KR100681322B1 - 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료화학 분야, 더욱 특히 피부에 도포되도록 디자인된 신규한 생약 제형의 제조에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 폐경전 여성의 프로게스테론 결핍증을 치료 및 폐경기 여성의 호르몬 대체를 위한 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물이 겔화된 약제학적 제형 및/또는 필름 형성 약제학적 제형의 제조에 적합한 부형제와 배합되거나 혼합된 상태로, 활성성분으로서 19-노르 프로게스테론으로부터 유래한 프로게스토겐; 및 가용화제, 흡착 촉진제, 필름 형성제, 겔화제 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며 활성성분의 전신 통과를 가능하게 하는 비히클을 포함함을 특징으로 한다.

Description

전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물{TOPICAL HORMONAL COMPOSITION WITH SYSTEMIC EFFECT}
본 발명은 치료학적 화학분야에 관한 것이며, 특히 피부에 도포하기 위한 신규한 생약 제형의 개발에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로, 활성성분이 합성 프로게스토겐(progestogen)이며, 폐경기 전후의 여성에게서 전신 호르몬 효과를 발생시키기 위해 피부에 도포시키는 생약 제제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 전신 작용을 하는 국소 호르몬 조성물에 관한 것이다.
특히, 프랑스 특허 제 2.271.833호에는, 경구 투여하여 폐경전 또는 폐경기 여성의 프로게스토겐 결핍증을 치료하기 위한 호르몬 조성물이 기재되어 있다.
그러나, 합성 프로게스토겐 뿐만 아니라 천연의 프로게스테론의 경우에도 경구 투여에는 특정 결함이 없는 것은 아니다. 한편, 이러한 투여는 장을 통과하는 동안 그리고 간에서의 활성성분의 분해("첫번째 통과" 효과라 일컬어진다)를 보충하기 위해 상당히 다량으로 실시되어야 한다. 다른 한편으로는, 경구 투여는 혈액 농도가 일시적으로 상승하는 동안에 혈장 최대치를 유발시키기 때문에, 이러한 투여는 시간이 지남에 따라 일정한 혈장 수준을 부여하지 못한다.
천연 프로게스테론은 종종 경피 투여되고 있다. 이러한 경로는 단지 국소적인 효과만을 발생시키며, 표적 조직, 특히, 자궁 점막으로의 원격 주입을 허용하지 않는다. 그 이유는 피하 조직내의 효소에 의해 호르몬이 신속하게 분해되어, 전신 호르몬 작용이 생성되기에 충분히 높은 혈장 수준에 도달시키지 못하기 때문이다.
많은 합성 프로게스토겐이 상기된 바와 동일한 결함을 지니고 있으며, 전신 효과를 나타내도록 경피 방법으로 사용될 수 없다. 단지 예외적인 경우는 패치로 투여되는 노르에티스테론 아세테이트 뿐이다.
외인성 공격 물질에 대한 보호 배리어로서의 피부 기능은 다양한 물질을 침투하지 못하게 하고, 특정의 조건(즉, 분자의 크기 및 특성, 및 분자를 함유하는 비히클의 가용성, 안정성 및 특성 등)에 충족되는 의약 분자만이 투과되게 한다. 따라서, 비히클로부터의 활성성분의 방출 및 피부를 통한 활성성분의 침투, 및 혈액 또는 임파선 순환은 다양한 물리화학적 및/또는 생리적인 파라미터에 따라 좌우된다.
본 발명에서는 활성성분(합성 프로게스토겐)의 대다수 특성이 피부를 통한 투과에 있어 주된 장애로 나타나고 있는데, 유발되는 주된 문제는 활성성분의 친지성으로 인해 표피를 통한 확산이 불량하다는 것이다. 따라서, 조성물에 사용되는 비히클의 선택은 피하 투과 및 분자의 치료학적 활성에 상당한 영향을 줄 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 국소 조성물은 19-노르 프로게스테론(19-nor progesterone)으로부터 유래한 합성 프로게스토겐의 경피 통과를 최적화시킴으로써 전신 효과가 나타나게 한다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 활성성분으로서 19-노르 프로게스테론으로부터 유래한 합성 프로게스토겐과, 피부를 통한 활성성분의 최적의 통과를 가능하게 하는 부형제를 함유한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 폐경전 여성의 프로게스테론 결핍증의 치료 및 폐경기 여성의 호르몬 대체를 위한 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물 제조에 관한 것으로서, 활성성분으로서의 19-노르 프로게스테론으로부터 유래한 프로게스토겐; 및 가용화제, 흡착 촉진제, 필름 형성제, 겔화제 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되며 활성성분의 전신 통과를 가능하게 하는 비히클을, 겔 및/또는 필름으로서의 약제학적 제형을 제조하기에 적합한 부형제와 배합되거나 혼합된 상태로 포함함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 겔, 필름 형성 겔 또는 필름 형성 용액의 형태일 수 있다.
본 발명에 사용된 19-노르 프로게스테론으로부터 유래한 프로게스토겐은 노메게스트롤(nomegestrol), 및/또는 이의 에스테르 또는 에테르 중 하나이다.
노메게스트롤 에테르중 하나의 예로는 노메게스트롤의 테트라히드로피란계 에테르이다. 노메게스트롤 에스테르의 한 예로는, 경구 투여시에 활성이 있는 합성 프로게스토겐인 노메게스트롤 아세테이트가 있으며, 이러한 합성 프로게스토겐의 작용은 황체 형성 호르몬의 결핍에 의해 유발되는 부인과 질환의 치료를 포함한다.
본 발명의 조성물에 의해서 투여된 노메게스트롤 아세테이트는 피부를 통과하고 혈액 순환에 유입되어, 생물학적 매질중에서의 검정에 사용되는 방법으로 검출될 수 있는 혈장 수준을 제공한다. 관찰된 혈장 농도는 피부의 저장 효과 때문에 피부 도포 후에 일정하게 유지된다.
본 발명에 따른 조성물로 얻어진 노메게스트롤 아세테이트의 혈장 수준은 도포 부위로부터 멀리 떨어진 조직, 특히 자궁내막에 호르몬 효과를 발생시킬 수 있다.
노메게스트롤 아세테이트를 반복 투여하면, 프로게스테론 결핍과 관련된 증상을 앓고 있는 폐경전 여성 또는 에스트로겐 대체 치료중인 폐경기 여성에게 투여되는 경우에 치료 작용을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 노메게스트롤, 또는 이의 에스테르 또는 에테르 중 하나는 전체 조성물의 0.05 내지 1중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 노메게스트롤, 또는 이의 에스테르 또는 에테르 중 하나는 전체 조성물의 0.1 내지 0.8중량%의 양으로 존재한다. 본 발명에 따라 바람직한 전신 효과를 나타내는 국소 조성물은 전체 조성물의 0.4중량%의 노메게스트롤, 또는 이의 에스테르 또는 에테르 중 하나를 함유하는 조성물이다.
가용화제 및 흡착 촉진제는 상이한 작용 양상을 나타내지만, 이들은 둘 다 피부를 통한 활성성분의 투과를 양호하게 한다. 가용화제는 활성성분의 용해도를 개선시키며, 활성 분자의 열역학적 활성에 대해 작용함으로써 피부에 대한 활성성분의 친화도를 변화시킨다.
흡착 촉진제는 피부 배리어의 구조를 개질시킴으로써 확산에 대한 저항을 완화시킨다.
그러나, 비히클내의 활성성분의 용해도 개선과 피부를 통한 통과량 개선 사이에는 직접적인 관련이 없다. 사실상, 활성성분의 용해도를 개선시키는 제제를 사용하면 비히클에 대한 친화도 또한 증가되고, 그로 인해서 일반적으로 피부를 통한 활성성분의 확산이 저하된다. 따라서, 전체적인 비히클중의 활성성분의 용해도에 있어, 비히클에 대한 특정의 친화도가 있어야 하지만, 이러한 용해도가 너무 높지 않아서 활성성분의 분배가 피부를 통한 확산으로 이루어져야 한다.
본 발명에 따르면, 적합한 가용화제의 예로는 물, 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 20 소르비탄 모노-올레이트(예를 들어, 상품명 폴리소르베이트 80 DF(Polysorbate 80 DF)로 시판중), C8 내지 C10 폴리옥시에틸렌 글리코실 글리세리드(예를 들어, 상품명 라브라졸®(Labrasol)로 시판중) 또는 이들의 혼합물이 있다.
사용된 가용화제는 일반적으로 용매의 혼합물 또는 상기된 가용화제의 혼합물이며, 이러한 혼합물은 상승작용으로 인해서 이들을 단독으로 사용하는 것보다 효과적이다. 가용화제는 바람직하게는 물, 알콜, 폴리에틸렌글리콜, C8 내지 C10 폴리옥시에틸렌 글리코실 글리세리드 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 따라서, 가용화제로서, 에탄올 함량이 30 내지 50부피%인 에탄올과 물의 이원 혼합물, 특히, 에탄올 함량이 45부피%인 에탄올과 물의 이원 혼합물을 사용하는 것이 가능할 것이다. 본 명세서에서, 용어 "에탄올"은 순도 95부피%의 에탄올에 적용된다.
그러나, 본 발명에 따른 전신 효과를 나타내는 국소 조성물에 적합한 가용화제의 특히 바람직한 예로는, 에탄올 함량이 30 내지 50부피%이며, 물 함량이 30 내지 60부피%이고, 프로필렌글리콜 함량이 2 내지 20부피%인 에탄올/물/프로필렌글리콜의 삼원 혼합물, 바람직하게는 에탄올 함량이 45부피%이며, 물 함량이 45부피%이고, 프로필렌글리콜 함량이 8부피%인 삼원 혼합물; 에탄올 함량이 30 내지 50부피%이며, 물 함량이 30 내지 60부피%이고, 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00001
함량이 3 내지 7부피%이며, 프로필렌글리콜 함량이 2 내지 20부피%인 에탄올/물/ 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00002
/프로필렌글리콜의 사원 혼합물, 바람직하게는 에탄올 함량이 45부피%이며, 물 함량이 33.5부피%이고, 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00003
함량이 5부피%이며, 프로필렌글리콜 함량이 15부피%인 사원 혼합물이 있고; 흡착 촉진제 또는 "증강제"로 사용되는 물질중의 대부분은 글리콜 유도체, 술폭시드, 계면활성제, 지방산 및 테르펜 유도체이다.
흡착 촉진제의 예로서, 올레산, 올레산 알콜, 데칸산 및 옥탄산의 트리글리세리드(예를 들어, 상품명 마이글리올 812
Figure 112004011415112-pct00004
(Miglyol 812
Figure 112004011415112-pct00005
)로 시판중), 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 디펠라고네이트, 2n-노닐-1,3-디옥솔란, 옥틸 도데실 미리스테이트, 이소프로필리덴 글리세롤(예를 들어, 상품명 솔케탈(Solketal)로 시판중), α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(예를 들어, 상품명 비타민 E TPGS(Vitamin E TPGS)로 시판중), 디에틸렌글리콜의 모노에틸 에테르(예를 들어, 상품명 트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00006
(Transcutol
Figure 112004011415112-pct00007
)로 시판중)이 있다.
본 발명에 더욱 특히 적합한 흡착 촉진제는, 이소프로필리덴 글리세롤, α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 및 디에틸렌글리콜의 모노에틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, 바람직한 흡착 촉진제는 이소프로필리덴 글리세롤이다.
피부를 통한 활성성분의 투과를 가능하게 하는 형태는 겔 또는 차폐성의 겔화된 제제중 하나일 것이다. 겔화제 및 필름 형성제의 선택은 본 발명의 조성물에 있어서 중요하다. 이러한 겔화제는 액체 비히클의 점도를 증가시키고 변화시켜서 삼차원 콜로이드 네트워크, 즉 겔을 형성하는 물질이다. 다양한 종류의 겔화제: 천연 겔화제(무기물, 식물, 동물), 합성 제제 및 반합성 제제가 있다.
천연 겔화제의 예로는 구아르 검(guar gum), 조류(algae)로부터의 추출물(알기네이트, 카라게난, 한천), 다당류(크산탄 검, 아라비아 검, 트라가칸트), 전분, 및 펙틴 등이 있다.
합성 또는 반합성 겔화제의 예로는 셀룰로오스 유도체, 특히 셀룰로오스의 에스테르화 또는 에테르화에 의해서 얻어진 셀룰로오스 유도체, 및 아크릴 유도체가 있다. 아크릴 유도체의 범위에는 카르보머(carbomer), 폴리카르보필 및 아크릴레이트가 포함된다. 본 발명에서, 겔화제는 셀룰로오스 유도체와 아크릴 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
셀룰로오스 유도체에는 메틸셀룰로오스(메토셀(Methocel), 메톨로오스 (Metholose)), 에틸셀룰로오스(에토셀(Ethocel), 아쿠아코트
Figure 112004011415112-pct00008
(Aquacoat
Figure 112004011415112-pct00009
)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(케날 메토셀(Kenal Methocel), 하이프로멜로오스 (Hypromelose)), 히드록시에틸셀룰로오스(셀로시즈(Cellosize), 나트로졸 (Natrosol)), 히드록시프로필셀룰로오스(클루셀(Klucel)), 나트륨 또는 칼슘 형태의 카르복시메틸셀룰로오스(아쿠셀(Akucell), 및 나임셀 틸로오스 CB(Nymcel Tylose CB))가 포함된다.
중합체는 신 에쓰 (Shin Etsu) 가부시키가이샤에서 시판되고 있는 메톨로오스 범위로부터 선택된다. 이들 각각의 형태에 있어서, 중합체 용액에 상이한 점도를 부여하는 치환체 및 치환의 정도에 따라 상이한 등급이 있다. 이들의 유착 효능에 따라 셀룰로오스가 분류된다. 등급의 선택이 중요한데, 그 이유는 셀룰로오스 유도체의 유착력이 등급과 관련되어 달라지기 때문이다. 본 발명에 따르면, 특히 적합한 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 등급 60 SH 4000의 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 사실상, 등급 60 SH가 가장 적합한 특성, 즉 유기 용매에서의 양호한 용해도 및 전해질에 대한 높은 내성을 나타낸다. 이는 또한 투명한 겔을 수득하도록 한다. 아크릴 유도체중에서, 카르보머가 본 발명에 특히 적합하며, 특히 상품명 카르보폴
Figure 112004011415112-pct00010
(Carbopol
Figure 112004011415112-pct00011
)또는 신탈렌
Figure 112004011415112-pct00012
(Synthalen
Figure 112004011415112-pct00013
)으로 시판되고 있는 아크릴 유도체가 적합하다.
카르보머는 시간이 지남에 따라 안정한 제형을 제공하며, 이 제형은 이들의 합성 특성으로 인하여 재생 가능한 유동 특성을 지니게 된다. 상이한 정도 또는 등급의 존재는 분자량, 가교도, 분자 배열의 특성 및 중합 용매에서의 차이로부터 기인한다. 따라서, 다양한 등급의 카르보머중에서, 본 발명자들은 굿리치(Goodrich) 컴퍼니에서 상품명 카르보폴 974 P
Figure 112004011415112-pct00014
, 카르보폴 980
Figure 112004011415112-pct00015
, 카르보폴 1382
Figure 112004011415112-pct00016
및 카르보폴 2020
Figure 112004011415112-pct00017
으로 시판되고 있는 카르보머, 또는 3 V 프랑스(3 V France)로부터 시판되고 있는 신탈렌 K, L, M과 같은 신탈렌, 또는 신탈렌 PNC
Figure 112004011415112-pct00018
과 같은 예비중합된 신탈렌 등의 유사한 제품이 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 상품명 카르보폴 980
Figure 112004011415112-pct00019
, 카르보폴 1382
Figure 112004011415112-pct00020
및 신탈렌 K
Figure 112004011415112-pct00021
로 시판되고 있는 카르보머가 특히 적합하고 이는 상당한 이점을 제공하는데, 그 이유는 이들이 피부의 전해질과 접촉되어 유동화되고 그에 따라 활성성분의 통과를 방해하는 중합체의 침착을 방지하기 때문이다.
사용된 필름 형성제는 둘러싸고 피복하는 용액을 생성시키는데 사용되는 제제이며, 이들 대부분은 생의학 또는 식품 산업으로부터 얻어지며 사람에게 적용시키기에 적합하다. 이들 필름 형성제는 이들의 용해도에 따라 상이한 군으로 분류될 수 있다. 어떠한 필름 형성제라도, 수득된 필름 형성 겔 또는 수득된 필름 형성 용액의 양은 필름 형성제의 함량(%), 용매의 형태, 가소제의 존재 및 특성에 따라 좌우된다.
본 발명에 따르면, 필름 형성제는 셀룰로오스 유도체, 메타크릴 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
셀룰로오스 유도체중에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 특히, 셉픽(Seppic) 컴퍼니로부터 상품명 아코아트 AS-LF
Figure 112006015917227-pct00022
(Aqoat AS-LF
Figure 112006015917227-pct00023
)로 시판되고 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 70중량% 물, 23중량% 셀룰로오스 아세토프탈레이트 및 7중량% 폴록사머를 함유하는 셀룰로오스 아세토프탈레이트의 수성 분산액, 특히, 셉픽 컴퍼니로부터 상품명 아쿠아코트 CPD
Figure 112006015917227-pct00024
(Aquacoat CPD
Figure 112006015917227-pct00025
)로 시판되고 있는 수성 분산액; 에틸셀룰로오스, 세틸 알콜 및 나트륨 라우릴 술페이트의 수성 분산액, 특히, 셉픽 컴퍼니로부터 상품명 아쿠아코트 ECD 30
Figure 112006015917227-pct00026
로 시판되고 있는 수성 분산액; 및 에틸셀룰로오스가 있다.
메타크릴 유도체는, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트(C 유형)의 음이온성 공중합체의 수성 분산액, 특히, 30중량%의 무수 공중합체, 0.7중량%의 나트륨 라우릴 술페이트 및 2.3중량%의 폴리소르베이트 80 NF를 함유하며 상품명 유드라지트 L30 D55
Figure 112006015917227-pct00027
(Eudragit L30 D55
Figure 112006015917227-pct00028
)(Rohm & Haas)로 시판되고 있는 수성 분산액; 및 아크릴산과 메타크릴 에스테르(A 유형)의 공중합체, 특히, 상품명 유드라지트 RL 100
Figure 112006015917227-pct00029
(Rohm & Haas)로 시판되고 있는 공중합체가 있다.
폴리비닐피롤리돈 유도체중에는, 상품명 콜리돈 90
Figure 112004011415112-pct00030
(Kollidon 90
Figure 112004011415112-pct00031
)로 시판되고 있는 분자량 360,000의 화학식(C6H9NO)n의 포비돈; 분자량이 (111.1)n x (86.1)m인 화학식(C6H9NO)n x (C4H6O2)m의 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 64 공중합체; 및 폴리비닐 알콜의 단독 중합체가 있다.
본 발명에서, 특히 적합한 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이고, 특히 적합한 메타크릴 유도체는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 음이온성 공중합체의 수성 분산액이고, 특히 적합한 폴리비닐피롤리돈 유도체는 포비돈이다.
본 발명에 따른 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물은 착화제, 이나트륨 에데테이트(EDTA)와 같은 중화제, 트리에탄올아민(TEA) 및/또는 디에틸 프탈레이트 및 트리아세틴과 같은 가소제인 그 밖의 부형제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 특히 적합한 국소 호르몬 조성물은 전체 조성물을 기준으로 하여 0.4중량%의 노메게스트롤 또는 노메게스트롤 아세테이트 함량, 6 내지 7의 pH, 및 1000 내지 2000 mㆍPas의 점도를 지닌 겔 또는 필름 형성 겔 형태의 조성물이다. 본 발명에 따른 전신 효과를 갖는 조성물의 제조 방법은 제조할 조성물의 특정 특성, 즉, 겔, 필름 형성 겔 또는 필름 형성 용액에 따라 좌우된다.
겔의 제조방법
유사하게, 겔 형태의 조성물을 제조하는 동안, 제조방법은 사용되는 겔화제의 유형에 따라 달라지므로 정확하게 동일하지는 않을 것이다. 따라서, 겔의 제조시에, 겔화제와 관련하여, 합성 아크릴 유도체와 셀룰로오스 유도체 사이에는 구분이 있다.
- 아크릴 유도체로부터의 제조
겔의 제조에 있어서 중요한 단계는 가용화제내의 겔화제의 분산(이러한 분산은 수득된 제제의 품질을 주로 결정할 것이다), 교반, 수화, 팽창 및 최종적인 겔화 단계이다.
분산 및 교반; 습윤화
아크릴 유도체는 용매(가용화제)중의 교반에 의해 현탁된다. 교반 세기는 적당해야 하며, 그렇지 않으면 아크릴 중합체가 전단에 의해 분해되어 이의 효능을 상실한다.
중합체의 수화 및 팽창
부분적으로 수화된 덩어리의 형성을 방지하기 위해서, 체분리(sieving)에 의해 중합체를 혼입시켜 분말의 습윤화 및 수화를 용이하게 하고 이들이 네트워크를 형성하게 하는 것이 바람직하다. 이러한 단계는 용매 시스템의 경우에 가장 극성인 용매내에서 분말을 먼저 습윤화시킴으로써 촉진된다.
겔화: 수득된 분산액의 중화
이러한 현탁액의 pH는 3에 가깝다(pH는 중합체, 및 그로 인한 카르복실기 농도의 함수이다). 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄과 같은 무기 염기는 제형에 사용되는 용매가 수성인 경우에 사용되며, 아민(트리에탄올아민, 트로메타민 또는 TRIS 등)과 같은 유기 염기는 용매가 비극성이거나 단지 약간 극성인 경우에 사용된다. 이러한 제제를 첨가하면, 중합체 수지의 물-가용성 염이 형성되어 자발적인 농후화가 유발된다. 겔화제가 아크릴 유도체인 겔의 제조예는, 노메게스트롤 아세테이트 및 EDTA가 300rev/분(# 30분)에서 교반되면서 물/에탄올/프로필렌글리콜의 용매 시스템에 용해되고; 아크릴 중합체가 100rev/분에서 교반되면서 활성성분의 용액에 소량으로 분산되며; 아크릴 중합체가 200rev/분에서 교반되면서 2시간 동안 팽창되고; 제형에 혼입되는 양으로 취해진 일부의 물에 용해된 트리에탄올아민에 의해서 분산액이 중화되며, 중화 동안에 교반 속도가 100rev/분으로 감속되어 공기 방울의 혼입이 방지되며; 수득된 겔을 균질화시키기 위해서 150rev/분에서 30분 동안 교반시킨다는데 특징이 있다.
- 셀룰로오스 유도체로부터의 제조
셀룰로오스 유도체를 기재로 하여 제형화된 겔은 중화시킬 필요가 없지만, 제형내의 용매 형태에 따라 달라지는 유기 아민 또는 무기 수산화물에 의해 이들의 pH를 조절하는 것이 때때로 필요할 수도 있을 것이다. 얻어진 점도는 사용된 셀룰로오스 유도체의 유형 및 양에 따라 좌우된다.
겔화제가 셀룰로오스 유도체인 겔의 제조예는, 노메게스트롤 아세테이트 및 EDTA가 300rev/분(# 30분)에서 교반되면서 물/에탄올/프로필렌글리콜의 용매 시스템에 용해되고; 셀룰로오스 중합체가 100rev/분에서 교반되면서 활성성분의 용액에 소량으로 분산되며; 셀룰로오스 중합체가 250rev/분에서 교반되면서 2시간 동안 팽창되고; 100rev/분에서 교반되면서, pH가 필요에 따라 물에 용해된 트리에탄올아민으로 조절되며; 얻어진 겔을 균질화시키기 위해 150rev/분에서 30분 동안 교반시킨다는데 특징이 있다.
필름 형성 겔(또는 "필름화 겔") 및 필름 형성 용액(또는 "필름화 용액")
이들 형태는, 이들이 피부에 도포되는 경우에 건조되어 일종의 차폐성 필름을 형성하고 이러한 필름은 피부의 수화를 증가시키고 새로운 통과부위를 형성시켜서 이들이 함유하고 있는 활성성분의 확산을 증진시키기에 충분하기 때문에 구상된 것이다.
필름 형성 용액의 제조 방법
겔에서와 같이, 필름 형성 용액 형태의 조성물의 제조시에, 제조방법은 사용된 필름 형성제의 특성에 따라 좌우될 것이다.
- 고체 필름 형성제로부터의 제조
제조 단계들은 하기와 같다:
- 용매 혼합물에 가소제와 활성성분을 용해시키는 단계: 가소제와 활성성분을 함유하는 혼합물은 용액을 수득하기에 충분한 시간 동안 교반되어야 한다.
- 필름 형성제의 분산 및 용해 단계: 분산은 격렬한 교반과 함께 소량으로 수행되어야 한다. 교반은 필름 형성제가 완전히 용해될 때까지 계속된다. 필름 형성 용액의 중화는 감소된 교반 속도에서 필요에 따라 마지막 제조 단계에서 수행된다.
필름 형성제가 고체인 필름 형성 용액의 제조예는, 제형화시키는데 필요한 양의 에탄올, 물 및 프로필렌글리콜이 250rev/분에서 10분 동안 교반되며; EDTA 및 노메게스트롤 아세테이트가 수득된 혼합물에 용해되고; 가소제가 첨가되어, 교반이 250rev/분에서 30분 동안 계속되며; 필름 형성제가 완전히 용해될 때까지 동일한 속도로 교반되면서 소량으로 분산되고, 이후 교반이 1시간 동안 계속되며; 100rev/분으로 교반 속도를 감속시키면서 pH가 제형에 혼입되는 물의 양으로부터 취한, 소량의 물에 용해된 트리에탄올아민의 용액에 의해 조절되고, 수득된 용액이 30분동안 균질화된다는데 특징이 있다.
- 수성 분산액 형태의 필름 형성제로부터의 제조
제조 단계는 하기와 같다:
- 필름 형성제의 용해 및 가소화; 및
- 격렬하게 교반시키면서, 소량으로 활성성분 및 그밖의 부형제를 함유하는 혼합물의 혼입.
중화는 감속된 교반 속도에서 마지막 제조 단계에서 수행된다.
필름 형성제가 수성 분산액인 필름 형성 용액의 제조예는, 물 및 가소제가 250rev/분에서 30분 동안 교반되면서 혼합되고; 분산액의 균질한 용액이 수득될 때까지 250rev/분에서 교반되면서 필름 형성제의 분산액이 소량으로 첨가되며, 교반이 1시간 동안 계속되고; 별도로, EDTA 및 노메게스트롤 아세테이트가 에탄올/프로필렌글리콜의 혼합물에 용해되고, 이들이 완전히 용해될 때까지 교반이 계속되며; 활성성분의 알콜성 용액이 250rev/분에서 교반되면서 수성용액에 소량으로 첨가되고, 수득된 용액이 균질화되도록 1시간 동안 교반되며; 용액이, 감소된 교반 속도에서, 물에 용해된 트리에탄올아민로 중화되고, 수득된 용액이 30분 동안 교반된다는데 특징이 있다.
필름 형성 겔 또는 겔화된 필름의 제조방법
필름 형성 겔은 필름 형성 용액의 겔화로 수득된다.
먼저, 두 가지의 용액이 개별적으로 제조된다:
- 필름 형성제가 격렬한 교반으로 완전히 용해되는, 용해된 가소제를 함유하는 수용액; 및
- 활성성분이 용해되어 있으며 제형에 대한 다른 부형제를 함유하고, 겔화제가 이 내부에 분산되어 팽창되는 알콜성 용액.
이후, 알콜성 용액은 수용액에 혼합되고, 이 용액은 트리에탄올아민으로 겔화된다.
필름 형성제의 제조예는, 가소제가 물에 용해되고, 교반이 250rev/분에서 30분 동안 수행되며; 필름 형성제가 이 내부에 분산되고, 이것이 완전히 용해될 때까지(고체 필름 형성제의 경우에) 또는 분산액이 균질화될 때까지 250rev/분에서 교반되며, 교반은 1시간 동안 계속되고; 별도로, EDTA 및 노메게스트롤 아세테이트가 프로필렌글리콜 및 에탄올의 혼합물에 용해되고, 150rev/분에서 교반되면서 선택된 겔화제가 분산되고 2시간 동안 팽창되며; 알콜성 용액이 수용액과 혼합되고, 150rev/분에서 1시간 동안 교반되며; 중화는 교반속도를 100rev/분으로 감속시키면서 물에 용해된 트리에탄올아민으로 수행되고, 수득된 겔이 30분 동안의 교반에 의해 균질화된다는데 특징이 있다.
피부를 통한 활성성분의 통과를 평가하는 방법
본 발명에 따른 국소 조성물의 효능은, 함유되는 활성성분이 피부를 통해서 확산되어 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 미세순환에 흡수되는 것을 입증함으로써 평가된다.
본 발명에서, 피부를 통한 노메게스트롤 아세테이트의 통과는, 탄소 14로 표지된 분자를 사용하여 방사선 활성을 측정함으로써 평가된다. 방사선 표지된 생성물을 사용하여 활성성분의 통과를 평가하는 방법으로 소량의 활성성분을 검출할 수 있게 되며, 이러한 방법은 피부를 통해 소량이 확산됨을 감안하면 상당한 이점을 갖고 있다.
활성성분의 경피 통과를 평가하는 다양한 시험에 사용되는 피부는, 연령 40 내지 45세의 여성 피검자의 복부 성형수술로부터 얻었다. 과량의 지방 조직을 피부로부터 제거하고, 이어서 세정하여 -70℃의 냉동고에 저장하였다.
본 발명에 따른 국소 조성물은 주로 복부, 팔, 허벅지 등의 피부에 도포시키기 위한 것이다.
실험
실시예 I
도 1은 본 발명에 따른 조성물중의 상이한 양의 노메게스트롤 아세테이트의 함수로서, 피부를 통한 활성성분인 노메게스트롤 아세테이트(NAc)의 통과를 예시하는 도면이다.
도 1에서 기호 (■, ◆, 및 □)는 하기와 같다:
■ 0.11%의 NAc 겔 ◆ 0.4%의 NAc 겔 □ 0.8%의 NAc 겔
이들 조성물은 겔 형태이고, 이들의 제형이 하기 표 1에 기재되어 있다:
표 1
형태 제형(중량%) 노메게스트롤 아세테이트 프로필렌글리콜 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00032
카르보폴 1382
Figure 112006015917227-pct00033
카르보폴 980
Figure 112006015917227-pct00034
EDTA 트리에탄올아민(TEA) 탈염수 에탄올		 겔 0.40 0.80 0.11 6.00 6.00 3.00 5.00 5.00 - 0.50 0.50 - / / 0.75 0.05 0.05 0.05 0.30 0.30 0.30 42.75 42.35 45.79 45.00 45.00 50.00
pH(1%에서) 노메게스트롤 아세테이트(mg/g) 6.7 6.5 6.7 0.41 0.4 0.403
피부를 통한 활성성분의 통과는, 시간의 함수로서 축적된 활성성분의 양을 측정함으로써 평가된다. 축적된 활성성분의 양은 특정 시간(24 또는 48 시간)에 걸친 피부를 통한 활성성분의 전체 확산을 나타낸다. 이 실시예에서는, ng 단위로 표시된다.
도 1은, 0.11중량%의 NAc를 함유하는 겔에서 가장 불량한 결과가 얻어진다는 것을 명백하게 나타내고 있다.
0.11중량%의 이러한 겔이 예비 임상시험에서 시험되었다: 참조 실시예 IV. 따라서, 이의 불량한 결과에도 불구하고, 이러한 겔이 여전히 전신 통과 효과를 달성할 수 있다는 것이 입증되었다.
실시예 II
노메게스트롤 아세테이트(NAc)의 용해도 검사
1)-a) 에탄올/물의 이원 혼합물에서
수성-알콜성 혼합물중에서의 용매의 가장 효과적인 시스템이 측정된다.
표 2: 에탄올 함량(%)의 함수로서의 노메게스트롤 아세테이트의 용해도
에탄올 함량(부피%) (mg/ml로 표시된) 노메게스트롤 아세테이트의 용해도
0 0.056
10 0.070
20 0.113
30 0.683
40 2.820
50 7.330
60 17.850
70 24.850
80 29.500
90 26.600
100 32.850
수성-알콜성 혼합물에서, 용해도는 알콜 함량(%)이 증가할수록 증가한다. 용해도 프로파일로부터, 40부피% 알콜까지는 상당히 낮고, 이후 40 내지 80부피%에서 급격히 증가함을 알 수 있으며, 국소 적용을 위한 형태로 된 허용되는 알콜 함량(%)은 제한된다. 이러한 제한치 내에서, 노메게스트롤 아세테이트를 용해시키는 가장 효과적인 용매 시스템은 40 내지 60부피%의 알콜이다.
-b) 에탄올/물/프로필렌글리콜의 삼원 혼합물에서
노메게스트롤 아세테이트의 용해도에 대한 용매, 즉 에탄올/물(45:55 부피)/프로필렌글리콜의 삼원 혼합물의 효과가 측정되었다. 본 발명자들은 또한 유사한 용해도를 유지시키면서 이러한 삼원 혼합물에 의해 용매중의 알콜 비율이 감소될 가능성을 시험하였으며; 이를 위해서 본 발명자들은 에탄올/물의 시스템(40:60 및 30:70)에서 용해도에 대한 프로필렌글리콜의 영향을 선택하였다.
표 3: 프로필렌글리콜(PG)를 함유하는 다양한 시스템에서의 노메게스트롤 아 세테이트의 용해도
프로필렌글리콜 함량 (부피%) 용해도(mg/ml)
시스템 I 시스템 II 시스템 III
0 0.6 2.9 5.1
2 0.6 2.6 5.1
4 0.5 2.6 5.1
6 0.7 3.0 5.1
8 1.0 3.2 7.7
12 1.1 3.4 7.7
20 1.5 3.9 7.9
시스템 I: 에탄올 30부피%, 탈염수 70부피%
시스템 II: 에탄올 40부피%, 탈염수 60부피%
시스템 III: 에탄올 45부피%, 탈염수 55부피%
표 3은 도 2에 의해 예시된다.
도 2에서 기호 ■, ◆, 및 ▲는 하기와 같다:
■ 시스템 I에서의 용해도 ▲ 시스템 III에서의 용해도 ◆ 시스템 II에서의 용해도
물/에탄올/프로필렌글리콜의 삼원 혼합물에서, 활성성분의 용해도는 알콜을 45부피%로 함유하는 혼합물의 경우에 프로필렌글리콜의 비율을 8부피%로 증가시키고 있다. 이 시스템을 사용하여 본 발명자들이 활성성분의 가장 높은 용해도를 얻었다. 프로필렌글리콜은 노메게스트롤 아세테이트의 용해도에 대해서 알콜과 상승작용을 한다.
-c) 에탄올/물/라브라졸/프로필렌글리콜의 혼합물에서
표 4: 프로필렌글리콜을 함유하는 시스템에서의 노메게스트롤 아세테이트의 용해도
프로필렌글리콜 함량 (부피%) 노메게스트롤 아세테이트의 용해도(mg/ml)
0 9.4
10 9.5
15 10.2
시스템: 에탄올 45%, 물 50부피%, 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00035
5부피%
프로필렌글리콜 없이 5부피%의 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00036
을 단독으로 사용하면, 용해도는 프로필렌글리콜을 사용하여 얻은 결과에 비해 증가한다. 이러한 용해도는 프로필렌글리콜과 라브라졸
Figure 112006015917227-pct00037
을 혼합하여 사용함으로써 더욱 증가된다.
2)-a) 에탄올/물/프로필렌글리콜/솔케탈의 혼합물에서
표 5: 프로필렌글리콜 및/또는 솔케탈을 함유하는 수성-알콜성 혼합물에서의 노메게스트롤 아세테이트의 용해도
프로필렌글리콜 함량(부피%) 솔케탈 함량(부피%) 노메게스트롤 아세테이트의 용해도(mg/ml)
0 3 6.7
0 8 8.6
8 0 7.7
8 3 10.7
8부피%의 솔케탈의 존재하에 수성-알콜성 용매 혼합물에서의 노메게스트롤 아세테이트의 용해도는 8부피%의 프로필렌글리콜의 단독 존재하에 수득된 용해도보다 높다. 두 가지 물질, 즉 프로필렌글리콜과 솔케탈을 혼합시키면, 즉 8부피%의 프로필렌글리콜/3부피%의 솔케탈의 비율에서 수성-알콜성 용매 혼합물의 용해도를 상당히 증가시킨다.
-b) 에탄올/물/프로필렌글리콜/비타민 E TPGS 혼합물에서
표 6: 프로필렌글리콜 및/또는 비타민 E TPGS를 함유하는 수성-알콜성 혼합물에서의 노메게스트롤 아세테이트의 용해도
프로필렌글리콜 함량(부피%) 비타민 E TPGS 함량(부피%) 노메게스트롤 아세테이트의 용해도(mg/ml)
0 3 7.65
0 8 11.10
8 0 7.70
8 3 12.50
노메게스트롤 아세테이트의 용해도는 8부피%의 동일한 비율의 경우에 프로필렌글리콜에 비해 비타민 E TPGS의 단독 존재하에 향상된다. 비타민 E TPGS가 3부피%로 혼입된 경우에, 이는 8부피%로 사용된 프로필렌글리콜과 이미 동일한 결과를 나타내고 있다. 그러나, 두 물질이 8부피%의 프로필렌글리콜/3부피%의 비타민 E TPGS의 비율로 혼합되는 경우에 보다 우수한 용해도가 얻어진다.
- c) 에탄올/물/프로필렌글리콜/트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00038
혼합물에서
표 7: 프로필렌글리콜 및/또는 트랜스쿠톨
Figure 112000019974970-pct00039
을 함유하는 수성-알콜성 혼합물에서의 노메게스트롤의 용해도
프로필렌글리콜 함량(부피%) 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00040
함량(부피%)		 노메게스트롤 아세테이트의 용해도(mg/ml)
8 0 7.70
8 3 7.95
0 8 10.70
3 8 10.60
노메게스트롤 아세테이트의 용해도는 동일한 비율로 사용된 경우의 프로필렌글리콜에 비해서 8부피%의 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00041
을 단독으로 사용하는 경우에 향상된다. 이들 두 물질을 혼합, 즉 비율 8부피% 트랜스쿠톨/3부피% 프로필렌글리콜로 사용하면, 동일한 용해도가 얻어진다. 이러한 비율을 역전시키면, 프로필렌글리콜 단독으로 얻은 용해도에 비해서 활성성분의 용해도를 증진시키지 못한다.
결론:
8부피%의 프로필렌글리콜과 3부피%의 솔케탈, 또는 8부피%의 프로필렌글리콜과 3부피%의 비타민 E TPGS, 또는 3부피%의 프로필렌글리콜과 8부피%의 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00042
을 함유하는 수성-알콜성 혼합물이 활성성분의 양호한 용해도에 대해 특히 적합하다.
실시예 III
1/겔 형태의 제형의 시험
흡착 촉진제로서의 이들의 품질에 대해 선택된 물질중에서, 솔케탈과 비타민 E TPGS가 특히 적합한데, 그 이유는 이들이 또한 노메게스트롤 아세테이트 수성-알콜성 혼합물과 프로필렌글리콜의 용해도를 증진시킬 수 있는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 세 가지 촉진제의 촉진 작용은, 45부피% 알콜의 수성-알콜성 겔을 함유하며 8부피%의 프로필렌글리콜과 3부피%의 촉진제를 포함하는 제형에 이들을 혼입시킴으로써 시험하였다. 겔 형태의 이들 제형은 피부를 통한 통과로 시험된다. 사용된 겔은 pH, 점도, 농도 및 외관에 대한 요건에 부합되고 있다.
시험된 4 가지의 겔은 ≪G36-264, G36-276, G32-104 및 G37-113≫으로 명명되며, 이들의 제형이 하기 표 8에 기재되어 있다:
표 8
형태 기준물질 제형(중량%) 노메게스트롤 아세테이트 프로필렌글리콜 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00043
솔케탈 비타민 E TPGS HPMC 60SH4000 카르보폴 1382
Figure 112006015917227-pct00044
카르보폴 980
Figure 112006015917227-pct00045
EDTA 이나트륨 에데테이트 TEA 콜리돈 90
Figure 112006015917227-pct00046
아코아트 AS-LF
Figure 112006015917227-pct00047
유드라지트 L30D55
Figure 112006015917227-pct00048
디에틸 프탈레이트 에탄올 95 탈염수		 겔 G36-264 0.4 8 / 3 / / / 0.5 0.05 0.4 / / / / 45 42.65 G36-276 0.4 8 / / 3 / / 0.5 0.05 0.3 / / / / 45 42.75 G32-104 기준물질 0.4 8 3 / / / 0.5 / 0.05 0.3 / / / / 45 42.75 G37-113 기준물질 0.4 8 3 / / / / 0.6 0.05 0.25 / / / / 45 42.85
1%의 용액 pH 점도 mPaㆍs NAc 함량(%) 6.9 6.92 6.6 6.37 1150 1020 1400 1400 0.41 0.4 0.403 0.393
이들 겔의 조성에서의 주된 차이는 일차적으로는 흡착 촉진제("증강제")의 선택과 관련이 있고, 이차적으로는 카르보폴 980
Figure 112004011415112-pct00049
또는 카르보폴 1382
Figure 112004011415112-pct00050
일 수 있는 겔화제의 선택과 관련이 있다.
피부를 통한 활성성분의 통과는 시간의 함수로서 활성성분의 축적량(참조, 실시예 I), 시간의 함수로서 활성성분의 축적율(%), 및 시간의 함수로서 활성성분의 확산속도를 측정함으로써 평가된다.
활성성분의 축적율(%)은 주어진 시간 간격 동안에 피부를 통한 활성성분의 전체 확산율이다. 활성성분의 확산속도는 ㎍/cm2/h로 표시되며: 이는 시간에 따른 활성성분의 확산속도를 측정하는데 이용될 수 있다.
활성성분의 통과를 평가하는데 사용되는 방법으로 또한, 확산 후의 피부의 다양한 구조내의 노메게스트롤 아세테이트의 분포를 측정할 수 있게 된다.
표 9는 피부 조직내의 활성성분의 분포부위, 즉, 피부의 다양한 층(표피 + 진피)에서의 노메게스트롤 아세테이트의 함량 뿐만 아니라(참조, 마지막 3줄), 시간의 함수로서 노메게스트롤 아세테이트의 축적율(%)을 나타낸다.
표 9:
축적%(중량%)(㎍)
겔
G37-113 G32-104 G36-276 G36-264
시간(h) 8% PG 3% 트랜스쿠톨 0.6% C980 8% PG 3% 트랜스쿠톨 0.5% C1382 8% PG 3% 비타민 E 0.5% C980 8% PG 3% 솔케탈 0.5% C980
0 2 4 6 8 10 24 표피 진피 세척 0 0.042 0.088 0.137 0.19 0.239 0.575 10.05 4.33 67.63 0 0.058 0.135 0.227 0.329 0.402 1.117 14.82 6.97 61.15 0 0.105 0.193 0.275 0.347 0.405 0.667 8.15 4.68 72.69 0 0.183 0.371 0.554 0.732 0.894 1.926 16.82 4.84 60.35
표 9는 도 3 및 도 4에 의해서 예시되고 있다. 도 3은 피부를 통한 전신성 노메게스트롤 아세테이트 겔의 통과에 대한 증강제(촉진제) 및 카르보폴
Figure 112004011415112-pct00051
의 영향을 나타내고 있다. 하기 촉진제가 비교된다: 트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00052
(Tr), 솔케탈(Sol) 및 비타민 E TPGS(Vit E).
도 3에 표시된 기호 ■, ▲, ◆ 및 □는 하기 의미를 나타낸다.
■ G37-113(3% 트랜스쿠톨) ◆ G32-104(3% 트랜스쿠톨)-기준물질 ▲ G36-276(3% Vit E) □ G36-264(3% Sol)
도 4는 피부 조직내의 노메게스트롤 아세테이트의 분포를 나타낸다.
Figure 112004011415112-pct00117
활성성분의 축적율(%)로부터, 축적량과 확산속도를 추정할 수 있다.
도 5는 시간의 함수로서 노메게스트롤 아세테이트의 확산속도를 나타낸다. 도 5에 표시된 기호 ■, ▲, ◆, 및 □은 도 3에서와 동일한 의미를 나타낸다. 겔 형태의 조성물에 의한 노메게스트롤 아세테이트의 확산속도는 패치 타입에서 일정하다.
결론:
솔케탈은, G32-104 겔 기준물질에 의해서 수득된 결과와 비교하는 경우에, 비타민 E 및 트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00054
에 비해 피부를 통한 노메게스트롤 아세테이트의 통과를 더욱 더 개선시킨다. 따라서, 비타민 E TPGS 보다는 솔케탈을 사용하는 경우에 보다 우수한 확산이 얻어지는 반면, 활성성분의 용해도는 비타민 E TPGS의 경우에 더 우수하다(참조, 표 5 및 표 6). 이런 설명은 프로필렌글리콜/트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00055
혼합물을 함유하는 수성-알콜성 시스템에 관해서도 동일하게 적용될 수 있다: 4 가지의 가능한 배합 8:0-8:3-3:8 및 0:8을 고려하면, 8:3 혼합물의 경우에 가장 우수한 확산이 얻어진다. 그러나, 용해도에 대해서는 0:8 혼합물의 경우에 가장 불량하다(참조, 표 7).
활성성분이 완전히 용해되려면, 이것이 용매에 대해 약간의 친화도가 있어야 한다. 그러나, 비히클과 피부 사이의 분배 계수가 피부를 통한 확산에 유리하게 설정되도록 상기 친화도는 너무 크지 않아야 한다. 방사선 표지된 활성성분에 의한 정적 흐름에서의 확산 시험은, 두 개의 겔 기준물질[즉, 가장 우수한 확산이 얻어지는 겔 G32-104(G37-113 및 다른 두 가지의 겔과는 상이한 카르보폴의 등급), 및 시험되는 두 개의 겔과 동일한 조성(동일한 등급의 카르보폴
Figure 112004011415112-pct00056
)을 지니며 트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00057
을 함유하는 겔 G37-113]과 대비하여, 두 가지 유형의 흡착 촉진제를 함유하는 겔에 대해서 수행하였다.
표지된 노메게스트롤 아세테이트의 피부를 통한 통과에 대해 사용된 흡착 촉진제의 작용을 시험하면, 트랜스쿠톨
Figure 112004011415112-pct00058
을 함유하는 G32-104 겔 기준물질에 비해서 솔케탈의 존재하에 확산이 명백하게 증가됨이 관찰된다.
동일한 조건에서 사용된 비타민 E TPGS는 겔 G32-104에 비해 통과율을 개선시키지는 못한다. 한편, 겔 G37-113을 살펴보면, 비타민 E보다 약간 우수한 확산이 얻어지며, 솔케탈의 경우에는 확산이 현저하게 증가된다.
겔 G36-264 및 겔 기준물질 G32-104의 활성성분에 대해서 피부 조직중의 활성성분의 정량적인 분포를 조사하여 보면(참조 도 4), 표피 및 진피에서 유사한 농도가 관찰된다. 겔 G37-113 및 G36-276에 대해서는 표피에서 더 낮은 수준으로 존재한다.
상기된 시험은 또한 제형에 사용된 카르보머의 등급에 따라서 활성성분의 확산에 차이가 있음을 확인시켜주고 있다(겔 G37-113 및 G32-104의 제형은 이와는 달리 정량 및 정성적으로 동일하다). 확산은 피부 조직내의 분포에 의하면 카르보폴 1382
Figure 112004011415112-pct00059
의 존재하에 보다 우수한 것으로 보인다. 이들 겔 G36-264 및 G36-276에 대해 수행된 시험에서 유착과 관련하여 얻은 결과를 살펴보면, 솔케탈을 함유하는 겔의 유착 특성이 비타민 E를 함유하는 겔의 유착에 비해서 약간 더 우수함을 알 수 있다. 이들 두 가지 겔은, 촉진제 유형과는 달리, 동일한 비율의 부형제를 함유하고 있다는 것을 주지해야 한다.
결론
본 발명에 따른 바람직한 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물은 하기 성분을 함유하는 겔 형태의 조성물(중량%)이다:
-0.4% 노메게스트롤 아세테이트
-8% 프로필렌글리콜
-3% 솔케탈
-0.5% 카르보폴 980 또는 1382
Figure 112000019974970-pct00060
-45% 에탄올
-0.05% EDTA, 0.4% TEA, 및 100%가 되도록 하는 양의 탈염수.
2/필름 형성용액 형태의 제형의 시험
시험되는 5가지의 필름 형성 용액은 ≪G36-259, G36-261, G36-263, G36-266 및 G36-277≫로 명명되며, 이들의 제형은 하기 표 10에 기재되어 있다:
표 10
형태 필름 형성 용액
기준물질 제형(중량%) 노메게스트롤 아세테이트 프로필렌글리콜 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00061
솔케탈 비타민 E TPGS HPMC 60SH4000 카르보폴 1382
Figure 112006015917227-pct00062
카르보폴 980
Figure 112006015917227-pct00063
EDTA TEA 콜리돈 90
Figure 112006015917227-pct00064
아코아트 AS-LF
Figure 112006015917227-pct00065
유드라지트 L30D55
Figure 112006015917227-pct00066
디에틸 프탈레이트 에탄올 95 탈염수		 G36-259 0.4 8 / / / / / / 0.05 / 5 / / / 43.35 43.2 G36-261 0.4 8 / / / / / / 0.05 0.8 / 10 / 3 40 37.75 G32-263 0.4 8 / / / / / / 0.05 0.3 / / 10 2 40 39.25 G37-266 0.4 8 / 3 / / / / 0.05 0.05 5 / / / 43.25 40.25 G36-277 0.4 8 / / 3 / / / 0.05 0.05 5 / / / 43.25 40.25
1%의 용액 pH 점도 MPa.s NAc 함량(%) 6.25 0.41 6.16 0.42 6.24 0.43 6.83 0.40 6.34 0.40
이들 필름 형성 용액의 조성에서의 주된 차이는 필름 형성제 및 첨가제의 선택에 관련이 있거나, 그렇지 않으면 흡착 촉진제 또는 가소제의 선택에 관련이 있다.
시험은, 겔 기준물질인 G32-104와 비교하여 필름 형성 용액에 대해서 수행되었다. 표 11은 시간의 함수로서 노메게스트롤 아세테이트의 축적율(%) 및 피부 조직중의 노메게스트롤 아세테이트의 분포를 나타낸다.
표 11
축적%(중량%)
겔 필름 형성 용액
G32-104 G36-261 G36-263 G36-259 G36-266 G36-277
시간 (h) 8% PG 3% 트랜스쿠톨 0.5% C1382 8% PG 10% 아코아트 8% PG 10% 유드라지트 8% PG 5% 콜리돈 8% PG 3% 솔케탈 5% 콜리돈 8% PG 3% TPGS 5% 콜리돈
0 2 4 6 8 10 24 표피 진피 세척 0 0.062 0.123 0.185 0.252 0.342 0.799 8.24 5.56 72.18 0 0.088 0.153 0.206 0.251 0.3 0.487 5.69 1.93 97.96 0 0.092 0.152 0.197 0.239 0.289 0.515 2.78 2.26 98.85 0 0.077 0.14 0.203 0.269 0.349 0.699 9.14 4.58 94.33 0 0.067 0.116 0.165 0.211 0.269 0.539 6.41 3.2 91.37 0 0.064 0.112 0.153 0.193 0.242 0.474 4.43 4.76 95.24
표 11은 도 6 및 도 7에 의해서 예시되고 있다.
도 6은 피부를 통한 노메게스트롤 아세테이트 필름의 전신 통과에 대한 필름 형성제 및 흡착 촉진제의 영향을 나타내고 있다. 도 6에 표시된 기호 ■, ◆, ◇, ●, ▲, 및 ★는 하기 의미를 나타낸다:
■ G32-104(3% 트랜스쿠톨)-기준물질 ◇ G36-261(10% 아코아트) ◆ G36-259(5% 콜리돈) ● G36-266(3% 솔케탈/5% 콜리돈) ▲ G36-263(10% 유드라지트) ★ G36-277(3% TPGS/5% 콜리돈)
이들 형태로부터 확산된 활성성분의 양은 모든 경우에 있어서 고려된 중합체와는 무관하게 필름 형성치 않는 겔 G32-104의 적용에 의해 얻은 양보다 적다. 단지 콜리돈
Figure 112004011415112-pct00067
만을 함유하는 용액이 겔 기준물질의 확산과 가장 가까운 확산을 유도한다는 것을 알 수 있다. 콜리돈
Figure 112004011415112-pct00068
및 촉진제, 예컨대, 솔케탈 또는 비타민 E TPGS를 배합시킨 용액은 촉진제가 없는 용액 G36-259에 비해 활성성분의 확산을 불량하게 한다.
Figure 112004011415112-pct00118
콜리돈
Figure 112004011415112-pct00070
의 경우에 분포가 최상인 것을 알 수 있다. 이는 겔 기준물질에 대해서 확인된 것과 동일하다. 아코아트
Figure 112004011415112-pct00071
및 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00072
의 용액에 대해 수득된 결과는 낮게 유지된다.
필름 형성 용액을 사용하여 수득된 확산 결과는 0.11중량%의 노메게스트롤 아세테이트(참조, 표 1, 실시예 I)를 함유하는 겔을 사용하여 수득된 확산결과보다 약간 우수하다. 그러나, 유드라지트
Figure 112006015917227-pct00073
및 아코아트
Figure 112006015917227-pct00074
에 관해서, 제조된 용액은 겔 기준물질과 대비하여 어떠한 다른 촉진제 없이 프로필렌글리콜만을 함유하고 있다는 것을 주지해야 한다.
결론:
본 발명에 따른 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물은, 예를 들어, 하기 성분을 함유하는 필름형성 용액 형태의 조성물(중량%)일 것이다:
-0.4%의 노메게스트롤 아세테이트
-8%의 프로필렌글리콜
-5%의 콜리돈 90
Figure 112000019974970-pct00075
-43.35%의 에탄올
-0.05%의 EDTA 및 100%가 되도록 하는 양의 탈염수.
3/필름 형성 겔 또는 겔화된 필름 형태로 된 제형의 시험
시험된 3 가지의 필름 형성용 겔 ≪G36-260, G36-262 및 G36-267≫로 명명하며, 이들의 제형은 하기 표 12에 기재되어 있다.
표 12
형태 기준물질 제형(중량%) 노메게스트롤 아세테이트 프로필렌글리콜 트랜스쿠톨
Figure 112006015917227-pct00076
솔케탈 비타민 E TPGS HPMC 60SH4000 카르보폴 1382
Figure 112006015917227-pct00077
카르보폴 980
Figure 112006015917227-pct00078
EDTA TEA 콜리돈 90
Figure 112006015917227-pct00079
아코아트 AS-LF
Figure 112006015917227-pct00080
유드라지트 L30D55
Figure 112006015917227-pct00081
디에틸 프탈레이트 에탄올 95 탈염수		 G36-260 0.4 8 / / / / / 0.5 0.05 0.1 5 / / / 43 42.95 필름 형성 겔 G36-262 0.4 8 / / / / / 0.75 0.05 0.9 / 10 / 3 40 36.9 G36-267 0.4 8 / / / 1 / / 0.05 0.4 / / 10 2 40 38.15
1%의 용액 pH 점도 mPaㆍs NAc 함량(%) 6.36 1750 0.41 6.2 1050 0.405 6.17 1150 0.40
이들 필름 형성 겔의 조성에서의 주된 차이는 겔화제 및 필름 형성제의 선택과 관련이 있다. 이들 시험은 기준물질로서 사용된 겔 G32-104 및 G37-113과 비교되는 필름 형성 겔에 대해서 수행되었다.
표 13은 피부 조직중의 노메게스트롤 아세테이트의 분포 및 시간의 함수로서 노메게스트롤 아세테이트의 축적율(%)을 나타낸다.
표 13
축적%(중량%)
겔 필름 형성 겔
G32-104 G37-113 G36-260 G36-262 G36-267
시간(h) 8% PG 3% 트랜스쿠톨 0.5% C1382 8% PG 3% 트랜스쿠톨 0.6% C980 8% PG 5% 콜리돈 0.5% C980 8% PG 10% 아코아트 0.75% C980 8% PG 3% 유드라지트 1% HPMC
0 2 4 6 8 10 24 표피 진피 세척 0.000 0.058 0.135 0.227 0.329 0.402 1.117 14.82 6.97 61.15 0.000 0.024 0.088 0.137 0.190 0.239 0.575 10.05 4.33 67.63 0.000 0.121 0.206 0.278 0.334 0.379 0.598 11.42 4.81 65.83 0.000 0.251 0.414 0.533 0.626 0.694 0.994 16.36 1.53 72.35 0.000 0.251 0.392 0.506 0.590 0.650 0.913 11.21 1.39 90.42
표 13은 도 8 및 도 9에 의해서 예시된다. 도 8은 피부를 통한 노메게스트롤 아세테이트의 필름 형성 겔의 전신 통과에 대한 필름 형성제의 영향을 나타낸다.
도 8에 표시된 기호 ★, □, ◆, ◇, 및 ▲는 하기 의미를 갖는다:
★ G32-104(C1382) ◆ G36-260(콜리돈/C980) ▲ G36-262(5% 아코아트/C980) □ G36-267(유드라지트/HPMC) ◇ G37-113(C980)
모든 중합체를 시험해 보면, 아코아트
Figure 112004011415112-pct00082
및 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00083
의 필름 형성 겔로부터 노메게스트롤 아세테이트의 확산이 최대 10 시간까지 G32-104 ≪기준물질≫에 대한 경우보다 우수하다. 이 시간이 지나면, 확산은 약간 반전된다. 겔 G32-104중의 겔과 상이한 카르보폴
Figure 112004011415112-pct00084
을 함유하는 필름형성치 않는 겔 G37-113을 살펴보면, 모든 필름 형성 겔의 경우에 대해 수득된 결과는 고려된 중합체와 무관하게 우수하다. 활성성분의 확산이 아코아트
Figure 112004011415112-pct00085
과 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00086
에 대해서도 유사하다는 것을 주지해야 한다. 한편, 콜리돈
Figure 112004011415112-pct00087
의 경우에는 아주 낮다.
도 9는 피부 조직중의 활성성분의 분포를 나타낸다.
Figure 112004011415112-pct00119
분포는 중합체마다 다르며: 겔 기준물질 G32-104에 비해, 표피에서의 분포는 아코아트
Figure 112004011415112-pct00089
에 대해서와 유사하지만, 콜리돈
Figure 112004011415112-pct00090
및 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00091
에 대해서는 낮다. 진피에서의 분포는 아코아트
Figure 112004011415112-pct00092
및 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00093
에 대해서는 낮지만, 콜리돈
Figure 112004011415112-pct00094
에 대해서는 높다.
결론:
본 발명에 따른 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물로는, 예를 들어, 하기 성분:
-0.4%의 노메게스트롤 아세테이트
-8%의 프로필렌글리콜
-0.75%의 카르보폴 980
Figure 112000019974970-pct00095
-10%의 아코아트 AS-LF
Figure 112000019974970-pct00096
-40%의 에탄올
-3%의 디에틸 프탈레이트, 0.05%의 EDTA, 0.9%의 TEA 및 100%가 되도록 하는 양의 탈염수를 함유하는 필름 형성 겔 형태의 조성물(중량%), 또는 하기 성분:
-0.4%의 노메게스트롤 아세테이트
-8%의 프로필렌글리콜
-1%의 HPMC 60 SH 4000
-10%의 유드라지트 L 30 D 55
Figure 112000019974970-pct00097
-40%의 에탄올
-2%의 디에틸 프탈레이트, 0.05%의 EDTA, 0.4%의 TEA, 및 100%가 되도록 하는 양의 탈염수를 함유하는 필름 형성 겔 형태의 조성물(중량%)이 있다.
4/ 필름 형성 용액과 필름 형성 겔의 비교
표 14는 피부 조직중의 노메게스트롤 아세테이트의 분포, 및 시간의 함수로서 표시된 노메게스트롤 아세테이트의 축적율(%)을 나타낸다.
표 14
축적%(중량%)
필름 형성 용액 필름 형성 겔
G36-259 G36-261 G36-263 G36-260 G36-262 G36-267
시간(h) 8% PG 5% 콜리돈 8% PG 10% 아코아트 8% PG 10% 유드라지트 8% PG 5% 콜리돈 0.5% C980 8% PG 10% 아코아트 0.75% C980 8% PG 10% 유드라지트 1% HPMC
0 2 4 6 8 10 24 표피 진피 세척 0 0.077 0.14 0.203 0.269 0.349 0.699 9.14 4.58 94.33 0 0.088 0.153 0.206 0.251 0.3 0.487 5.69 1.93 97.96 0 0.092 0.152 0.197 0.239 0.289 0.515 2.78 2.26 98.85 0 0.121 0.206 0.276 0.334 0.379 0.598 11.42 4.81 65.83 0 0.251 0.414 0.533 0.626 0.694 0.994 16.36 1.53 72.35 0 0.251 0.392 0.506 0.59 0.65 0.913 11.21 1.39 90.42
표 14는 도 10 및 도 11에 의해서 예시되고 있다. 도 10으로부터, 전신 효과를 나타내는 노메게스트롤 아세테이트의 필름 형성 겔과 필름 형성 용액을 비교할 수 있다.
도 10에 표시된 기호 ■, □, ◆, ◇, ▲ 및 △는 하기 의미를 갖는다:
필름 형성 용액 ■ G36-259(5% 콜리돈) ◆ G36-261(10% 아코아트) ▲ G36-263(10% 유드라지트) 필름 형성 겔 □ G36-260(5% 콜리돈/C980) ◇ G36-262(10% 아코아트/C980) △ G36-267(10% 유드라지트/HPMC)
도 11은 피부 조직중의 활성성분의 분포를 나타낸다.
Figure 112004011415112-pct00120
도 12는, 노메게스트롤 아세테이트의 확산을, 필름 형성 겔 형태의 조성물 및 필름 형성 용액 형태의 조성물과 비교하고 있다.
도 12에 표시된 기호는 도 10에서와 동일한 의미를 나타낸다. 도 5와는 대조적으로(겔 형태의 조성물을 사용한 확산 유량), 확산 운동은 일정하게 확산되는 것이 아니라, 아주 신속하게(2시간 후에) 최대가 되고 이어서 아주 신속하게 감소된다. 이러한 결과는 필름 형성 겔 G36-262 및 G36-267의 경우에 특히 그러하다. 따라서, 두 가지 형태의 유량이 구별될 수 있다: 다소 일정한 확산을 나타내는 유량, 및 최대 확산 피크를 아주 신속하게 나타내는 그밖의 형태.
따라서, 필름 형성 겔이 노메게스트롤 아세테이트의 경피 분포의 최적화에 대해 필름 형성 용액보다 더 적합하다. 더욱 특히, 필름 형성 겔중에 셀룰로오스(아코아트
Figure 112004011415112-pct00099
, G36-262) 또는 아크릴(유드라지트
Figure 112004011415112-pct00100
, G36-267) 필름 형성제가 존재하기만 해도 활성성분이 양호하게 확산될 수 있다. 두 경우 모두에서 형성되는 필름이 보다 강력하고, 보다 유착성이 있으며, 활성성분을 나타낼 수 있는 것으로 보인다.
따라서, 필름 형성 겔 형태로 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물은 3중량%의 솔케탈과 배합되어 상승 작용을 생성시킬 수 있으며, 또한 노메게스트롤 아세테이트의 확산을 개선시킬 수 있다.
4/결론
필름 형성 용액 또는 필름화 용액은 일반적으로 겔 기준물질(G32-104)에 대해서 수득된 것보다 적은 활성성분의 확산만을 가능하게 한다. 반면, 어떠한 흡착 촉진제도 함유하지 않는 제형을 고려하면, 아코아트
Figure 112004011415112-pct00101
(G36-262) 및 유드라지트
Figure 112004011415112-pct00102
(G36-267)의 필름 형성 겔은 활성성분을 상당하게 확산시킬 수 있다.
솔케탈은 피부를 통한 노메게스트롤 아세테이트의 확산에 대해 작용하는 것으로 추정되는 흡착 촉진제이며; 그로 인해서, 수성-알콜성 시스템에서 그리고 일정 비율(3:8)로 프로필렌글리콜과 배합되는 경우에, 비히클내의 용해도 및 피부를 통한 통과를 상당히 향상시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물의 특히 적합한 예는 겔 또는 필름 형성 겔 형태의 조성물이며, 수성-알콜성 혼합물내에, 8%의 프로필렌글리콜 및 3%의 이소프로필리덴 글리세롤을 함유한다.
실시예 IV
예비 임상 시험
이들 실시예에서, 임상 시험은 0.11%의 노메게스트롤 아세테이트를 함유하는 겔을 사용하여 여성을 대상으로 수행되었으며, 이의 제형은 실시예 I의 표 1에 기재되어 있다.
1/임상 실시예 1
건강 상태가 양호하며 난소 활성 기간중에 있는 평균연령 23.5세인 24명의 지원 여성에게 겔 형태의 4mg의 노메게스트롤 아세테이트를 양 가슴에 매일 도포시키는 방법으로 15일 연속해서 처리하였다.
혈액 샘플은 처음과 마지막 투여 후의 시점에서 치료 2 일째와 14 일째 사이에서 9 가지 경우(겔의 도포전 6회 및 3 시간 후마다 3회)로 반복적으로 채취하였다. 이들 샘플의 혈장을 질량 분광분석기가 장착된 액체 크로마토그래피에 의해서 노메게스트롤 아세테이트에 대해 분석하였다.
치료 첫날로부터, 노메게스트롤 아세테이트가 모든 피검자에게서 검출되었다. 최대 농도는 0.25 ±0.027ng/ml로 측정되었고, 0 내지 48시간에서의 곡선 하부 면적은 시간당 6.08 ±0.775ng/ml이며, 평균치는 0.10 내지 0.17ng/ml에서 평탄면을 형성하였다.
마지막 투여후에, 최대 농도는 0.65 ±0.073ng/ml였으며, 0 내지 48 시간에서 곡선 하부 면적은 시간당 18.43 ±2.091ng/ml였고, 노메게스트롤 아세테이트는 마지막 도포 72시간 후에도 혈장에서 여전히 검출되었다(0.19±0.027ng/ml의 수준으로).
평형 상태는 치료 3일 후에 얻어졌다. 본 발명자들은 0.42 내지 0.65ng/ml 에서 거의 변화되지 않으면서 평탄하게 유지되는 평균치를 관찰하였다.
2/임상 실시예 2
연령이 56 내지 66세이며 2달 동안 호르몬 대체 치료를 받지 않은 6명의 폐경기 여성을, 6일의 치료 기한으로 나누어진 25일의 2회 연속 주기에 대해서 모니터링하였다.
각각의 치료일 마다, 이들 여성에게 날마다 하나씩의 경구용 에스트라디올 정제를 제공하고, 15일의 제 2 주기 동안, 4mg의 노메게스트롤 아세테이트가 겔로서 복부 피부상에 도포되었다. 각 주기의 마지막 무렵에, 혈장을 노메게스트롤 아세테이트에 대해 분석하였으며, 생식기 출혈의 발생을 주지하고, 자궁내막의 생검을 수행하였다.
제 1 주기(에스트라디올 단독)에서 관찰되는 것과는 대조적으로, 제 2 주기 동안에 겔 형태의 노메게스트롤 아세테이트를 투여하면 프로게스토겐이 0.39 내지 0.76ng/ml의 수준(평균 0.62ng/ml)으로 혈장에서 검출되었고, 이들 수준은 자궁내막의 분비선 변형을 유발시키기에 충분하였으며, 제 2 주기가 종료된 평균 5일 후에 생식기 출혈이 일어남을 알 수 있었다.
3/임상 실시예 3
3개월 이상의 가슴 통증 및 주기당 7일 이상의 가슴 통증을 앓은 113명의 폐경전 여성을, 평균 130일 동안 4mg의 노메게스트롤 아세테이트를 겔의 형태로 월경 주기 마지막 15일에 매일 양 가슴에 도포시킴으로써 치료하였다.
효능은, 가슴 통증을 정량화하는 가시적인 분석 장치를 사용하여 치료 마지막 무렵에 그리고 치료 3개월 후에 평가되었다.
이러한 평가는 노메게스트롤 아세테이트 겔이 치료 3 개월째부터 가슴 통증의 세기 및 가슴 통증 주기의 지속기간을 통계적으로 감소시킨다는 것을 입증하였다. 6주기의 치료 후에, 통증의 세기는 48%까지 감소되며 통증 지속기간은 41%까지 감소되었다.
이러한 시험 과정에서, 55명의 여성을 혈액중의 노메게스트롤 아세테이트에 대해 분석한 결과, 0.44 ±0.30(m±sd)ng/ml의 값이 얻어졌다.

Claims (18)

  1. 폐경전 여성의 프로게스테론 결핍증의 치료 및 폐경기 여성의 호르몬 대체를 위한 전신 효과를 나타내는 국소 호르몬 조성물로서,
    활성성분으로서의 노메게스트롤, 이의 아세테이트, 또는 이둘 모두; 및
    에탄올/물/프로필렌글리콜의 3원 혼합물이며, 전체 혼합물에 대하여 에탄올 함량이 30 내지 50부피%이고, 물 함량이 30 내지 60부피%이고, 프로필렌글리콜 함량이 2 내지 20부피%인 가용화제를,
    겔화된 약제학적 조성물, 필름 형성 약제학적 조성물 또는 이둘 모두를 제조하기 위한 부형제와 배합되거나 혼합된 상태로 포함함을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 활성성분이 노메게스트롤 아세테이트임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 노메게스트롤 또는 이의 아세테이트의 양이 전체 조성물을 기준으로 하여 0.05 내지 1중량%임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 노메게스트롤 또는 이의 아세테이트의 양이 전체 조성물을 기준으로 하여 0.4중량%임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 가용화제가 C8 내지 C10 폴리옥시에틸렌 글리코실 글리세리드를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 가용화제가 에탄올/물/C8 내지 C10 폴리옥시에틸렌 글리코실 글리세리드/프로필렌글리콜의 4원 혼합물이며, 전체 혼합물에 대하여 에탄올 함량이 30 내지 50부피%이고, 물 함량이 30 내지 60부피%이고, C8 내지 C10 폴리옥시에틸렌 글리코실 글리세리드 함량이 3 내지 7부피%이며, 프로필렌글리콜 함량이 2 내지 20부피%임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 흡착 촉진제가 이소프로필리덴 글리세롤, α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 및 디에틸렌 글리콜의 모노에틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 흡착 촉진제가 이소프로필리덴 글리세롤임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 겔화제가 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 나트륨 또는 칼슘 형태의 카르복시메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되거나, 카르복시비닐폴리머로 구성된 군에서 선택되는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 겔화제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 겔화제가 카르복시비닐폴리머임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 필름 형성제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 음이온성 공중합체, 아크릴산과 메타크릴 에스테르의 공중합체, 및 폴리비닐피롤리돈 유도체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 필름 형성제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 필름 형성제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 음이온성 공중합체의 수성 분산액임을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 겔 형태 또는 필름 형성 겔 형태이며, 8부피%의 프로필렌글리콜 및 3부피%의 이소프로필리덴 글리세롤을 수성-알콜성 혼합물로 함유함을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 흡착 촉진제, 필름 형성제, 겔화제 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 부형제를 또한 포함함을 특징으로 하는 전신 효과를 갖는 국소 호르몬 조성물.
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