CZ300484B6

CZ300484B6 - Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem

Info

Publication number: CZ300484B6
Application number: CZ20003471A
Authority: CZ
Inventors: Lanquetin@Michel; Paris@Jacques; Thomas@Jean-Louis
Original assignee: Laboratoire Theramex
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2009-05-27
Also published as: HK1038184A1; RU2215520C2; CY1106463T1; HU228863B1; EP1066030B1; ATE353626T1; ES2283106T3; ZA200005785B; NO331222B1; AU754490B2; BR9909027A; CA2324904A1; PT1066030E; CA2324904C; WO1999048477A1; NZ507201A; HUP0101579A3; TR200002751T2; KR20010042152A; CN1301146A

Abstract

Je popsán lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem ve forme gelu, který obsahuje: jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esteru v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostredku; vehikulum umožnující dosáhnout systémový prunik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilizacní cinidlo, vybrané ze smesi alespon dvou rozpouštedel, které jsou zvoleny ze souboru tvoreného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen-20-sorbitan monooleátem, C.sub.8.n./C.sub.10.n., polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich smesmi, dále cinidlo podporující absorpci a cinidlo vytvárející film a/nebo gelotvorné cinidlo. Popsaný prostredek se systémovým úcinkem je vhodný pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substitucní terapii u postmenopauzálních žen.

Description

Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oblasti terapeutické chemie a zejména vývoje nových galenických forem pro aplikaci na kůži.

Přesněji se předkládaný vynález týká galenických prostředků, jejichž aktivní složkou je syntetic10 ký progesteron, které jsou určeny pro aplikaci na kůži pro dosažení systémového působení hormonu u žen před a po menopauze.

Tak se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účinkem.

Dosavadní stav techniky

Francouzský patent 2 271 833 popisuje hormonální prostředek pro úpravu deficitu progesteronu u premenopauzálních nebo perimenopauzálních žen, který je určen pro orální podání.

Nicméně, orální způsob podání má určité nevýhody jak pro přirozený progesteron, tak pro syntetické progestageny. Na jedné straně je nutné podání dosti vysokých dávek pro prevenci degradace aktivní složky při průchodu střevem a játra (což se označuje jako efekt „prvního průchodu“). Na druhé straně není možno udržet konstantní plazmatické koncentrace po celou dobu, protože po orálním podání dochází k dosažení vrcholu plazmatické koncentrace, před jehož dosažením se koncentrace v krvi postupně zvyšuje.

Přirozený progesteron je někdy podáván perkutánně. Tento způsob podání má pouze lokální účinek a neumožňuje působení na vzdálené cílové tkáně, zejména na sliznici děložní. To je způso30 beno rychlou degradací hormonu enzymy přítomnými v podkožní tkáni, které znemožňují dosažení dostatečně vysokých plazmatických koncentrací pro vyvolání systémového účinku hormonu.

Mnoho syntetických progesteronů má stejné nevýhody a nemohou být použity perkutánně pro dosažení systémového účinku. Jedinou výjimkou je norethisteron acetát podaný ve formě náplas35 tí.

Ochranná funkce kůže proti vnějším agresivním vlivům způsobuje její nepropustnost pro mnoho substancí a umožňuje penetraci léčebných molekul pouze za určitých podmínek, mezi něž patří velikost a charakter molekuly, rozpustnost molekuly, stabilita, charakter vehikula obsahujícího molekulu atd. Proto závisí uvolňování aktivní složky z vehikula a její průnik do kůže a do krevního nebo lymfatického oběhu na mnoha fyzikálně-chemických a/nebo fyziologických parametrech.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetátu, NAc) přes kůži v závislosti na různých množstvích nomegestrolacetátu v prostředku podle předkládaného vynálezu.

Obr. 2 ilustruje rozpustnost nomegestrolacetátu v různých systémech obsahujících propylenglykol. Procentuální údaje jsou uvedeny hmotnostně.

Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a Carbopol® na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

-1 CZ 300484 B6

Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

Obr, 5 ukazuje rychlost difúze nomegestrolacetátu v závislosti na čase,

Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z filmu pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

io Obr. 7 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu ve strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

Obr. 8 ukazuje vliv činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu vytvářejícího film pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

Obr, 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže. Procenta jsou uvedena hmotnostně.

Obr. 10 umožňuje srovnán roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film, které obsahují nomegestrolacetát a které mají systémový účinek. Kumulativní množství je udáváno v % hmot20 nostních.

Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.

Obr. 12 srovnává difúzi nomegestrolacetátu z prostředků ve formě gelu vytvářejícího film a z prostředků ve formě roztoku vytvářejícího film.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:

- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;

- vehikulum umožňující dosáhnout systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilízační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen-20-sorbitan monooleátem, Cg/Cio, polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich směsmi,

- činidlo vytvářející film a/nebo gelotvomé činidlo, které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film.

Výhodné provedení lokálního hormonálního prostředku podle tohoto vynálezu se systémovým účinkem spočívá v tom, že obsahuje činidlo podporující absorpci, vybrané ze souboru tvořeného isopropylidenglykolem a a-tokoferylpolyethylenglykolsukcinátem.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen spočívá v tom, že obsahuje:

so - jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden zjeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;

- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, které je vybráno ze skupiny zahrnující:

-2CZ 300484 B6

- solubi lizační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného alespoň dvěmi rozpouštědly vybranými z vody, alkoholů, propylenglykolu, polyethylenglykolu, polyethylen-20-sorbitanu monooleátu, Cg/C|₀ polyoxyethylenglykosylglyceridu ajejich směsí,

- Činidlo podporující absorpci,

- činidlo vytvářející film,

- gelotvomé činidlo

- nebo jejich směsi;

které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy 10 tvořící gel a/nebo film.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že jako aktivní složku obsahuje nomegestrolacetát.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je 0,4 % hmotnostního celkové hmotnosti prostředku.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále20 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že solubilizačním činidlem je temámí směs 95° ethanol u/vody/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu jev rozmezí od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.

Jiné výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že solubilizačním činidlem je kvartémí směs 95° ethanolu/vody/Cg/Cjo polyoxyethylenglykosidglyceridu/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Cg/Cio polyoxyethylenglykosidglyceridu od 3 do 7 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá vtom, že činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále35 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že gelotvomé činidlo je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy a akrylové deriváty. Zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako derivát celulózy obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu. Jiné zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako akrylový derivát obsahuje karbomer.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že činidlo vytvářející film je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy, methakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrrolidonu. Zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako derivát celulózy obsahuje acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy. Jiné zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako methakrylový derivát obsahuje vodnou disperzí an iontového kopolymerů kyseliny methakiylové a ethy 1-akry latu.

Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále50 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že je ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film a obsahuje, ve směsi voda - alkohol, 8 % propylenglykolu a 3 % isopropylidenglycerolu, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.

-3 CZ 300484 B6

Předmětem tohoto vynálezu je také použití jakéhokoli prostředku podle tohoto vynálezu, popsaného výše, pro výrobu léčiva se systémovým účinkem lokální aplikací, zamýšlenou pro korekci deficitu progestogenu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen.

Předmět tohoto vynálezu je podrobněji osvětlen dále.

V předkládaném vynálezu představuje charakter aktivní složky (syntetického progestagenu) hlavní překážku pro její průnik kůží; hlavním problémem je špatná difúze přes epidermis, která je io způsobena jejím lipofilním charakterem. Volba vehikula použitého v prostředku bude proto významně ovlivňovat perkutánní průnik a terapeutickou aktivitu molekuly. Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují dosažení systémového účinku pomocí optimalizace perkutánního průniku syntetického progestagenu odvozeného od 19-nor-progesteronu.

Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, jako aktivní složku, syntetický progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu a přísady, které zajišťují optimální průnik aktivní složky kůží.

Přesněji se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účin20 kem určeného pro korekci deficitů progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituci u postmenopauzálních žen, který obsahuje:

- aktivní složku, progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu;

- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky, které je vybráno ze skupiny zahrnující: činidlo zvyšující rozpustnost, činidlo podporující absorpci, činidlo vytvářející film, gelotvomé činidlo a jejich směsi, kombinované nebo smísené s vhodnými přísadami nutnými pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě gelu a/nebo filmu.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být tedy ve formě gelu, gelu vytvářejícího film nebo roztoku vytvářejícího film.

Progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu použitý v předkládaném vynálezu je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů.

Příkladem etheru nomegestrolu je tet rahy dropy raníc-ether nomegestrolu.

Příkladem esteru nomegestrolu je nomegestrolacetát, což je syntetický progestagen, který je aktivní při orálním podání, jehož účinek koriguje gynekologická onemocnění způsobená deficitem luteinizačních hormonů.

Při podání v prostředku podle předkládaného vynálezu je nomegestro lacetát schopen pronikat kůží a vstupovat do krevního oběhu za dosažení plazmatických koncentrací, které mohou být detekovány metodami používanými pro testování v biologických mediích. Pozorované plazmatické koncentrace jsou udržovány ve fázi plato po kožní aplikaci z důvodů kožního rezervoáru.

Plazmatické koncentrace nomegestrolacetátu dosažené při použití prostředků podle předkládaného vynálezu jsou schopné vyvolávat hormonální účinky ve tkáních umístěných daleko od místa aplikace, zejména v endometriu.

Opakované podání nomegestro lacetátu vyvolává terapeutický účinek, když je nomegestrol acetát podáván premenopauzálním ženám trpícím příznaky spojenými s deficitem progesteronu nebo postmenopauzálním ženám jako substituční terapie.

V předkládaném vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,05 do 1 % celkové hmotnosti prostředku. Výhodně je nomegestrol nebo jeden

-4CZ 300484 B6 z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,1 do 0,8 % celkové hmotnosti prostředku, V předkládaném vynálezu jsou výhodné ty lokální prostředky se systémovým účinkem, které obsahují nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů v množství 0,4 % celkové hmotnosti prostředku.

Činidla zvyšující rozpustnost a činidla podporující absorpci mají odlišné způsoby účinku, ale obě usnadňují průnik aktivní složky kůží. Činidla zvyšující rozpustnost zlepšují rozpustnost aktivní složky a mění její afinitu ke kůži tím, že ovlivňují termodynamickou aktivitu aktivní molekuly. Činidla podporující absorpci snižují odpor pro difúzi tím, že modifikují strukturu kožní bariéry.

Nicméně, neexistuje přímý vztah mezi zlepšením rozpustnosti aktivní složky ve vehikulu a zlepšením průnikem kůží. Ve skutečnosti použití činidel zlepšujících rozpustnost aktivní složky zvyšuje také afinitu aktivní složky k vehikulu a tak obvykle snižuje její difúzi kůží. Proto, aby mohla být aktivní složka zcela rozpuštěna ve vehikulu, musí existovat určitá afinita aktivní složky k vehikulu; nicméně, tato afinita nesmí být příliš vysoká, aby mohla aktivní složka difundovat skrz kůži.

Příklady vhodných činidel zvyšujících rozpustnost podle předkládaného vynálezu jsou voda, alkoholy, propylenglykol, polyethy lenglykol, polyethylen 20, sorbitan mono-oleát (prodávaný například pod názvem Polysorbát 80 DF), Cg/Cio polyoxyethylenglykosylglycerid (prodávaný například pod obchodním názvem Labrasol®) nebo jejich směsí.

Použité činidlo zvyšující rozpustnost je obvykle směs rozpouštědel nebo výše uvedených činidel zvyšujících rozpustnost, která je díky synergnímu působení účinnější než samotné činidlo.

Činidlo zvyšující rozpustnost je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující: vodu, alkoholy, propylenglykol, Cg/Cio polyoxyethylenglykolsylglycerid a jejich směsi. Tak je možno použít jako činidla zvyšujícího rozpustnost binární směsi 95° alkoholu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství od 30 do 50 % hmotnostních, lépe binární směsi 95° ethanolu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství 45 % hmotnostních.

Nicméně, zejména výhodnými příklady činidel zvyšujících rozpustnost vhodných pro lokální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu jsou:

— temámí směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %; výhodně je procento 95° ethanolu

45 %, vody 45 % a propylenglykolu 8 %;

- kvartem i směs 95° ethanolu/vody/Labrasolu®/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Labrasolu® od 3 do 7 % a propylenglykolu od 2 do 20 %; výhodně je procento 95° ethanolu 45 %, vody 33,5 %, Labrasolu® 5 % a propylenglykolu 15 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.

Z činidel podporujících nebo zesilujících absorpci jsou nej používanějšími činidly glykol, sulfoxidy, surfaktanty, mastné kyseliny a terpenové deriváty.

Jako příklady činidel podporujících absorpci je možno uvést kyselinu olejovou, olejové alkoholy, triglycerid kyseliny děkanové a oktanové (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem Miglyol 812®), isopropylmyristat, propylenglykoldipelargonat, 2n-nonyl-1.3-dioxolan. oktyldodecylmyristat, isopropylidenglykol (jako je prodáván například pod obchodním názvem Solketal) a a—tokoferyl-propylenglykol 1000 sukcinát (jako je prodáván například pod obchodním názvem

Vitamin E TPGS). Ze srovnávacích důvodů se poukazuje také na monoethylether diethyl englykolu (jako je prodáván například pod obchodním názvem Transcutol®), který jek tomuto účelu popsán v dokumentu WO 92/08 730,

-5CZ 300484 B6

Činidla podporující absorpci nej vhodnější pro předkládaný vynález jsou vybrána ze skupiny zahrnující isopropylidenglycerol a α-tokofeiyl propy lenglykol 1000 sukcinát. Nej výhodnějším činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol. Ze srovnávacích důvodů se poukazuje také na monoethy lether diethylenglykolu, jehož použití k tomuto účelu je známé, jak je uvedeno výše.

Formy navržené pro zajištění průniku aktivní složky kůží budou buď gely, nebo prostředky vytvářející neprodyšný gel.

io Volba gelotvornýeh činidel a činidel vytvářejících film je také významná pro prostředky podle předkládaného vynálezu. Gelotvomá činidla jsou substance, která zahušťují a zvyšují viskozitu kapalného vehikula, takže je vytvořena trojrozměrná koloidní síť, tedy gel. Existují různé typy gelotvornýeh činidel: přirozená gelotvomá činidla (minerální, rostlinná, živočišná), syntetická činidla a semi—syntetická činidla.

Příklady přirozených gelotvornýeh činidel jsou guarová klovatina, extrakty z ras (alginaty, karagény, agar), polysaeharidy (xanthanová klovatina, arabská klovatina, tragant), škroby, pektiny atd.

Příklady syntetických nebo semi-syntetických gelotvornýeh činidel jsou deriváty celulózy, zejména deriváty získané esteri fikací celulózy, a akry lické deriváty. Kategorie akrylických derivátů zahrnuje karbomery, polykarbofily a akryláty.

V předkládaném vynálezu je gelotvomé činidlo vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulózy a akrylické deriváty. Mezi deriváty celulózy patří:

- methylcelulózy (Methocel, Metolosa);

- ethylcelulózy (Ethocel, Aquacoat®);

- hydroxypropylmethylcelulózy (Kenal Methocel, Hypromelosa);

- hydroxyethylcelulózy (Cellosize, Natrosol);

- hydroxypropyleelulózy (Klucel);

- karboxymethyleelulózy ve formě sodné nebo vápenaté soli (Akucell, Nymcel Tylose CB).

Polymer je vybrán zMetolosové řady od společnosti Shin Etsu. Pro každý typ existuje několik stupňů podle substituentů a stupně substituce, které způsobují různé viskozity roztoků polymerů.

Existuje klasifikace celulóz podle jejich adhesivního potenciálu. Volba stupně je významná, protože adhesivní schopnosti derivátů celulózy se liší podle stupňů. Pro předkládaný vynález je nej vhodnějším derivátem celulózy hydroxy propy lmethy leelulóza, zejména hydroxypropylmethy leelulóza stupně 60 SH 4000. Stupeň 60 SH má nej vhodnější vlastnosti: dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech a vysokou odolnost vůči elektrolytům. Také umožňuje získání čirého gelu. Z akrylických derivátů jsou pro předkládaný vynález nejvhodnější karbomery, zejména ty, které jsou prodávané pod obchodním názvem Carbopol® nebo Synthalen®.

Karbomery umožňují přípravu prostředků, které jsou stabilní v čase a způsobují to, že prostředek má reprodukovatelné reologické vlastnosti díky jejich syntetickému původu. Existence různých stupňů je způsobena rozdíly v molekulové hmotnosti, stupni zesítění, charakteru uspořádání molekul a polymerizačním rozpouštědlem. Z karbomerů různých stupňů může uvést karbomery prodávané společností Goodrich Co. pod obchodními názvy Carbopol 974 P®, Carbopol 980 , Carbopol 1382® a Carbopol 2020®, nebo podobné výrobky jako jsou Synhaleny od 3 V France, jako takové (Synthalen K, L, M) nebo preneutralizované, jako je například Synthalen PNC®.

Nicméně, pro předkládaný vynález jsou nej vhodnější karbomery prodávané pod obchodními názvy Carbopol 980®, Carbopol 1382® a Synthalen K®, které mají mnoho výhod, protože jsou fluidizovány při kontaktu s elektrolyty kůže a tak brání deponování polymeru, které by mohlo narušit pronikání aktivní složky.

-6CZ 300484 B6

V předkládaném vynálezu je činidlo tvořící film vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulózy, methakrylové deriváty a polyvinylpyrrolidové deriváty.

Z derivátů celulózy můžeme uvést:

- hydroxypropylmethylcelulóza-acetát-sukcinát, zejména ten, který je dodáván společností Seppic pod obchodním názvem Aqoat AS-LF®;

- vodnou disperzi acetoftalátu celulózy obsahující 70 % hmotnostních vody, 23 % hmotnostních acetoftalátu celulózy a 7 % hmotnostních poloxameru, zejména tu, která je dodávána společio nosti Seppic pod obchodním názvem Aquacoat CPD®;

- vodnou disperzi ethyleelulózy, cetyl alkoholu a laury 1 síranu sodného, zejména tu, která je dodávána společností Seppic pod obchodním názvem Aquacoat ECD 30®;

- ethylcelulózu.

is Z methakrylových derivátů můžeme uvést:

- vodnou disperzi aniontového kopolymerú kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (typu C), zejména tu, která obsahuje 30 % hmotnostních suchého polymeru, 0,7 % hmotnostního laurylsíranu sodného a 2,3 % hmotnostní Polysorbatu 80 NF, která je dodávána pod obchodním názvem Eudragit L30 D55® (Rohm and Haas);

- kopolymer kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové (typu A), zejména ten, který je dodáván pod obchodním názvem Eudragit RL100® (Rohm and Haas).

Z derivátů polyviny Ipyrrolidonu můžeme uvést:

- povidon vzorce (C₆H₉NO)_n, jehož molekulová hmotnost je v řádu 360 000, který je dodáván 25 pod obchodním názvem Kol 1 idon 90®;

- polyvinylpyrrolidonu/vinylacetát 64 kopolymer, vzorce (ΟήΗ₉ΝΟ)_η x (CJkOík jehož molekulová hmotnost je (111,1 )„ x (86,1 )_m;

- homopolymery polyvinylalkoholu.

V předkládaném vynálezu je nej vhodnějším derivátem celulózy hydroxypropylmethylcelulóza acetátsukcinát, nej vhodnějším methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a nejvhodnějším derivátem polyvinylpyrrolidonu je povidon.

Lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat další přísady, jako jsou činidla vyvolávající tvorbu komplexů, neutralizační činidla, jako je například edetat dvoj sodný (EDTA), triethanolamin (TEA) a/nebo změkčovací činidla jako je diethylftalát a triacetin.

Zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, který obsahuje nomegestrol nebo nomegestrolacetát v množství 0,4 % hmotnostního, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, má pH mezi 6 a 67 a viskozitu mezi 1000 a 2000 mPas.

Způsob přípravy prostředku se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu se liší v závislosti na charakteru prostředku, konkrétně na tom, zda se jedná o gel, gel vytvářející film nebo roztok vytvářejících film.

-7CZ 300484 B6

Způsob přípravy gelů

Obdobně, při přípravě prostředků ve formě gelů se způsob přípravy liší v závislosti na použitém typu gelotvomého činidla. Příprava gelů je různá podle toho, zda je jako gelotvomé činidlo použit syntetický akrylový derivát nebo celulózový derivát.

Příprava z derivátů kyseliny akrylové

Významnými stupni při přípravě gelů je dispergování gelotvomého činidla v solubilizačním činidle (toto dispergování bude do značné míry určovat kvalitu získaného prostředku), míšení, hydratace, bobtnání a nakonec gelování.

Dispergování a míšení: vlhčení

Derivát kyseliny akrylové je suspendován za míšení v rozpouštědle (solubilizačním činidle). Míšení musí být mírné, protože jinak by byl polymer kyseliny akiylové degradován třením a došlo by ke ztrátě jeho účinnosti.

Hydratace a bobtnání polymerů:

Pro prevenci vzniku částečně hydratovaných oblastí se doporučuje přidávat polymer přes síto, což usnadňuje vlhčení a hydrataci prášku a umožňuje vytvoření sítě. Tento stupeň předchází navlhčení prášku v nej polárnějším rozpouštědle ze systému rozpouštědel.

Tvorba gelu; neutralizace získané disperze pH takové suspenze se blíží 3 (pH je funkcí koncentrace polymeru a proto koncentrace karboxylových skupin). Anorganické báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný jsou použity tehdy, jsou-li použita vodná rozpouštědla, a organické báze jako jsou aminy (triethanolamin, trimethamin nebo TRIS atd.) jsou použity tehdy, jsou-li použita nepolární nebo pouze slabě polární rozpouštědla. Přidání těchto činidel vyvolává samovolné zahuštění způsobené tvorbou solí polymerové piyskyřice rozpustných ve vodě.

Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvomé činidlo použit derivát kyseliny akrylové, obsahuje následující stupně:

- nomegestrolacetát a EDTA se rozpustí v systému rozpouštědel voda/95° ethanol/propylenglykol za míšení při 300 otáčkách/minutu (přibližně po dobu 30 minut);

- akrylový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;

- akrylový polymer se nechá bobtnat po dobu 2 hodin za míšení při 200 otáčkách/minutu;

- disperze se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným po částech ve vodě, která je použita v množství, které má být obsaženo v prostředku; míšení je během neutralizace zpomaleno na 100 otáček/minutu, aby se zabránilo tvorbě vzduchových bublin;

- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu. Příprava z derivátů celulózy

Gely připravené z derivátů celulózy nemusí být neutralizovány, ale někdy je nutná úprava jejich pH pomocí organických aminů nebo anorganických hydroxidů, v závislosti na typu rozpouštědla v prostředku. Získaná viskozita závisí na typu a kvalitě použitého derivátu celulózy.

Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvomé činidlo použit derivát celulózy, obsahuje následující stupně:

-8CZ 300484 B6

- celulózový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;

- celulózový polymer se nechá bobtnat po dobu 1 hodiny za míšení při 250 otáčkách/minutu;

- pokud je to nutné, upraví se pH, za použití triethanolaminu rozpuštěného ve vodě za míšení při 100 otáčkách/minutu;

- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu.

Gely vytvářející film (fílmotvomé gely) a roztoky vytvářející film (filmotvomé roztoky)

Tyto formy jsou použity proto, že po aplikaci na kůži po zaschnutí vytvářejí neprodyšný film, který je dostatečný pro zvýšení hydratace kůže a vytvoření nových míst pro průchod kůží, což zlepšuje difúzi aktivní složky, kterou obsahují. Nicméně, získaná forma musí pronikat nebo zasychat rychle, aby bylo dosaženo příjemného, nelepivého stavu.

Činidla vytvářející film použitá v předkládaném vynálezu jsou obvykle činidla používaná pro výrobu potahovacích roztoků pro tablety.

Způsob přípravy roztoků vytvářejících film

Stejně jako u gelů závisí způsob přípravy roztoku vytvářejícího film na charakteru použitého činidla vytvářejícího film.

Příprava z pevných činidel vytvářejících film:

Stupně přípravy jsou následující:

- rozpuštění změkčovacího činidla a aktivní složky ve směsi rozpouštědel: směs obsahující aktivní složku a změkčovací činidlo musí být míšena po dobu dostatečně dlouhou pro získání roztoku;

- dispergování a rozpuštění činidla vytvářejícího film: dispergování musí být provedeno po malých částech za důkladného míšení. Míšení pokračuje do té doby, než je činidlo vytvářející film zcela rozpuštěno. Pokud je to nutné, provede se na konci výroby neutralizace roztoku vytvářejícího film, za pomalého míšení.

Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film v pevném stavu, obsahuje následující stupně:

- smísí se ethanol, voda a propylenglykol v množství nutném pro přípravu prostředku při 250 otáčkách/minutu během 10 minut;

- v získané směsi se rozpustí EDTA a nomegestrolacetát;

- přidá se změkčovací činidlo a míšení pokračuje po dobu 30 minut při 250 otáčkách za minutu;

- po malých dílech se disperguje činidlo vytvářející film, za míšení při stejné rychlosti do úplné rozpuštění; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;

- upraví se pH za použití roztoku triethanolaminu rozpuštěného v malém množství vody, které odpovídá množství vody, které má být přítomné v prostředku, za snížení lychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut.

Příprava z činidel vytvářejících film ve vodné disperzi:

Stupně přípravy jsou následující:

- rozpuštění a změkčení činidla vytvářej ícího film:

-9CZ 300484 B6

- přidávání směsi obsahující aktivní složku a další přísady po malých částech za důkladného míšení;

Na konci výroby se provede neutralizace, za pomalého míšení.

Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film ve formě vodné disperze, obsahuje následující stupně:

- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut smísí voda a změkčovací činidlo;

- po malých částech se přidá disperze činidla vytvářejícího film, za míšení při 250 otáčkách/minutu do zisku homogenního roztoku disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;

w - odděleně se EDTA a nomegestrolacetát rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; míšení pokračuje do úplného rozpuštění;

- alkoholový roztok aktivní složky se po malých částech přidá do vodného roztoku za míšení při 250 otáčkách/minutu; vzniklý roztok se mísí po dobul hodiny pro jeho homogenizaci;

- roztok se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným ve vodě, za pomalého míšení; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut. Způsob přípravy gelů vytvářejících film nebo zgelovaných filmů

Gely vytvářející film jsou získány zgelováním roztoků vytvářejících film.

Nejprve jsou odděleně připraveny dva roztoky:

- vodný roztok obsahující rozpuštěné změkčovací činidlo, ve kterém je za důkladného míšení úplně rozpuštěno činidlo vytvářející film;

- alkoholický roztok obsahující další přísady použité v prostředku a rozpuštěnou aktivní složku; gelotvomé činidlo je dispergováno v tomto roztoku a nechá se nabobtnat.

Alkoholický roztok se vmísí do vodného roztoku a roztok se zgeluje triethanolaminem.

Například příprava gelu vytvářejícího film obsahuje následující stupně:

- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut rozpustí změkčovací činidlo ve vodě;

- činidlo vytvářející film se disperguje a mísí se při 250 otáčkách/minutu do úplného rozpuštění (v případě pevného činidla vytvářejícího film) nebo do zisku homogenní disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;

- odděleně se EDTA a nomegestrolacetát rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; vybrané gelotvomé činidlo se disperguje do tohoto roztoku a nechá se bobtnat po dobu 2 hodin za míšení při 150 otáčkách/minutu;

- alkoholový roztok se smísí s vodným roztokem za míšení při 150 otáčkách/minutu po dobu 1 hodiny;

- roztok se neutralizuje triethanoleminem rozpuštěným ve vodě, za snížení rychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje míšením po dobu 30 minut.

Způsob hodnocení průniku aktivní složky kůží

Účinnost lokálního prostředku podle předkládaného vynálezu se hodnotí průkazem toho, že aktivní složka, kterou obsahuje, difunduje skrz kůži aje absorbována do mikrocirkulace v množ45 ství dostatečném pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.

V předkládaném vynálezu je průchod nomegestro lacetátu kůží hodnocen měřením radioaktivity, za použití molekuly značené ^,4C. Způsob hodnocení průniku aktivní složky pomocí radioaktivního značení umožňuje detekovat nízké koncentrace aktivní složky, což je značně výhodné s ohledem na malá množství difunduj ící přes kůži.

-10CZ 300484 B6

Kůže použitá v různých testech pro hodnocení perkutánní difúze aktivní složky byla získána od žen věku 40 až 45 po plastickém chirurgickém zákroku v oblasti břicha. Nadbytek tukové tkáně byl odstraněn z kůže, která byla potom očištěna a uskladněna v mrazicím boxu při -70 °C.

Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro aplikaci hlavně na kůži břicha, končetin, stehen atd.

Příklady provedení vynálezu io

Příklad 1

Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetátu, NAc) přes kůži v závislosti na růz15 ných množstvích nomegestrolacetátu v prostředku podle předkládaného vynálezu.

Symboly ♦ a □ na obr. 1 představují:

gel obsahující 0,11 % hmotn. NAc; ♦ gel obsahující 0,4 % hmotn. NAc; □ gel obsahující 0,8 % hmotn. NAc.

Tyto prostředky jsou ve formě gelu ajejich složení je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1

Složka	Obsah v gelu	(% hmotn	.)
Nomegestrol acetat	0,40	0,80	0,11
Propylenglykol Transcutol^R	6,00 5,00	6,00 5,00	3,00
Carbopo1 1342**	0,50	0,50	-
Carbopol 940^R	—	—	0,75
EDTA	0,05	0,05	0,05
Triethanolamin (TEA)	0,30	0,30	0,30
Demineralizovaná voda	42,75	42,35	45,79
Ethanol	45,00	45,00	50,00
pH (při 1 % hmotn.)	6,7	6,5	6,7
Nomegestrolacetat (mg/g)	0,41	0,4	0,403

Průnik aktivní složky kůží je hodnocen měřením množství aktivní složky akumulované v závislosti na čase. Akumulované množství aktivní složky představuje celkovou difúzi aktivní složky kůží za danou dobu (24 hodin nebo 48 hodin). V tomto příkladu je toto množství vyjádřeno v ng.

Obr. 1 jasně ukazuje, že nejhorší výsledky jsou získány pro gel obsahující 0,11 % hmotnostního NAc.

Tento gel byl testován v předběžné klinické studii - viz příklad 4. Tak bylo zjištěno, že tento gel, i přes špatné výsledky s ohledem na difúzi, stále umožňuje dosažení systémového účinku.

-11 CZ 300484 B6

Příklad 2: Testování rozpustnosti nomegestrolacetátu (NAc) la) V binární směsi 95° ethanolu/vody

V tomto příkladu je stanoven nejúčinnější systém rozpouštědel ve směsi voda-alkohol.

Tabulka 2: Rozpustnost nomegestrolacetátu v závislosti na procentu 95° ethanolu

95° ethanol % hmotn.	Rozpustnost nomegestrolacetátu v mg/ml
0	0,056
10	0,070
20	0,113
30	0,683
40	2,820
50	7,330
60	17,850
70	24,850
80	29,500
90	26,600
100	32,850

Ve směsi voda—alkohol se rozpustnost zvyšuje s procentem alkoholu. Profil rozpustností ukazuje, že rozpustnost je dosti nízká do 40 % hmotnostních alkoholu, potom se rychle zvyšuje mezi 40 a

80 % hmotnostními alkoholu. Tak je stanoveno procento alkoholu vhodné pro lokální prostředky.

V tomto rozmezí obsahuje nej účinnější systém rozpouštědel pro rozpuštění nomegestrolacetátu mezi 40 a 60 % hmotnostních alkoholu.

b) V temámí směsi 95° ethanol u/vody/propylenglykolu

V tomto příkladu je stanoven vliv temámí směsi rozpouštědel, ethanolu/vody (45:55)/propylenglykolu na rozpustnost nomegestrolacetátu.

Také jsme testovali možnost snížení procenta alkoholu v rozpouštědlech, pomocí této temámí 25 směsi, za zachování podobné rozpustnosti; pro tento účel jsme testovali vliv propylenglykolu na rozpustnost v systému ethanol/voda (40:60 a 30:70).

Tabulka 3: Rozpustnost nomegestrolacetátu v různých systémech obsahujících propylenglykol 30 (PG)

- 12CZ 300484 B6

Propylenglykol % hmotn.	Rozpustnost (mg/ml)
Systém I	Systém ΙΓ	Systém III
0	0,6	2,9	5,1
2	0,6	2,6	5,1
4	0,5	2,6	5,1
6	0,7	3,0	5,1
8	1,0	3,2	7,7
12	1,1	3,4	7,7
20	1,5	3,9 1	7,9 1 1

Systém I: Ethanol 95°: 30 % hmotn.; demineralizovaná voda: 70 % hmotn.;

Systém II: Ethanol 95°: 40 % hmotn.; demineralizovaná voda: 60 % hmotn.;

Systém III: Ethanol 95°: 45 % hmotn.; demineralizovaná voda: 55 % hmotn.;

Tabulka 3 je ilustrována na obr. 2. Symboly , ♦ a A na obr. 2 představují:

rozpustnost v systému I, ♦ rozpustnost v systému II, A rozpustnost v systému III. o

V temámí směsi voda/ethanol/propylenglykol je rozpustnost aktivní složky zlepšena přidáním 8 % hmotnostních propylenglykolu pro směs se 45 % hmotnostními alkoholu. Nej lepší rozpustnost aktivní složky jsme získali při použití tohoto systému. Propylenglykol působí na rozpustnost nomegestrolacetátu synergně s alkoholem.

c) ve směsi 95° ethanolu/vody/Labrasolu/propy lenglykolu

Tabulka 4: Rozpustnost nomegestrolacetátu v systému obsahujícím propylenglykol

Propylenglykol % hmotn.	Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml)
0	9,40
10	9,50
15	10,20

Systém: ethanol 95°: 45 % hmotn.; voda: 50 % hmotn.; Labrasol®: 5 % hmotn.

Za použití Labrasolu® samotného v množství 5 % hmotnostních bez propylenglykolu se rozpustnost zvýšila ve srovnání s výsledky získanými pro propylenglykol. Tato rozpustnost se dále zvýšila při kombinování propy lenglykolu a Labrasolu®.

2)- a) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/Solketalu

- 13CZ 300484 B6

Tabulka 5: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol a/nebo Solketal

Propylenglykol % hmotn.	Solketal % hmotn.	Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml)
0	3	6,7
0	8	8,6
8	0	7,7
8	3	10,7

Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol za přítomnosti 8 % hmotnostních Solketalu je lepší než rozpustnost za přítomnosti 8 % hmotnostních propylenglykolu samotného. Při kombinování 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních Solketalu se značně zvyšuje rozpustnost v systému voda-alkohol.

b) ve směsi 95 °C ethanolu/vody/propylenglykolu/vitaminu E TPGS

Tabulka 6: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol 15 a/nebo vitamin E TPGS

Propylenglykol % hmotn.	Vitamin E TPGS % hmotn.	Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml)
0	3	7,65
0	8	11,10
8	0	7,70
8	3	12,50

Rozpustnost nomegestrolacetátu je zlepšena za přítomnosti vitaminu E TPGS samotného 20 v množství 8 % hmotnostních vzhledem ke stejnému množství propylenglykolu. Při použití vitamínu E TPGS v množství 3 % hmotnostní jsou dosaženy stejné výsledky jako při použití 8 % hmotnostních propylenglykolu. Nicméně, ještě lepší rozpustnosti je dosaženo při použití obou těchto substancí zároveň v množství 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních vitamínu E TPGS.

d) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/Transcutolu®

Tabulka 7: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol 30 a/nebo Transcutol®

Propy1englýko1 % hmotn.	Transcutol^R% hmotn.	Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml)
8	0	7,70
8	3	7,95
0	8	10,70
3	8	10,60

Rozpustnost nomegestrolacetátu je zlepšena za přítomnosti 8 % hmotnostních Transcutolu® 35 samotného vzhledem ke stejnému množství propylenglykolu. Při použití obou těchto substancí

- 14CZ 300484 B6 zároveň je stejná rozpustnost dosažena při použití 8 % hmotnostních Transcutolu® a 3 % hmotnostních propylenglykolu. Obrácení poměrů nezlepšuje rozpustnost aktivní složky při srovnání s použitím propylenglykolu samotného.

Závěr:

Směsi voda-alkohol obsahující:

- 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní Solketalu; nebo

- 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní Vitamínu E TPGS; nebo io - 3 % hmotnostní propylenglykolu a 8 % hmotnostních Transcutolu®; jsou zejména vhodné pro dobré rozpouštění aktivní složky.

Příklad 3

1) Testování prostředků ve formě gelů

Ze substancí vybraných pro použití jak činidel podporujících absorpci jsou Solketal a vitamín E TPGS zejména výhodné, protože jsou schopné zlepšovat rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol a propylenglykol. Podpora absorpce těmito činidly byla testována pomocí jejich použití v prostředcích obsahujících vodný-alkoholový gel s obsahem 45 % hmotnostních alkoholu a 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních činidla podporujícího absorpci. Tyto prostředky ve formě gelů byly testovány na průnik přes kůži. Použité gely splňovaly požadavky na pH, viskozitu, koncentraci a vzhled.

Čtyři testované gely byly označeny G36-264, G3 6-276, G32-104 a G37-113 a jejich složení je uvedeno v tabulce 8.

Tabulka 8

Složka		Obsah v gelu ( % hmotn.
Gel č.	G36-264	G36-276	G32-104 ref.	G37-113 ref.
Nomegestrol acetat	0,4	0,4	0,4	0,4
Propylenglvkol Transeuto1^R	8	8	8 3	8 3
Solketal	3	-	-	-
Vit. E TPGS	-	3	-	-
HPMC 60SH4000	-	-	-	-
Carbopol 1382^R Carbopol 980^R	-	-	0,5	-
0,5	0,5	-	0,6
EDTA (edetat dvojsodný)	0,05	0,05	0,05	0,05
Triethanolamin (TEA) Kollidon 90^r	0,4	0,3	0,3	0,25
		-	-
Aqoat AS-LF^r	-	-	-	-
Eudragit L30D55^R	-	-	-	-
Diethylftalat	-	-	-	-
Ethanol 95	45	45	45	45
Demineralizovaná voda	42,65	42,75	42,75	42,85
pH (při 1 % hmotn.)	6,9	6,92	6,6	6,37
Viskozita	1150	1020	1400	1400
Nomegestrolacetat (mg/g)	0,41	0,4	0,403	0,393

- 15CZ 300484 B6

Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů spočívá prvotně ve volbě činidla podporujícího absorpci a druhotně ve volbě gelotvomého činidla, kterým je buďCarbopol 980®, nebo Carbopol 1382®.

Průnik aktivní složky kůží se hodnotí měřením:

-- kumulativního množství aktivní složky v závislosti na čase (viz příklad 1);

- kumulativního procenta aktivní složky v závislosti na čase;

- rychlosti difúze aktivní složky v závislosti na čase.

Kumulativní procento aktivní složky je celkové procento aktivní složky difunduj ící kůží za daný io časový interval. Rychlost difúze je uvedena v gg/cm²/h; může být použita pro stanovení kinetik difúze aktivní složky v čase.

Způsob pro hodnocení průniku aktivní složky také umožňuje stanovení distribuce nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže po difúzi.

Tabulka 9 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetátu v závislosti na času, stejně jako (posl. 3 řádky) distribuci aktivní složky ve strukturách kůže, tj. obsah nomegestrolacetátu v různých vrstvách (epidermis + dermis) kůže.

Tabulka 9

Čas, h	Kumulativní % v jug
G37-113 8 % PG 3 % Trans 0,6 % C980	G32-104 8 % PG 3 % Trans 0,5 % C1382	G36-276 8 % PG 3 % Vit. E 0,5 % C980	G36-264 8 % PG 3 % Solketal 0,5 % C980
0	0	0	0	0
2	0,042	0,058	0,105	0,183
4	0,088	0,135	0,193	0,371
6	0,137	0,227	0,275	0,554
8	0,19	0,329	0,347	0,732
10	0,239	0,402	0,405	0,894
24	0,575	1,117	0,667	1,926
Epidermis	10,05	14,82	8,15	16,82
Dermis	4,33	6,97	4,68	4,84
Výplach	67,63	61,15	72,69	60,35

Poznámka: %jsou uvedena hmotnostně

Tabulka 9 je ilustrována obr. 3 a 4.

Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a Carbopol® na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu pro systémové podání.

Byla srovnávána následující činidla podporující absorpci:

Transcutol® (Tr), Solketal (Sol) a Vitamín E TPGS (Vit E).

-16CZ 300484 B6

Symboly , a _t ♦ □ na obr. 3 představují:

G37-113 (3 %Ti)	♦ G32-104(3%Tr)-Rs£
▲ G36-276 (3 % Vit E)	□ G3Ó-2Ó4 (3 % Sol)

Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže

Symboly obr. 4 představují:

ggg G37-lI3(3%Tr) 5| θ3^104(3 %Tr)-Ref.

gg G36-276 (3 % Vit E) gg G36-264 (3 % Sol)

Z hodnot kumulativního procenta aktivní složky je možno odvodit hodnoty kumulativního množství a rychlosti difúze.

io Obr. 5 ukazuje rychlost difúze nomegestrolacetátu v závislosti na čase. Symboly , ▲ , ♦ a □ na obr. 5 mají stejné významy jako na obr. 3. Kinetika difúze nomegestrolacetátu z prostředků ve formě gelů je kinetika náplasťového typu, s konstantní difúzí.

Závěr:

Solketal způsobuje větší zlepšení průniku nomegestrolacetátu kůží než vitamín E a Transcutol® při srovnání získaných výsledků s výsledky získanými pro G32-104 referenční gel. Lepší difúze je tedy získána při použití Solketalu, než při použití Vitamínu E TPGS, zatímco rozpustnost aktivní složky je lepší při použití Vitamínu E TPGS (viz tabulky 5 a 6). Totéž platí pro vodný20 alkoholový systém se směsí propylenglykol/Transcutol®: ze čtyř možných kombinací 8:0 - 8:3 3:8 a 0:8 je nejlepší difúze získána při použití směsi 8:3. Nicméně, rozpustnost je nejhorší pro poslední uvedenou směs (viz tabulka 7).

Aktivní složka musí mít určitou afinitu k rozpouštědlu, aby byla úplně rozpuštěna. Nicméně, tato afinita nesmí být příliš vysoká, aby rozdělovači koeficient mezi vehikulem a kůží umožňoval difúzi přes kůži.

Testy difúze při statickém toku za použití radioaktivně značené aktivní složky byly provedeny pro čtyři gely obsahující dva typy činidel podporujících absorpci a pro dva referenční gely: gel

G32-104 (stupe carbopolu odlišný od G37-113 a dalších dvou gelů), pro který byly získány nejlepší výsledky difúze, a gel G37-113, který má stejné složení jako dva testované gely (stejný stupeň Carbopolu®) a obsahuje Transcutol®.

Při testování vlivu použitých činidel podporujících absorpci na průnik značeného nomegestrol35 acetátu kůží jsme pozorovali jasné zvýšení difúze za přítomnosti Solketalu při srovnání s G32105 referenčním gelem obsahujícím Transcutol®.

Vitamín E TPGS, použitý za stejných podmínek, nezlepšoval průnik ve srovnání s gelem G32104. Na druhé straně, při analyzování gelu G37-113 byla výsledná difúze o něco lepší při použití vitamínu E a značně lepší při použití Solketalu.

Když jsme analyzovali kvantitativní distribuci aktivní složky (obr. 4) ve strukturách kůže, tak jsme zjistili podobné koncentrace aktivní složky v epidermis a dermis pro gel G36-264 a pro referenční gel G32-104.

- 17 CZ 300484 B6

Výše uvedené testy také potvrzují, že existují odlišnosti v difúzi aktivní složky závisející na stupni karbomeru použitého v prostředku (gely G37-113 a G32-104 jsou kvantitativně a kvalitativně odlišné s výjimkou stupně karbomeru). Zdá se, že difúze je lepší za přítomnosti Carbopolu 1382®, stejně jako distribuce ve strukturách kůže. Při analýze výsledků týkajících se adhese zís5 kaných při testech provedených na těchto gelech G36-264 a G36-276 bylo zjištěno, že adhesivní charakter gelu obsahujícího Solketal je o něco lepší než adhesivní charakter gelu obsahujícího vitamin E. Je třeba si uvědomit, že tyto gely obsahují stejná množství přísad, kromě typu činidla podporujícího absorpci.

io Závěr:

Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu obsahující:

- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu; is - 8 % hmotnostních propylenglykolu;

- 3 % hmotnostních Solketalu;

- 0,5 % hmotnostního Carbopolu980 nebo 1382®;

- 45 % hmotnostních ethanolu 95°;

- 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,4 % hmotnostního TEA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.

2) Testování prostředků ve formě roztoků vytvářejících film

Pět testovaných roztoků vytvářejících film bylo označeno G36-259, G36-261, G36-263, G3625 266 a G3 6-277 ajejich složení je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 10

Složka	1 Obsah ve filmotvomém roztoku (% hmotn.
Roztok č.	G36-259	G36-261	G36-263	G36-266	G36-277
Nomegestrol acetat	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Propylenglykol Transcutol^R	8	8	8	8	8
Solketal	-	-	-	3	-
Vit. E TPGS	-	-	-	-	3
HPMC 60SH4000	-	-	-	-	—
Carbopo1 13 8 2^R	-	-	-	-	-
Carbopol 980^R	-	-	-	-	-
EDTA (edetat	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
dvoj sodný)
Triethanolamin (TEA)	-	0,8	0,3	0,05	0,05
Kollidon 90^R	5	—		5	5
Aqoat AS-LF^R	-	10	-	-	-
Eudragit L30D55^r	-	—	10	-	-
Diethylftalat	-	3	2	-	-
Ethanol 95	43,35	40	40	43,25	43,25
Deminerali zovaná	43,20	37,75	39,25	40,25	40,25
voda
pH (při l % hmotn.)	6,25	6,16	6,24	6,83	6,34
Viskozita
Nomegestrolacetat
(% hmotn.)	0,41	0,42	0,43	0,40	0,40

- 18 CZ 300484 B6

Hlavní rozdíly ve složení těchto roztoků vytvářejících film spočívají ve volbě činidla vytvářejícího film a dále v použití či nepoužití činidla podporujícího absorpci nebo změkčovacího činidla.

Testy roztoků vytvářejících film byly provedeny za použití gelu G32-104 jako referenčního gelu. Tabulka 11 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetátu v závislostech na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetátu strukturách kůže.

io Tabulka 11

Kumulativní procento
	Gely		roztoky vytvářející film
	GS32-104	G36-261	G36-263	G36-259	G36-266	G36-277
	8%PG	8%PG	8%PG	8%PG	8%PG	8%PG
Čas, h	3%Trani 0.5%C3382	10% Aqoal	10%Eudr	5% Kolt	3%Solk 5%Koll	3% TPGS 5%Kolí
0	0	0	0	0	0	0
2	0/162	0,088 0)153	0,092 0,152 0,197 0,239	0,077 0,14	0067	0,064
4	0423	0,116	0/12
6	0/85	0,206	0,203	0,165	0,153
8	0/252	0,251	0,269	0,2)1	0.193
10	0,342	0,3	0,289	0349	0,269	0)242
24	0/799	0,487	0,515	0,699	0,539	0,474
Epidanús	8^4	5,69	-—— 2,78 2Λ6 98Λ5	--f-~ 9,14 .4,58	6ΛΙ	4,43
Derrois	5/56	1,93	ήζ	4,76
Výplach	72/18	97,96	94/33	9137	95,24

Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.

Tabulka 11 je ilustrována na obr. 6 a 7.

Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z filmu pro systémové podání.

Symboly M, ♦, 0,·, A<u ★ ^na obr. ⁶ představují:

032-104 (3%Tr)-Ret- 0 036-261 (10%Aqoat) ♦ 036-259 (5%KoI) · G36-266 (3% Sofc/5%Kx>I)

A G36-263 (lOYoBadrag) * <336-277 (3%TTGSZ5%K6L) ; ' ' ---¹

Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.

Množství aktivní složky, která difundovala z těchto forem, jsou ve všech případech menší než množství získaná při aplikaci gelu nevytvářejícího film G32-104, bez ohledu na použitý polymer.

Jak je možno vidět, roztok obsahující Kollidon® umožňuje difúzi, kteráje nejbližší difúzi referenčního gelu. Další dva polymery umožňují podobnou difúzi. Roztoky obsahující kombinaci Kollidonu® a činidla podporujícího absorpci, jako je Solketal nebo vitamín E TPGS, dosahují horší difúze aktivní složky ve srovnání s roztokem G36-259 bez činidla podporujícího absorpci. Obr. 7 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu ve strukturách kůže.

- 19CZ 300484 B6

Symboly na obr. 7 představují:

G32-104 (3%Tr)-RefG36-259 (5%Kol)

G36-263 (10%Eudrag) G36-277 (3%TPGS/5%Kol)

G36-261 (10%Aqoat) G36-266 (3% Solk/5%Kol)

Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.

Je vidět, že distribuce je nejlepší pro Kollidon®. Je ekvivalentní distribuci zjištěné pro referenční gel. Výsledky získané pro roztoky Aqoat® a Eudragit® jsou slabé.

Výsledky difúze získané pro roztoky vytvářející film jsou o něco lepší než výsledky získané pro gel obsahující 0,11 % hmotnostního nomegestrolacetátu (srovn. tabulka 1, příklad 1). Nicméně, io je třeba si uvědomit, že roztoky Eudragitu® a Aqoatu® obsahují pouze propylenglykol, bez jakéhokoliv činidla podporujícího absorpci, oproti referenčnímu gelu, který obsahuje činidlo podporujícího absorpci.

Závěr:

Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě roztoku vytvářejícího film, který obsahuje:

- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu;

- 8 % hmotnostních propylenglykolu;

- 5 % hmotnostních Kollidonu 90®;

- 43,35 % hmotnostních ethanolu 95°;

- 0,05 % hmotnostního EDTA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.

3) Testování prostředků ve formě gelů vytvářejících film nebo zgelovaných filmů 25

Tři testované gely vytvářejících film byly označeny G36-260, G36-262 a G36-267 ajejich složení je uvedeno v tabulce 12.

-20CZ 300484 B6

Tabulka 12

Složka	Obsah ve filmotv.gelu
(% hmotnostních)
Gel č.	G36-260	G36-262	G32-267
			ref.
Nomegestrol acetat	0,4	0,4	0,4
Propylenglykol Transcutol^R	8	8	8
Solketal	-		-
Vit. E TPGS	-	-	-
HPMC 60SH4000	-	-	1
Carbopol 138 2^R	-	-	-
Carbopol 980^R	0,5	0,75	-
EDTA (edetat dvojsodný)	0,05	0,05	0,05
Triethanolamin (TEA) Kollidon 90^R	0,1 5	0,9	0,4
Aqoat AS-LF^r	-	10	-
Eudragit L30D55^R	-	-	10
Diethylftalat	-	3	2
Ethanol 95	43	40	40
Demineralizovaná voda	42,95	36,9	38,15
pH (při 1 % hmotn.)	6,36	6,2	6,17
Viskozita	1750	1050	1150
Nomegestrolacetát (% hmotn.)	0,41	0,405	0,40

Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů vytvářejících film spočívají ve volbě gelotvomého činidla a činidla vytvářejícího film.

Testy gelů vytvářejících film byly provedeny za použití gelů G32—104 a G37—113 jako referenčních gelů. Tabulka 13 ukazuje kumulativní procento (uvedeno hmotnostně) nomegestrolacetátu io v závislosti na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetátu strukturách kůže.

Tabulka 13

	Kumulativní procento
GeL	gely vytvářen ící film
G32-104	G37-1Í3	G36260	G36-262	G36-267
	8%PG	$%PG	8%PG	8%PG	8%PG
Čas,	3% Trans	3% Trans	5% Kollidon	10% aqoat	!0%Eudt
h	05%CI382	0.6HC9Í0	03%C980	0.75% C980	1%HPMC
0 2	0,000 0,058	0,000 0.024 0f088	0,000 0,121 MM	0.000 0,251	0,000 0.251
4	0,135	0.414 0^33	0,392
6	0227	V”	0278
8	0329	0,190 0239	0334	0^26	0j590
10	0 402	0379	0,694	0650
24	1J17	0575	0,598	0,994	0^13
Epidennis	1482 6,97 61,15	10,05	11.42	16,36	Ι1£ϊ
Dermis , Výplach	&	4^1 65Λ3	$	1,39 90*42 1

Poznámka; Procenta jsou uvedena hmotnostně.

-21 CZ 300484 B6

Tabulka 13 je ilustrována na obr. 8 a 9.

Obr. 8 ukazuje vliv činidla vytvářejícího film na průnik nomegestro lacetátu přes kůži z gelu 5 vytvářej íc ího fi lm pro systémové podán í.

Symboly 0, A na obr. 8 představují:

* G32-104 (C1382) □ G36-267 (Eud/HPMC)

♦ G36-26Q (K»l/C980) O G37-113 (C98O)

A G36-262 (aq/C980)

Při testování všech polymerů je difúze nomegestro lacetátu z gelů vytvářejících film připravených za použití Aqoat® a Eudragit® lepší než difúze pro referenční gel G32-104 do 10 hodin. Po této době se situace obrátí. Pokud se pro srovnání použije gel 113 nevytvářející film, kteiý obsahuje jiný Carbopol® než gel G32-104, tak jsou výsledky získané pro všechny gely vytvářející film lepší, bez ohledu na použitý polymer. Je třeba si povšimnout, že difúze aktivní složky ie podobná pro Aqoat® a Eudragit®. Na druhou stranu, tato difúze je mnohem menší pro Kollidon.

Obr. 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.

Symboly Hi ^{na obr}·⁹ představuji:

B 032-104(0382) B G36-260(Kcl/C980) Bg36-262(«^C98O)

B G36-267 (EuíVHPMC) B G37-113 (C980)

Jak je vidět, distribuce se liší mezi polymery navzájem: vzhledem kG32-104 referenčnímu gelu je distribuce v epidermis podobná pro Aqoat®, ale nižší pro Kollidon® a Eudragit®. Distribuce v dermis je nižší pro Aqoat® a Eudragit®, ale vyšší pro Kollidon®.

Závěr:

Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je například prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:

- 0,4 % hmotnostního nomegestro lacetátu;

- 8 % hmotnostních propylenglykolu;

- 0,75 % hmotnostních Carbopolu 980®;

- 10 % hmotnostních Aqoatu AS-LF®;

- 40 % hmotnostních ethanolu 95°;

- 3 % hmotnostní diethyl ftalátů, 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,9 % hmotnostního TEA a demineralízovanou vodu do 100 % hmotnostních, nebo prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:

- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu;

- 8 % hmotnostních propylenglykolu;

- 1 % hmotnostních HPMC 60 SH 4000;

- 10 % hmotnostních Eudragitu L30D55®;

- 40 % hmotnostních ethanolu 95°;

-22CZ 300484 B6

- 2 % hmotnostních diethylftalátu, 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,9 % hmotnostního TEA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.

4) Srovnání mezi roztoky vytvářejícími film a gely vytvářejícími film

Tabulka 14 ukazuje kumulativní procento (uvedeno hmotnostně) nomegestrolacetátu v závislosti na času, stejné jako distribucí nomegestrolacetátu strukturách kůže.

io Tabulka 14

	% kumulativní
roztoky vytvářející film	gely vytvářející ;	film
G36-259	G36-261	G36-263	G36-260	G36462	€36-267
	8% PO	8%PG	8%PG	8WPG	8%PG	8% PG
čas h	5%Koll	10% Aqoat	10% Budí	5%KolI 0J%C980	10%Aqoat 0.75%C980	10%Cudr I%HPMC
0	0	0	0	0	0	0
2	0X177	0.088	0/ΚΏ	0,121	0351	0351
4	0,14	0,153	0,152 0Í197	0,206	0414	0392
6	0203	0,206	0Δ76	0533	0,506
8	V⁶»	0,251	0^39	0334	01626	0^59
10	0p49	op	0289	0379	0594	0.65 . 0513
24	0,699	0,487	0315	0598	oiw
Epídermis	9,14	•z⁹³	2,78	11/42	1636	11,21
Dennis	4^8	2,26	4^1	i_r&	139
	9433	97,96	98Λ5	65^3	7235	90.42

Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.

Tabulka 14 je ilustrována na obr. 10 a 11.

Obr. 10 umožňuje srovnání roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film obsahujících nomegestrolacetát, které mají systémový účinek.

Symboly , 0, ▲, Δ na obr. 10 představují:

Roztoky vytvářející film:

G36-259 (5% Kollidon) ♦ G36-261 (10 % Aqoat) ▲ G36-263 (10 % Eudrag)

Gely vytvářející film:

□ G36-260 (5% Kol/C980) 0 G36-262 (10% Aqoat/C980) Δ G36-267 (10 % Eudr/HPMC)

Poznámka: Procenta jsou míněna hmotnostně.

Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.

Symboly^·’ (sloupec 2, obr. ll), JfflB BB (sloupec 3, obr. 11) a BB (poslední sloupec) na obr. 11 představují:

036-259(5% Kollióou) HB <536-261 (10% Aqoat) Ml G36263 (10% Eudrag) 036-260 (5% KoVCS 80) Mi G36-262 (10%Aqoat/C98O) BB G36-267(lQ%EatWHPMC)

Poznámka: Procenta jsou míněna hmotnostně.

-23 CZ 300484 B6

Symboly na obr. 12 mají stejné významy jako na obr. 10.

Oproti obr, 5 (difúze z prostředku ve formě gelu) nejsou kinetiky difúze kinetikami konstantní difúze, ale velmi rychle (po 2 hodinách) dochází k dosažení maximální difúze, která se potom dosti rychle snižuje. To platí zejména pro gely vytvářející film G36-262 a G36-267. Tak mohou být odlišeny dva typy toku: tok s víceméně konstantní difúzí, a další formy, které rychle dosahují maximální difúze.

Gely vytvářející filmy jsou tedy vhodnější než roztoky vytvářející filmy pro optimalizaci perkutánní distribuce nomegestrolacetátu. Přesněji, pouze přítomnost celulózového (Aqoat®, G36-262) nebo akrylového (Eudragit®, G36-267) činidla vytvářejícího film v gelu vytvářejícím film umožňuje dosažení dobré difúze aktivní složky. Vytvoření film je v obou případech pevnější, má lepší kohesivitu a lépe uvolňuje aktivní složku.

V souladu s tím je možné, aby byly lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem ve formě gelů vytvářejících film kombinovány se 3 % hmotnostními Solketalu pro dosažení synergního účinku a další zlepšení difúze nomegestrolacetátu.

4) Závěr:

Roztoky vytvářející film umožňují dosažení difúze aktivní složky, která je nižší než difúze dosažené při použití referenčního gelu (G32-104).

Na druhou stranu, gely vytvářející film obsahující Aqoat® (G36-262) a Eudragit® (G36-267) umožňují dosažení významné difúze aktivní složky, pokud se vezme v úvahu, že tyto prostředky neobsahují žádné činidlo podporující absorpci.

Solketal je činidlo podporující absorpci u kterého se zdá, že ovlivňuje difúze nomegestrolacetátu kůží; v systému voda-alkohol a při kombinování s propylenglykolem v poměru 3:8 značně zlepšuje rozpustnost nomegestrolacetátu ve vehikulu a jeho průnik kůží.

Proto je zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, kteiý obsahuje, ve směsi voda-alkohol, 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní isopropylidenglycerolu.

Příklad 4: Předběžná klinická studie

V těchto příkladech byly provedeny klinické pokusy na ženách za použití gelu obsahujícího 0,11 % hmotnostního nomegestrolacetátu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1 příkladu 1.

1. Klinický příklad č. 1 dobrovolnic, zdravých žen sovariální aktivitou, s průměrným věkem 23,5 roku, bylo léčeno po dobu 15 následujících dnů 4 mg nomegestrolacetátu ve formě gelu aplikovaného každý den na oba prsy.

Vzorky krve byly odebírány během hodin po první a poslední aplikaci, celkem 9-krát (6-krát před aplikací gelu a 3-krát po 3-hodinách po aplikaci), v období mezi 2. a 14. dnem léčby. Plazma z těchto vzorků byla analyzována na obsah nomegestrolacetátu kapalinovou chromatografií kombinovanou s hmotnostní spektrometrií.

-24 CZ 300484 B6

Od prvního dne léčby byl nomegestrolacetát detekován u všech jedinců. Maximální zjištěná koncentrace byla 0,25 ± 0,027 ng/ml a plocha pod křivkou od 0. do 48. hodiny byla 6,08 ± 0,775 ng/ml a hodinu, průměrná hodnota vytvářela plato mezi 0,10 a 0,17 ng/ml.

Po poslední aplikaci byla maximální koncentrace 0,65 ± 0,073 ng/ml a plocha pod křivkou od 0 do 48, hodiny byla 18,43 ± 2,091 ng/ml a hodinu; nomegestrolacetát byl stále ještě detekovatelný v plazmě 72 hodin po poslední aplikaci (v koncentraci 0,19 ± 0,027 ng/ml).

io Rovnovážný stav byl dosažen po 3 dnech léčby. Zjistili jsme průměrné hodnoty, které zůstávaly v plato, s malými odchylkami, mezi 0,42 a 0,65 ng/ml.

2) Klinický příklad č. 2

6 postmenopauzálních žen ve věku od 56 do 66 let bez hormonální substituce po dobu 2 měsíců bylo sledováno po dobu 2 následujících cyklů o 25 dnech, které byly odděleny 6-denním terapeutickým oknem.

Každý den dostávaly jednu tabletu orálního estradiolu a během 15 dnů 2. cyklu jim bylo na kůži břicha aplikováno 4 mg nomegestrolacetátu ve formě gelu. Na konci každého cyklu byla analyzována plazma na nomegestrolacetát a byl zaznamenán výskyt gynekologického krvácení a byla provedena biopsie z endometria.

Oproti pozorování během prvního cyklu (estradiol samostatně) způsobilo podávání nomegestro25 lacetátu během druhého cyklu to, že v plazmě mohl být detekován progesteron v koncentraci od 0,39 do 0,76 ng/ml (průměrně 0,62 ng/ml) a tyto koncentrace byly dostatečné pro vyvolání sekreční transformace endometria a vyvolání gynekologického krvácení, průměrně 5. den po ukončení druhého cyklu.

3) Klinický příklad č. 3

113 premenopauzálních žen, které trpěly bolestmi prsů po dobu více než 3 měsíců a po více než 7 dnů za cyklus bylo léčeno průměrně po dobu 130 dnů 4 mg nomegestrolacetátu aplikovaného každý den, alespoň po dobu 15 dnů menstruačního cyklu, ve formě gelu na oba prsy.

Účinnost byla hodnocena po 3 měsících a na konci léčby za použití vizuální analogové stupnice pro kvantifikaci bolesti v prsech.

Toto hodnocení ukázalo, že nomegestrolacetát ve formě gelu vedl ke statisticky významnému snížení intenzity a trvání bolesti prsů během cyklu, od 3. měsíce léčby. Po 6 cyklech léčby se intenzita snížila o 48 % a trvání o 41 %.

V průběhu této studie bylo 55 žen analyzováno na koncentraci nomegestrolacetátu v krvi a byly zjištěny hodnoty 0,44 ± 0,30 (m ± sd) ng/ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem ve formě gelu, vyznačující se t í m , že obsahuje:

- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;

- vehikulum umožňující dosáhnout systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilizační činidlo, vybrané ze směsi alespoň dvou rozpouštědel, které jsou zvoleny ze souboru tvořeného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen—20—sorbitan monooleátem, C₈/Cio, polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich směsmi,

- činidlo podporující absorpci,

- činidlo vytvářející film a/nebo gelotvomé činidlo, které jsou kombinovány nebo smí seny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film, pro zajištění účinných terapeutických úrovní.
2. Lokální hormonální prostředek podle nároku 1 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že jako aktivní složku obsahuje nomegestrol-acetát.
3. Lokální hormonální prostředek podle nároků 1 a 2 se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen, vyznačující se tím,že obsahuje:

- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;

- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, které je vybráno ze skupiny zahrnující:

- solubilizační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného alespoň dvěmi rozpouštědly vybranými z vody, alkoholů, propyl engly kolu, po lyethy lengly kolu, polyethylen—2 0-sorbitanu monooleátu, Cg/Cio, póly oxy ethy lenglykosylglycer idu a jejich směsí,

- činidlo podporující absorpci,

- činidlo vytvářející film,

- gelotvomé činidlo,

- nebo jejich směsi;

které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film.
4. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nomegestrolacetát.
5. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je 0,4 % hmotnostního celkové hmotnosti prostředku.
6. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že solubi lizačním činidlem je temámí směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je v rozmezí od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.

-26CZ 300484 B6
7. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že solubilizačním činidlem je kvartémí směs 95° ethanolu/vody/Cg/Cio polyoxyethylenglykosidglyceridu/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Cg/Cjo polyoxyethylenglykosidglyceridu od 3 do 7 % a

5 propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
8. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z předcházejících nároků se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol.
9. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 se systémovým účinkem, vyznačující se tím,že gelotvomé činidlo je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy a akrylové deriváty.

15
10. Lokální hormonální prostředek podle nároku 9 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m, že derivátem celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza.
11. Lokální hormonální prostředek podle nároku 9 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že akrylovým derivátem je karbomer.
12. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že činidlo vytvářející film je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy, methakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrrolidonu.

25
13. Lokální hormonální prostředek podle nároku 12 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že derivátem celulózy je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
14. Lokální hormonální prostředek podle nároku 12 se systémovým účinkem, vyznačující se tí m , že methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymeru kyseliny

30 methakrylové a ethyl-akrylátu.
15. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že je ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film a obsahuje, ve směsi voda - alkohol, 8 % propylenglykolu a 3 % isopropylidenglycerolu, přičemž procenta jsou

35 uvedena vždy hmotnostně.
16. Použití prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva se systémovým účinkem lokální aplikací, zamýšlenou pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen.