SA112330224B1 - صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة - Google Patents
صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330224B1 SA112330224B1 SA112330224A SA112330224A SA112330224B1 SA 112330224 B1 SA112330224 B1 SA 112330224B1 SA 112330224 A SA112330224 A SA 112330224A SA 112330224 A SA112330224 A SA 112330224A SA 112330224 B1 SA112330224 B1 SA 112330224B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- testosterone
- weight
- formulation
- gel
- amount
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 557
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 270
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 134
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 132
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 25
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 16
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 15
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- -1 by weight Chemical compound 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 41
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 24
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 18
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 17
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 16
- 229940062331 androgel Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 7
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 5
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- OKJCFMUGMSVJBG-ABEVXSGRSA-N Delta(1)-dihydrotestosterone Chemical compound C1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OKJCFMUGMSVJBG-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ZPTSRWNMMWXEHX-KCQAQPDRSA-N (+)-albicanol Chemical compound OC[C@H]1C(=C)CC[C@H]2C(C)(C)CCC[C@@]21C ZPTSRWNMMWXEHX-KCQAQPDRSA-N 0.000 description 1
- TUCDLUDHOBUFOS-IZGXTJEISA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-(hydroxymethyl)-10-methyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CC[C@H]3CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]1CC2 TUCDLUDHOBUFOS-IZGXTJEISA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- HBXWTSGRLITCMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.OCCOCCO HBXWTSGRLITCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OCCN(CCO)CCO BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMFLYAQVWMIMKC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylamino)propane-1,1,1,3-tetrol Chemical compound NCCNC(O)CC(O)(O)O JMFLYAQVWMIMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGERHMIXFENA-UHFFFAOYSA-N 4-butylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1CCC(C(O)=O)CC1 BALGERHMIXFENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZPTSRWNMMWXEHX-UHFFFAOYSA-N Albicanol Natural products OCC1C(=C)CCC2C(C)(C)CCCC21C ZPTSRWNMMWXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100170173 Caenorhabditis elegans del-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061408 Eugenia caryophyllata Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 244000245420 ail Species 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229950007169 buciclate Drugs 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical class OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940110436 fortesta Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N lactone pentadecanolide Natural products O=C1CCCCCCCCCCCCCCO1 FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 150000002746 methyltestosterones Chemical class 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940095127 oleth-20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 description 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940089513 pentadecalactone Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940051104 testim Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
الملخص: صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة Transdermal Testosterone Gel Formulations الملخص يتعلق الاختراع الحالي بتوفير صيغ جل تستوستيرون testosterone gel محسنة.
Description
ox _ صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة Transdermal testosterone gel formulations الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يكمن موضوع الاختراع في مجال صيغ تستوستيرون عبر الأدمة transdermal testosterone
. formulations
يعتبر التوصيل الجهازي لعوامل فعالة عبر الجلد أو الغشاء المخاطي ملائماً؛ ارتبطت مشاكل الخلو © من الألم والغير متفشية والدورانية ب LAE المرور الأول". يتم بصورة نمطية تقييد توصيل عقار
عبر الأدمة مثل هذا على عقاقير ذات وزن جزيئي منخفض وعقاقير محبة للدهون lipophilic /ألفة
للماء hydrophilic قادرة على اختراق الطبقة القرنية.
(Ka أنظمة توصيل عقار عبر الأدمة Transdermal drug delivery systems تعديل كيميائي
لخصائص الحاجز للجلد daly اختراقه بفاعلية وكفاءة. تكون عيوب أنظمة توصيل عبر الأدمة ٠ معروفة؛ على سبيل المثال؛ طول الزمن المطلوب للاختراق؛ ونظام إعطاء جرعة متكرر؛ ومقدار
حجم التركيبة عبر الأدمة المطلوبة لتوصيل كمية كافية علاجياً عن طريق عبر الأدمة للعامل
الفعال. على سبيل JE بسبب الحاجة لحجم جرعة كبير Jie هذاء فإنه يتم بصورة محتومة
الحفاظ على التركيبة المستخدمة عبر الأدمة على منطقة الجلد المعالج لفترة طويلة من الزمن؛ مما
يعرّض المكون الفعال المراد توصيلة عنه طريق الأدمة بذلك إلى عمليات dias والتعرض Lad Vo للبيئة Je) سبيل المثال ملابس؛ أزواج؛ الخ) للشخص المعالج إلى المكون الفعال.
١ - - 0 يعتبر testosterone هو ستيرويد منشط للذكورة anabolic steroid ء A والذي يتم إفرازه أساساً في الخصيتين للذكور والمبايض للإناث؛ وبكميات أصغر جداً بواسطة الغدد الكظرية. في الرجال؛ يلعب testosterone دوراً هاماً في نمو الأنسجة الذكرية التناسلية Je الخصية والبروستاتاء ويعزز الخصائص الجنسية الثانوية مثل زيادة العضلة وكتلة العظم ونموها. في السيدات؛ يلعب testosterone © دوراً في نمو شعر العانة والشعر المساعد؛ والشبق الجنسي؛ وكثافة العظم؛ وتوتر العضلة؛ والحيوية. يكون testosterone ضروري للصحة والسعادة وأيضاً منع مسامية العظام لكلا الذكور والإناث. تكون أمثلة صيغ تستوستيرون عبر الأدمة transdermal testosterone formulations معروفة لعلاج على سبيل المثال قصور الفندية عبارة عن : (ProStrakan Group plc) (ITNOGEN®/TOSTREX®/TOSTRAN®) FORTESTA® Yo وجل تستوستيرون LY testosterone gel محتوي على propylene glycol 5 propanol s ethanol و carbomer و cles triethanolamine منقى oleic acids butylhydroxytoluene s ؛ و ¢(Auxilium Pharmaceuticals) TESTIM® وجل تستوستيرون 7١ testosterone gel محتوي على carbomer s pentadecalactone و propylene polyethylene glycol (PEG) 5 glycerin tromethamine 5 ethanoly glycol Yo رما Ja (TESTOGEL®) ANDROGEL®s تستوستيرون LY testosterone gel محتوي على carbomer s isopropyl myristate 5 ethanol sodium hydroxide s وماء. تكشف البراءة الأمريكية رقم 77988601 عن صيغ لإعطاء عوامل فعالة عبر الأدمة أو عبر الغشاء المخاطي» testosterone Jie ؛ محتوي على polyalcohol « alkanol ¢ و monoalkyl ether | ٠ من diethylene glycol . يتم التفرير أن تكون الصيغ المكشوف عنها في البراءة الأمريكية
_ ال رقم 7٠48401 خالية من الرائحة والتهيج كنتيجة لغياب الكحولات الدهنية طويلة السلسلة؛ والأحماض الدهنية طويلة السلسلة؛ والإسترات الدهنية طويلة السلسلة في الصيغ. كأي منتج تقنية في كل الأوقات؛ لا تكون الصيغ الأخيرة أيضاً خالية من عيوبها الخاصة بها ويمكن أن يتم إضافياً تحسينها باستمرار. مازالت هناك dala لصيغة عبر الأدمة والتي توصل © كميات Ald علاجياً من testosterone بطريقة مقننة إلى أشخاص في dala إليها؛ لمثل هذه الصيغة إمكانية تحمل جلد عالية وامتصاص جلد فعال ومنتظم وتمكين جرعات يومية بأحجام أقل وأنظمة إعطاء أقصر بذلك. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي صيغة عبر الأدمة أو عبر الغشاء المخاطي مشتملة على: AY - ٠ بالوزن من testosterone « 5 - نظام تعزيز اختراق مشتمل Co alkanol i Je إلى monoalkyl ether 5 ¢ polyalcohol s «Cs من diethylene glycol « حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهتية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols + وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ؛ واسترات دهنية طويلة ٠ السلسلة long-chain fatty esters . توفر صيغ الاختراع مستويات بلازما من testosterone مقننة وتمكّن أيضاً من حجم إعطاء أقل وأنظمة إعطاء أقصر بذلك للعلاج. توفر مستويات البلازما dual مثل هذه المحققة مع صيغة الاختراع توصيل testosterone عبر الأدمة أو عبر الغشاء المخاطي منظم إلى شخص حيث يتم
خفض أو تقليل القيم العظمى البلازمية من testosterone ¢ مما يتجنب بذلك العيوب والآثار الجانبية للصيغ المعروفة. في إحدى السمات jig الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: 727 بالوزن من alkanol + testosterone بن إلى monoalkyl ethers ١ polyalcohols «Cy من «diethylene glycol © حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols « وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids « واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters . في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: 77 بالوزن من testosterone ؛ و44 بالوزن ٠ ethanol و + ZY بالوزن propylene glycol ؛ و8 بالوزن من diethylene glycol monoethyl ether ٠ + حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة ٠ fong-chain fatty alcohols وأحماض دهنية طويلة السلسلة tong- chain fatty acids ؛ وإسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters . في سمة إضافية يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: 727 بالوزن من testosterone + 5 ££ 7 بالوزن ethanol » و ZY ٠ بالوزن Zo 5 + propylene glycol بالوزن من diethylene glycol monoethyl ether ٠ + و١#1,7 بالوزن #تختصضاتهه» و 7.75 بالوزن triethanolamine » و .2 بالوزن edetate disodium وماء (كمية كافية) Cua تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلستة long-chain fatty alcohols « وأحماض دهنية طوينة السلسلة long-chain fatty acids ¢ واسترات دهنية طويلة السلسلة fong- chain fatty esters .
في سمة إضافية يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: 77 بالوزن من testosterone » و44 / بالوزن ethanol » 5 77 بالوزن propylene glycol » و75 بالوزن من «diethylene glycol monoethyl ether و١,.71 بالوزن ccarbomer و8 70,2 بالوزن triethanolamine « 5 ,7 بالوزن cles edetate disodium (كمية كافية). © علاوة على ذلك. يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لإعطاء تستوستيرون إلى كائن of في حاجة cal تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي للكائن الثدبي المذكور صيغة الاختراع. يتعلق الاختراع علاوة على ذلك بطريقة علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Lid) منخفض» تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي للكائن ٠ الثديي المذكور صيغة الاختراع. في سمة أخرى من سماته يوفر الاختراع طريقة علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاً منخفضء تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي لشخص ذكر صيغة مشتملة على: -١ 77 بالوزن من Co « testosterone إلى Cs alkanol ¢ و ZY بالوزن من monoalkyl ether 5 « propylene glycol من diethylene glycol ؛ VO حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة long-chain Alwlal fatty alcohols ¢ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ؛ وإسترات دهنية طويلة السلسلة ٠ long-chain fatty esters في سمة أخرى من سماته يوفر الاختراع طريقة علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاً منخفض؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو ٠ غشاء مخاطي لشخص ذكر صيغة مشتملة على: ZY -١ بالوزن من testosterone « روي إلى Cs
vy - _ alkanol + و 7X. بالوزن من monoalkyl ether s « propylene glycol من diethylene glycol ¢ وعامل تكوين جل؛ وعامل تعادل؛ وعامل استخلاب؛ ومذيب؛ حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة fatty alcohols, منهداء-ج«ه1أحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ؛ واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters © في سمة أخرى من سماته يوفر الاختراع طريقة علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Land) منخفض؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي لشخص ذكر صيغة مشتملة على: ZY -١ بالوزن من testosterone »و7514 بالوزن ethanol ¢ و١779 بالوزن propylene glycol « و70 بالوزن monoalkyl ether من diethylene glycol ¢ و V,Y 7 بالوزن ccarbomer 5 ¢¥,+ 7 بالوزن Loa 5 ¢ triethanolamine ٠ بالوزن edetate disodium وماء (كمية كافية) حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السامسلة , long-chain fatty alcohols أحماض دهنية طويلة السلسلة long- chain fatty acids ¢ واسترات دهتية طويلة السلسلة long-chain fatty esters في سمة أخرى من سماته يوفر الاختراع طريقة علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Lindl منخفض؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو ٠ غشاء مخاطي لشخص ذكر صيغة مشتملة على: ZY =) بالوزن من testosterone ¢ و4 € 7 بالوزن ethanol « و + ZY بالوزن propylene glycol « 70 بالوزن monoalkyl ether من ٠ diethylene glycol و ٠,7 7 باأوزن ccarbomer و٠ بالوزن triethanolamine « و ٠.١ بالوزن disodium عتداعل» وماء. في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع للاستخدام في علاج Ye مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج testosterone داخلي المنشاً منخفض.
AN = — تم إظهار صيغ الاختراع توفير مستويات تستوستيرون بلازما مقننة. وضحت صيغ الاختراع علاوة على ذلك أحجام إعطاء مرةٍ يومياً مفضلة وكنتيجة لها تم بصورة مفيدة زمن الإعطاء؛ تم تقليل كمية التستوستيرون غير الممتصة المتروكة على الجاد لشخص؛ تم تقليل تعرض البيئة المحيطة إلى التستوستيرون وتم JAS تعرض التستوستيرون إلى عمليات التحلل. bs © لذلك؛ تم إظهار صيغ الاختراع توصيل كميات علاجية من testosterone بواسطة نظام إعطاء جرعة ملائم وفعال إكلينيكياً وصديق للمستخدم ومبسط. شرح مختصر للرسومات من أجل فهم الاختراع ولرؤية كيف قد Au تنفيذه في الممارسة؛ سوف يتم الأن شرح النماذج؛ عن طريق مثال غير محدود فقط؛ بالإشارة إلى الرسومات المرفقة؛ Hed Ally ٠ شكل :١ يبين تسلسل سير عمليات لصيغة جل تستوستيرون testosterone gel للاختراع. الأشكال 7أ- rt تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم'؛ شكل (Iv وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم ١ ساعة؛ شكل ؟#ب) من testosterone (أنظر مثال رقم AY الأشكال “أ- #ب: تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم؛ شكل (Ir وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم ' ساعة؛ شكل ب لصيغ testosterone في دراسة في Ye الكائن الحي رقم ١ (أنظر مثال رقم ؟). الأشكال ؛أ- ؛كب: تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي (Glas بالميكرو جرام/سم'؛ شكل ؟أ) وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم' ساعة؛ شكل ؛كب) لصيغ تستوستيرون في دراسة في الكائن الحي رقم 7 (أنظر مثال رقم 7(
_ قا الأشكال #أ- te تبين شكل الاختراق SIA (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم'؛ شكل (fo وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم' ساعة؛ شكل 0( لصيغ testosterone في دراسة في الكائن الحي رقم ؟ (أنظر مثال رقم ). الأشكال ١أ- tt تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي (Glas بالميكرو جرام/سم'؛ شكل
(oo وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم' ساعة؛ شكل (Wh لصيغ testosterone في دراسة في الكائن الحي رقم ؛ (أنظر مثال رقم AY ٍ الأشكال IV لاب: تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم'؛ شكل (v وفيض العقار (بالميكرو جرام/سما ساعة؛ شكل (QV لصيغ (testosterone دراسة في الكائن الحي رقم © (أنظر مثال رقم ).
٠ الأشكال ro —IA تبين شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو Canale شكل (TA وفيض العقار (بالميكرو جرام/سم' ساعة؛ شكل testosterone gual (CA في دراسة في الكائن الحي رقم 6 (أنظر مثال رقم 3). شكل :١ يبين شكل الاختراق المتراكم testosterone pal (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم") المختبرة في المثال رقم .
٠5 شكل :٠١ تبين شكل فيض العقار (بالميكرو جرام/سم' ساعة) لصيغ تستوستيرون المختبرة في المثال رقم 4 . شكل :١١ يبين شكل الاختراق المتراكم لصيغ testosterone (شكل حركي مطلق؛ بالميكرو جرام/سم") المختبرة في المثال رقم 5.
— Ye =
شكل VY يبين مستويات البلازما testosterone في الكائن الحي لصيغة 77 بالوزن تستوستيرون
بالمقارنة مع صيغة 71 بالوزن testosterone على مدى فترة ؛ ؟ ساعة بعد إعطاء الجرعة الأخيرة
(اليوم (VY لكل صيغة لفترةٍ علاج (أنظر المثال رقم 1).
شكل 17: عبارة عن توضيح لكمية الحجم لصيغة 77 بالوزن testosterone بالمقارنة مع صيغة 0 بالوزن تستوستيرون بمستويات بلازما Ailes testosterone (يسار: 4 ,8 جرام من testosterone
1 جل؛ معتبر مكاقئ علاجياً إلى ٠١ جرام جل ذكوري؛ يمين: 7,١7 جرام من ZY testosterone
جل؛ معتبر أيضاً مكافئ علاجياً إلى ٠١ جرام جل ذكوري) (أنظر المثال رقم 7).
الوصف التفصيلي:
في إجدى سماته يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على #7 بالوزن ٠ من تستوستيرون ونظام تعزيز اختراق مشتمل على :© إلى alkanol Cs + و polyalcohol
و«عطاه monoalky! من diethylene glycol ؛ Cua تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير
من كحولات دهنية طويلة السلسلتة long-chain fatty alcohols أحماض دهنية طويلة السلسلة
. long-chain fatty esters واسترات دهنية طويلة السلنسلة ¢ long-chain fatty acids
يجب أن تتم ملاحظة أنه كان اختيار أنواع وكميات المكونات الموجودة قب صيغة الاختراع»؛ غير testosterone ٠5 « على أساس عوامل عديدة؛ بما في ذلك؛ من بين أشياء أخرى: إمكانية لاختراق
testosterone الجلد من صيغة الاختراع؛ وسهولة التصنيع؛ والتوافق بين المكونات المختلفة من
صيغة الاختراع؛ وثبات صيغة الاختراع. تتم الملاحظة علاوة على ذلك أن تكون مكونات تعزيز
الاختراق كما هو معين في هذا الطلب موجودة بكمية كافية لتوفير تعزيز نفاذ تستوستيرون خلال
أسطح أدمية أو مخاطية.
١١ - ~— ما لم يتم التحديد صراحة خلاف ذلك؛ يتم استخدام التعبير 'مشتمل على" في سياق الطلب الحالي لبيان أنه قد تكون أعضاء إضافية موجودة بالإضافة إلى الأعضاء المشار إليها صراحة. يتم؛ على أي حال؛ إنجازه كنموذج محدد للاختراع الحالي أن يشتمل التعبير Jad على" على إمكانية ألا تكون أعضاء إضافية موجودة. بعبارة أخرى؛ لغرض هذا النموذج؛ "يجب أن يتم فهم “مشتمل على"
0 على أنه بمعنى 'مكون من". يكشف الوصف التفصيلي التالي عن أشكال مختلفة محددة و/أو مفضلة لملامح الاختراع كل على حده. يتوقع الاختراع Mall أيضاً كنماذج مفضلة بصفة خاصة تلك النماذج؛ والتي يتم تولدها بواسطة دمج اثنين أو أكثر من الأشكال المختلفة المحددة و/أو المفضلة المشروحة لاثنين أو أكثر من ملامح الاختراع الحالي.
٠ .ما لم يتم التحديد صراحة خلاف ذلك؛ يتم عمل كل الدلالات للكميات النسبية في الطلب الحالي على أساس وزن/وزن. يتم القصد أن تشير دلالات الكميات النسبية لمكون متميز بواسطة تعبير عام إلى الكمية الكلية لكل الأشكال المختلفة أو الأعضاء المحددة المغطاة بواسطة التعبير العام المذكور. إذا تم تحديد وجود مكون معين معين بواسطة تعبير عام بكمية نسبية معينة؛ واذا تم إضافياً تمييز هذا المكون أن يكون شكل مختلف أو عضو محدد مغطى بواسطة التعبير العام؛ فإنه
٠ يتم القصد أنه لا تكون أشكال مختلفة أو أعضاء أخرى مغطاة بواسطة التعبير العام موجودة إضافياً بحيث تتجاوز الكمية النسبية للمكونات المغطاة بواسطة التعبير العام كمية نسبية محددة؛ وأكثر تفضيلاً؛ بسهولة Jie هذه؛ لا تكون أشكال مختلفة أو أعضاء أخرى مغطاة بواسطة التعبير العام موجودة مطلقاً. عند الإشارة إلى صيغة مشتملة على testosterone’ 77 بالوزن"»؛ يجب أن يتم الفهم أن تتيح مثل
Yo هذه الصيغة لتغير مقبول صيدلانياً في النسبة المثوية بالوزن من testosterone في سياق هذا
١١ - ل
الاختراع» يتراوح تغير مقبول صيدلانياً من 1,9 # بالوزن testosterone إلى ast 7 7,١
testosterone
يجب أن يتم فهم التعبيرات "صيغة عبر الأدمة' أو 'صيغة عبر الغشاء المخاطي” لتشتمل على
صيغة الاختراع القادرة على توصيل testosterone إلى كائن ثديي معطى بالصيغة المذكورة؛ e بواسطة إنفاذ testosterone خلال الجلد أو نسيج (أو غشاء) مخاطي ‘ ويثم موضعياً وضع الصبغة
المذكورة وتدخل إلى تيار الدم للكائن الثديي المذكور.
يجب أن يتم فهم 'توصيل عبر الأدمة' كما هو مستخدم في هذا الطلب أن يشتمل على إعطاء عبر
الأدمة وتحت الجلد وعبر الغشاء المخاطي؛ أي توصيل بواسطة مرور/إنفاذ عقار خلال الجلد أو
نسيج مخاطي إلى تيار الدم.
٠ يجب أن يتم فهم التعبير "جلد' أو 'نسيج جلد" كما هو مستخدم في هذا الطلب بصورة تبادلية على أي غشاء أدمة (بما في ذلك أي طبقة بشرةٍ أو أدمة لغشاء جلد)؛ بما في ذلك أي غشاء جلدي مشعر أو أملس. يجب أن يتم فهم التعبير 'الطبقة المخاطية" أو 'نسيج مخاطي' أو glia’ مخاطي” كما هو مستخدم في هذا الطلب بصورة تبادلية على أنه يشتمل على أي غشاء أو سطح تشريحي رطب على كائن
VO ثديي والذي يمكن أن يتم إنفاذه بدون انتفاخ متل أسطح فموية أو شدقية أو أذنية أو مهبلية أو مستقيمية أو أنفية أو عينية. يتم استخدام التعبير 'موضعي” أو 'موضعياً" في هذا الطلب كإشارة إلى تلامس مباشر لصيغة الاختراع» مع منطقة سطح على كائن ثديي بما في ذلك أي eda من غشاء ala أو غشاء مخاطي.
١“ - يجب أن يتم فهم التعبير 'كائن ثديي' كما هو مستخدم في هذا الطلب ليشتمل على أي كائن ثديي. في نموذج آخر؛ يكون الكائن الثديي عبارة عن إنسان ذكر. في نموذج آخر أيضاً؛ يكون الكائن uti عبارة عن إنسان أنثى. عند الإشارة إلى تستوستيرون؛ فإنه يجب أن يتم فهم الإشارة إلى الهرمون منشط الذكورة الاسترويدي hydroxyandrostenone —f -١77 © يسمى SIV -)817 814 SIV RY. (84 (RA) Lad Ys - hydroxy أجلت ١ - dimethyl تت اا ىق لل AY ا ade حل 1١7 —Y - phenanthren [a] dodecahydrocyclopenta Y أون (رقم تسجيل -7١ —2A CAS +( تشتمل أمثلة منشطات ذكورة أخرى والتي قد يتم استخدامها في صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ على أي إسترات من Jia) testosterone testosterone enanthate, propionate, cypionate, phenylacetate, acetate, isobutyrate, Ye buciclate, heptanoate, decanoate, undecanoate, caprate and isocaprate esters), 4- dihydrotestosterone, وأي مشتقات مقبولة صيدلانياً من methyl testosterone, testolactone, fie Jie testosterone oxymetholone and fluoxymesterone . قد يتم استخدام منشطات الذكورة هذه بصورة مفردة أو ٠ .في توليفة من اثنين أو أكثر منها. كما هو مذكور في هذا الطلب من J تكون صيغة الاختراع خالية إلى حد كبير من CaS دهنية طويلة السلسلة ٠ long-chain fatty alcohols وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids » واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters . مثلاً jig حذف كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols ¢ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ٠ ؛ واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters صيغة والتي لايكون لها
- أ -—
رائحة غير سارة؛ و/أو تهيج؛ و/أو ملمس شحمي مسبب بواسطة صيغ والتي تشتمل على واحد أو
أكثر من مثل هذه المركبات؛ المؤدية إلى موافقة مريض أكبر.
يجب أن يتم فهم " كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols ¢ وأحماض دهنية
طويلة السلسلة long-chain fatty acids ء واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters "
كما هو مستخدم في هذا الطلب أن يشتمل على كحولات دهنية وأحماض دهنية بجسم كربون
متفرع أو مستقيم به hI A كرربون أو أكثر؛ وإسترات منهاء أي إسترات دهنية بشق حمض متفرع
أو مستقيم به A ذرات كرربون أو أكثر أو بشق كحول متفرع أو مستقيم به A ذرات كرربون أو
أكثر.
يجب أن يتم فهم "خالية إلى حد pS من كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols ٠ ¢ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ¢ وإسترات دهنية طويلة
السلسلة long-chain fatty esters ' كما هو مستخدم في هذا الطلب لتعني مشتملة على كحولات
دهنية و/أو أحماض دهنية و/أو إسترات دهنية بكمية كلية أقل من حوالي 70,1 بالوزن.
يوفر الاختراع بذلك صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على AY بالوزن من
تستوستيرون» Cog إلى monoalkyl ethers polyalcohol « alkanol C4 من diethylene glycol VO حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة Jong-
chain fatty alcohols , أحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids « واسترات دهنية
. long-chain fatty esters طويلة السلسلتة
في أحد النماذج تشتمل صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع علاوة على ذلك على واحد
على الأقل من عامل تكوين جل؛ وعامل تعادل؛ وعامل استخلاب ومذيب أو أي توليفات منها.
— Yo _—
على سبيل المثال؛ في أحد النماذج تشتمل صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع على "2 بالوزن من تستوستيرون؛ Cas إلى monoalkyl ether 5 + polyalcohol s ةللكفصما Cy من diethylene glycol وعامل تكوين جل. في نموذج Jal تشتمل صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع على 77 بالوزن من Cas + testosterone إلى polyalcohol s « alkanol C4 « monoalkyl ethery © من diethylene glycol ¢ وعامل تكوين جل وعامل تعادل. في نموذج إضافي تشتمل صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع على 7 بالوزن من تستوستيرون» Cas إلى polyalcohol s « alkanol C4 ؛ monoalky! ethers من diethylene glycol « وعامل تكوين جل وعامل تعادل وعامل استخلاب. في نموذج AT أيضاً تشتمل صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع على ZY بالوزن من Cas ¢ testosterone إلى بن alkanol ¢ ٠ ولمطمعلامم ؟ monoalkyl ethers من diethylene glycol ؛ وعامل تكوين جل eles تعادلء
وعامل استخلاب ومذيب. يتم التصور أن تشتمل صيغة الاختراع على alkanol Co-Cy بكمية بين © إلى on 7 بالوزن (على سبيل المثال حوالي د ١ط قت (Fo Fu Yo Yu دى فى 0 / بالوزن)» polyalcohol s بكمية بين حوالي ١ إلى XY بالوزن (على سبيل المثال حراي ١ء تت تك 0 يل قال Yo Yo (Ye Yo 2 بالوزن)؛ monoalkyl ethers من diethylene glycol بكمية بين حوالي ١7 إلى Yo 7 بالوزن (على JE da حرالي أب اف ant قرب كرب enV خرب كرف Xoo) Te of oF لك الى ىق Oe داء YO ٠١ 7 بالوزن)؛ وعامل تكوين جل بكمية بين حوالي eo إلى 4 2 بالوزن (على aa المثال Ja قير كيرف كيرب en A قبت رف ثبب ارب كرف فرت كرف لأرفت خرف 0X 61,0 6) c,d قرات Fe oF 1 بالوزن)؛ ٠ وعامل تعادل كمية بين حوالي er إلى ١ // بالوزن (على سبيل المثال حوالي فرت كيرب ay لديف كبرب رف كرف أرف بف قرف قرف لأرف خرف AY en, بالوزن)؛
- ١١ - وعامل استخلاب بكمية بين حوالي ve) إلى © 7 بالوزن (على سبيل المثال حوإلي con) "بيب نييبت كنيب قيب كتحرف cee ميتي كيرف لحرت Ca¥ “دري كيرب قرت كبرت تبرت حت كرت لبف كرت كارف قرف قرف كرف COV مت كرف ل قرلت تء فرت كك فكت cf فرق 8 7 بالوزن).
© يجب أن يتم فهم "نظام تعزيز اختراق" كما هو مستخدم في هذا الطلب ليشتمل على :© إلى Co monoalkyl ethers polyalcohol 5 « alkanol من diethylene glycol ؛ والتي تعزز سوياً بصورة نوعية و/أو بصورة كمية الامتصاص والاختراق لتستوستيرون من صيغة الاختراع خلال da أو غشاء مخاطي لكائن ثديي معطى بالصيغة المذكورة (بالمقارنة مع توصيل التستوستيرون عبر الأدمة بدون نظام تعزيز الاختراق المذكور).
Ye يجب أن يتم فهم التعبير "و إلى alkanol Cy ' كما هو مستخدم في هذا الطلب للاشتمال على و إلى بح ألكين واحد أو أكثر به استبدال بمجموعة (~OH) hydroxy في أحد النماذج؛ يكون alkanol مستخدم بواسطة صيغة الاختراع عبارة عن واحد أو أكثر مختار من المجموعة المكونة من ethanol وأيزو propanol ره - propanol . في نموذج Al يكون alkanol المذكور عبارة عن ethanol . في نموذج إضافي يكون alkanol المذكور عبارة عن
ethanol VO موجود بكمية حوالي 4 4 7 بالوزن في صيغة الاختراع. في بعض النماذج يتم أيضاً استخدام alkanol بواسطة صيغة الاختراع (على سبيل المثال ethanol ) كالمذيب الأولي للتستوستيرون في صيغة الاختراع. يجب أن تكون كمية alkanol كافية لإذابة تستوستيرون بالكامل على الأقل. بصورة إضافية؛ يكون من المعروف أن تكون alkanol ات؛ Jie ethanol معززات نفاذ جلد فعالة والتي تعمل بواسطة استخلاص دهون قطبية لطبقة القرنية؛
Ye وبالتالي؛ تزيد تقسيم لمواد عقار عديدة.
١97 - - على أي حال؛ كما هو موضح Led يلي في هذا الطلب (أنظر مثال رقم ١)؛ اكتشف الاختراع الحالي أنه من أجل تعزيز اختراق صيغة الاختراع» قد يكون alkanol المذكور (على سبيل المثال ethanol ) موجوداً في صيغة الاختراع بكمية حتى 00 7 بالوزن؛ وفي نموذج خاص بكمية حتى Zee بالوزن. © في بعض النماذج؛ تشتمل صيغة الاختراع على alkanol في خليط كحولي ماثي مع ماء. في سياق الاختراع الحالي؛ يجب أن يتم فهم التعبير polyalcohol’ " كما هو مستخدم قي هذا الطلب أنه يشتمل على واحد أو أكثر من :© إلى م© ألكان أو ,© إلى م© ألكين به استبدال بمجموعتي hydroxy أو أكثر. في بعض التماذج؛ يكون Jade polyalcohol في صيغة الاختراع عبارة عن واحد أو أكثر مختار ٠ من المجموعة المكونة من butylene glycols « propylene glycols ¢ ethylene glycol « hexylene glycol . في أحد التماذج يكون polyalcohol مشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن propylene glycol . في نموذج AY تشتمل صيغة الاختراع على glycol 1606رمهتيكمية حوالي Ye بالوزن. يجب أن يتم فهم التعبير ' monoalkyl ether من diethylene glycol كما هو مستخدم في هذا Ve الطلب Jad على diethylene glycol واحد أو أكثر به استبدال بواسطة ,© إلى alkyl Cs ether . في أحد النماذج؛ يكون monoalkyl ether من diethylene glycol المشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن واحد أو كلا من dicthylene glycol s diethylene glycol monoethyl ether monomethyl ether . في نموذج آخرء تشتمل صيغة الاختراع على diethylene glycol
— YA —
diethylene glycol تشتمل صيغة الاختراع على af في نموذج آخر .. monoethyl ether
monoethyl ether بكمية حوالي Zo يالوزن. يجب أن يتم فهم التعبير 'عامل تكوين جل" كما هو مستخدم في هذا الطلب للاشتمال على أي عامل قادر على تغيير اللزوجة لصيغة. يمكن أن يكون عامل تكوين جل مستخدم في صيغة
© الاختراع عبارة عن واحد أو أكثر مختار من المجموعة المشتملة على: carbomer or carbopol 98011 (CARBOPOL™ 980 NF) or 940 NF, 981 or 941 NF, 1382 or 1342 NF, 5984 or 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF or TR-2 NF and Noveon AA-1 USP, cellulose derivatives such as ethylcellulose (EC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylhydroxyethylcellulose (EHEC), carboxymethylcellulose (CMC), AR hydroxypropylcellulose (HPC) (Klucel different grades), hydroxyethylcellulose (HEC) (Natrosol grades), HPMCP 55, and Methocel grades, natural gums such as arabic, xanthan, guar gums, and alginates, polyvinylpyrrolidone derivatives such as Kollidon grades, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers such as Lutrol F grades 68 and chitosan, polyviny! alcohols, pectins, Yo ,127 ودرجات صمغ في. يمكن أن يتم الاشتمال على أمين رباعي triethanolamine fe trolamine ؛ لتغليظ ومعادلة النظام.
في aa النماذج؛ يكون عامل تكوين الجل المشتمل في صيغة الاختراع He عن .carbomer يتعلق carbomer بفثة من بوليمرات متجانسة من acrylic acid بوزن جزيثي عالي؛ والتي يتم la ٠١ مع أي من العديد من Lpolyalcohol allyl ethers تكون أمثلة غير مجدودة من
vs - — Olcarbomer عبارة عن 940 carbomer s «carbomer 973« و «carbomer 980NF و carbomer Cus) C981 NF يبين الرقم متوسط الوزن الجزيئي لسلاسل البوليمر). في نموذج خاص؛ يكون عامل تكوين الجل المشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن 0980117 .carbomer في نموذج آخر Lad يكون عامل تكوين الجل المشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن 0980147 carbomer بكمية @ من 1,٠١ بالوزن. يجب أن يتم فهم التعبير "عامل تعادل" كما هو مستخدم في هذا الطلب للاشتمال على عامل aly أو أكثر قادر على معادلة مكون حمضي أو قاعدي لصيغة الاختراع من أجل تحقيق صيغة ثابتة ومتجانسة. تشتمل أمثلة غير محدودة من عامل تعادل على: diethylamine, diisopropylamine, a ternary amine such as triethanolamine or tromethamine, tetrahydroxypropylethylendiamine, and alkalis Ye يمكن أن يتم تنفيذ معادلة أنواع جل كحولي oJ على سبيل NaOH أو KOH مثل محلول باستخدام قواعد مختلفة. يجب أن يكون ملح بوليمر carbomer مائي محتوية على بوليمر فإنه سوف يترسب ولن يحدث تأثير تغليظ. يمكن Ws قابل للانتفاخ في نظام المذيب» carbomer كحول. 78 ٠ أنواع جل كحولي مائي بحتي triethanolamine أن يتم استخدام triethanolamine في أحد النماذج» يكون عامل التعادل المشتمل في صيغة الاختراع عبار عن ٠١ بصورة تبادلية). في نموذج آخر؛ يكون عامل التعادل المشتمل في frolamine Lad (يسمى بالوزن. يوفر هذا التركيز من 7 ١.75 بكمية حوالي triethanolamine صيغة الاختراع عبارة عن 5,6 بالوزن) في صيغة الاختراع مستوى رقم هيدروجيني بين حوالي 7 075( triethanolamine
SLA وحوالي
ده ¥ —- يجب أن يتم فهم التعبير "عامل استخلاب" كما هو مستخدم في هذا الطلب للاشتمال على عامل واحد أو أكثر والذي يعقد ويكتل آثار متبقية من كاتيونات متعددة التكافؤ حرة عرض لإحداث Jill الطبيعي مصفوفة الجل (مما يسبب بذلك فقد اللزوجة وكسر الصيغة). توفر عوامل الاستخلاب ثبات طبيعي وقوة لصيغة الاختراع. © في أحد النماذج؛ يكون عامل الاستخلاب المشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن edetate disodium . في نماذج إضافية؛ يكون عامل استخلاب Jade في صيغة الاختراع عبارة عن edetate disodium بكمية حوالي / بالوزن. كما هو مستخدم في هذا الطلب قد يشتمل التعبير "مذيب" على أي نوع مذيب مناسب للاستخدام في صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع؛ وقد يكون مماتل أو مختلف عن أي مكون AT ٠ من صيغة الاختراع؛ كما هو مفصل في هذا الطلب من قبل. في أحد النماذج» يكون مذيب مشتمل في صيغة الاختراع عبارة عن ماء. يوفر الاختراع علاوة على ذلك صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: ZY بالوزن من تستوستيرون» و7414 بالوزن ZY + 5 ¢ ethanol بالرزن of propylene glycol + و Zo بالوزن من «diethylene glycol monoethyl ether حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من Vo كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols ¢ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long- chain fatty acids ؛ fils دهنية طويلة السلسنة long-chain fatty esters . يوفر الاختراع المذكور تحديداً صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على: 77 بالوزن من تستوستيرون» و44 7 بالوزن من ethanol + و 77١ بالوزن من propylene glycol « 705 بالوزن من «diethylene glycol monoethyl ether و١٠,21 بالوزن من ccarbomer و Yo 7 بالوزن
YY - - من triethanolamine ¢ و 7.١ بالونن من edetate disodium وماء (كمية كافية) Cua تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد pS من كحولات دهنية طويلة السلسلة tong-chain fatty alcohols ؛ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids + واسترات دهتية طويلة السلسلة long- chain fatty esters .
© يوفر الاختراع المذكور علاوة على ذلك صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مكونة من 77 بالوزن من تستوستيرون» و44 7 بالوزن من ethanol ¢ و١٠27 بالوزن من propylene glycol « 70 بالوزن من «diethylene glycol monoethyl ether و 71,7١ بالوزن من ccarbomer
و0,“98 7 بالوزن من triethanolamine ¢ و 20.0 بالوزن من edetate disodium وماء (كمية كافية).
٠ في نموذج محدد؛ يكون carbomer عبارة عن NF carbomer 0980. في نموذج محدد آخر؛ يكون carbomer عبارة عن C980 NF carbomer موجود بكمية من 71,7١ بالوزن في صيغة الاختراع. يوفر الاختراع الموضوع بذلك نظام تعزيز نفاذ عبر الأدمة متقدم؛ مشتمل على توليفة من مذيب متطاير (على سبيل المثال ethanol ) ومذيبات مشتركة غير متطايرة do) سبيل المثال propylene glycol وعلى سبيل المخثال «(diethylene glycol monoethyl ether مطمورة في
٠ acrylic polymer محتوى جل مائي من ٠ أو عامل alin في بعض النماذج تشتمل صيغة الاختراع على واحد على الأقل من عامل ترطيب؛ أو مبلل؛ أو خافض توتر سطحي؛ أو مضاد أكسدة؛ أو ملطف» أو منظم رقم هيدروجيني pH
- ؟؟ - في بعض النماذج الأخرى؛ تكون صيغة الاختراع في صورةٍ جل أو غسول أو كريم أو رش أو أيروسول أو مرهم أم مستحلب أو معلق أو نظام جسيم دهني أو ورنيش لك أو لطخة أو ضمادة أو قرص شدقي أو قرص تحت اللسان أو تحميلة أو صورة جرعة مهبلية أو غطاء ساد. في نموذج ald تكون الصيغة عبارة عن جل. © في نماذج أخرى؛ تكون صيغة الاختراع في صورة واحدة على الأقل مما يلي: صيغة صافية (غير
مرئية) وصيغة ALE للغسل بالماء وصيغة باردة عن اللمس وصيغة سريعة الجفاف وصيغة قابلة Hull وصيغة غير شحمية. في بعض النماذج تكون الصيغة المذكورة في صورة جل. في نماذج أخرى؛ تكون الصيغة المذكورة في صورةٍ جل صافي غير مرئي.
(Jad في بعض النماذج؛ يتم وضع صيغة الاختراع الحالي مباشرة على الجلدء على سبيل Ve أو مرهم؛ أو كريم أو بصورة غير مباشرة خلال لطخة؛ أو ضمادة؛ أو غطاء غير da بواسطة . ساد على الصدر؛ أو Se جسم؛ gin قد يتم موضعياً وضع صيغة عبر الأدمة للاختراع على أي الفخذ؛ أو البطنء أو الكتفء أو الذراع العلوي؛ أو الجذع العلوي؛ أو الظهر؛ أو الرقبة؛ أو القدم؛ أو
No اليديم؛ أو الإبطء أو الصفن. في أحد النماذج؛ يتم وضع صيغة الاختراع على البطن. في نموذج A يتم وضع صيغة الاختراع على البطن مرة في اليوم. في نموذج آخر؛ يتم وضع صيغة الاختراع على الذراع العلوي. في نموذج آخرء يتم وضع صيغة الاختراع على الذراع العلوي مر في اليوم.
١7 - ل في أحد النماذج؛ يتم وضع صيغة في صورة جل على مساحة جلد من حوالي ٠٠١ سم حتى Te VO بحيث يتم وضع تستوستيرون على سبيل المثال عند حوالي 00 ميكرو جرام لكل ستتيمتر مربع من الجلد. قد يكون الوضع على مساحات بديلة للجسم كاستخدامات بديلة. قد يكون هذا مفيداً في تخفيف أي حساسية للجلد لتعرض متكرر إلى مكونات الصيغة. © قد يتم وضع صيغة الاختراع مرة يومياً؛ أو مرات متعددة كل يوم اعتماداً على حالة المريض. في بعض lal يتم وضع صيغة الاختراع للإعطاء عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي طبقاً لجدول زمني (نظام إعطاء جرعة) بدورية مختارة من مرةٍ إلى © مرات إعطاء جرعة يومياً أو إعطاء جرعة مرةٍ أسبوعياً أو إعطاء جرعة مرتين أسبوعياً. في بعض النماذج؛ تتم تهيئة الصيغة المذكورة لإعطاء عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مرةٍ يومياً. في نماذج pal تتم تهيئة الصيغة ٠ المذكورة لإعطاء عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي إلى البطن (أو جزء منها) لكائن ثديي في حاجة إليها. في نماذج أخرى lad تتم تهيئة الصيغة المذكورة لإعطاء عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي إلى الذراع العلوي (أو جزء منه) Be يومياً لكائن ثديي في حاجة إليها. يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك طريقة لإعطاء تستوستيرون إلى كائن ثديي في dala إليه das ll على إعطاء إلى جلد أو غشاء مخاطي بصورة عبر الأدمة لكائن of صيغة ٠ الاختراع. يتم تصور أن يكون الإعطاء لعلاج الأمراض والاضطرابات المرتّيطة بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشأ منتخفض. في سمة أخرى يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Laid) منخفض؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي لكائن ثديي صيغة الاختراع.
في واحدة أخرى من سماته يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاً منخفض في حالة مرضية ذكر؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي لحالة مرضية ذكر صيغة مشتملة على: -١ 77 بالوزن من Cas ¢ testosterone إلى ب 7X + 5 « alkanol بالوزن من monoalkyl 5 « propylene glycol diethylene glycol («ether © ¢ حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات dma طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols ؛ وأحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ؛ واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters . في سمة إضافية يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاً منخفض في Alla مرضية ذكر؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى da ٠ أو غشاء مخاطي لحالة مرضية ذكر صيغة مشتملة على: ZY -١ بالوزن من testosterone ؛ Cas إلى JX +s + alkanol Cy بالوزن من oe monoalkyl ethers ¢ propylene glycol diethylene glycol ؛ وعامل تكوين جل؛ وعامل تعادل؛ وعامل استخلاب؛ ومذيب؛ حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty alcohols أحماض دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty acids ؛ وإسترات دهنية طويلة السلسلة long- chain fatty esters Y° . في نموذج محددء يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Land) منخفض في حالة مرضية ذكر؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى جلد أو غشاء مخاطي لحالة مرضية SY صيغة مشتملة على: -١ 727 بالوزن من testosterone ¢ و44 بالوزن ethanol ¢ و١7 بالوزن propylene glycol « 5 78 بالوزن monoalkyl ether من diethylene glycol Ye + و ٠,7 / بالوزن ccarbomer و77 بالوزن triethanolamine ¢ روت
١0 - — بالوزن edetate disodium وماء (كمية كافية) حيث تكون الصيغة المذكورة خالية إلى حد كبير من كحولات دهنية طويلة السلسلة , fatty alcohols منداء-ع«ه1أحماض دهنية طويلة السلسلة long- chain fatty acids ¢ واسترات دهنية طويلة السلسلة long-chain fatty esters . في نموذج محدد؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي Land) © منخفض في حالة مرضية ذكر؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء عبر الأدمة إلى da أو غشاء مخاطي لحالة مرضية ذكر صيغة مشتملة على: ZY -١ بالوزن من testosterone و2744 بالوزن ethanol ء و + ZY بالوزن propylene glycol « و 70 بالوزن monoalkyl ether من diethylene glycol ¢ و ٠,7 / بالوزن ccarbomer و #؟, 7 بالوزن triethanolamine « روخ بالوزن edetate disodium وماء (كمية كافية). ٠ في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي للاختراع للاستخدام في علاج مرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج testosterone داخلي Land) منخفض. في سياق الاختراع يجب أن يتم فهم "أمراض واضطرابات مرتبطة بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشأً منخفض" للاشتمال على أي مرض أو اضطراب والذي يتم بصورة مباشرة أو غبر مباشرةٍ تعلقه بحالة لحالة مرضية ثديية حيث يكون الإنتاج داخلي Lidell من testosterone إما منخفض أو غير VO موجود أو منتهي إلى حد كبير. في أحد نماذج الاختراع» تعلق أمراض واضطرابات مرتبطة بإنتاج تستوستيرون داخلي Lindl متخفض باضطرابات هرمونية على سبيل المثال قصور القندية واضطراب جنسي لأنثى واضطراب نفقص نشاط جنسي وقصور كظري.
- 7+ -
في بعض النماذج؛ يقلل إعطاء صيغة الاختراع تكرار واحد على JI من الأعراض الإكلينيكية
لمرض أو اضطراب مرتبط بإنتاج testosterone داخلي المنشأ منخفض الذي تتم معالجته مثل
حالات الاندفاع السريع وحالات العرق الليلي ونقص السبق ومسامية العظم وهلم جرا.
بالنسبة لذكور الإنسان؛ قد تودي أمراض واضطرابات مرتبطة بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاأ
© متخفض إلى تركيزات مصل تستوستيرون أقل من تركيز مختار من ©٠0٠0 نانو جرام/ديسي لتر
gl Tee جرام/ديسي لتر و١٠٠ نانو جرام/ديسي لتر و١٠ نانو جرام/ديسي لتر و١٠ نانو
جرام/ديسي لتر. تشتمل متل هذه الحالات؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ على نقص قندية أولي
(قصور خصوي أولي) ونقص قندية ثانوي.
تشتمل الأسباب الرئيسية لنقص القندية الأولي على: شذوذ في الخصيتين ومتلازمة كلينفلتر وشذوذ ٠ خلقي لكروموسومات جنس X ولا ؛ وخصيتين معلقتين ومستويات حديد عالية في الدم وإصابة
الخصيتين وجراحة قبل فتق ومعالجة سرطان وتشيخ طبيعي.
تشتمل الأسباب الرئيسية لنوع ثانوي من نقص قندية ذكر على: عيوب في الغدة النخامية الموصلة
إلى المخ التي تتحكم في إنتاج الهرمون؛ ووظيفة خصيوية فاسدة (مسببة في بعض الأحيان بواسطة
عيوب في الرسائل الكيميائية من الغدة النخامية إلى الخصيتين)؛ وأمراض التهابية؛ واستخدام ٠ عقاقير معينة (على سبيل المثال لعلاج اضطرابات نفسية ومرض ارتجاع معدي مريتي) والتشيخ.
تكون abel واضطرابات مرتبطة بإنتاج testosterone داخلي المنشاً منخفض' عبارة عن قصور
testosterone وعدم الخصوية والعنة ونقص الرغبة الجنسية والإجهاد وفقد الطاقة واكتئاب المزاج
ونكوص الخصائص الجنسية الثانوية وضعف العضلة ومسامية العظم.
في أحد النماذج؛ يكون المرض أو الاضطراب المذكور المرتبط بإنتاج تستوستيرون داخلي المنشاً
منخفض عبارة عن نقص القندية.
في بعض النماذج؛ يتم إعطاء صيغة الاختراع إلى كائن ثديي ذكر من أجل تزويد الكائن الثديي
المذكور بجرعة فعالة علاجياً من testosterone حوالي ١ © مجم/يوم؛ مما يزود بذلك Alla مرضية
© ذكر بتركيز مصل حر من testosterone متراوح من حوالي ٠١ إلى حوالي ٠٠٠١ نانو
جرام/ديسي لتر على الأقل.
بالإضافة إلى ما سبق؛ قد يتم في بعض dal إعطاء صيغة الاختراع إلى أنثى في حاجة إليها.
في بعض النماذج؛ قد تكون il خاضعة للعلاج بصيغة الاختراع في سن الحمل أو أكبر؛ في
الذين قد تم انقطاع إنتاج منشط الذكورة إما بسبب انقطاع حيض طبيعي؛ أو إجراءات جراحية؛ أو ٠ إشعاع؛ أو إنفصال أو انتزاع تبويض كيميائي؛ أو قصور تبويض مبكر. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتم
عزو انحطاط تستوستيرون داخلي المنشاً إلى حالات والتي تكبت إفراز منشط الذكورة الكظري (أي؛
إجهاد als وقهم عصابي؛ ومتلازمة كوشينج؛ وقصور كلوي نخامي)؛ وحالات والتي تقلل إفراز
منشط ذكورة مبيضي (أي؛ قصور مبيضي واستخدام جرعات دوائية من glucocorticoids )؛ وعلة
مزمنة مثل مرض فقد العضلة مثل متلازمة قصور المناعة المكتسبة Acquired Immune .Deficiency Syndrome (AIDS) ٠
علاوة على ذلك؛ قد 5355( مستويات منخفضة من testosterone في حالات مرضية أنثوية إلى
قصور جنسي أنثوي female sexual dysfunction (FSD) مما يؤدي إلى أعراض إكلينيكية مثل
نقص دافع أو إثارةٍ أو سعادة جنسية؛ وطاقة منخفضة وإحساس منخفض للبهجة ومسامية العظم.
لذلك؛ قد تشتمل بعض نتائج استخدام صيغة الاختراع لعلاج FSD في حالات مرضية أنثى على
- YA =
واحد أو أكثر مما يلي: طاقة زائدة؛ وإحساس زائد بالبهجة؛ ونقص فقد الكالسيوم من العظم؛ ونشاط
ورغبات جنسية زائدة. في نساء قبل توقف الحيض؛ تتراوح تركيزات تستوستيرون البلازما الكلية بصفة عامة من 10= 5+ نانو جرام/ديسي لتر (يكون تستوستيرون حر في نساء قبل توقف الحيض ٠,9 إلى 7 بيكو © جرام/مل تقريباً) ويضطرب إثناء دورة الطمث؛ بقيم عظمى لتركيز منشط ذكورة مناظر إلى تلك لإستروجينات البلازما عند أطوار ماقبل التبوريض والأصفري للدورة. في السنوات المؤدية إلى التحول لتوقف الحيض؛ fag مستويات دوران منشطات الذكورة في الانحطاط كنتيجة للنخفاضات المتعلفة بالسن لكلا الإفراز المبيضي والكظري. توجد تقارير في دراسات أنه يكون متوسط مستويات تستوستيرون بلازما VE ساعة في نساء طبيعيين قبل انقطاع الحيض في الإربعين من العمر نصف
٠ ذلك للنساء في عشرينتها المبكرة. لقد تم بصفة عامة قبول؛ على أي cla أن يكون لنساء بقفصور منشط ذكورة مستويات testosterone بلازما أقل من YO نانو جرام/ديسي متر (أقل من 5٠ عاماً في السن) أو أقل من ٠١ نانو جرام/ديسي متر (أكبر من أو تساوي ٠٠ عاماً في السن) بينما يمكن أن يكون لنساء مستأصلة للمبيض مستويات testosterone بلازما كلية أقل من ٠١ نانو جرام/ديسي متر.
٠ في بعض النماذج يتم إعطاء صيغة الاختراع من أجل تزويدها بجرعة يومية فعالة علاجياً من testosterone من حوالي ١ إلى حوالي * مجم. في بعض النماذج تزود صيغة الاختراع حالة مرضية أنثى بتركيز مصل كلي من testosterone من حوالي ١١ إلى حوالي © نانو جرام/ديسي لتر على الأقل؛ أو تركيز مصل حر من testosterone من حوالي ؟ إلى حوالي 7 بيكو جرام/لتر. في بعض نماذج طريقة الاختراع؛ يتم إعطاء صيغة الاختراع في توليفة مع علاج AT على سبيل
Ye المثال وليس الحصر؛ علاج إحلال إستروجين cestrogen replacement therapy (ERT) أي
Yq - — عفار آخر أو علاج غير طبي. قد يتم إعطاء مثل هذا الإعطاء لعلاجات أخرى قبل إعطاء صيغة الاختراع؛ أو بعد إعطاء صيغة الاختراع؛ أو في نفس الوقت مع إعطاء صيغة الاختراع؛ أو أي جدول علاج آخر موصوفب بواسطة مقدم Le, صحية. في سمة إضافية يوفر الاختراع طاقم مشتمل على حاوية واحدة على الأقل مشتملة على صيغة © الاختراع؛ وتعليمات لاستخدامها. في بعض النماذج؛ يشتمل طاقم الاختراع على حاوية والتي تتم تهيئتها لتوزيع كمية معايرة سابقة التحديد من الصيغة المذكورة. الأمثلة يتم إضافياً شرح الاختراع في الأمثلة التالية؛ والتي لا يتم القصد بها بأي طريقة تحديد مجال ٠ الاختراعات كما هو مطلوب حمايته. مثال رقم :١ تحضير صيغ جل تستوستيرون ZY testosterone gel بالوزن و 77 cost تم تحضير الصيغ 7١ بالوزن و77 بالوزن تستوسثيرون بواسطة طرق معروفة في المجال؛ كما هو مبين تخطيطيا في شكل ad) تنفيذ التحضير في بيثةٌ محكومة تحت تفريغ مستمر وتغطية نيتروجين بتحكم في درجة الحرارة في خلاط صلب مقاوم للصداً كوكبي. yo يوضح جدول ١ تحضير دفعة ٠١ كجم من صيغة جل تستوستيرون IY testosterone gel بالوزن. يوضح جدول ¥ تحضير دفعة ٠١ كجم من صيغة جل تستوستيرون testosterone gel AY بالوزن. جدول :١ صيغة دفعة من جل تستوستيرون ١ testosterone gel
- ال كامصوطه لا die xa) حجم/حجم £97 ethanol aba 03 مائي) diethylene glycol monoethy! ether
جدول ؟: صيغة دفعة من جل تستوستيرون LY testosterone gel
ethanol 176 حجم/حجم (معبر عنه ك8001» لا مائي)
diethylene glycol monoethyl ether
edetate disodium التجارب التالية في هذا الطلب باستخدام صيغ محضرة أساساً كما هو مشروح في JS تم إجراء ١ المثال رقم
١ - هه أ- الأمثلة في المعمل الأسلوب العام والقياسات تم إجراء كل التجارب في المعمل باستخدام قطع جلد جديدة (أذن خنزيرء؛ جلد بشري) مركبة على خلايا نشر رأسية قياسية من ترع .(Hanson Research Inc.) Franz o كانت Lat العقار 5 ,2 مجم جل/سم I تقريباً (كتوجيه OECD رقم YA بأريس 4 ديسمبر fae ¥( 31 ماعدا المبين خلاف ذلك. تم الحفاظ على درجة الحرارة عند TO م طوال زمن استمرار دراسة نفاذ الجلد YE) ساعة). تم تحديد كميات العقار المتراكمة المنفذة على مدى YE ساعة (ميكرو جرام/سم") بواسطة تقنيات ٠ كروماتوجراف سائل عالي الضغط. مثال رقم ؟: تأثير تركيز الكحول على اختراق testosterone يوفر جدول ١ التالي الصيغ المستخدمة لتقييم تأثير مستويات alkanol على اختراق صيغة تستوستيرون للاختراع. جدول "؛ صيغ تستوستيرون المستخدمة في المثال رقم ١ Yo ethanol ؛ لا ماني Loy بالوزن 4 بالوزن ا
اد YY ا snr | aie حي em | nh
تبين الأشكال (؟أ- (oY شكل الاختراق المتراكم (شكل حركي مطلق؛ شكل (IY وفيض العقار
(شكل "ب) من testosterone . توحي هذه النتائج أنه لا توجد dala لزيادة تركيز ethanol أعلى
من 706 بالوزن تقريباًء مستوى لا تؤدي Led بعده زيادة تركيز ethanol إلى تعزيز اختراق جاد.
بصورة إضافية؛ قد تسبب مستويات ethanol أعلى من ٠ 75 وزن/وزن آثار جانبية خطيرة Jie © تحساسية جلد (جفاف cals واحمرار 4 وخدش) ¢ وبخاصة في حالات حيث يكون الوضع الموضعي
مزمناًء على سبيل المثال مرةٍ يومياً لعدة شهور إلى عدة سنوات.
مثال رقم “: تأثير نظام تعزيز الاختراق
ثم اختبار تركيزات مختلفة من مكونات نظام تعزيز } لاختراق (مشتملة على ethanol و propylene testosterone المشتملة في الصيغ للاختراع لامتصاص أقصى محسن من (DGME glycol تدون الجداول ؛ و5 التالية الصيغ المختبرة. تمت مقارنة هذه الصيغ مع الامتصاص ٠ خلال الجلد Ye
الملاحظ للمنتج .ANDROGEL®
جدول ؛: مكونات الصيغة (النتائج المبينة في الأشكال *- (A للدراسات رقم -١ 6 على الترتيب)
testosterone testosterone testosterone FE ANDROGEL® ! ! wis 11 gel المكونات دفعة ؛ 27 gel | 7 دثعة 01 gel . ١ دفعة To isopropyl “ei a wie | ow
Yr — ~ sodium ; sly 7 4V : tolamine | | = | 20 بالوزن | clove | alors Ce.
Co Ca edetate حتى طم حتى م حتى ٠ ماع IRIN 7 Yas 4 3's منقى | حتى 080700 | بلوزن بالوزن بالوزن يتم بيان دراسات إنفاذ الجلد في المعمل رقم -١ + في الأشكال “ إلى A ويتم أيضاً تلخيصها في الجداول Ty o الثاليين: جدول ©: testosterone المنفذ المتراكم [7] بعد © ساعة & الدراسة رقم ANDROGEL® testosterone gel 95 لا 4 ١ Yeo| الى | LAY a testosterone gel 81 لاد 0 |77 68 | AYY iy جدول :١ فيض لحظي أقصى لتستوستيرون [مجم/سم' ساعة]
- Yi لدراسة رقم لام( ١ غير ١ لا( ا غير et) غير متاج | ANDROGEL® ساعة) | ساعة) متاح | متاح | ساعات) 15(
A) +74 AA LY 1) ne 5 AA testosterone (lela | Ve) | ve) | ساعة) | ساعات) ١4( | (Eel) | 1) gel ساعة) | ساعة) 4) TY YY YY ١ 3 “Ya \ £) ما +١ testosterone ساعات) | YE) | 19) ساعة) ساعة) 3 LY gel ساعة) ساعة) | ساعة) في المعمل (الأشكال “أ- “ب والجداول © و١) أنه عند قوة ١ تبين النتائج في الدراسة رقم من da نظام تعزيز الاختراق للصيغة اختراق (Ra دفعة “)؛ of (جدول 7١ testosterone .)١ (جدول 4؛ دفعة ANDROGEL® والذي كان ؛,؟ ضعف أعلى من اختراق testosterone
VV دفعة ٌ) إلى زيادة of بالوزن إلى 77 بالوزن جدول ١ (من testosterone 558 أدت مضاعفة . الجلد testosterone ضعف لاختراق في المعمل (الأشكال 4أ- ؛ب والجداول 150( أنه يوفر استخدام Y تبين النتائج في الدراسة رقم الدفعات 7 £5( كما هو معين في هذا الطلب من قبل نتائج اختراق of نظام تعزيز اختراق (جدول وفرت مضاعفة قوة -)١ دفعة of (جدول ANDROGEL® J بالمقارنة مع diss جلد Leven) تستوستيرون من 29 بالوزن إلى 77 بالوزن وخفض تركيز الألبكانول ٠ بالوزن في دفعة 7 إلى 44 72 بالوزن في دفعة ؟) نتائج اختراق معززة. والجداول © و١) أنه يوفر استخدام + =o تبين النتائج للدراسات رقم *- + في المعمل (الأشكال da الدفعة ؟) كما هو معين في هذا الطلب من قبل نتائج اختراق of نظام تعزيز اختراق (جدول
_ © محسنة بالمقارنة مع ANDROGEL® J (دفعة .)١ وفرت مضاعفة قوة تستوستيرون من 71 بالوزن في دفعة ؟ إلى IY بالوزن في دفعة ؛ نتائج فيض تستوستيرون لحظي معززة جدول + والأشكال دب واب ولاب وهب). مثال رقم ؛: تأثير حجم جرعة على إختراق testosterone © ثم اختبار الصيغ التالية لاختراق testosterone في المعمل: جل تستوستيرون ٠١ ol) testosterone gel مجم جل )3+ مجم (testosterone موضوعة لكل جل تستوستيرون ٠ ZY testosterone gel مجم جل (7.+ مجم (testosterone موضوعة لكل Vv جل تستوستيرون ٠ ZY testosterone gel مجم جل Y) ,+ مجم (testosterone موضوعة لكل خلية. احتوت كل الصيغ على المكونات الإضافية التالية: 4 4 7 بالوزن من ZY « 5 ¢ ethanol بالوزن من propylene glycol « و 75 بالوزن من diethylene glycol monoethyl ether « و + ZY, Y بالوزن من «C980 NF carbomer ره ار 7 بالوزن من triethanolamine ¢ روت بالوزن من edetate disodium وماء (كمية كافية). Ye تم اختبار كل صيغة اختبار في ؛ أضعاف (؛ مائحين جلد مختلفين). إجمالاً؛ تم استخدام ١١ عينة جلد. تم قياس سمك كل عينة بميكرومتر. تم تتابعياً تركيب العينات على خلايا نشر Franz زجاجية رأسية بغرفة مستقبل من حوالي 7,9 مل؛ Beg مانح من * مل ومنطقة انتشار 0 ١,77 7 سم ٠
Yi —- ه وزن/حجم «oleth-20 أي VOLPO™ 20) oleyl ether of polyoxyethylene glycol أو BRIJT™ 98 الآن 020 88177)؛ كمحلول مستقبل؛ والحفاظ عليه في درجة 5م أثناء الدراسة بالكامل؛ وتقليبه عند 10٠١0 لفة في الدقيقة. تم إجراء الدراسة باستخدام مكون die ذاتي Microette® بعد تحضين أولي لمدة ساعتين لعينات الجلد مع المحلول المستقبل؛ وتقييم التكامل بواسطة قياس ا 0 . a. . Y x ما التبخير ؛ لم وضع Yu مجم )° 51 psf as ( أو Yo مجم )¥ J PE Vy, 1 من الصيغة المختبرة بالطرف المدبب لمكبس aula بلاستيك ونشره بلطف فوق سطح ا لانتشار ٠. ثمت إتاحة انتشار العقار في ظروف غير محبوسة أثناء YE ساعة. تمت إزالة عينات المحلول المستقبل (1,3 (Jo بعد 5 ساعات؛ و ١ ساعة؛ و ١ سباعة؛ 3 VE ساعة (بعد بد ع حجيرة مستقبل ٠ WA مل). ثم ٠ تجميع العينات في قنينات زجاجية عنبرية ¥ مل HPLC سابقة الإحكام بأغطية مجعدة فاصلة وسابقة الملء ب ٠١ ميكرو لتر من محلول من حمض تراي فلورو أسيتيك .2٠ (TFA) عندئذ تم نقل العينات إلى أتابيب دقيقة Eppendorf وتم الطرد المركزي لها عند 13280٠6 لفة في الدقيقة (طارد مركزي (SIGMA 2-16 P أثناء ٠ دقائق. تم نقل كل مادية (5.© (Je في قنينة زجاجية عنبرية ¥ مل ©1101.0. تم إجراء تحليل العينات بواسطة HPLC VO يبين شكل 9 أنه وفرت العيئة IY اختراق جلد فائق من testosterone بالمقارنة مع العينة 7١ عند الحفاظ على نفس تحميل الجل لكل وحدة مساحة )0,71 مجم/سم'): )١( كانت الكمية المتراكمة المطلقة من testosterone المنفذة بعد YE ساعة 1,1 مرةٍ أعلى (7797,© ميكرو جرام/سم' مقابل Yooh ميكرو جرام/سم') مع العينة AY (7) كان فيض التستوستيرون اللحظي الأقصى ٠,7 مرةٍ أعلى )2,08 ميكرو جرام/سم" مقابل ٠ 177 ميكرو جرام/سم') مع العينة IY
YY - سه (T) كان فيض التستوستيرون اللحظي عند YE ساعة 1,8 مرة أعلى oT) ميكرو جزرام/سم ا مقابل ١.076 ميكرو جرام/سم') مع العينة 7/؛ يبين شكل 9 علاوة على ذلك أن مضاعفة كمية جل التستوستيرون 7١ الموضوعة لكل سم" من dia 5,1 مجم/سما إلى حوالي ١١,7 مجم/سما؛ أي عند مضاعفة كمية التستوستيرون © الموضوعة لكل سم" من حوالي 57 ميكرو جرام/سم' إلى حوالي ١١١ ميكرو جرام/سمأ؛ كانت كمية التستوستيرون المتراكمة المنفذة المطلقة بعد YE ساعة ثلاثة أضعاف تقريباً TY) ميكرو جرام/سم' مقابل ٠06 ميكرو جرام/سم'). يبين شكل ٠١ فيض اختراق التستوستيرون الأقصى عندما تم الحصول على تحميل ٠١ مجم من dial 77 فوق 1,77 سم (تستوستيرون 5,1/77 مجم/سم') بعد ٠5 ساعة Law فيض اختراق ٠ التستوستيرون الأقصى عندما تم الحصول على تحميل ٠١ مجم من العينة 71 فوق 1LYY سما (تستوستيرون ١١7/7١ مجم/سم') بعد VE ساعة. كان هذا كل المدهش أكثر لأن شكل ٠١ يبين أيضاً أن زيادة تحميل التستوستيرون للعينة 71 من 5,6 ميكرو جرام/سم" إلى ١١,7 ميكرو جرام/سم' لم يؤثر على الوقت الذي حدث عنده الفيض اللحظي الأقصى ١4( ساعة). مثال رقم ه: تأثير تركيز propylene glycol على اختراق testosterone Ye تتم اختبار الصيغ التالية لاختراق تستوستيرون في المعمل: ّ| جل تستوستيرون testosterone gel 71 محتوي على 716 بالوزن propylene glycol . جل تستوستيرون /١ testosterone gel ؛ محتوي على 7/7٠ بالوزن propylene glycol . جل تستوستيرون «JY testosterone gel محتوي على Ve بالوزن propylene glycol .
١8# -
. propylene glycol بالوزن 77١ محثوي على 7 testosterone gel جل تستوستيرون
احتوت كل الصيغ على المكونات الإضافية التالية: 44 7 بالوزن من ethanol + و١٠77 بالوزن من
propylene glycol « 5 £0 بالوزن من diethylene glycol monoethyl ether + و١ 21,7 بالوزن
من «C980 NF carbomer و YO ,+7 بالوزن من triethanolamine ؛ و ١ 7 بالوزن من edetate
. وماء (كمية كافية) disodium o
تم اختبار كل صيغة اختبار ؟ أضعاف )¥ مائحين جلد مختلفين). إجمالاًء تم استخدام ١١ عينة
جلد. كان أسلوب الاختبار مطابق لذلك المشروح في المثال رقم 4.
يبين شكل ١١ أنه كان التوصيل المتراكم testosterone خلال الجلد بعد ؛ ؟ ساعة 1,775 ميكرو
جرام/سم؟ بجل تستوستيرون testosterone gel 71 محتوي على 715 بالوزن اماع propylene ٠ مقايل VEY ميكرو جرام/سم7 مع تستوستيرون TY محتوي على 77٠0 بالوزن propylene
. glycol
يبين شكل ١١ بصورة مدهشة جداً أنه على العكس؛ cal زيادة تركيز propylene glycol من
2٠8 بالوزن إلى 770 على الترتيب؛ 8 ZY testosterone بالوزن da تستوستيرون
Vi متراكم خلال الجلد بعد testosterone إلى زيادة غير متوقعة لتوصيل testosterone gel ميكرو جرام/سم'ء على الترتيب. YPVY ميكرو جرام/سم' مقابل VAVY ساعة: Ve
ب- أمثلة في الكائن الحي
مثال رقم 1: دراسة في الكائن الحي لصيغ تستوستيرون عبر الأدمة transdermal testosterone
formulations في ذكور بشريين
rq _ - تم تقييم صيغ جل التستوستيرون المنتجة أساساً كما هو مشروح في المثال رقم ٠؛ في الكائن الحي كما يلي. كانت أهداف الدراسة في الكائن الحي هي تحديد المتاحية الحيوية النسبية؛ وشكل الحركية الدوائية وتقييم الأمان وامكانية التحمل لصيغ جل تستوستيرون ye testosterone gel الأدمة مشتملة على 71 و77 تستوستيرون بعد إعطاءات عبر الأدمة مفردة ومتكررة إلى رجال أصحاء © لمدة V أيام إعطاء جرعة متكررة؛ بالمقارنة مع ANDROGEL®TESTOGEL (محتوية على جل تستوستيرون testosterone gel 71 للوضع عبر الأدمة؛ مصنعة بواسطة Laboratories Besins (International تم الاشتمال على عشر )٠١( أشخاص ذكور أصحاء في الدراسة؛ بسن -١8 £0 عام. اشتملت الدراسة على ثلاثة فترات علاج عشوائية كل منها من ل أيام بفترة إزالة 7- 5 يوم فيما dein كما يلي: ٠ - فترة علاج أ: تم إعطاء Alla جل التستوستيرون #١ بالوزن؛ - فترة علاج ب: تم إعطاء نفس الحالة جل التستوستيرون 77 بالوزن» - 353 علاج ج: تم إعطاء نفس الحالة .ANDROGEL® قبل الاشتمال في الدراسة؛ اجتازت كل الحالات فحص بدني عام؛ بما في ذلك دلالات حيوية؛ و١ متقدم (BCG وتقييم معملي مشتمل على دراسة دم؛ وكيمياء إكلينيكية (بما في ذلك (PSA ٠ ووقف تزف وتحليل بول. لضمان أنه كان للحالات مستويات منخفضة ١< نائو جرام/مل من testosterone داخلي Va cab Lad جرعتين (7,785_مجم)_من المساعاد GnRH (DECAPEPTYL © من أجل كبت إنتاج Jab testosterone المنشأء تم توفير DECAPEPTYL N® (تراي بتورلين 7,708 مجم تخزين ١ شهر) على هيئة Ala سابقة الملء بمسحوق و١ مل مذيب للتعليق. تم تعليق DECAPEPTYL N® في «Ja ١ مما يعطي تركيز ٠ 2# _مجم/مل تم ١ gis مل منه في عضلة اليوي. تم إعطاء الجرعة الأولى من
م4 - DECAPEPTYL N® في اليوم YY وتم إعطاء الجرعة الثانية YA يوماً فيما بعدء أي في اليوم الثامن من فترةٍ العلاج الأولى. حضرت الحالات للبقاء السكني في اليوم ١ و في كل فترة علاج. بالإضافة إلى ذلك حضرت الحالات لزيارات إسعافية في الأيام ؟ إلى 1. بين فترات العلاج وُجدت فترةٍ A من 6>- ؟ أيام. © "تم تتفيذ زيارة متابعة VE يوما بعد فترة العلاج الأخيرة لضمان أنه قد تمت إعادة Sse التستوستيرون إلى العادي. تم قياس 111 في اليوم ١- والأيام ١ إلى 4 في كل فترةٍ معالجة من أجل اكتشاف إذا هربت كسرت النظام wl 6 العلاج. تم elas] جرعة من © aba من testosterone ؛ وجرعة من 7,5 aba من da تستوستيرون AY testosterone gel أو © جرام من ©/2010017ه؛ في كل فترة ele إلى نفس المساحة ٠٠٠١ سم؟ للبطن مرةٍ يومياً لمدة 7 أيام ٠ أثناء كل فترة علاج. تم وضع الجرعة على المساحة حتى تم بالكامل امتصاص الجلب. تمت إتاحة جفاف موقع الوضع قبل تغطيته بالملابس. تم تجميع عينات دم/مصل كما يلي في كل فترة معالجة في: اليوم :١ جرعة أولية (Lia) (أي قبل إعطاء الجرعة الأولى) وبعد ذلك في الساعات 7 و5 Clg و8» و7١ و١١ بعد الجرعة الأولى. Ye الأيام ؟7- 1: جرعة أولية فقط اليوم :١ جرعة أولية؛ الساعات أ و4 و؛ EA TENT ١7و As (يوم (A بعد الإعطاء الأخير.
١ - ~— ثم التقدير الكمي لتركيز التستوستيرون في Glue المصل باستخدام طرق معروفة؛ باستخدام استخلاص سائل محمول بواسطة تقدير كمي باستخدام كروماتوجراف سائل فائق الأداء باكتشاف قياس طيفي للكتلة (UPLC-MS/MS) تم تقدير معاملات الحركية الدوائية (PK) باستخدام تحليل غير حجيري. تم حساب معاملات PK 0 على أساس قياسات من يوم 7 إلى يوم 8. تمت مقارنة معاملات AUG: PK رم عبر مجموعات المعالجة باستخدام نموذج ANOVA للقيم منقولة السجل. تم تقدير نسبة المعاملات PK مع حدود ثقة ٠ Zar تم 14% تحليل testosterone وترقيم testosterone إشعاعياً بواسطة و21 باستخدام نظام 1001,0-18/815. يقدم جدول Jal المتوسط والانحراف المعياري (SD) لنتائج تركيز testosterone في الكائن Ve الحي لصيغ جل 72١ بالوزن و77 بالوزن تستوستيرون و ANDROGEL . يبين جدول A نتائج ال م 5 AUC: للصيغتين المختبرّين و .ANDROGEL جدول VY تركيزات testosterone الكائن الحي si) جرام/ديسي لتر) لصيغ 7١ بالوزن و77 بالوزن و ANDROGEL® يوم العلاج الزمن | ANDROGEL © testosterone gel | ZV testosterone gel (ساعة) 1x اتحراف اتحراف أتحراف متوسط معياري | متوسط_ | معياري | متوسط | bee أولية del ¥ (جرعة ١ ١ | dela EA 0 ارق ١ كتلاه | للارتتل TAT ١ | >لرلامل | AYO و
— ty = . (جرعة ¥ 1811 دض قا AY, Ao ححا 1717 | 77ر14 ١ ساعة VY أ 03 . ؛ (جرعة
YA | YVAN oc, 1) E97 | 4 ٠77/4 | ساعة 1 ِ أولية YY. (جرعة °
YY A 108, 7 | ا Y1Y,6 ا Yo . ! أولية ساعة "5 (جرعة 1 مارلا | TAAMAL | اللخ درام | ATAY 1. AY ِ 0 أولية ساعة ’ ' ' 1 ْ ا ' - " i + يوم لأف 140,6Y | ٠رقرفخلا نار TIYAY 14,1 YEA ساعات THT يوم 121 WA CAL AYIA 1 YY EL | 6 12.٠ Yo. ساعات ا A+ + يوم لال YY مارجا | 74 YEY, 60 | ا “فال yoy ساعات VY + 1 يوم م إل 4. v0 TET YYo,0. 40,88 TY you dela 1١ + ١ يوم عم متمق ل 141 of tt Yyo,V. 11٠ 2 del ١ .ا 1 A aE 1 ا f ! ’ f A ! ا ١ ا f )5.9( للجرعة النهائية PK قيم 1A جدول RSD | اتحراف | 56) Cmax | RSD | انحراف AUC, معياري ١ (نانو معياري جرام/ديسي (A جرام .س/ديسي (A
T4v,Y | YAY اب AY, | 6١ فاخت testosterone gel
FA
¥11,4 I¥i,e | Yvov,e الكت | testosterone gel
iY _ - se تبين البيانات المقدمة أن الصيغة 27 توفر مستويات بلازما متواصلة ومقننة أكثر على مدى كل نقاط الزمن بقيم Cae أقل أكثر. بالإضافة يوفر جل التستوستيرون 77 إمكائية تغير نسبية أل مقدرة بواسطة الانحراف المعياري المتحصل عليه. يبين شكل ١١ شكل البلازما اليومي عند Alla مستقرة في الذكور AED الدرجة لصيغتي © التستوستيرون المختبرتين بعد الإعطاء الأخير؛ أي عند 68 ساعة حتى | CLIVE (أنظر جدول .
(V مع كل صيغة. تم بيان مستويات تستوستيرون البلازما بعد إعطاء يومي من 8,؟ جرام من جل تستوستيرون 2١( ZY testosterone gel مجم يومياً) لسبعة أيام لتكون محكومة أكثر باضطرابات J من مستويات تستوستيرون البلازما بعد إعطاء يومي من © جرام من جل تستوستيرون testosterone gel 1 )04 مجم يومياً) .
٠ بصورة إضافية؛ تم اكتشاف أن تكون قيمة عظمى (Cra) أقل لجل التستوستيرون 77 بالوزن منها لجل التستوستيرون 79 بالوزن. كانت التغيرية في الكائن الحي من .يم أقل لجل التستوستيرون 7 بالوزن منها لجل التستوستيرون ZY بالوزن RSD) من 7271؛ مقابل 49,9 7: أنظر جدول (A بينما كانت التغيرية في الكائن الحي من AUC, مماثلة لكلا متانات جل التستوستيرون (حوالي )2
Ye بذلك؛ أدى إعطاء جل تستوستيرون ZY testosterone gel بالوزن إلى مستوى تستوستيرون بلازما بتغييرات أقل أكثر تنظيماً بالمقارنة مع إعطاء جل تستوستيرون 7١ testosterone gel بالوزن. بذلك؛ وفر جل تستوستيرون TY بالوزن تأثير علاجي مستفر مما يؤدي إلى آثار جانبية من جل تستوستيرون 77 بالوزن.
— 1 -~ مثال رقم ١ من أجل LS ةئثفاكم LDL تايوتسم GAS هو محقق بجرعة يومية من ٠١ جرام 2١ ANDROGEL® تم الاحتياج إلى حوالي 5,4 جرام من جل التستوستيرون 7١1 أو تم الاحتياج إلى حوالي TY جرام من جل التستوستيرون LY للاختراع. © يوضح شكل ؟١ الفرق في كمية الحجم لصيغة التستوستيرون عبر الأدمة المراد وضعها عند استخدام جل التستوستيرون 7١ بالوزن بالمقارنة مع جل التستوستيرون ZY بالوزن. تبين البيانات السابقة أنه لجرعة يومية معطاة من testosterone (على سبيل المثال 50 مجم)؛ يوفر إعطاء يومي لجل التستوستيرون 77 بالوزن مميزات ABE فوق استخدام جل التستوستيرون ١م بالوزن؛ حيث السابق يؤدي إلى أشكال بلازما أنعم سوياً مع جرعة صيغة أقل وتكرار إعطاء ٠ جرعة منخفض؛ بذلك لشكل نشاط/أمان محسن للمريض في حاجة إليه. توضح صيغ الاختراع بذلك حجم إعطاء pe يومياً مفيد. يؤدي حجم الإعطاء المفيد مثل هذا إلى زمن إعطا جِ مقصر ‘ بتقليل في كمية تستوستيرون غير ممتصة المتروكة على جلد حالة بتعرض مقلل للبيئة المحيطة إلى التستوستيرون؛ (Mg تعرض التستوستيرون مقلل إلى عمليات تحلل. Las لذلك؛ تم بيان صيغ الاختراع توصيل كميات علاجية من testosterone بواسطة نظام إعطاء Yo جرعة ملام ومبسط. مثال رقم *: لوحة مفتوحة لطور ؟؛ دراسة رفع جرعة تتابعي لتقييم الكفاءة؛ والحركيات الدوائية والأمان لثلاث أحجام من صيغة جل تستوستيرون testosterone gel عبر الأدمة مشتملة على IY تستوستيرون في ذكور بنقص القندية
to _ ع
كانت الأهداف الأولية للدراسة هو تحديد الحركيات الدوائية للتستوستيرون الكلي بعد ٠١ أيام
لمعالجة بكل من الثلاث أحجام- 1,76 و80,؟ و79,؟ مل- من صيغة جل تستوستيرون
)١ تستوستيرون (منتجة أساساً كما هو مشروح في المثال رقم IY مشتملة على testosterone gel
في ذكور بنقص القندية وتحديد إذا استعادت التستوستيرون إلى المدى الفسيولوجي للذكر الطبيعي
© (والذي يكون حوالي 754 إلى ؟؟ ٠١ نانو جرام/ديسي لتر للتستوستيرون الكلي).
تكون الثلاث أحجام - 51,70 7,50 و75,؟ مل- من صيغة جل تستوستيرون testosterone gel
مشتملة على 77 تستوستيرون مكافئة على الترتيب إلى Vos £15 YY مجم من جل تستوستيرون
testosterone gel والى 19 و VY و 7,40 جرام من جل.
كانت أهداف الحركية الدوائية الثانوية للدراسة هو تحديد الحركية لجرعة مفردة من ٠ 7,5 مل من ٠ صيغة جل تستوستيرون testosterone gel عبر الأدمة مشتملة على 77 تستوستيرون (منتجة أساساً
كما هو مشروح في المثال رقم )١ موضوعة على ثلاث مواضع مختلفة: فخذ؛ وبطن؛ وكتف.
في الجزء الأول dual تلقت حالات عمليات وضع مفردة تتابعية من 7,8 مل جل موضوع على
الفخذ الداخلي؛ والبطن؛ والكتف/الذراع العلوي. تم تجميع عينات بلازما في فترات (جرعة أولية وعند
تء VE وا و١٠ و؛؟ ساعة بعد الجرعة) حتى YE ساعة لتحليل الحركية الدوائية. بعد YO الجرعتين المفردتين الأوليين؛ توجد فترات إزالة © إلى ١ يوم؛ ولكن فقط فترة © ؟ ساعة بعد الجرعة
الثالثة قبل بدء الجزء الثاني من الدراسة. في الجزء الثاني من الدراسة؛ تم وضع جرعات يومية من
5 مل على الكتف/الذراع العلوي لمدة ٠١ أيام؛ متبوعاً بواسطة 7,560 مل لمدة ٠١ أيام؛
متبوعاً بواسطة 2,75 مل لمدة ٠١ أيام » بدون إزالة بين مستويات الجرعة. تم تجميع عينات لتحليل
حركية دوائية على العشرة أيام لكل مستوى جرعة. لكل من أشكال الحركية الدوائية؛ تم تجميع Yo عينات دم جرعة أولية وعند ؛ و4 1ء و6؛ و١٠ و74 ساعة بعد الجرعة.
4١ - - دخلت عشرون حالة وأكملوا كلا جزأي الدراسة. تم قياس أربعة تحليلات: تستوستيرون كلي؛ وتستوستيرون حر؛ و Dihydrotestosterone (DHT) ؛ وجلوبيولين ربط هرمون sex mia hormone binding globulin (SHBG) . بالنسبة للتستوستيرون الكلي والحر وال DHT تم حساب دما نمل نمسا + Thins سانلاف Caves باستخدام نماذج حركية دوائية غير حجرية. © بالنسبة إلى 0 تم حساب .Cype تم تحديد التستوستيرون الكلي في المصل بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الضغط باكتشاف قياس طيف الكتلة (LC/MS/MS) تم تحديد النسبة المثوية للتستوستيرون الحر بواسطة تحليل اتزان؛ وتم حساب تركيز التستوستيرون الحر في المصل باستخدام تركيز التستوستيرون الكلي dually المثوية للتستوستيرون الحر. تم تحديد تركيزات المصل لأيض التستوستيرون؛ 5 (DHT بواسطة LC/MS/MS تم تحديد تركيزات ال SHBG بواسطة تجربة Ye قياس إشعاعي مناعي immunoradiometric assay (IRMA) . يتم بيان النتائج لعمليات الوضع الفردية من 7,9٠ مل إلى الفخذ والكتف في جدول A جدول م معاملات الحركية الدوائية لعمليات الوضع المفردة Cm | التنسا 0 Ton متوسط + متوسط + متوسط + متوسط + : وسط وسط اتحراف انحراف معياري انحراف معياري انحراف معياري معياري $b Slang) AS testosterone جرام/ديسي 13 يم رونم «Cave وحدات من ناتو جرام *ساعة/ديسي AUCpo4 418 7+ اننا “لسن ناا arn التي 84+ عن fen امسا من | الل اس YaYe ERR I evan ee نا son] W]e [am Yay تستوستيرون حر lang) بيكى جرام/مل 4 «Crnax روزم «Cave وحدات من بيكو جرام*#ساعة/مل ل عمبماناخ
ا — Tvegsere] a [envenne]| gma | م العحهمه انض 67+ لس ١ ل ran 77 DHT (وحدات نانو جرام/ديسي لتراء Cove «Crninss $Conax وحدات من تانو جرام «ساعة/ديسي لتر AUCp.24 SHBG وحدات نانو مولار 4 Cave
اح ا اا اا اح هطق | ا ل احا احا = | howe
تالكا الات | قثن اانا يتم بيان النتائج لعمليات الوضع المتعددة لمدة ٠١ أيام من 75راء و Yon 1,75 مل جل إلى الكتف في جدول .٠١ جدول ٠١ نط معاملات الحركية الدوائية لعمليات الوضع المتعددة
Tn 2 Cave AUC (hr) Cin (hr) Cmax متوسط + [as ١ متوسط + متوسط + اتحراف | hades انحراف معياري 58 انحراف معياري وسط معياري انجراف معياري تستوستيرون كلي (وحدات تانو جرام/ديسي لتر حمسا نسم «Cave وحدات من نانو جرام #ساعةإديسي 353 (AUCoa:
YY مخ | 4:02 +4 AY +1 4. +17
[vst لمحن ان لالت لد
709 11/177 We الم 1 | VVE د oA
تستوستيرون حر (وحدات بيكو جرام/مل ل سا ومنما؛ (Cave وحدات من بيكو جرام #ساعة/مل ل (AUCs ع حالف ي] earn |v
الم EE 0# اله | | ا | EEE sr صا Jove omni = | دام DHT (وحدات sib جرام/ديسي «Cove «Cris «Crna JA وحدات من نانتو جرام «ساعة/ديسي لترل (AUCq.24 متخي ] المج [ar 4 اف 06 (وحدات نانو Ne ل (Cave [Jew لا - لس weal ene owen] oo] 2 Io] = jane ملاحظة: بسبب قيم تركيز متعددة غائبة؛ لا يمكن أن يتم حساب المعاملات كل على حده لتستوستيرون حر لحالات وضع Y,00 مل متعددة. لم حساب القيم في الجدول ل Y,00 مل باستخدام تركيزات متوسطة. استنتاجات: testosterone © كلي: لحالات الوضع المفردة؛ كانث النتائج للفخذ والبطن متماثلة. بالنسبة للكتف؛ كانت a المتوسط؛ ووسطء والقيم القصوى «AUCq24 3 «Crnax J 3 أعلى من القيم المناظرة للفخذ أو البطن. لحالات الوضع المتعددة؛ إلى الكتف؛ زاد متوسط» ووسط القيم الأدنى والأقصى ل جسا؛ ندنسا وبعواناف 5 Cave مخ زيادة الجرعة. كانت تأثيرات موقع الوضع والجرعة على Cave كبيرة إحصائياً )0.05 < {p ٠ تتستوستيرون حر: لحالات الوضع المفردة؛ كانت نتائج التستوستيرون الحر للفخذ والبطن متماثلة. all للكتف ¢ كانت قيم المتوسط؛ ووسط» والقيم القصوى Caves ¢AUCq043 ¢Crnax J أعلى من
القيم المناظرة للفخذ أو البطن. لحالات الوضع المتعددة؛ إلى الكتف؛ of متوسطء ووسط القيم الأدنى والأقصى ل «Canin s «Crnax وبدوتلال؛ و Cave مع زيادة الجرعة. أظهرت بعض الحالات كل على حده زيادة مميزة مع الجرعة؛ ولكن لم تظهر حالات أخرى زيادات متعلقة بالجرعة. كانت تأثيرات موقع الوضع والجرعة على Cope كبيرة إحصائياً (0.05 > م). DHT © لحالات الوضع المفردة؛ كانت نتائج «Crna وبدمالاه» 9 (Cave متماتلة للفخذ والكتف؛ مع قيم أقل ظاهرياً للبطن. على أي حال؛ لم يوجد تأثير كبير إحصائياً VIA =p) +( على Cue أو بموعلاهم. كانت Co متطابقة تقريباً لكل الثلاث مواقع. أظهرت أشكال زمن تركيز البلازما دليل لامتصاص وأيض تستوستيرون. كانت التركيزات المتوسطة من DHT لحالات الوضع المفردة عبارة عن تركيزات الجرعة الأولية لخط الأساس وكانت التركيزات القصوى عند زمن متأخر بصورةٍ مميزة. Ve بالنسبة لحالات الوضع asia) زاد متوسط» ووسط القيم الأدنى والأقصى ل Coins Cras «AUCo0245 و Cave مع زيادة الجرعة. كانت الزيادات في Ce مع زيادة حجم الجل كبيرة إحصائياً (0.05 > م). 06 لكلا حالات الوضع المفردة والمتعددة؛ كانت قيم Cype متمائلة لكل المواقع والجرعات. لم يكن لموقع الوضع ولا حجم الجل تأثير كبير إحصائياً على مم6 =p) 728ر» YAE 0 على ٠ الترتيب). إجمالاً: أظهرت التركيزات المتوسطة ومعاملات الحركية الدوائية دليل لامتصاص تستوستيرون معتمد على الجرعة مع أيض ثالي ل DHT
Claims (1)
- سرج - عناصر الحماية-١ ١ صيغة عبر الأدمة أو الغشاء المخاطي مشتملة على:x= y بالوزن من testosterone ؛ وgealkanol C4 MC2- ¥£ - عديد كحول ١ polyalcohol وmonoalkyl gether — © من diethylene glycol ¢ وحيث تشتمل الصيغة المذكورة كحوليات دهنية fatty alcohols و أحماض دهنية fatty acids V وإسترات دهنية fatty esters تحتوي على شق حامضي متفرع أو مستقيم به A ذرات كربون أو + أكثر ؛ أو شق كحولي متفرع أو مستقيم به A ذرات كربون أو أكثر بكمية إجمالية اقل من اpoe تشتمل كذلك على واحد على الأقل of 7؟- صيغة لعنصر الحماية ١¥ عامل تكوين جل gelling agent ؛؟ - عامل تعادل neutralizing agent «- عامل استخلاب «chelating agent وsolvent مذيب - ©١ أو توليفات منها.Jon 50 موجوداً بكمية بين alkanol أو 7؛ حيث يكون ١ الصيغة طبقاً لعنصر الحماية -* ١ بالوزنء ويكون معزز 77٠١و ١ موجوداً بكمية بين polyalcohol الكحول ae بالوزن؛ ويكون " و7275 بالوزن؛ ويكون عامل تكوين الجل موجوداً بكمية بين ٠.7 النفاذ موجوداً بكمية بين _ " بالوزن؛ ويكون #2 ١ ؛ 0000 و4 #8 بالوزن؛ ويكون عامل التعادل موجوداً بكمية بين 5605 و و75 بالوزن. 0.0٠0١ موجوداً بكمية بين chelating agent عامل الاستخلاب ©ey — - ١ ¢— الصيغة طبقاً لعنصر الحماية ١ أو oY حيث يتم اختيار alkanold) من واحد أو أكثر من XY المجموعة المكونة من ethanol و propanol —n_s isopropanol ومن الأفضل من cethanol " _ والذي يكون من الأفضل أن يتواجد بكمية حوالي 44.0 / بالوزن. ١ #- الصيغة طبقاً لعنصر الحماية ١ أو oY حيث يكون عديد الكحول polyalcohol عبارةة عن propylene glycol ؛ والذي يكون موجود على نحو مُفضل بكمية حوالي 77٠ بالوزن. ١ “- الصيغة طبقاً لعنصر الحماية ١ أو oY حيث يكون واحد أو كلا من diethylene glycol monoethyl ether Y ي diethylene glycol monomethyl ether موجوداً. —V ١ الصيغة طبقاً لعنصر الحماية ١ أو ؟ ؛ حيث يكون diethylene glycol monoethyl ether Y _موجوداً بكمية من 75 بالوزن. =A) الصيغة Lida لعنصر الحماية oF حيث يكون عامل تكوين الجل عبارة عن كربومر» ؟ ويفضل كربومر «COBONF حيث يكون carbomer sf carbomer 09801017 موجوداً على الأفضل بكمية قدرها 729,7١0 بالوزن. ١ 4— الصيغة Wh لعنصر الحماية oY حيث يكون عامل التعادل Bile عن triethanolamine " والذي يكون موجوداً على نحو مفضل بكمية قدرها Yo 2 بالوزن. -٠١ ١ الصيغة طبقاً لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون عامل الاستخلاب le عن edetate sodium " ؛ موجوداً على نحو مفضل بكمية قدرها 0,09 7 بالوزن.الام _-١١ ١ الصيغة طبقاً لعنصر الحماية oF حيث يكون المذيب عبارة عن ماء.١ ؟١- صيغة لعنصر الحماية ١ مشتملة على:AY )١( ¥ بالوزن من testosterone :7:1 بالوزن من ethanol ؛ و١727 بالوزن من propylene glycol ¥ ¢ 5 0 بالوزن من diethylene glycol monoethyl ether + أو ZY (Y) ¢ بالوزن من testosterone ¢ 744 بالوزن من 7X + 5 + ethanol بالوزن من propylene glycol « © و20 بالوزن من ZY, Ys « diethylene glycol monoethyl ether بالوزن ¥o «carbomer +7 0 بالوزن من تراي أمين «ethanol 70,053 بالوزن «elas edetate disodium او () ZY V بالوزن من testosterone + 7/44 بالوزن من ethanol و1770 بالوزن من propylene glycol « A و20 بالوزن من 1,٠١ ¢ diethylene glycol monoethyl ether بالوزن «عصسمطا {Yo 8 بالوزن من triethanolamine حت بالوزن edetate disodium وماء. ّ :=F) الصيغة طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى OY حيث تتشكل الصيغة المذكورة من "جل غسول؛ كريم؛ رش» أيروسول؛ مرهم؛ مستحلب؛ معلق؛ نظام جسيم دهني» ورئيش لك؛ " ا لطخة؛ ضمادة؛ قرص شدقي؛ قرص تحت اللسانء تحميلة؛ جرعة مهبلية أو غطاء ساد ؛ ويفضل في صورة جل.-١4 ١ الصيغة Lid لأي من عناصر الحماية ١ إلى VY حيث تتم تهيئة الصيغة المذكورة " الإعطاء عبر الأدمة أو عبر الغشاء المخاطي طبقاً لجدول زمني بدورية مختارة من إعطاء ¥ جرعة مرة إلى خمسة مرات يومياً؛ أو جرعة مرةٍ أسبوعياً أو مرتين أسبوعياً؛ ويفضل أن تتم 8 تهيئة الصيغة لتناول جرعة مرة يومياً أو التناول عبر الأدمة؛ والأفضل أن تتم التهيئة للتناول ie © يومياً أو التناول عبر الأدمة بالبطن أو بالذراع العلوي لكائن ثديي في حاجة إليها. + -١© ١ صيغة طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى VY للاستخدام كدواء للإعطاء عبر الأدمةoy ~- — " أو عبر الغشاء المخاطي لكائن ثديي؛ ويفضل كائن ثديي ذكر. -١١“ ١ الصيغة وففاً لأياً من عناصر الحماية ١ حتى ١١ للاستخدام في علاج مرض أو ؟* اضطراب بكائن تديي مصاب بانخفاض ذاتي المنشأً في إنتاج testosterone ¢ ويفضل ذكر بشري. -١١7 ١ صيغة للاستخدام في علاج مرض أو اضطراب وفقاً لعناصر الحماية ١9 أو AT حيث Y يكون هذا المرض أو الاضطراب المرتبط بإنتاج testosterone داخلي المنشاً هو قصور الغدد ov التناسلية. =VA ١ الصيغة وفقاً لعناصر الحماية ١١5 أو 1 حيث يتم إعطاء الصيغة المذكورة في توليفة ١ مع معالجة أخرى. -١5 ١ طاقم مشتمل على حاوية واحدة على الأقل مشتملة على صيغة طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى VY وتعليمات لاستخدامها ٠ حيث تتم تهيثة الحاوية المذكورة بشكل مفضل لتوزيع FY كمية معايرةٍ سابقة التحديد من الصيغة المذكورة.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11152210 | 2011-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330224B1 true SA112330224B1 (ar) | 2015-02-22 |
Family
ID=44146428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330224A SA112330224B1 (ar) | 2011-01-26 | 2012-01-25 | صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8895053B2 (ar) |
| EP (2) | EP3072505B1 (ar) |
| JP (2) | JP6012632B2 (ar) |
| KR (1) | KR101877476B1 (ar) |
| CN (1) | CN103327962B (ar) |
| AR (1) | AR085090A1 (ar) |
| AU (1) | AU2012210691B2 (ar) |
| BR (1) | BR112013018951B1 (ar) |
| CA (1) | CA2824941A1 (ar) |
| DK (2) | DK3072505T3 (ar) |
| ES (2) | ES2586122T3 (ar) |
| HK (1) | HK1192719A1 (ar) |
| HR (2) | HRP20160887T1 (ar) |
| HU (3) | HUE044327T2 (ar) |
| IL (1) | IL227454A (ar) |
| JO (1) | JO3755B1 (ar) |
| LT (2) | LT3072505T (ar) |
| MX (1) | MX340259B (ar) |
| PL (2) | PL3072505T3 (ar) |
| PT (2) | PT2667851T (ar) |
| RS (2) | RS59012B1 (ar) |
| RU (1) | RU2613891C2 (ar) |
| SA (1) | SA112330224B1 (ar) |
| SI (2) | SI2667851T1 (ar) |
| TR (1) | TR201909271T4 (ar) |
| TW (1) | TWI564029B (ar) |
| WO (1) | WO2012101016A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201305665B (ar) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| TWI583391B (zh) * | 2009-05-01 | 2017-05-21 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 用於前列腺癌之治療的組成物 |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| DK2632934T3 (en) | 2010-10-27 | 2017-01-23 | Ferring Bv | Process for the preparation of Degarelix and its intermediates |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| SG11201407679PA (en) | 2012-06-01 | 2014-12-30 | Ferring Bv | Manufacture of degarelix |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| EP3332787A4 (en) * | 2015-09-30 | 2018-08-01 | Fujifilm Corporation | Transdermally absorbable composition |
| WO2019088010A1 (ja) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | 帝國製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
| EP3737374B1 (en) | 2018-01-10 | 2024-04-03 | Celista Pharmaceuticals Llc | Testosterone transdermal spray with film |
| CN109700764B (zh) * | 2019-02-20 | 2021-07-06 | 广东食品药品职业学院 | 双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| EP0002749B2 (en) | 1977-12-26 | 1987-08-12 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | Process for producing aromatic monocarboxylic acid |
| WO1992019651A1 (en) | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
| EP0556034B2 (en) | 1992-02-12 | 2004-07-21 | Daikyo Gomu Seiko Ltd. | A medical instrument |
| SI9300468A (en) | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
| US5506207A (en) | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5860957A (en) | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
| US5821230A (en) | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| GB0117057D0 (en) | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| CN1411803A (zh) | 2002-08-29 | 2003-04-23 | 四川大学 | 制备前体脂质体的方法及其装置 |
| AR042815A1 (es) | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| CN1997357A (zh) * | 2003-03-11 | 2007-07-11 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 透皮或透粘膜应用活性剂的用途和制剂 |
| US20050042268A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| PT1670433E (pt) * | 2003-10-10 | 2012-02-08 | Ferring Bv | Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP5401092B2 (ja) * | 2005-06-03 | 2014-01-29 | アクルックス・ディ・ディ・エス・プロプライエタリー・リミテッド | 経皮的薬物送達のための方法および組成物 |
| CA2646667C (en) * | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2007130809A2 (en) | 2006-05-06 | 2007-11-15 | Volodymyr Brodskyy | An automatic injectable drug mixing device |
| EP1891964A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| EP1967202A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity |
| AU2008231781B2 (en) * | 2007-03-23 | 2012-09-20 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
| IL182922A0 (en) | 2007-05-02 | 2007-09-20 | Medimop Medical Projects Ltd | Automatic liquid drug reconstitution apparatus |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| US8105292B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-01-31 | Safety Syringes, Inc. | Reconstitution means for safety device |
| TWI583391B (zh) | 2009-05-01 | 2017-05-21 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 用於前列腺癌之治療的組成物 |
| TW201043221A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| US20120046264A1 (en) * | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Commercial scale production methods for transdermal hormone formulations |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| DK2632934T3 (en) | 2010-10-27 | 2017-01-23 | Ferring Bv | Process for the preparation of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| CN103841970A (zh) | 2011-07-15 | 2014-06-04 | 辉凌公司 | 其中施用匹可硫酸盐组合物的结肠镜检查定时方法 |
-
2012
- 2012-01-17 JO JOP/2012/0014A patent/JO3755B1/ar active
- 2012-01-18 RS RS20190914A patent/RS59012B1/sr unknown
- 2012-01-18 RU RU2013133082A patent/RU2613891C2/ru active
- 2012-01-18 HU HUE16169138 patent/HUE044327T2/hu unknown
- 2012-01-18 HU HUE12700406A patent/HUE027453T4/hu unknown
- 2012-01-18 CA CA2824941A patent/CA2824941A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-18 WO PCT/EP2012/050695 patent/WO2012101016A1/en active Application Filing
- 2012-01-18 PT PT127004067T patent/PT2667851T/pt unknown
- 2012-01-18 DK DK16169138.1T patent/DK3072505T3/da active
- 2012-01-18 SI SI201230575A patent/SI2667851T1/sl unknown
- 2012-01-18 PL PL16169138T patent/PL3072505T3/pl unknown
- 2012-01-18 KR KR1020137020996A patent/KR101877476B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-18 SI SI201231641T patent/SI3072505T1/sl unknown
- 2012-01-18 AU AU2012210691A patent/AU2012210691B2/en active Active
- 2012-01-18 BR BR112013018951-7A patent/BR112013018951B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-18 ES ES12700406.7T patent/ES2586122T3/es active Active
- 2012-01-18 ES ES16169138T patent/ES2741744T3/es active Active
- 2012-01-18 PT PT16169138T patent/PT3072505T/pt unknown
- 2012-01-18 US US13/979,881 patent/US8895053B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 MX MX2013008463A patent/MX340259B/es active IP Right Grant
- 2012-01-18 CN CN201280006305.2A patent/CN103327962B/zh active Active
- 2012-01-18 LT LTEP16169138.1T patent/LT3072505T/lt unknown
- 2012-01-18 JP JP2013550826A patent/JP6012632B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 TR TR2019/09271T patent/TR201909271T4/tr unknown
- 2012-01-18 RS RS20160495A patent/RS54898B1/sr unknown
- 2012-01-18 EP EP16169138.1A patent/EP3072505B1/en active Active
- 2012-01-18 DK DK12700406.7T patent/DK2667851T3/en active
- 2012-01-18 PL PL12700406T patent/PL2667851T3/pl unknown
- 2012-01-18 EP EP12700406.7A patent/EP2667851B1/en active Active
- 2012-01-19 TW TW101102189A patent/TWI564029B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-25 SA SA112330224A patent/SA112330224B1/ar unknown
- 2012-01-25 AR ARP120100241A patent/AR085090A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-07-11 IL IL227454A patent/IL227454A/en active IP Right Grant
- 2013-07-25 ZA ZA2013/05665A patent/ZA201305665B/en unknown
-
2014
- 2014-05-30 HK HK14105154.5A patent/HK1192719A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-10-22 US US14/520,706 patent/US20150110856A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-18 HR HRP20160887TT patent/HRP20160887T1/hr unknown
- 2016-08-09 JP JP2016156246A patent/JP2017019819A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-08-27 HU HUS1800036C patent/HUS1800036I1/hu unknown
- 2018-10-11 LT LTPA2018516C patent/LTPA2018516I1/lt unknown
-
2019
- 2019-07-04 HR HRP20191216TT patent/HRP20191216T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA112330224B1 (ar) | صيغ جل تستوستيرون تعطى عبر الأدمة | |
| JP4825305B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| EP2957279B1 (en) | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer | |
| WO2004080413A2 (en) | Uses and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents | |
| NO335864B1 (no) | Farmasøytisk preparat omfattende testosteron eller dihydrotestosteron og oksasykloheksadekan-2-on; anvendelse derav til fremstilling av et medikament og fremgangsmåte for fremstilling av preparatet. | |
| JP2008512425A (ja) | 透過促進剤としてのプロピレングリコールを含むテストステロンゲル | |
| NZ613029B (en) | Testosterone formulations |