BR112013018951B1 - Formulações transdérmicas ou transmucosais de testosterona e seu uso e kit que compreende pelo menos um recipiente que compreende uma formulação - Google Patents

Formulações transdérmicas ou transmucosais de testosterona e seu uso e kit que compreende pelo menos um recipiente que compreende uma formulação Download PDF

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Abstract

formulações de testosterona. a presente invenção refere-se a formulações em gel de testoste- tona aprimoradas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS OU TRANSMUCOSAIS DE TES-TOSTERONA E SEU USO E KIT QUE COMPREENDE PELO MENOS UM RECIPIENTE QUE COMPREENDE UMA FORMULAÇÃO".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se ao campo de formulações de testosterona transdérmicas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Distribuição sistêmica de agentes ativos através da pele ou membrana mucosal é conveniente, sem dor, não invasiva e evita problemas associados ao "efeito de primeira passagem". Tal administração transdérmica de fármacos está, tipicamente, restrita a fármacos de baixo peso molecular e fármacos com equilíbrio lipofílico/hidrofílico específico capazes de penetrar no stratum corneum.
[003] Sistemas de distribuição de fármaco transdérmicos permitem modificação química das propriedades de barreira da pele de forma eficaz e permitem penetração eficiente na mesma. Deficiências conhecidas de sistemas de distribuição transdérmica são, por exemplo, o período de tempo necessário para penetração, regime de dosagem frequente e o tamanho volumétrico de uma composição trans-dérmica necessária para distribuir transdermicamente uma quantidade terapêutica suficiente de agente ativo. Em virtude, por exemplo, da necessidade de tal grande volume de dose, a composição aplicada transdermicamente é, inevitavelmente, mantida sobre a área da pele tratada durante um longo período de tempo, deste modo, expondo o agente ativo a ser transdermicamente distribuído a processos de degradação e expondo também as adjacências imediatas (por exemplo, vestuário, cônjuges, etc.) do indivíduo tratado com o agente ativo.
[004] A testosterona é um esteroide anabolizante androgênico que é secretado principalmente nos testículos dos homens e os ová- rios das mulheres e em quantidades muito menores pelas glândulas supra-renais. Em homens, a testosterona desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecidos reprodutivos masculinos, tais como testículos e próstata, bem como promove características sexuais secundárias, tais como o aumento do músculo, massa óssea e crescimento de pêlos. Em mulheres, a testosterona desempenha um papel no desenvolvimento dos pêlos púbicos e axilares, libido sexual, densidade óssea, tônus muscular e vitalidade. A testosterona é essencial para a saúde e bem-estar, bem como a prevenção de osteoporose tanto em homens quanto em mulheres.
[005] Exemplos de formulações transdérmicas de testosterona conhecidas para o tratamento, por exemplo, de hipogonadismo são FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group plc), um gel de testosterona a 2% que contém etanol, propanol, propileno glicol, carbômero, trietanolamina, água purificada, butil hi-dróxi tolueno e ácido oleico, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), um gel de testosterona a 1% que contém pentadecalactona, acrilato, carbômero, glicerina, polietileno glicol (PolyEthylene Glycol - PEG), propileno glicol, etanol, trometamina e água e ANDROGEL® (TESTO-GEL®), um gel de testosterona a 1% que contém etanol, miristato de isopropila, carbômero, hidróxido de sódio e água.
[006] O documento U.S. 7.198.801 descreve formulações para administração transdérmica ou transmucosal de agentes ativos, tal como testosterona, contendo um alcanol, um poliálcool e um monoal-quil éter de dietileno glicol. As formulações descritas no documento U.S. 7.198.801 são reportadas como sendo substancialmente livres de odor e irritação como um resultado da ausência de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa nas formulações.
[007] Conforme com qualquer produto da tecnologia de todos os tempos, as últimas formulações também não estão livres de suas próprias deficiências e podem ser adicionalmente aprimoradas. Há ainda uma necessidade por uma formulação transdérmica que distribui quantidades terapeuticamente eficazes de testosterona de um modo controlado a indivíduo que precisam da mesma, tal formulação tendo alta tolerabilidade pela pele, absorção eficiente e regulada pela pele, permitindo doses diárias tendo menores volumes e, assim, regimes de administração mais curtos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção proporciona uma formulação trans-dérmica ou transmucosal que compreende: - 2% em peso de testosterona; e - um sistema de intensificação de penetração compreendendo: C2 a C4 alcanol, poliálcool e monoalquil éter de dietileno glicol, [009] em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e éste-res graxos de cadeia longa.
[0010] As formulações da invenção fornecem níveis plasmáticos controlados de testosterona e permitem ainda um menor volume de administração e, assim, regimes de administração mais curtos para tratamento. Tais níveis plasmáticos controlados obtidos com uma formulação da invenção permitem distribuição transmucosal ou trans-dérmica regulada de testosterona a um indivíduo, em que os picos plasmáticos de testosterona são reduzidos ou minimizados, deste modo, evitando as deficiências e os efeitos secundários de formulações conhecidas.
[0011] Em um aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende: 2% em peso de tes-tosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool e monoalquil éter de dietileno gli-col, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0012] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende: 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol e 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0013] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende: 2% em peso de tes-tosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina 0,06% em peso de edetato dissódico e água (qb), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0014] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que consiste em 2% em peso de testos-terona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina 0,06% em peso de ede-tato dissódico e água (qs).
[0015] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para administração de testosterona a um mamífero que precisa da mesma, o referido método compreendendo administração transdérmi-ca, à pele ou membrana mucosal do referido mamífero, de uma formulação da invenção.
[0016] A invenção refere-se ainda a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testoste- rona endógena, o referido método compreendendo administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um mamífero, de uma formulação da invenção.
[0017] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que compreende: 1 - 2 % em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0% em peso de propileno glicol e monoalquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos gra-xos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0018] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que compreende: 1 - 2 % em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0% em peso de propileno glicol, mo-noalquil éter de dietileno glicol, agente de formação de gel, agente de neutralização, agente de quelação e solvente, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0019] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação compreendendo 1 - 2% em peso de testosterona, 44% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,2% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (qb), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0020] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que consiste em 1 - 2 % em peso de testosterona, 44% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,2% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água.
[0021] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testoste-rona endógena.
[0022] Foi mostrado que as formulações da invenção permitem níveis plasmáticos controlados de testosterona. As formulações da invenção demonstraram ainda volumes de administração de uma vez por dia favoráveis; como um resultado do qual, o tempo de administração foi beneficamente reduzido, a quantidade de testosterona não absorvida deixada sobre a pele de um indivíduo foi minimizada, a exposição das adjacências à testosterona foi minimizada e a exposição da testosterona a processos de degradação foi minimizada. Consequentemente, foi mostrado que as formulações da invenção distribuem quantidades terapêuticas de testosterona por meio de um regime de dosagem conveniente, clinicamente eficaz, ambientalmente seguro e simplificado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0023] De forma a compreender a invenção e ver como ela pode ser realizada na prática, modalidades serão agora descritas, a título de exemplo não limitativo, com referência aos desenhos anexos, nos quais: [0024] A Fig. 1 mostra um fluxograma do preparo de uma formulação em gel de testosterona da presente invenção.
[0025] As Figs. 2A-2B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 2A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 2B) da testosterona (vide Exemplo 2).
[0026] As Figs. 3A-3B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 3A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 3B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #1 (vide Exemplo 3) .
[0027] As Figs. 4A-4B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 4A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 4B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #2 (vide Exemplo 3) .
[0028] As Figs. 5A-5B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 5A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 5B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #3 (vide Exemplo 3) .
[0029] As Figs. 6A-6B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 6A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 6B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #4 (vide Exemplo 3) .
[0030] As Figs. 7A-7B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, Fig. 7A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 7B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #5 (vide Exemplo 3) .
[0031] As Figs. 8A-8B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, pg/cm2, Fig. 8A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 8B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #6 (vide Exemplo 3) .
[0032] A Fig. 9 mostra o perfil de penetração acumulada de formulações de testosterona testadas (perfil cinético absoluto, em pg/cm2) no Exemplo 4.
[0033] A Fig. 10 mostra o fluxo de fármaco (em pg/cm2h) das formulações de testosterona testadas no Exemplo 4.
[0034] A Fig. 11 mostra o perfil de penetração acumulada de formulações de testosterona (perfil cinético absoluto, em pg/cm2) testadas no Exemplo 5.
[0035] A Fig. 12 mostra os níveis plasmáticos de testosterona in vivo de uma formulação de testosterona a 2% em peso comparado com uma formulação de testosterona a 1% em peso durante um período de 24 horas após a última dosagem (dia 7) de cada formulação em um período de tratamento (vide Exemplo 6).
[0036] A Fig. 13 é uma demonstração da quantidade volumétrica de uma formulação de testosterona a 2% em peso comparado com uma formulação de testosterona a 1% em peso tendo níveis plasmáti-cos de testosterona similares (esquerda: 5,4 gramas de gel de testos-terona a 1%, considerado terapeuticamente equivalente a 10 gramas de ANDROGEL; direita: 3,7 gramas de um gel de testosterona a 2%, também considerado terapeuticamente equivalente a 10 gramas de ANDROGEL) (vide Exemplo 7).
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES
[0037] Em um de seus aspectos, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende 2% em peso de testosterona e um sistema de intensificação de penetração compreendendo C2 a C4 alcanol, poliálcool e monoalquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0038] Deverá ser notado que a seleção dos tipos e quantidades dos componentes presentes em uma formulação da invenção, com exceção da testosterona, são com base em vários fatores incluindo, dentre outros: potencial de permeação de testosterona na pele a partir de uma formulação da invenção, facilidade de fabricação, compatibilidade entre os vários componentes de uma formulação da invenção e estabilidade de uma formulação da invenção. Além disso, deverá ser notado que os componentes do sistema de intensificação de permea-ção, conforme definido aqui, estão presentes em uma quantidade suficiente para permitir permeação intensificada de testosterona através de superfícies cutâneas ou mucosais.
[0039] A menos que expressamente especificado em contrário, o termo "compreendendo" é usado, no contexto do presente pedido, para indicar que outros elementos podem opcionalmente estar presentes, além dos elementos explicitamente mencionados. Contudo, considera-se como uma modalidade específica da presente invenção que o termo "compreendendo" abrange a possibilidade de que mais nenhum outro elemento esteja presente. Em outras palavras, para fins da presente modalidade, "compreendendo" deverá ser entendido como tendo o significado de "consistindo em".
[0040] A descrição detalhada a seguir descreve variantes específicas e/ou preferidas das características individuais da invenção. A presente invenção também considera, como variantes particularmente preferidas, aquelas modalidades as quais são geradas mediante combinação de duas ou mais das variantes específicas e/ou preferidas descritas para duas ou mais das características da presente invenção. [0041] A menos que expressamente especificado em contrário, todas as indicações de quantidades relativas no presente pedido são feitas com em uma base no peso/peso. Indicações de quantidades relativas de um componente caracterizado por um termo genérico se destinam a referir-se à quantidade total de todas as variantes ou elementos específicos abrangidos pelo referido termo genérico. Se um determinado componente definido por um termo genérico é especificado como estando presente em uma determinada quantidade relativa e, se este componente é ainda caracterizado como sendo uma variante ou um elemento específico abrangido pelo termo genérico, pretende-se que não haja outras variantes ou elementos cobertos pelo termo genérico estejam adicionalmente presentes, de modo que a quantidade total relativa de componentes abrangidos pelo termo genérico exceda a quantidade relativa especificada, mais preferivelmente, em tal caso, nenhuma outra variante ou elemento abrangido pelo termo genérico está presente em geral.
[0042] Quando de referência a uma formulação compreendendo "2% em peso de testosterona", tal formulação deverá ser entendida como permitindo uma variação farmaceuticamente aceitável no % em peso de testosterona. No contexto da presente invenção, uma variação farmaceuticamente aceitável varia de 1,9% em peso de testosterona a 2,1% em peso de testosterona.
[0043] Os termos "formulação transdérmica" ou "formulação transmucosal" deverão ser entendidos como abrangendo uma formulação da invenção capaz de distribuição de testosterona a um mamífero ao qual a referida formulação foi administrada, por meio de permea-ção da testosterona através da pele ou tecido mucosal (ou membrana), a referida formulação sendo aplicada topicamente e entrando na corrente sanguínea do referido mamífero.
[0044] "Administração transi ser entendida como abrangendc nea e transmucosal, isto é, gem/permeação de um fármaco ra a corrente sanguínea.
[0045] Os termos "pele" ou le", conforme usado aqui alterna mo abrangendo qualquer memb mada epidérmica ou dérmica d qualquer membrana cutânea lisa [0046] Os termos "mucosa' mucosal", conforme usado aqui dos como abrangendo qualque úmida em um mamífero que po dos em uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção incluem, porém sem limitações, qualquer um dos ésteres de testosterona (por exemplo, ésteres enantato, propionato, cipionato, fenilaceta-to, acetato, isobutirato, buciclato, heptanoato, decanoato, undecanoa-to, caprato e isocaprato de testosterona), 4-di-hidrotestosterona e qualquer um dos derivados farmaceuticamente aceitáveis de testoste-rona tais como, por exemplo, metil-testosterona, testolactona, oximeto-lona e fluoximesterona. Estes androgênios podem ser usados individualmente ou em combinações de dois ou mais dos mesmos.
[0051] Conforme indicado acima, uma formulação da invenção é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos gra-xos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa. Tal ausência de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e éste-res graxos de cadeia longa proporciona uma formulação que não tem um odor desagradável, irritação e/ou textura gordurosa causada(s) por formulações que incluem um ou mais de tais compostos, resultando em maior adesão dos pacientes.
[0052] "Álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo álcoois graxos e ácidos graxos tendo um corpo de carbono linear ou ramificado tendo 8 ou mais átomos de carbono e ésteres dos mesmos, isto é, ésteres de ácidos graxos tendo uma porção ácida linear ou ramificada tendo 8 ou mais átomos de carbono ou uma porção álcool linear ou ramificada tendo 8 ou mais átomos de carbono.
[0053] "Substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa", conforme usado aqui, deverá ser entendido como compreendendo álcoois graxos, ácidos graxos e/ou ésteres graxos em uma quantidade total de menos de cerca de 0,1% em peso.
[0054] Assim, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool e monoalquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres de ácidos graxos de cadeia longa.
[0055] Em uma modalidade, uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção compreende ainda pelo menos um de um agente de formação de gel, um agente de neutralização, um agente de quelação e um solvente ou qualquer uma das combinações dos mesmos.
[0056] Por exemplo, em uma modalidade, uma formulação trans-dérmica ou transmucosal da invenção compreende 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool, monoalquil éter de dietileno glicol e um agente de formação de gel. Em outra modalidade, uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção compreende 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool, monoalquil éter de dietileno glicol, agente de formação de gel e agente de neutralização. Em uma outra modalidade, uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção compreende 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool, monoalquil éter de dietileno glicol, agente de formação de gel, agente de neutralização e o agente de quelação. Em ainda outra modalidade, uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção compreende 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool, monoalquil éter de dietileno glicol, agente de formação de gel, agente de neutralização, agente de quelação e solvente.
[0057] Considera-se que uma formulação da invenção compreende C2-C4 alcanol em uma quantidade entre cerca de 5 - 50% em peso (por exemplo, cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% em pe- so), poliálcool em uma quantidade entre cerca de 1 - 30% em peso (por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30% em peso), monoalquil éter de dietileno glicol em uma quantidade entre cerca de 0,2 - 25% em peso (por exemplo, cerca de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25% em peso), agente de formação de gel em uma quantidade entre cerca de 0,05 - 4% em peso (por exemplo, cerca de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4% em peso), agente de neutralização em uma quantidade entre cerca de 0,05 - 1% em peso (por exemplo, cerca de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1% em peso) e agente de que-lação em uma quantidade entre cerca de 0,001 - 5,0% em peso (por exemplo, cerca de 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4, 4,5, 5,0% em peso).
[0058] Um "sistema de intensificação de penetração", conforme usado aqui, deverá ser entendido como compreendendo C2 a C4 alca-nol, poliálcool e monoalquil éter de dietileno glicol os quais, juntos, intensificam qualitativa e/ou quantitativamente a absorção e/ou penetração de testosterona de uma formulação da invenção através da pele ou membrana mucosal de um mamífero ao qual a referida formulação foi administrada (quando comparado com a distribuição transdérmica de testosterona sem o referido sistema de intensificação de penetração). [0059] O termo " C2 a C4 alcanol", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo um ou mais C2 a C4 alcanos substituídos por um grupo hidroxila (-OH).
[0060] Em uma modalidade, um alcanol usado por uma formulação da invenção é um ou mais selecionados do grupo que consiste em etanol, isopropanol e n-propanol. Em outra modalidade, o referido al- canol é etanol. Em um outro monômero, o referido alcanol é etanol presente em uma quantidade de cerca de 44,0% em peso em uma formulação da invenção.
[0061] Em algumas modalidades, um alcanol também é usado por uma formulação da invenção (tal como, por exemplo, etanol) como o principal solvente para a testosterona em uma formulação da invenção. A quantidade do alcanol deverá ser suficiente para pelo menos solubilizar completamente a testosterona. Adicionalmente, alcanóis, tal como etanol, são conhecidos por serem intensificadores eficientes de permeação na pele os quais atuam mediante extração de lipídios polares do stratum corneum e, consequentemente, aumentam a divisão para várias substâncias medicamentosas. No entanto, conforme demonstrado aqui abaixo (vide Exemplo 1), os inventores da presente invenção descobriram que, de forma a intensificar a penetração de uma formulação da invenção, o referido alcanol (por exemplo, etanol) pode estar presente em uma formulação da invenção em quantidades de até 50% em peso e, em uma modalidade particular, em uma quantidade de até 44% em peso.
[0062] Em algumas modalidades, uma formulação da invenção compreende alcanol em uma mistura hidroalcoólica com água.
[0063] No contexto da presente invenção, o termo "poliálcool", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo um ou mais de um C2 a C6 alcano ou C2 a C6 alceno substituído por dois ou mais grupos hidroxila.
[0064] Em algumas modalidades, um poliálcool compreendido em uma formulação da invenção é um ou mais selecionados do grupo que consiste em etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e hexileno glicol. Em uma modalidade, um poliálcool compreendido em uma formulação da invenção é propileno glicol. Em outra modalidade, uma formulação da invenção compreende propileno glicol em uma quanti- dade de cerca de 20,0% em peso.
[0065] O termo "monoalquil éter de dietileno glicol", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo um ou mais dietileno glicóis substituídos por um C1 a C6 alquil éter.
[0066] Em uma modalidade, o monoalquil éter de dietileno glicol compreendido em uma formulação da invenção é um ou ambos de monoetil éter de dietileno glicol (Diethylene Glycol Monoethyl Ether -DGME) e monometil éter de dietileno glicol. Em outra modalidade, uma formulação da invenção compreende monoetil éter de dietileno glicol. Em ainda outra modalidade, uma formulação da invenção compreende monoetil éter de dietileno glicol em uma quantidade de cerca de 5,0% em peso.
[0067] O termo "agente de formação de gel", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo qualquer agente capaz de alterar a viscosidade de uma formulação. Um agente de formação de gel usado em uma formulação da invenção pode ser um ou mais selecionados do grupo incluindo: carbômero, carbóxi etileno ou ácido poli-acrílico, tal como carbômero ou carbopol 980NF (CARBOPOL™ 980 NF) ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1342 NF, 5984 ou 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF ou TR-2 NF e Noveon AA-1 USP, derivados de celulose, tais como etil celulose (Ethyl Cellulose - EC), hidróxi propil metil celulose (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose - HPMC), etil hidróxi etil celulose (Ethyl Hydroxy Ethyl Cellulose - EHEC), carbóxi metil celulose (Carboxy Methyl Cellulose - CMC), hidróxi propil celulose (Hydroxy Propyl Cellulose - HPC) (diferentes graus de Klucel), hidróxi etil celulose (Hydroxy Ethyl Cellulose - HEC) (graus de Natrosol), HPMCP 55 e graus de Methocel, gomas naturais, tais como goma arábica, xantana, guar e alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, tais como os graus de Kollidon, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, tais como Lutrol F graus 68 e 127, quitosana, álcoois polivinílicos, pectinas e graus de Veegum. Uma amina terciária, tal como trietanolamina ou tro-lamina, pode ser incluída para espessar e neutralizar o sistema.
[0068] Em uma modalidade, o agente de formação de gel compreendido em uma formulação da invenção é um carbômero. Carbômero refere-se a uma classe de homopolímeros de ácido acrílico com um alto peso molecular, os quais são reticulados com qualquer um de vários alil éteres de poliálcool. Exemplos não limitativos de carbômeros são carbômero 940, carbômero 973, carbômero 980NF e carbômero C981 NF (em que o dígito indica o peso molecular médio das cadeias poliméricas). Em uma modalidade particular, o agente de formação de gel compreendido em uma formulação da invenção é carbômero C980NF. Em ainda outra modalidade, o agente de formação de gel compreendido em uma formulação da invenção é carbômero C980NF em uma quantidade de 1,20% em peso.
[0069] O termo "agente de neutralização", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo um ou mais agentes capazes de neutralizar um componente ácido ou básico de uma formulação da invenção de forma a obter uma formulação estável e homogênea. Exemplos não limitativos de um agente de neutralização incluem: dieti-lamina, di-isopropilamina, uma amina ternária, tal como trietanolamina ou trometamina, tetra-hidróxi propil etileno diamina e álcalis, tal como solução de KOH ou NaOH. Por exemplo, neutralização de géis hidro-alcoólicos contendo polímero de carbômero pode ser realizada usando diferentes bases. O sal do polímero de carbômero deverá ser intumes-cível no sistema solvente, caso contrário, ele precipitará e nenhum efeito de espessamento ocorrerá. Trietanolamina pode ser usada em géis hidroalcoólicos com até 50% de álcool.
[0070] Em uma modalidade, um agente de neutralização compreendido em uma formulação da invenção é trietanolamina (também al- ternadamente denominada trolamina). Em outra modalidade, um agente de neutralização compreendido em uma formulação da invenção é trietanolamina em uma quantidade de cerca de 0,35% em peso. Esta concentração de trietanolamina (0,35% em peso) em uma formulação da invenção fornece um nível de pH entre cerca de 5,6 a cerca de 6,8. [0071] O termo "agente de quelação", conforme usado aqui, deverá ser entendido como abrangendo um ou mais agentes os quais formarão complexo e segregarão traços residuais de cátions multivalen-tes livres susceptíveis de provocar a degradação física da matriz de gel (deste modo, causando perda de viscosidade e degradação da formulação). Agentes de quelação conferem estabilidade física e robustez aprimoradas a uma formulação da invenção.
[0072] Em uma modalidade, um agente de quelação compreendido em uma formulação da invenção é edetato dissódico. Em outras modalidades, um agente de quelação compreendido em uma formulação da invenção é edetato dissódico em uma quantidade de cerca de 0,06% em peso.
[0073] Conforme usado aqui, o termo "solvente" pode abranger qualquer tipo de solvente adequado para uso em uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção e pode ser o mesmo ou diferente de qualquer outro componente de uma formulação da invenção, conforme detalhado aqui acima.
[0074] Em uma modalidade, um solvente compreendido em uma formulação da invenção é água.
[0075] A invenção proporciona ainda uma formulação transdérmi-ca ou transmucosal que compreende: 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol e 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0076] A presente invenção proporciona especificamente uma formulação transdérmica ou transmucosal que compreende: 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (qb), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos gra-xos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0077] A presente invenção proporciona ainda uma formulação transdérmica ou transmucosal que consiste em 2% em peso de testos-terona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de ede-tato dissódico e água (qs).
[0078] Em uma modalidade específica, o carbômero é o carbômero C980 NF. Em outra modalidade específica, carbômero C980NF está presente em uma quantidade de 1,20% em peso em uma formulação da invenção.
[0079] A presente invenção, assim, proporciona um sistema de intensificação de permeação transdérmica avançado compreendendo uma combinação de solventes (por exemplo, etanol) e co-solventes não voláteis (por exemplo, propileno glicol e monoetil éter de dietileno glicol), incrustado em uma matriz de gel aquoso de polímero acrílico. [0080] Em algumas modalidades, uma formulação da invenção compreende ainda pelo menos um de um agente de tamponamento, agente de hidratação, umectante, agente tensoativo, antioxidante, emoliente ou tampão.
[0081] Em algumas outras modalidades, uma formulação da invenção está na forma de um gel, loção, creme, spray, aerossol, pomada, emulsão, suspensão, sistema lipossômico, laca, emplastro, atadu- ra, comprimido bucal, pastilha, comprimido sublingual, supositório, forma de dosagem vaginal ou curativo oclusivo. Em uma modalidade particular, a formulação é um gel.
[0082] Em outras modalidades, uma formulação da invenção está na forma de pelo menos um dos seguintes: uma formulação transparente (invisível), uma formulação lavável com água, uma formulação gelada-ao-toque, uma formulação de secagem rápida, uma formulação dispersível e uma formulação não gordurosa.
[0083] Em algumas modalidades, a referida formulação está na forma de um gel. Em outras modalidades, a referida formulação está na forma de um gel transparente invisível.
[0084] Em algumas modalidades, uma formulação da presente invenção é aplicada diretamente à pele, por exemplo, um gel, uma pomada ou um creme, ou indiretamente através de um emplastro, ata-dura ou outro curativo oclusivo.
[0085] Uma formulação transdérmica da invenção pode ser aplicada topicamente a qualquer parte do corpo, tal como o peito, coxa, ab-dome, ombro, parte superior do braço, parte superior do tronco, costas, pescoço, pés, mãos, axilas ou escroto. Em uma modalidade, uma formulação da invenção é aplicada ao abdome. Em outra modalidade, uma formulação da invenção é aplicada ao abdome uma vez por dia. Em outra modalidade, uma formulação da invenção é aplicada à parte superior do braço. Em outra modalidade, uma formulação da invenção é aplicada à parte superior do braço uma vez por dia.
[0086] Em uma modalidade, uma formulação na forma de um gel é aplicada a uma área de pele de cerca de 100 cm2 a cerca de 1500 cm2, de modo que testosterona seja aplicada, por exemplo, a cerca de 50 microgramas por centímetro quadrado de pele. Aplicação pode ser em áreas alternadas do corpo como aplicações alternadas. Isto pode ser vantajoso para atenuar qualquer sensibilidade da pele à exposição repetida aos componentes da formulação.
[0087] Uma formulação da invenção pode ser aplicada uma vez por dia ou várias vezes por dia, dependendo da condição do paciente. [0088] Em algumas modalidades, uma formulação da invenção é adaptada para administração transdérmica ou transmucosal de acordo com um esquema (regime de dosagem) tendo uma periodicidade selecionada de dosagem uma a cinco vezes por dia, dosagem uma vez por semana ou dosagem a cada duas semanas.
[0089] Em algumas modalidades, a referida formulação é adaptada para administração transdérmica ou transmucosal uma vez por dia. Em outras modalidades, a referida formulação é adaptada para administração transdérmica ou transmucosal uma vez por dia ao abdome (ou uma porção do mesmo) de um mamífero que precisa da mesma. Em ainda outras modalidades, a referida formulação é adaptada para administração transdérmica ou transmucosal uma vez por dia à parte superior do braço (ou uma porção do mesmo) de um mamífero que precisa da mesma.
[0090] A presente invenção proporciona ainda um método para administração de testosterona a um mamífero que precisa da mesma o qual compreende administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um mamífero, de uma formulação da invenção. Considera-se que a administração é para o tratamento de doenças e distúrbios associados à produção reduzida de testosterona endógena. [0091] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena, o referido método compreendendo administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um mamífero, de uma formulação da invenção.
[0092] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produ- ção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que compreende: 1 - 2 % em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0% em peso de propileno glicol e monoalquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos gra-xos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0093] Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que compreende: 1 - 2% em peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0% em peso de propileno glicol, monoalquil éter de dietileno glicol, agente de formação de gel, agente de neutralização, agente de quelação e solvente, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres de ácidos graxos de cadeia longa.
[0094] Em uma modalidade específica, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação compreendendo 1 - 2% em peso de testosterona, 44% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,2% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (q.s.), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois graxos de cadeia longa, ácidos graxos de cadeia longa e ésteres graxos de cadeia longa.
[0095] Em uma modalidade específica, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena em um indivíduo do sexo masculino, o referido método compreendendo administração trans-dérmica, à pele ou uma membrana mucosal de um indivíduo do sexo masculino, de uma formulação que consiste em 1 - 2% em peso de testosterona, 44% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,2% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (q.s.).
[0096] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosal da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testoste-rona endógena.
[0097] No contexto da invenção, "doenças e distúrbios associados à produção reduzida de testosterona endógena" deverá ser entendido como abrangendo qualquer doença ou distúrbio que está direta ou indiretamente relacionado a uma condição de um mamífero em que a produção endógena de testosterona é reduzida ou substancialmente inexistente ou interrompida.
[0098] Em uma modalidade da invenção, doenças e distúrbios associados à produção reduzida de testosterona endógena refere-se a distúrbios hormonais tais como, por exemplo, hipogonadismo, distúrbio sexual feminino, distúrbio sexual hipoativo e insuficiência adrenal. [0099] Em algumas modalidades, administração de uma formulação da invenção diminui a frequência de pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena que está sendo tratado, tais como ondas de calor, suores noturnos, diminuição da libido, osteoporose e assim por diante.
[00100] Para homens, doenças e distúrbios associados à produção reduzida de testosterona endógena podem levar à concentrações séri-cas de testosterona menores do que uma concentração selecionada de 500 ng/dL, 300 ng/dL, 100 ng/dL, 50 ng/dL e 10 ng/dL. Tais condições incluem, porém sem limitações, hipogonadismo primário (falha testicular primária) e hipogonadismo secundário.
[00101] As principais causas de hipogonadismo primário incluem: anormalidade nos testículos, síndrome de Klinefelter, uma anomalia congênita dos cromossomos sexuais X e Y, testículos que não desceram, hemocromatose, altos níveis de ferro no sangue, lesão nos testículos, cirurgia de hérnia anterior, tratamento de câncer e envelhecimento normal.
[00102] As principais causas de hipogonadismo masculino de tipo secundário incluem: defeitos na glândula pituitária relacionados ao cérebro que controla a produção de hormônios, função testicular comprometida (algumas vezes causada por defeitos nas mensagens químicas da glândula pituitária para os testículos), doenças inflamatórias e o uso de determinados fármacos (tais como, por exemplo, fármacos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e doença de refluxo gas-troesofageal) e envelhecimento.
[00103] "Doenças e distúrbios associados à produção reduzida de testosterona endógena" adicionais são deficiência de testosterona, infertilidade, impotência, diminuição do desejo sexual, fadiga, perda de energia, depressão de humor, regressão de características sexuais secundárias, fraqueza muscular e osteoporose.
[00104] Em uma modalidade, a referida doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena é hipogonadismo. [00105] Em algumas modalidades, uma formulação da invenção é administrada a um mamífero do sexo masculino de modo a fornecer, ao referido mamífero, uma dosagem terapeuticamente eficaz de testosterona de cerca de 50 mg/dia, deste modo, fornecendo a um indivíduo do sexo masculino uma concentração sérica de testosterona livre variando de pelo menos cerca de 300 a cerca de 1000 ng/dL.
[00106] Além do acima, uma formulação da presente invenção pode, em algumas modalidades, ser administrada a uma mulher que precisa da mesma.
[00107] Em algumas modalidades, uma mulher que está sofrendo um tratamento com uma formulação da invenção pode estar na idade fértil ou ser mais velha, na qual a produção de androgênio foi interrompida em virtude de menopausa natural, procedimentos cirúrgicos, radiação, ablação ou extirpação química dos ovários ou falha prematura do ovário. Além disso, um declínio na testosterona endógena em indivíduos do sexo feminino pode ser atribuída à condições que suprimem a secreção adrenal de androgênio (isto é, estresse agudo, anorexia nervosa, síndrome de Cushing e insuficiência renal pituitária), condições que podem diminuir a secreção de androgênio pelo ovário (isto é, falha ovariana e o uso de doses farmacológicas de glicocorti-coides) e enfermidades crônicas, tais como doenças que debilitam os músculos, tal como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Acquired Immune Deficiency Syndrome - AIDS).
[00108] Além disso, níveis reduzidos de testosterona em indivíduos do sexo feminino podem levar à disfunção sexual feminina (Female Sexual Dysfunction - FSD), resultando em sintomas clínicos, tais como falta de desejo sexual, excitação ou prazer, baixa energia, redução da sensação de bem-estar e osteoporose. Portanto, alguns dos resultados de uso de uma formulação da invenção para tratar FSD em indivíduos do sexo feminino podem incluir um ou mais dos seguintes: aumento de energia, aumento da sensação de bem-estar, diminuição da perda de cálcio dos ossos e um aumento de atividade sexual e desejo.
[00109] Em mulheres na pré-menopausa, as concentrações plas-máticas totais de testosterona variam, em geral, de 15-65 ng/dL (testosterona livre em mulheres na pré-menopausa é aproximadamente de 1,5 a 7 pg/ml) e flutuam durante o ciclo menstrual, com picos de concentração plasmática de androgênio correspondendo àqueles de es-trogênios nas fases pré-ovulatória e luteal do ciclo. Nos anos que antecedem à transição para a pós-menopausa, os níveis de androgênios em circulação começam a declinar como um resultado de reduções relacionadas à idade tanto de secreção ovariana quanto adrenal. Há relatos em estudos de que os níveis plasmáticos médios de testoste-rona de 24 horas em mulheres na pré-menopausa normais em torno de 40 anos são metade daqueles em mulheres em torno de 20 anos. Contudo, em geral, tem sido aceito que mulheres com deficiência de androgênio têm níveis plasmáticos totais de testosterona de menos de 25 ng/dL (menos de 50 anos de idade) ou menos de 20 ng/dL (mais de ou igual a 50 anos idade), enquanto que mulheres ooforectomizadas podem ter níveis plasmáticos totais de testosterona de menos de 10 ng/dL.
[00110] Em algumas modalidades, uma formulação da invenção é administrada a uma mulher de modo a fornecer-lhe uma dosagem diária terapeuticamente eficaz de testosterona de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg. Em algumas modalidades, uma formulação da invenção fornece a uma mulher uma concentração sérica total de testosterona de pelo menos cerca de 15 a cerca de 55 ng/dL ou uma concentração sé-rica de testosterona livre de cerca de 2 a cerca de 7 pg/mL.
[00111] Em algumas modalidades de um método da invenção, uma formulação da invenção é administrada em combinação com outro tratamento tal como, porém sem limitações, terapia de reposição de es-trogênio (Estrogen Replacement Therapy - ERT) ou qualquer outro tratamento medicamento ou não medicamentoso. Tal administração de outras terapias pode ser realizada antes de administração de uma formulação da invenção, após administração de uma formulação da invenção ou simultaneamente com administração de uma formulação da invenção ou qualquer outro esquema de tratamento prescrito por um profissional de saúde.
[00112] Em um outro aspecto, a invenção proporciona um kit compreendendo pelo menos um recipiente que compreende uma formulação da invenção e instruções para uso da mesma.
[00113] Em algumas modalidades, um kit da presente invenção compreende um recipiente o qual é adaptado para distribuição de uma quantidade medida predeterminada da referida formulação. EXEMPLOS
[00114] A invenção é ainda descrita nos Exemplos a seguir, os quais não se destinam, de forma alguma, a limitar o âmbito das invenções, conforme reivindicado. EXEMPLO 1: Preparo de Formulações em Gel de Testosterona a 1 % em Peso e 2% em Peso [00115] As formulações de testosterona a 1% em peso e 2% em peso foram preparadas por meio de métodos conhecidos na técnica, conforme mostrado esquematicamente na Figura 1. O preparo foi realizado em um ambiente controlado sob vácuo contínuo e corrente de nitrogênio com controle de temperatura em um misturador planetário de aço inoxidável.
[00116] A Tabela 1 demonstra um preparado de lote de 10 kg de uma formulação em gel de testosterona a 1% em peso. A Tabela 2 mostra um preparado de um lote de 10 kg de uma formulação em gel de testosterona a 2% em peso. TABELA 1 - Fórmula de Lote de Gel de Testosterona a 1% Tamanho de Lote: 10 kg Componente_________________________________Quantidade por lote Testosterona 100,0 g Etanol a 96% v/v (expresso como etanol, anidro) 4400 g Propileno glicol 2000 g Monoetil éter de dietileno glicol 500 g Carbômero 980 120 g Trolamina 35 g Edetato dissódico 6 g Água purificada____________________________até 10 kg_____________ TABELA 2 - Fórmula de Lote de Gel de Testosterona a 2% Tamanho de Lote: 10 kg Componente Quantidade por ____________________________________________lote__________________ Testosterona 200,0 g Etanol a 96% v/v (expresso como etanol, anidro) 4400 g Propileno glicol 2000 g Monoetil éter de dietileno glicol 500 g Carbômero 980 120 g Trolamina 35 g Edetato dissódico 6 g Água purificada____________________________até 10 kg_____________ [00117] Todos os experimentos aqui abaixo foram realizados usando formulações preparadas essencialmente conforme descrito no Exemplo 1.
A. EXEMPLOS IN VITRO
Protocolo Geral e Medições [00118] Todos os experimentos in vitro foram realizados usando pedaços de pele fresca (orelha de porco, pele humana) montados em células de difusão vertical padrões do tipo Franz (Hanson Research Inc.).
[00119] Carregamento de fármaco foi de aproximadamente 5,6 mg de gel/cm2 (conforme orientação OCDE N° 28., Paris, Dezembro de 2000), salvo indicação em contrário.
[00120] A temperatura foi mantida a 35 °C por toda a duração do estudo de permeação na pele (24 horas).
[00121] Quantidades cumulativas de fármaco permeado durante 24 horas (g/cm2) foram determinadas por meio de técnicas de Cromatografia de Líquido de Alta Pressão. EXEMPLO 2: Efeito da Concentração de Álcool Sobre a Penetração de Testosterona [00122] A Tabela 1 abaixo fornece as formulações usadas para avaliar o efeito dos níveis de alcanol sobre a penetração de uma formulação de testosterona da presente invenção. TABELA 3 - Formulações de Testosterona Usadas no Exemplo 1 Componente__________________Formulação 1______Formulação 2 Testosterona 1,00% em peso 1,00% em peso Etanol, anidro 53,0% em peso 69,0% em peso Carbômero 980 1,20% em peso 1,20% em peso Edetato dissódico 0,06% em peso 0,06% em peso Trolamina 0,35% em peso 0,35% em peso Água purificada_____________até 100 % em peso até 100 % em peso [00123] As Figs. 2A-2B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, Fig. 2A) e o fluxo de fármaco (Fig. 2B) de testosterona. Estes resultados sugerem que não há necessidade de aumentar a concentração de etanol acima de aproximadamente 50% em peso, um nível acima do qual aumento da concentração de etanol não resulta em intensificação de penetração na pele. Adicionalmente, níveis de etanol maiores do que cerca de 50% peso/peso podem causar efeitos secundários graves, tal como sensibilização da pele (pele seca, vermelhidão e prurido), especialmente em casos onde a aplicação tó- pica é crônica, por exemplo, uma vez por dia durante vários meses a vários anos. EXEMPLO 3: Efeito do Sistema de Intensificação de Penetração [00124] Diferentes concentrações dos componentes do sistema de intensificação de permeação (compreendendo etanol, propileno glicol e DGME) compreendido nas formulações da invenção foram testadas para absorção máxima otimizada de testosterona através da pele. As Tabelas 4 e 5 abaixo listam as formulações testadas. Estas formulações foram comparadas com a absorção observada para o produto ANDROGEL®. TABELA 4 - Componentes da Formulação (resultados mostrados nas Figs. 3-8 para Estudos #1-6, respectivamente) Gel de Testos- Gel de Testos- Gel de Testos- ANDROGEL® Componentes teronaa1% teronaa1% terona a 2% L°*e 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 1,00% 1,00% 1,00% 2,00% T estosterona em peso em peso em peso em peso 67,0% 47,5% 44,0% 44,0% Etanol, anidro em peso em peso em peso em peso Miristato de 0,50% isopropila em peso 5,00% 5,00% 5,00% DGME . ’ ’ ’ em peso em peso em peso Propileno 20,0% 20,0% 20,0% glicol em peso em peso em peso Carbômero 0,90% 1,20% 1,20% 1,20% C980 em peso em peso em peso em peso Hidróxido de 4,72% sódio em peso 0,35% 0,35% 0,35% Trolamina em peso em peso em peso Edetato dissó- 0,06% 0,06% 0,06% dico em peso em peso em peso Água purifica- até 100 % até 100 % em até 100 % em até 100 % em da em peso peso peso peso [00125] Em estudos de permeação na pele in vitro, #1-6 são mos- trados nas Figs. 3 a 8 e são também resumidos nas Tabelas 5 e 6 abaixo: TABELA 5 - Testosterona Acumulada Permeada [%] Após 24 Horas Estudo #_______________________#1 #2 #3 #4 #5 #6 ANDROGEL® 1,67 1,11 1,40 1,31 1,00 2,17 Gel de Testosterona a 1% 3,93 3,76 3,34 2,55 4,42 9,82 Gel de Testosterona a 2%_______4,56 4,07 5,06 3,37 3,65 8,21 TABELA 6 - Fluxo Instantâneo Máximo de Testosterona [mg/cm2h] Estudo #_________#1 #2 #3 #4 #5 #6 ANDROGEL® N/A 0,04 0,07 N/A N/A 0,07 (19H) (19H) (9H) Gel de Testos- 0,13 0,14 0,15 0,12 0,17 0,39 terona a 1% (14H) (14H) (9H) (14H) (14H) (9H) Gel de Testos- 0,31 0,28 0,20 0,22 0,27 0,67 terona a 2% (14H) (14H) (14H) (19H) (14H) (9H) [00126] Os resultados do estudo in vitro #1 (Figs. 3A-3B e Tabelas 5 e 6) mostram que, em uma concentração de 1% de testosterona (Tabela 4, lote 3), o sistema de intensificação de penetração da formulação permitiu uma penetração de testosterona na pele a qual é 2,4 vezes maior do que a penetração na pele de ANDROGEL® (Tabela 4, lote 1). Dobrar a concentração de testosterona (de 1% em peso para 2% em peso, Tabela 4, lote 4) leva um aumento adicional de 2,3 vezes da penetração de testosterona na pele.
[00127] Os resultados do estudo in vitro #2 (Figs. 4A-4B e Tabelas 5 e 6) mostram que o uso de um sistema de intensificação de penetração (Tabela 4, lotes 2 e 4), conforme definido aqui acima, oferece resultados aprimorados de penetração na pele quando comparado com o ANDROGEL® (Tabela 4, lote 1). Dobrar a concentração de testosterona de 1% em peso para 2% em peso e reduzir a concentração do alcanol (de 47,5% em peso no lote 2 para 44% em peso no lote 3) forneceu resultados de penetração intensificada.
[00128] Os resultados de estudos in vitro #3-6 (Figs. 5-8 e Tabelas 5 e 6) mostram que o uso de um sistema de intensificação de penetração (Tabela 4, lote 3), conforme definido aqui acima, oferece resultados aprimorados de penetração na pele quando comparado com o ANDROGEL® (lote 1). Dobrar a concentração de testosterona (de 1% em peso no lote 3 para 2% em peso no lote 4) forneceu resultados de fluxo instantâneo intensificado de testosterona (Tabela 6 e Figs. 5B, 6B, 7B e 8B). EXEMPLO 4: Efeito do volume da dose sobre a penetração de testosterona [00129] As formulações a seguir foram testadas quanto à penetração de testosterona in vitro: [00130] Gel de testosterona a 1%, 10 mg (0,1 mg de testosterona) aplicado por célula.
[00131] Gel de testosterona a 1%, 20 mg (0,2 mg de testosterona) aplicado por célula.
[00132] Gel de testosterona a 2%, 10 mg (0,2 mg de testosterona) aplicado por célula.
[00133] Todas as formulações continham os seguintes componentes adicionais: 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero C980 NF, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (q.s.).
[00134] Cada formulação de teste foi testada em quatro réplicas (quatro doadores de pele diferentes). Em geral, foram usadas doze amostras de pele. A espessura de cada amostra foi medida com um micrômetro. As amostras foram, consequentemente, montadas sobre células de difusão de Franz de vidro verticais com um compartimento receptor de cerca de 7,5 mL, um compartimento doador de 3,0 mL e uma área de difusão de 1,77 cm 2.
[00135] Solução salina tamponada com fosfato (PBS) em um pH de 7,4 com adição de 2% peso/v de oleth-20, isto é, oleil éter de polioxieti-leno (VOLPO® 20 ou BRIJ® 98, agora BRIJ® O20), foi usada como solução receptora, mantida a 35 °C durante todo o estudo e agitada a 600 rpm. O estudo foi realizado usando um amostrador automático Mi-croette®. Após 2 horas de pré-incubação das amostras de pele com a solução receptora e avaliação de integridade por evaporimetria, cerca de 10 mg (5,65 mg/cm 2) ou 20 mg (11,3 mg/cm 2) da formulação de teste foram aplicados com a ponta de um êmbolo de seringa de plástico e espalhados suavemente sobre a superfície de difusão. A difusão de fármaco foi permitida sob condições de não-oclusão durante 24 horas. Amostras de solução receptora (1,2 ml) foram removidas após 9 horas, 14 horas, 19 horas e 24 horas (após condicionamento do compartimento receptor de 0,8 mL). As amostras foram coletadas em frascos de vidro âmbar de 2 mL para HPLC pré-vedados com tampas com septo e pré-enchidos com 10 mL de uma solução de ácido trifluo-roacético (TFA) a 10%. Então, as amostras foram transferidas para microtubos de Eppendorf e foram centrifugadas a 13500 rpm (Centrífuga SIGMA 2-16 P) durante 10 min. Cada sobrenadante (0,9 mL) foi transferido para um frasco de vidro âmbar de 2 mL para HPLC. Análise das amostras foi realizada por HPLC.
[00136] A Figura 9 mostra que a amostra a 2% permitiu permeação superior de testosterona na pele comparado com a amostra a 1% quando se mantém a mesma carga de gel por área unitária (5,6 mg/cm2): (i) a quantidade acumulada absoluta de testosterona permeada após 24 horas foi 1,6 vezes maior (3,227 pg/cm 2 versus 2,06 g/cm 2) com a amostra a 2%; (ii) o fluxo instantâneo máximo de testosterona foi 1,7 vezes maior (0,209 qg/cm 2 versus 0,123 qg/cm 2) com a amostra a 2%; (iii) o fluxo instantâneo máximo de testosterona a 24 horas foi 1,9 vezes superior (0,130 qg/cm 2 versus 0,070 qg/cm 2) com a amostra a 2%.
[00137] A Figura 9 mostra ainda que dobrando a quantidade de Gel T a 1% aplicado por cm2 de cerca de 5,6 mg/cm2 para cerca de 11,2 mg/cm2, isto é, quando se dobra a quantidade de testosterona aplicada por cm2 de cerca de 56 qg/cm2 para cerca de 112 qg/cm 2, a quantidade acumulada absoluta de testosterona permeada após 24 horas foi quase triplicada (6,11 qg/cm 2 versus 2,06 g/cm 2).
[00138] A Figura 10 mostra que o fluxo máximo de penetração de testosterona quando de carregamento de 10 mg da amostra a 2% aplicada sobre 1,77 cm2 (2% de testosterona/5,6 mg/cm 2) foi obtido após 19 horas, enquanto que fluxo máximo de penetração de testosterona quando de carregamento de 20 mg da amostra a 1% aplicada sobre 1,77 cm2 (1% de testosterona/11,2 mg/cm 2) foi obtido após 14 horas. Isto foi muito mais surpreendente porque a Figura 10 mostra também que aumento da carga de testosterona da amostra a 1% de 5,6 qg/cm 2 para 11,2 qg/cm 2 não afetou o tempo no qual fluxo instantâneo máximo ocorreu (14 horas). EXEMPLO 5: Efeito da Concentração de Propileno Glicol Sobre na Penetração de Testosterona [00139] As formulações a seguir foram testadas quanto à penetração em testosterona in vitro: [00140] Gel de testosterona a 1%, contendo 15% em peso de propi-leno glicol.
[00141] Gel de testosterona a 1%, contendo 20% em peso de propi-leno glicol.
[00142] Gel de testosterona a 2%, contendo 15% em peso de propi- leno glicol.
[00143] Gel de testosterona a 2%, contendo 20% em peso de propi-leno glicol.
[00144] Todas as formulações continham os seguintes componentes adicionais: 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol, 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero C980 NF, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água (q.s.).
[00145] Cada formulação de teste foi testada em três réplicas (3 doadores de pele diferentes). Em geral, foram usadas doze amostras de pele. O protocolo de ensaio foi idêntico àquele descrito no Exemplo 4. [00146] A Figura 11 mostra que a distribuição acumulada de testos-terona através da pele após 24 horas foi de 1,225 pg/cm 2 com o gel de testosterona a 1% contendo 15% em peso de propileno glicol versus 0,743 pg/cm 2 com testosterona a 1% contendo 20% em peso de propileno glicol.
[00147] A Figura 11 mostra, mais surpreendentemente que, em oposição à mesma, aumento da concentração de propileno glicol de 15% em peso para 20% em peso, respectivamente, no gel de testoste-rona a 2% levou a um aumento inesperado da distribuição acumulada de testosterona através da pele após 24 horas: 1,877 pg/cm 2 versus 2,371 pg/cm 2, respectivamente.
B. EXEMPLOS IN VIVO EXEMPLO 6: Estudo in vivo de formulações transdérmicas de testosterona em machos humanos [00148] As formulações de gel de testosterona produzidas essencialmente conforme descrito no Exemplo 1 foram avaliadas in vivo como segue. Os objetivos do estudo in vivo foram determinar a biodisponibi-lidade relativa, perfil farmacocinético e avaliar a segurança e tolerabili-dade de formulações transdérmicas em gel de testosterona compre- endendo 1% e 2% de testosterona após administrações transdérmicas únicas e repetidas a homens saudáveis durante 7 dias de dosagem repetida quando comparado com TESTOGEL/ANDROGEL® (gel contendo 1% de testosterona para aplicação transdérmica, fabricada pelo Laboratories Besins Internacional).
[00149] Dez (10) indivíduos do sexo masculino de 18-45 anos de idade saudáveis foram incluídos no estudo. O estudo incluiu três períodos aleatórios de tratamento de 7 dias cada, com um período de pausa de 6-9 dias, como segue: - Período de Tratamento A: a um indivíduo foi administrado o gel de testosterona a 1% em peso, - Período de Tratamento B: ao mesmo indivíduo foi administrado o gel de testosterona a 2% em peso, - Período de Tratamento C: ao mesmo indivíduo foi administrado ANDROGEL®.
[00150] Antes de inclusão no estudo, todos os indivíduos foram submetidos a exame físico geral, incluindo sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação laboratorial, incluindo hematologia, química clínica (incluindo PSA), hemostase e urinálise. Para assegurar que os indivíduos tinham baixos níveis de < 1 ng/mL de testosterona endóge-na, os indivíduos receberam duas doses (3,75 mg) do agonista de GnRH DECAPEPTYL® N, de forma a suprimir a produção de testoste-rona endógena. DECAPEPTYL N® (triptorelina a 3,75 mg, depósito de 1 mês) foi fornecido como uma seringa pré-enchida com pó e 1 mL de solvente para suspensão. DECAPEPTYL N® foi suspenso em 1 ml, proporcionando uma concentração de 3,75 mg/ml, dos quais 1 mL foi injetado no músculo glúteo. A primeira dose de DECAPEPTYL N® foi administrada no dia 21 e a segunda dose foi administrada 28 dias depois, isto é, no dia 8 do primeiro período de tratamento.
[00151] Os indivíduos vinham para alojamentos residenciais nos dias 1 e 7 em cada período de tratamento. Além disso, os indivíduos vinham para consultas ambulatoriais nos dias 3 a 6. Entre os períodos de tratamento, houve um período de pausa de 6-9 dias. Uma consulta de acompanhamento foi realizada 14 dias após o último período de tratamento para assegurar que o nível de testosterona voltou ao normal. LH foi medida no dia 1 e nos dias 1 e 8 em cada período de tratamento, a fim de detectar se qualquer indivíduo escapou de regulação durante tratamento.
[00152] Uma dose de 5 g do gel de testosterona a 1%, uma dose de 2,5 g do gel de testosterona a 2% ou 5 g de ANDROGEL® foram administrados em cada período de tratamento à mesma área de 1000 cm 2 do abdome uma vez por dia durante 7 dias durante cada período de tratamento. A dose foi aplicada à área até que o gel estivesse completamente absorvido. O local de aplicação foi deixado secar antes ser coberto com as roupas.
[00153] Amostras de sangue/soro foram coletadas como segue, em cada período de tratamento: [00154] Dia 1: pré-dose (0) (isto é, antes de administração da primeira dose) e posteriormente nos dias 2, 4, 6, 8, 12 e 16 horas após a primeira dose.
[00155] Dias 2-6: Pré-dose única.
[00156] Dia 7: Pré-dose, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 e 48 (dia 8) horas após a última administração.
[00157] A concentração de testosterona nas amostras de soro foi quantificada usando métodos conhecidos, usando extração de líquido suportada por meio de quantificação usando cromatografia de líquido de ultra desempenho com detecção por espectrometria de massa (Ultra Performance Liquid Chromatography with Mass Spectrometric Detection - UPLC-MS/MS).
[00158] Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados usando análise não compartimental. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base em medições do dia 1 ao dia 2 e do dia 7 ao dia 8. Parâmetros PK AUCt e Cmax foram comparados entre os grupos de tratamento usando um modelo ANOVA para os valores log-transformados. A proporção dos parâmetros farmacocinéticos foi estimada junto com limites de confiança de 90%. Análise de testosterona e 2H3-testosterona rádio-marcada foi realizada usando um sistema de UPLC-MS/MS.
[00159] A Tabela 7 abaixo apresenta os resultados da média e o desvio-padrão (SD) da concentração de testosterona in vivo de formulações em gel de testosterona a 1% em peso e 2% em peso e ANDROGEL. A Tabela 8 mostra os resultados de Cmax e AUCt para as duas formulações testadas e ANDROGEL. TABELA 7 - Concentração de Testosterona in vivo (ng/dL) para Formulações a 1% em peso e 2% em peso e ANDROGEI® TABELA 8 - Valores de PK da dose final (s.s) [00160] Os dados apresentados mostram que a formulação a 2% proporciona níveis plasmáticos mais sustentados e controlados ao longo de todos os pontos de tempo, com valores de Cmax menos significativos. Além disso, o gel de testosterona a 2% proporciona menor variabilidade relativa, julgado pelo SD obtido.
[00161] A Figura 12 mostra o perfil plasmático diário em estado constante nos homens negativamente regulados para as duas formulações em gel de testosterona testadas após a última administração, isto é, 168 horas até 192 horas (vide Tabela 7) com cada formulação. Os níveis plasmáticos de testosterona após administração diária de 2,5 g de gel de testosterona a 2% (50 mg de testosterona por dia) durante sete dias mostraram ser mais controlados com menos flutuações do que os níveis plasmáticos de testosterona após administração diária de 5 g de gel de testosterona a 1% (50 mg de testosterona por dia).
[00162] Adicionalmente, descobriu-se que o valor de pico (Cmax) era menor para o gel de testosterona a 2% em peso do que para o gel de testosterona a 1% em peso. A variabilidade in vivo de Cmax foi menos pronunciada para o gel de testosterona a 2% em peso do que para o gel de testosterona a 1% em peso (RSD de 31,0% versus 47,3%: vide Tabela 8), enquanto que a variabilidade in vivo de AUCt foi similar para ambas as concentrações de gel de testosterona (cerca de 36%). [00163] Assim, a administração de gel de testosterona a 2% em peso resultou em um nível plasmático de testosterona mais regulado com menos variações comparado com a administração de gel de testoste-rona a 1% em peso. Assim, o gel de testosterona a 2% em peso proporcionou um efeito terapêutico mais estável, resultando em menos efeitos colaterais do que o gel de testosterona a 1% em peso. EXEMPLO 7 [00164] A fim de atingir níveis plasmáticos equivalentes àqueles obtidos com uma dose diária de 10 gramas de ANDROGEL® a 1%, cerca de 5,4 gramas de gel de testosterona a 1% foram necessários ou foram necessários cerca de 3,7 gramas de gel de testosterona a 2% em peso da invenção.
[00165] A Figura 13 demonstra a diferença na quantidade volumé-trica da formulação transdérmica de testosterona a ser aplicada quando se usa gel de testosterona a 1% em peso comparado com gel de testosterona a 2% em peso.
[00166] Os dados acima mostram que, para uma determinada dose diária de testosterona (por exemplo, 50 mg), administração diária de gel de testosterona a 2% em peso proporciona vantagens superiores em relação ao uso de gel de testosterona a 1% em peso, uma vez que o primeiro leva a perfis plasmáticos mais uniformes, juntamente com uma dose de formulação mais baixa e frequência de dosagem reduzida, consequentemente, um perfil de atividade/segurança aprimo- rado para o paciente que precisa da mesma.
[00167] As formulações da invenção, assim, demonstram um volume de administração uma vez por dia vantajoso. Tal volume de administração vantajoso resulta em um tempo de administração reduzido, uma diminuição na quantidade de testosterona não absorvida deixada sobre a pele de um indivíduo, uma exposição diminuída das adjacências à testosterona e uma exposição diminuída da testosterona a processos de degradação. Consequentemente, foi mostrado que as formulações da invenção distribuem quantidades terapêuticas de testos-terona através de um regime de administração conveniente e simplificado. EXEMPLO 8: Estudo aberto em 2 fases de escalonamento de dose sequencial para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética de três volumes da formulação transdérmica em gel de testosterona contendo 2% de testosterona em homens com hipogonadismo [00168] Os objetivos primários do estudo foram determinar a farma-cocinética de testosterona total após 10 dias de tratamento com cada um de três volumes - 1,25, 2,50 e 3,75 mL - de uma formulação trans-dérmica em gel de testosterona compreendendo 2% de testosterona (produzido essencialmente conforme descrito no Exemplo 1) em homens hipogonadais e determinar se os tratamentos restauraram a tes-tosterona para a faixa fisiológica normal no sexo masculino (a qual é cerca de 298 a 1043 ng/dL para testosterona total).
[00169] Os três volumes - 1,25, 2,50 e 3,75 mL - de uma formulação transdérmica em gel de testosterona compreendendo 2% de tes-tosterona são, respectivamente, equivalentes a 23, 46 e 70 mg de tes-tosterona e a 1,15, 2,3 e 3,45 gramas de gel.
[00170] Os objetivos farmacocinéticos secundários do estudo foram determinar a cinética de uma única dose de 2,50 mL de formulação transdérmica em gel de testosterona compreendendo 2% de testoste- rona (produzido essencialmente conforme descrito no Exemplo 1) aplicada a três locais diferentes: coxa, abdome e ombro.
[00171] Na primeira parte do estudo, os indivíduos receberam aplicações únicas sequenciais de 2,50 mL de gel aplicado ao interior da coxa, abdome e ombro/parte superior do braço. As amostras de plasma foram coletadas em intervalos (pré-dose e a 2, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose) até 24 horas para análise farmacocinética. Após as primeiras duas doses individuais, houve períodos de pausa de 5 - 7 dias, mas apenas durante um período de 24 horas após a terceira dose antes de início da segunda parte do estudo.
[00172] Na segunda parte do estudo, múltiplas doses diárias de 1,25 mL foram aplicadas ao ombro/parte superior do braço durante 10 dias, seguido por 2,50 mL durante 10 dias, seguido por 3,75 mL durante 10 dias, sem lavagem entre as doses. As amostras para análise farmacocinética foram coletadas no 10° dia de cada dose. Para cada um dos perfis farmacocinéticos, amostras de sangue foram coletadas pré-dose e 2, 4, 6, 8, 10 e 24 horas pós-dose.
[00173] Vinte indivíduos entraram e completou duas partes do estudo. [00174] Quatro analitos foram medidos: testosterona total, testosterona livre, di-hidrotestosterona (DHT) e globulina de ligação a hormônio sexual (Sex Hormone Binding Globulin - SHBG). Para testosterona total e livre e DHT, Cmax, Tmax, Cmin, Tmin, AUC0-24 e Cave foram calculados usando modelos farmacocinéticos não compartimentados. Para SHBG, Cave foi calculado.
[00175] A testosterona total no soro foi determinada por meio de cromatografia de líquido de alta pressão com detecção por espectro-metria de massa aleatória (LC/MS/MS). O percentual de testosterona livre foi determinado por meio de diálise em equilíbrio, a concentração de testosterona livre no soro foi calculada usando a concentração de testosterona total e o percentual de testosterona livre. As concentra- ções séricas do metabólito de testosterona, DHT, foram determinadas por LC/MS/MS. As concentrações de SHBG foram determinadas por um ensaio imuno-radiométrico (IRMA).
[00176] Os resultados para as aplicações únicas de 2,50 ml na coxa, abdome e ombro são mostrados na Tabela 9. TABELA 9 [00177] Os resultados para múltiplas aplicações durante 10 dias de 1,25, 2,50 e 3,75 mL de gel ao ombro são mostrados na Tabela 10. TABELA 10 Nota: Em virtude de múltiplos valores de concentração que faltam, parâmetros individuais para testosterona livre não podem ser calculados para múltiplas aplicações de 2,50 mL. Os valores na tabela para 2,50 mL foram calculadas usando as concentrações médias. Conclusões: [00178] Testosterona Total: Para as aplicações únicas, os resultados para a coxa e abdome foram similares. Para o ombro, os valores médio, mediano e máximo para Cmax, AUC0-24 e Cave foram maiores do que os valores correspondentes para a coxa ou o abdome. Para múltiplas aplicações ao ombro, valores médio, mediano, mínimo e máximo para Cmax, Cmin, AUCü-24 e Cave aumentaram com aumento da dose. Os efeitos do local de aplicação e da dose sobre Cave foram estatisticamente significativos (p <0,05).
[00179] Testosterona Livre: Para aplicações individuais, os resultados de testosterona livre para a coxa e abdômen foram similares. Para o ombro, os valores médio, mediano e máximo para Cmax, AUC0-24 e Cave foram maiores do que os valores correspondentes para a co- xa ou abdome. Para múltiplas aplicações, os valores médio, mediano e máximo para Cmax, Cmin, AUC0-24 e Cave aumentaram com o aumento da dose. Alguns indivíduos mostraram aumentos distintos com a dose, mas outros indivíduos não mostram aumentos relacionados à dose. Os efeitos do local de aplicação e da dose sobre Cave foram estatisticamente significativos (p <0,05).
[00180] DHT: Para aplicações individuais, Cmax, AUC0-24 e Cave foram similares para a coxa e ombro, com valores aparentemente mais baixos para o abdome. No entanto, não houve qualquer efeito estatisticamente significativo (p = 0,218) sobre Cave ou AUC0-24. Cmin foi quase idêntica para todos os três locais. Os perfis de tempo/concentração plasmática mostraram evidência de absorção e metabolismo de testos-terona. As concentrações médias mínimas de DHT para aplicações únicas foram as concentrações pré-dose de linha de base e as concentrações máximas estavam em um ponto de tempo distintamente posterior. Para múltiplas aplicações, os valores médio, mediano e máximo para C max, Cmin, AUC0-24 e Cave aumentaram com o aumento da dose. Os aumentos em Cave com o aumento de volume de gel foram estatisticamente significativos (p <0,05).
[00181] SHBG: Para aplicações únicas ou múltiplas, os valores de Cave foram similares para todos os locais e as doses. Nem aplicação local, nem o volume de gel tiveram efeito estatisticamente significativo sobre Cave (p = 0,738 e 0,784, respectivamente).
[00182] Geral: As concentrações médias e os parâmetros farmaco-cinéticos mostraram evidência de absorção de testosterona dependente da dose com metabolismo subsequente a DHT.
REIVINDICAÇÕES

Claims (17)

1. Formulação transdérmica ou transmucosal, caracterizada pelo fato de que compreende: - 2% em peso de testosterona, - C2 a C4 alcanol, - Poliálcool, e - Monoalquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação compreende álcoois graxos, ácidos graxos e ésteres graxos tendo uma porção de ácido ramificada ou linear tendo 8 ou mais átomos de carbonos ou tendo uma porção de álcool ramificada ou linear tendo 8 ou mais átomos de carbono em uma quantidade total inferior a 0,1% em peso.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um dos seguintes: - agente de formação de gel, - agente de neutralização, - agente de quelação, - solvente ou qualquer uma das combinações dos mesmos.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que: o alcanol está presente em uma quantidade entre cerca de 5 - 50% em peso, o poliálcool está presente em uma quantidade entre cerca de 1 - 30% em peso, o intensificador de permeação está presente em uma quantidade entre cerca 0,2- 25% em peso, o agente de formação de gel está presente em uma quantidade entre cerca de 0,05 - 4% em peso, o agente de neutralização está presente em uma quantidade entre cerca de 0,05 - 1% em peso, e o agente de quelação está presente em uma quantidade entre cerca de 0,001 - 5,0% em peso.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o alcanol é selecionado de um ou mais do grupo que consiste em etanol, isopropanol e n-propanol e é preferencialmente etanol, o qual está ainda mais preferencialmente presente em uma quantidade de cerca de 44,0% em peso.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o poliálcool é propileno glicol presente em uma quantidade de cerca de 20,0% em peso.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que um ou ambos de monoetil éter de dietileno glicol e monometil éter de dietileno glicol estão presentes.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que monoetil éter de dietileno glicol está presente em uma quantidade de 5,0% em peso.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de formação de gel é carbômero, preferencialmente carbômero C980NF, em que o carbômero ou carbomero C980NF é ainda mais preferencialmente presente em uma quantidade de 1,20% em peso.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de neutralização é trietanolamina, que está preferencialmente presente em uma quantidade de 0,35% em peso.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de quelação é edetato dissódico, o qual está preferencialmente presente em uma quantidade de 0,06% em peso.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solvente é a água.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol e 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, ou (2) 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol e 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água, ou (3) 2% em peso de testosterona, 44,0% em peso de etanol, 20,0% em peso de propileno glicol e 5,0% em peso de monoetil éter de dietileno glicol, 1,20% em peso de carbômero, 0,35% em peso de trietanolamina, 0,06% em peso de edetato dissódico e água.
13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a referida formulação está na forma de um gel, loção, creme, spray, aerossol, pomada, emulsão, suspensão, sistema lipossômico, laca, emplastro, atadura, comprimido bucal, comprimido sublingual, supositório, forma de dosagem vaginal ou curativo oclusivo, preferencialmente na forma de um gel.
14. Uso de testosterona, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para tratamento de uma doença ou distúrbio de um mamífero associado à produção endógena reduzida de testostero-na, em que o referido mamífero é preferencialmente um mamífero do sexo masculino e em que a referida formulação é adaptada para administração transdérmica, à pele ou uma membrana mucosal do refe- rido mamífero.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a referida doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona endógena é o hipogonadismo.
16. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um recipiente que compreende uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e instruções para uso da mesma, em que o referido recipiente é preferencialmente adaptado para distribuir uma quantidade medida predeterminada da referida formulação.
17. Uso de uma formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à produção reduzida de testosterona.
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