癌性炎症である、請求項１または１０に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  14. 炎症性疾患の明白な臨床症状を呈さない対象の低レベルの全身性慢性炎症を治療または予防する、請求項１または１０〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  15. 末梢ＧｎＲＨのレベルが３００ｐｇ／ｍＬ以上の対象の末梢炎症性ＧｎＲＨを治療または予防する、請求項１または１０〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  16. 前記対象が、健常であるか、炎症性疾患の明白な臨床症状を呈さない、請求項１５に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  17. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが血液脳関門を通過するのを阻害する役割を果たすポリマーとのコンジュゲートの形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  18. 前記ポリマーが、ポリペプチド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または多糖である、請求項１７に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  19. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストと１つまたは複数の追加の活性物質とを併用する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  20. 前記追加の活性物質が、炎症の治療に有用な薬剤、特に請求項２〜９のいずれか１項で定められる炎症性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用な薬剤である、請求項１９に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  21. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質が相乗効果を有する、請求項１９または２０に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  22. 前記ＧｎＲＨと、エストロゲンもしくはテストステロンを含む性ホルモンまたはＬＨもしくはＦＳＨを含む性ホルモン補充療法に有用な薬剤である追加の活性物質とを併用する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  23. 前記性ホルモンを所望のレベルまたは選択したレベルに漸増させる、請求項２２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  24. 前記追加の活性物質が、抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、生物学的薬剤、鎮痛剤、生物学的薬剤、ステロイド剤、グルココルチコイド剤、骨粗鬆症の治療に使用する薬剤および多発性硬化症の治療に使用する薬剤から選択される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  25. 前記追加の活性物質が、メトトレキサート、ファンピリジン、ドボベット（ｄａｉｖｏｂｅｔ（登録商標））、エストロゲンおよびテストステロンからなる群より選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  26. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、セトロレリクス、エラゴリクス、ガニレリクス、アバレリクス、ＡＳＰ１７０７、レルゴリクス、デガレリクス、デチレリクス、イツレリクス、オザレリクス、プラザレリクス、ラモレリクス、テベレリクス、スピロインドリン誘導体またはピロール、ピラゾール、ピリジノン、ピリミジノン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、キノリノン、キノリン、キナゾンリン（ｑｕｉｎａｚｏｎｌｉｎｅ）、インドール、フラミド、オキサゾール、トリアジン−トリオール、ピラジノン、チアゾールもしくはカルバゾール誘導体からなる群より選択され、好ましくはＡＳＰ１７０７である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  27. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、少なくとも５か月間投与するためのものである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  28. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、少なくとも１年間投与するためのものである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  29. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、複数回投与するためのものである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  30. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、１日当たり複数回、毎日、週１回または月１回投与するためのものである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  31. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、単回負荷用量で投与した後、これより低い維持量を１日当たり複数回、毎日、週１回または月１回投与するためのものである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  32. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストであるか、徐放製剤の形態であり、かつ初回負荷量２０〜１０００ｍｇ、例えば２４０ｍｇで投与し、次いで、（ｉ）６０〜１０００ｍｇ、例えば８０〜１６０ｍｇを２週間毎または（ｉｉ）３０〜３００ｍｇ、例えば４０〜１５０ｍｇを毎週のいずれかの維持量で投与するためのものである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  33. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、デガレリクスである、請求項３２に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  34. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、短時間作用型ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであり、かつ０．７５〜３０ｍｇ／日の用量で１日１回または複数回投与するためのものである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  35. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、２〜１０ｍｇ／日、好ましくは３〜５ｍｇ／日の用量で投与するためのものである、請求項３４に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  36. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、セトロレリクスまたはガニレリクスである、請求項３４または３５に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  37. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、経口投与が可能な小分子非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであり、かつ０．１〜３０００ｍｇ／日の用量で１日１回または複数回投与するためのものである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  38. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクス、エラゴリクス、ＡＳＰ１７０７もしくはスピロインドリン誘導体またはピロール、ピラゾール、ピリジノン、ピリミジノン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、キノリノン、キノリン、キナゾンリン（ｑｕｉｎａｚｏｎｌｉｎｅ）、インドール、フラミド、オキサゾール、トリアジン−トリオール、ピラジノン、チアゾールもしくはカルバゾール誘導体である、請求項３７に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  39. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、少なくとも１日２回、３回、４回または５回、例えば１日３〜６回投与するためのものである、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニスト。
  40. 炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防に同時に、別個にまたは逐次的に使用するための混合製剤としてＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質とを含み、前記追加の薬剤が前記炎症性病態の治療に有用なものであり、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質を少なくとも１２週間の期間にわたって前記対象に長期投与するためのものである、製品。
  41. 前記追加の活性物質が、請求項２０〜２５のいずれか１項で定められるものであり、かつ／または前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、請求項１７、１８もしくは２６〜３９のいずれか１項で定められるものであり、かつ／または前記炎症性病態が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものである、請求項４０に記載の製品。
  42. 炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態を治療または予防する方法であって、
    前記対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを少なくとも１２週間の期間にわたって前記対象に長期投与する、方法。
  43. 前記炎症性病態が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、請求項１７、１８または２６のいずれか１項で定められるものである、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストを、請求項２７〜３９のいずれか１項で定められる通りに投与する、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. １つまたは複数の追加の活性物質を投与する段階をさらに含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態を治療または予防する方法であって、
    前記対象に前記病態の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質との組合せを投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと追加の活性物質を前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与する、
    方法。
  48. 前記追加の活性物質が、請求項２０〜２５のいずれか１項で定められるものである、請求項４６または４７に記載の方法。
  49. 前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、請求項１７、１８もしくは２６のいずれか１項で定められるものであり、かつ／または前記ＧｎＲＨアンタゴニストを、請求項２７〜３９のいずれか１項で定められる通りに投与し、かつ／または前記炎症性病態が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものである、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. 請求項１〜１６のうちの１項で定められる炎症性疾患、慢性炎症、加齢関連炎症または炎症性末梢ＧｎＲＨから選択される対象の炎症性病態の治療または予防のための薬物の製造への、請求項１、１７、１８または２６のいずれか１項で定められるＧｎＲＨアンタゴニストの使用であって、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを前記対象に少なくとも１２週間の期間にわたって長期投与し、前記投与が、請求項１または２７〜３９のいずれか１項で定められるものである、使用。
  51. ＧｎＲＨアンタゴニストが血液脳関門を通過するのを阻害する役割を果たすポリマーと結合したＧｎＲＨアンタゴニストを含む、コンジュゲート。
  52. 請求項５１で定められるコンジュゲートを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
  53. 対象の末梢ＧｎＲＨのレベルを、前記アンタゴニストの投与前に判定するか、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前および／または投与期間に一定期間にわたってモニターする、請求項１もしくは１５〜３０のいずれか１項に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたは炎症性末梢ＧｎＲＨを治療するための請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記末梢ＧｎＲＨのレベルが３００ｐｇ／ｍＬ以上である場合に前記ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する、請求項５３に記載の使用のためのＧｎＲＨアンタゴニストまたは方法。
  55. 対象の炎症性病態を検出または判定する方法であって、前記対象の末梢ＧｎＲＨのレベルを判定することを含む、方法。
  56. 前記対象の組織または体液の試料に実施する、請求項５５に記載の方法。
  57. 対象の炎症性病態の診断に使用し、末梢ＧｎＲＨのレベルおよび／または活性を明らかにすることが可能な、薬剤。
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