CZ300484B6 - Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem - Google Patents
Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300484B6 CZ300484B6 CZ20003471A CZ20003471A CZ300484B6 CZ 300484 B6 CZ300484 B6 CZ 300484B6 CZ 20003471 A CZ20003471 A CZ 20003471A CZ 20003471 A CZ20003471 A CZ 20003471A CZ 300484 B6 CZ300484 B6 CZ 300484B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- film
- gel
- propylene glycol
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 16
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 233
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 149
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 15
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 77
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 46
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 46
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 46
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 claims description 36
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims description 34
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 31
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 29
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 24
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 claims description 8
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical group CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 108
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 47
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 24
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 21
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 20
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 6
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Je popsán lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem ve forme gelu, který obsahuje: jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esteru v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostredku; vehikulum umožnující dosáhnout systémový prunik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilizacní cinidlo, vybrané ze smesi alespon dvou rozpouštedel, které jsou zvoleny ze souboru tvoreného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen-20-sorbitan monooleátem, C.sub.8.n./C.sub.10.n., polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich smesmi, dále cinidlo podporující absorpci a cinidlo vytvárející film a/nebo gelotvorné cinidlo. Popsaný prostredek se systémovým úcinkem je vhodný pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substitucní terapii u postmenopauzálních žen.
Description
Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká oblasti terapeutické chemie a zejména vývoje nových galenických forem pro aplikaci na kůži.
Přesněji se předkládaný vynález týká galenických prostředků, jejichž aktivní složkou je syntetic10 ký progesteron, které jsou určeny pro aplikaci na kůži pro dosažení systémového působení hormonu u žen před a po menopauze.
Tak se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Francouzský patent 2 271 833 popisuje hormonální prostředek pro úpravu deficitu progesteronu u premenopauzálních nebo perimenopauzálních žen, který je určen pro orální podání.
Nicméně, orální způsob podání má určité nevýhody jak pro přirozený progesteron, tak pro syntetické progestageny. Na jedné straně je nutné podání dosti vysokých dávek pro prevenci degradace aktivní složky při průchodu střevem a játra (což se označuje jako efekt „prvního průchodu“). Na druhé straně není možno udržet konstantní plazmatické koncentrace po celou dobu, protože po orálním podání dochází k dosažení vrcholu plazmatické koncentrace, před jehož dosažením se koncentrace v krvi postupně zvyšuje.
Přirozený progesteron je někdy podáván perkutánně. Tento způsob podání má pouze lokální účinek a neumožňuje působení na vzdálené cílové tkáně, zejména na sliznici děložní. To je způso30 beno rychlou degradací hormonu enzymy přítomnými v podkožní tkáni, které znemožňují dosažení dostatečně vysokých plazmatických koncentrací pro vyvolání systémového účinku hormonu.
Mnoho syntetických progesteronů má stejné nevýhody a nemohou být použity perkutánně pro dosažení systémového účinku. Jedinou výjimkou je norethisteron acetát podaný ve formě náplas35 tí.
Ochranná funkce kůže proti vnějším agresivním vlivům způsobuje její nepropustnost pro mnoho substancí a umožňuje penetraci léčebných molekul pouze za určitých podmínek, mezi něž patří velikost a charakter molekuly, rozpustnost molekuly, stabilita, charakter vehikula obsahujícího molekulu atd. Proto závisí uvolňování aktivní složky z vehikula a její průnik do kůže a do krevního nebo lymfatického oběhu na mnoha fyzikálně-chemických a/nebo fyziologických parametrech.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetátu, NAc) přes kůži v závislosti na různých množstvích nomegestrolacetátu v prostředku podle předkládaného vynálezu.
Obr. 2 ilustruje rozpustnost nomegestrolacetátu v různých systémech obsahujících propylenglykol. Procentuální údaje jsou uvedeny hmotnostně.
Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a Carbopol® na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
-1 CZ 300484 B6
Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
Obr, 5 ukazuje rychlost difúze nomegestrolacetátu v závislosti na čase,
Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z filmu pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
io Obr. 7 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu ve strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
Obr. 8 ukazuje vliv činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu vytvářejícího film pro systémové podání. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
Obr, 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže. Procenta jsou uvedena hmotnostně.
Obr. 10 umožňuje srovnán roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film, které obsahují nomegestrolacetát a které mají systémový účinek. Kumulativní množství je udáváno v % hmot20 nostních.
Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže. Kumulativní množství je udáváno v % hmotnostních.
Obr. 12 srovnává difúzi nomegestrolacetátu z prostředků ve formě gelu vytvářejícího film a z prostředků ve formě roztoku vytvářejícího film.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:
- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;
- vehikulum umožňující dosáhnout systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilízační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen-20-sorbitan monooleátem, Cg/Cio, polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich směsmi,
- činidlo vytvářející film a/nebo gelotvomé činidlo, které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film.
Výhodné provedení lokálního hormonálního prostředku podle tohoto vynálezu se systémovým účinkem spočívá v tom, že obsahuje činidlo podporující absorpci, vybrané ze souboru tvořeného isopropylidenglykolem a a-tokoferylpolyethylenglykolsukcinátem.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen spočívá v tom, že obsahuje:
so - jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden zjeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;
- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, které je vybráno ze skupiny zahrnující:
-2CZ 300484 B6
- solubi lizační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného alespoň dvěmi rozpouštědly vybranými z vody, alkoholů, propylenglykolu, polyethylenglykolu, polyethylen-20-sorbitanu monooleátu, Cg/C|0 polyoxyethylenglykosylglyceridu ajejich směsí,
- Činidlo podporující absorpci,
- činidlo vytvářející film,
- gelotvomé činidlo
- nebo jejich směsi;
které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy 10 tvořící gel a/nebo film.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že jako aktivní složku obsahuje nomegestrolacetát.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je 0,4 % hmotnostního celkové hmotnosti prostředku.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále20 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že solubilizačním činidlem je temámí směs 95° ethanol u/vody/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu jev rozmezí od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
Jiné výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že solubilizačním činidlem je kvartémí směs 95° ethanolu/vody/Cg/Cjo polyoxyethylenglykosidglyceridu/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Cg/Cio polyoxyethylenglykosidglyceridu od 3 do 7 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá vtom, že činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále35 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že gelotvomé činidlo je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy a akrylové deriváty. Zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako derivát celulózy obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu. Jiné zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako akrylový derivát obsahuje karbomer.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynálezu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že činidlo vytvářející film je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy, methakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrrolidonu. Zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako derivát celulózy obsahuje acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy. Jiné zvláště výhodné provedení těchto lokálních hormonálních prostředků jako methakrylový derivát obsahuje vodnou disperzí an iontového kopolymerů kyseliny methakiylové a ethy 1-akry latu.
Výhodné provedení lokálních hormonálních prostředků popsaných svrchu, podle tohoto vynále50 zu, se systémovým účinkem spočívá v tom, že je ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film a obsahuje, ve směsi voda - alkohol, 8 % propylenglykolu a 3 % isopropylidenglycerolu, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
-3 CZ 300484 B6
Předmětem tohoto vynálezu je také použití jakéhokoli prostředku podle tohoto vynálezu, popsaného výše, pro výrobu léčiva se systémovým účinkem lokální aplikací, zamýšlenou pro korekci deficitu progestogenu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen.
Předmět tohoto vynálezu je podrobněji osvětlen dále.
V předkládaném vynálezu představuje charakter aktivní složky (syntetického progestagenu) hlavní překážku pro její průnik kůží; hlavním problémem je špatná difúze přes epidermis, která je io způsobena jejím lipofilním charakterem. Volba vehikula použitého v prostředku bude proto významně ovlivňovat perkutánní průnik a terapeutickou aktivitu molekuly. Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují dosažení systémového účinku pomocí optimalizace perkutánního průniku syntetického progestagenu odvozeného od 19-nor-progesteronu.
Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, jako aktivní složku, syntetický progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu a přísady, které zajišťují optimální průnik aktivní složky kůží.
Přesněji se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účin20 kem určeného pro korekci deficitů progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituci u postmenopauzálních žen, který obsahuje:
- aktivní složku, progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu;
- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky, které je vybráno ze skupiny zahrnující: činidlo zvyšující rozpustnost, činidlo podporující absorpci, činidlo vytvářející film, gelotvomé činidlo a jejich směsi, kombinované nebo smísené s vhodnými přísadami nutnými pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě gelu a/nebo filmu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být tedy ve formě gelu, gelu vytvářejícího film nebo roztoku vytvářejícího film.
Progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu použitý v předkládaném vynálezu je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů.
Příkladem etheru nomegestrolu je tet rahy dropy raníc-ether nomegestrolu.
Příkladem esteru nomegestrolu je nomegestrolacetát, což je syntetický progestagen, který je aktivní při orálním podání, jehož účinek koriguje gynekologická onemocnění způsobená deficitem luteinizačních hormonů.
Při podání v prostředku podle předkládaného vynálezu je nomegestro lacetát schopen pronikat kůží a vstupovat do krevního oběhu za dosažení plazmatických koncentrací, které mohou být detekovány metodami používanými pro testování v biologických mediích. Pozorované plazmatické koncentrace jsou udržovány ve fázi plato po kožní aplikaci z důvodů kožního rezervoáru.
Plazmatické koncentrace nomegestrolacetátu dosažené při použití prostředků podle předkládaného vynálezu jsou schopné vyvolávat hormonální účinky ve tkáních umístěných daleko od místa aplikace, zejména v endometriu.
Opakované podání nomegestro lacetátu vyvolává terapeutický účinek, když je nomegestrol acetát podáván premenopauzálním ženám trpícím příznaky spojenými s deficitem progesteronu nebo postmenopauzálním ženám jako substituční terapie.
V předkládaném vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,05 do 1 % celkové hmotnosti prostředku. Výhodně je nomegestrol nebo jeden
-4CZ 300484 B6 z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,1 do 0,8 % celkové hmotnosti prostředku, V předkládaném vynálezu jsou výhodné ty lokální prostředky se systémovým účinkem, které obsahují nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů v množství 0,4 % celkové hmotnosti prostředku.
Činidla zvyšující rozpustnost a činidla podporující absorpci mají odlišné způsoby účinku, ale obě usnadňují průnik aktivní složky kůží. Činidla zvyšující rozpustnost zlepšují rozpustnost aktivní složky a mění její afinitu ke kůži tím, že ovlivňují termodynamickou aktivitu aktivní molekuly. Činidla podporující absorpci snižují odpor pro difúzi tím, že modifikují strukturu kožní bariéry.
Nicméně, neexistuje přímý vztah mezi zlepšením rozpustnosti aktivní složky ve vehikulu a zlepšením průnikem kůží. Ve skutečnosti použití činidel zlepšujících rozpustnost aktivní složky zvyšuje také afinitu aktivní složky k vehikulu a tak obvykle snižuje její difúzi kůží. Proto, aby mohla být aktivní složka zcela rozpuštěna ve vehikulu, musí existovat určitá afinita aktivní složky k vehikulu; nicméně, tato afinita nesmí být příliš vysoká, aby mohla aktivní složka difundovat skrz kůži.
Příklady vhodných činidel zvyšujících rozpustnost podle předkládaného vynálezu jsou voda, alkoholy, propylenglykol, polyethy lenglykol, polyethylen 20, sorbitan mono-oleát (prodávaný například pod názvem Polysorbát 80 DF), Cg/Cio polyoxyethylenglykosylglycerid (prodávaný například pod obchodním názvem Labrasol®) nebo jejich směsí.
Použité činidlo zvyšující rozpustnost je obvykle směs rozpouštědel nebo výše uvedených činidel zvyšujících rozpustnost, která je díky synergnímu působení účinnější než samotné činidlo.
Činidlo zvyšující rozpustnost je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující: vodu, alkoholy, propylenglykol, Cg/Cio polyoxyethylenglykolsylglycerid a jejich směsi. Tak je možno použít jako činidla zvyšujícího rozpustnost binární směsi 95° alkoholu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství od 30 do 50 % hmotnostních, lépe binární směsi 95° ethanolu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství 45 % hmotnostních.
Nicméně, zejména výhodnými příklady činidel zvyšujících rozpustnost vhodných pro lokální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu jsou:
— temámí směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %; výhodně je procento 95° ethanolu
45 %, vody 45 % a propylenglykolu 8 %;
- kvartem i směs 95° ethanolu/vody/Labrasolu®/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Labrasolu® od 3 do 7 % a propylenglykolu od 2 do 20 %; výhodně je procento 95° ethanolu 45 %, vody 33,5 %, Labrasolu® 5 % a propylenglykolu 15 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
Z činidel podporujících nebo zesilujících absorpci jsou nej používanějšími činidly glykol, sulfoxidy, surfaktanty, mastné kyseliny a terpenové deriváty.
Jako příklady činidel podporujících absorpci je možno uvést kyselinu olejovou, olejové alkoholy, triglycerid kyseliny děkanové a oktanové (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem Miglyol 812®), isopropylmyristat, propylenglykoldipelargonat, 2n-nonyl-1.3-dioxolan. oktyldodecylmyristat, isopropylidenglykol (jako je prodáván například pod obchodním názvem Solketal) a a—tokoferyl-propylenglykol 1000 sukcinát (jako je prodáván například pod obchodním názvem
Vitamin E TPGS). Ze srovnávacích důvodů se poukazuje také na monoethylether diethyl englykolu (jako je prodáván například pod obchodním názvem Transcutol®), který jek tomuto účelu popsán v dokumentu WO 92/08 730,
-5CZ 300484 B6
Činidla podporující absorpci nej vhodnější pro předkládaný vynález jsou vybrána ze skupiny zahrnující isopropylidenglycerol a α-tokofeiyl propy lenglykol 1000 sukcinát. Nej výhodnějším činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol. Ze srovnávacích důvodů se poukazuje také na monoethy lether diethylenglykolu, jehož použití k tomuto účelu je známé, jak je uvedeno výše.
Formy navržené pro zajištění průniku aktivní složky kůží budou buď gely, nebo prostředky vytvářející neprodyšný gel.
io Volba gelotvornýeh činidel a činidel vytvářejících film je také významná pro prostředky podle předkládaného vynálezu. Gelotvomá činidla jsou substance, která zahušťují a zvyšují viskozitu kapalného vehikula, takže je vytvořena trojrozměrná koloidní síť, tedy gel. Existují různé typy gelotvornýeh činidel: přirozená gelotvomá činidla (minerální, rostlinná, živočišná), syntetická činidla a semi—syntetická činidla.
Příklady přirozených gelotvornýeh činidel jsou guarová klovatina, extrakty z ras (alginaty, karagény, agar), polysaeharidy (xanthanová klovatina, arabská klovatina, tragant), škroby, pektiny atd.
Příklady syntetických nebo semi-syntetických gelotvornýeh činidel jsou deriváty celulózy, zejména deriváty získané esteri fikací celulózy, a akry lické deriváty. Kategorie akrylických derivátů zahrnuje karbomery, polykarbofily a akryláty.
V předkládaném vynálezu je gelotvomé činidlo vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulózy a akrylické deriváty. Mezi deriváty celulózy patří:
- methylcelulózy (Methocel, Metolosa);
- ethylcelulózy (Ethocel, Aquacoat®);
- hydroxypropylmethylcelulózy (Kenal Methocel, Hypromelosa);
- hydroxyethylcelulózy (Cellosize, Natrosol);
- hydroxypropyleelulózy (Klucel);
- karboxymethyleelulózy ve formě sodné nebo vápenaté soli (Akucell, Nymcel Tylose CB).
Polymer je vybrán zMetolosové řady od společnosti Shin Etsu. Pro každý typ existuje několik stupňů podle substituentů a stupně substituce, které způsobují různé viskozity roztoků polymerů.
Existuje klasifikace celulóz podle jejich adhesivního potenciálu. Volba stupně je významná, protože adhesivní schopnosti derivátů celulózy se liší podle stupňů. Pro předkládaný vynález je nej vhodnějším derivátem celulózy hydroxy propy lmethy leelulóza, zejména hydroxypropylmethy leelulóza stupně 60 SH 4000. Stupeň 60 SH má nej vhodnější vlastnosti: dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech a vysokou odolnost vůči elektrolytům. Také umožňuje získání čirého gelu. Z akrylických derivátů jsou pro předkládaný vynález nejvhodnější karbomery, zejména ty, které jsou prodávané pod obchodním názvem Carbopol® nebo Synthalen®.
Karbomery umožňují přípravu prostředků, které jsou stabilní v čase a způsobují to, že prostředek má reprodukovatelné reologické vlastnosti díky jejich syntetickému původu. Existence různých stupňů je způsobena rozdíly v molekulové hmotnosti, stupni zesítění, charakteru uspořádání molekul a polymerizačním rozpouštědlem. Z karbomerů různých stupňů může uvést karbomery prodávané společností Goodrich Co. pod obchodními názvy Carbopol 974 P®, Carbopol 980 , Carbopol 1382® a Carbopol 2020®, nebo podobné výrobky jako jsou Synhaleny od 3 V France, jako takové (Synthalen K, L, M) nebo preneutralizované, jako je například Synthalen PNC®.
Nicméně, pro předkládaný vynález jsou nej vhodnější karbomery prodávané pod obchodními názvy Carbopol 980®, Carbopol 1382® a Synthalen K®, které mají mnoho výhod, protože jsou fluidizovány při kontaktu s elektrolyty kůže a tak brání deponování polymeru, které by mohlo narušit pronikání aktivní složky.
-6CZ 300484 B6
V předkládaném vynálezu je činidlo tvořící film vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulózy, methakrylové deriváty a polyvinylpyrrolidové deriváty.
Z derivátů celulózy můžeme uvést:
- hydroxypropylmethylcelulóza-acetát-sukcinát, zejména ten, který je dodáván společností Seppic pod obchodním názvem Aqoat AS-LF®;
- vodnou disperzi acetoftalátu celulózy obsahující 70 % hmotnostních vody, 23 % hmotnostních acetoftalátu celulózy a 7 % hmotnostních poloxameru, zejména tu, která je dodávána společio nosti Seppic pod obchodním názvem Aquacoat CPD®;
- vodnou disperzi ethyleelulózy, cetyl alkoholu a laury 1 síranu sodného, zejména tu, která je dodávána společností Seppic pod obchodním názvem Aquacoat ECD 30®;
- ethylcelulózu.
is Z methakrylových derivátů můžeme uvést:
- vodnou disperzi aniontového kopolymerú kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (typu C), zejména tu, která obsahuje 30 % hmotnostních suchého polymeru, 0,7 % hmotnostního laurylsíranu sodného a 2,3 % hmotnostní Polysorbatu 80 NF, která je dodávána pod obchodním názvem Eudragit L30 D55® (Rohm and Haas);
- kopolymer kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové (typu A), zejména ten, který je dodáván pod obchodním názvem Eudragit RL100® (Rohm and Haas).
Z derivátů polyviny Ipyrrolidonu můžeme uvést:
- povidon vzorce (C6H9NO)n, jehož molekulová hmotnost je v řádu 360 000, který je dodáván 25 pod obchodním názvem Kol 1 idon 90®;
- polyvinylpyrrolidonu/vinylacetát 64 kopolymer, vzorce (ΟήΗ9ΝΟ)η x (CJkOík jehož molekulová hmotnost je (111,1 )„ x (86,1 )m;
- homopolymery polyvinylalkoholu.
V předkládaném vynálezu je nej vhodnějším derivátem celulózy hydroxypropylmethylcelulóza acetátsukcinát, nej vhodnějším methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a nejvhodnějším derivátem polyvinylpyrrolidonu je povidon.
Lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat další přísady, jako jsou činidla vyvolávající tvorbu komplexů, neutralizační činidla, jako je například edetat dvoj sodný (EDTA), triethanolamin (TEA) a/nebo změkčovací činidla jako je diethylftalát a triacetin.
Zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, který obsahuje nomegestrol nebo nomegestrolacetát v množství 0,4 % hmotnostního, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, má pH mezi 6 a 67 a viskozitu mezi 1000 a 2000 mPas.
Způsob přípravy prostředku se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu se liší v závislosti na charakteru prostředku, konkrétně na tom, zda se jedná o gel, gel vytvářející film nebo roztok vytvářejících film.
-7CZ 300484 B6
Způsob přípravy gelů
Obdobně, při přípravě prostředků ve formě gelů se způsob přípravy liší v závislosti na použitém typu gelotvomého činidla. Příprava gelů je různá podle toho, zda je jako gelotvomé činidlo použit syntetický akrylový derivát nebo celulózový derivát.
Příprava z derivátů kyseliny akrylové
Významnými stupni při přípravě gelů je dispergování gelotvomého činidla v solubilizačním činidle (toto dispergování bude do značné míry určovat kvalitu získaného prostředku), míšení, hydratace, bobtnání a nakonec gelování.
Dispergování a míšení: vlhčení
Derivát kyseliny akrylové je suspendován za míšení v rozpouštědle (solubilizačním činidle). Míšení musí být mírné, protože jinak by byl polymer kyseliny akiylové degradován třením a došlo by ke ztrátě jeho účinnosti.
Hydratace a bobtnání polymerů:
Pro prevenci vzniku částečně hydratovaných oblastí se doporučuje přidávat polymer přes síto, což usnadňuje vlhčení a hydrataci prášku a umožňuje vytvoření sítě. Tento stupeň předchází navlhčení prášku v nej polárnějším rozpouštědle ze systému rozpouštědel.
Tvorba gelu; neutralizace získané disperze pH takové suspenze se blíží 3 (pH je funkcí koncentrace polymeru a proto koncentrace karboxylových skupin). Anorganické báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný jsou použity tehdy, jsou-li použita vodná rozpouštědla, a organické báze jako jsou aminy (triethanolamin, trimethamin nebo TRIS atd.) jsou použity tehdy, jsou-li použita nepolární nebo pouze slabě polární rozpouštědla. Přidání těchto činidel vyvolává samovolné zahuštění způsobené tvorbou solí polymerové piyskyřice rozpustných ve vodě.
Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvomé činidlo použit derivát kyseliny akrylové, obsahuje následující stupně:
- nomegestrolacetát a EDTA se rozpustí v systému rozpouštědel voda/95° ethanol/propylenglykol za míšení při 300 otáčkách/minutu (přibližně po dobu 30 minut);
- akrylový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- akrylový polymer se nechá bobtnat po dobu 2 hodin za míšení při 200 otáčkách/minutu;
- disperze se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným po částech ve vodě, která je použita v množství, které má být obsaženo v prostředku; míšení je během neutralizace zpomaleno na 100 otáček/minutu, aby se zabránilo tvorbě vzduchových bublin;
- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu. Příprava z derivátů celulózy
Gely připravené z derivátů celulózy nemusí být neutralizovány, ale někdy je nutná úprava jejich pH pomocí organických aminů nebo anorganických hydroxidů, v závislosti na typu rozpouštědla v prostředku. Získaná viskozita závisí na typu a kvalitě použitého derivátu celulózy.
Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvomé činidlo použit derivát celulózy, obsahuje následující stupně:
-8CZ 300484 B6
- nomegestrolacetát a EDTA se rozpustí v systému rozpouštědel voda/95° ethanol/propylenglykol za míšení při 300 otáčkách/minutu (přibližně po dobu 30 minut);
- celulózový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- celulózový polymer se nechá bobtnat po dobu 1 hodiny za míšení při 250 otáčkách/minutu;
- pokud je to nutné, upraví se pH, za použití triethanolaminu rozpuštěného ve vodě za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu.
Gely vytvářející film (fílmotvomé gely) a roztoky vytvářející film (filmotvomé roztoky)
Tyto formy jsou použity proto, že po aplikaci na kůži po zaschnutí vytvářejí neprodyšný film, který je dostatečný pro zvýšení hydratace kůže a vytvoření nových míst pro průchod kůží, což zlepšuje difúzi aktivní složky, kterou obsahují. Nicméně, získaná forma musí pronikat nebo zasychat rychle, aby bylo dosaženo příjemného, nelepivého stavu.
Činidla vytvářející film použitá v předkládaném vynálezu jsou obvykle činidla používaná pro výrobu potahovacích roztoků pro tablety.
Způsob přípravy roztoků vytvářejících film
Stejně jako u gelů závisí způsob přípravy roztoku vytvářejícího film na charakteru použitého činidla vytvářejícího film.
Příprava z pevných činidel vytvářejících film:
Stupně přípravy jsou následující:
- rozpuštění změkčovacího činidla a aktivní složky ve směsi rozpouštědel: směs obsahující aktivní složku a změkčovací činidlo musí být míšena po dobu dostatečně dlouhou pro získání roztoku;
- dispergování a rozpuštění činidla vytvářejícího film: dispergování musí být provedeno po malých částech za důkladného míšení. Míšení pokračuje do té doby, než je činidlo vytvářející film zcela rozpuštěno. Pokud je to nutné, provede se na konci výroby neutralizace roztoku vytvářejícího film, za pomalého míšení.
Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film v pevném stavu, obsahuje následující stupně:
- smísí se ethanol, voda a propylenglykol v množství nutném pro přípravu prostředku při 250 otáčkách/minutu během 10 minut;
- v získané směsi se rozpustí EDTA a nomegestrolacetát;
- přidá se změkčovací činidlo a míšení pokračuje po dobu 30 minut při 250 otáčkách za minutu;
- po malých dílech se disperguje činidlo vytvářející film, za míšení při stejné rychlosti do úplné rozpuštění; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
- upraví se pH za použití roztoku triethanolaminu rozpuštěného v malém množství vody, které odpovídá množství vody, které má být přítomné v prostředku, za snížení lychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut.
Příprava z činidel vytvářejících film ve vodné disperzi:
Stupně přípravy jsou následující:
- rozpuštění a změkčení činidla vytvářej ícího film:
-9CZ 300484 B6
- přidávání směsi obsahující aktivní složku a další přísady po malých částech za důkladného míšení;
Na konci výroby se provede neutralizace, za pomalého míšení.
Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film ve formě vodné disperze, obsahuje následující stupně:
- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut smísí voda a změkčovací činidlo;
- po malých částech se přidá disperze činidla vytvářejícího film, za míšení při 250 otáčkách/minutu do zisku homogenního roztoku disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
w - odděleně se EDTA a nomegestrolacetát rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; míšení pokračuje do úplného rozpuštění;
- alkoholový roztok aktivní složky se po malých částech přidá do vodného roztoku za míšení při 250 otáčkách/minutu; vzniklý roztok se mísí po dobul hodiny pro jeho homogenizaci;
- roztok se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným ve vodě, za pomalého míšení; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut. Způsob přípravy gelů vytvářejících film nebo zgelovaných filmů
Gely vytvářející film jsou získány zgelováním roztoků vytvářejících film.
Nejprve jsou odděleně připraveny dva roztoky:
- vodný roztok obsahující rozpuštěné změkčovací činidlo, ve kterém je za důkladného míšení úplně rozpuštěno činidlo vytvářející film;
- alkoholický roztok obsahující další přísady použité v prostředku a rozpuštěnou aktivní složku; gelotvomé činidlo je dispergováno v tomto roztoku a nechá se nabobtnat.
Alkoholický roztok se vmísí do vodného roztoku a roztok se zgeluje triethanolaminem.
Například příprava gelu vytvářejícího film obsahuje následující stupně:
- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut rozpustí změkčovací činidlo ve vodě;
- činidlo vytvářející film se disperguje a mísí se při 250 otáčkách/minutu do úplného rozpuštění (v případě pevného činidla vytvářejícího film) nebo do zisku homogenní disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
- odděleně se EDTA a nomegestrolacetát rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; vybrané gelotvomé činidlo se disperguje do tohoto roztoku a nechá se bobtnat po dobu 2 hodin za míšení při 150 otáčkách/minutu;
- alkoholový roztok se smísí s vodným roztokem za míšení při 150 otáčkách/minutu po dobu 1 hodiny;
- roztok se neutralizuje triethanoleminem rozpuštěným ve vodě, za snížení rychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje míšením po dobu 30 minut.
Způsob hodnocení průniku aktivní složky kůží
Účinnost lokálního prostředku podle předkládaného vynálezu se hodnotí průkazem toho, že aktivní složka, kterou obsahuje, difunduje skrz kůži aje absorbována do mikrocirkulace v množ45 ství dostatečném pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.
V předkládaném vynálezu je průchod nomegestro lacetátu kůží hodnocen měřením radioaktivity, za použití molekuly značené ,4C. Způsob hodnocení průniku aktivní složky pomocí radioaktivního značení umožňuje detekovat nízké koncentrace aktivní složky, což je značně výhodné s ohledem na malá množství difunduj ící přes kůži.
-10CZ 300484 B6
Kůže použitá v různých testech pro hodnocení perkutánní difúze aktivní složky byla získána od žen věku 40 až 45 po plastickém chirurgickém zákroku v oblasti břicha. Nadbytek tukové tkáně byl odstraněn z kůže, která byla potom očištěna a uskladněna v mrazicím boxu při -70 °C.
Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro aplikaci hlavně na kůži břicha, končetin, stehen atd.
Příklady provedení vynálezu io
Příklad 1
Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetátu, NAc) přes kůži v závislosti na růz15 ných množstvích nomegestrolacetátu v prostředku podle předkládaného vynálezu.
Symboly ♦ a □ na obr. 1 představují:
gel obsahující 0,11 % hmotn. NAc; ♦ gel obsahující 0,4 % hmotn. NAc; □ gel obsahující 0,8 % hmotn. NAc.
Tyto prostředky jsou ve formě gelu ajejich složení je uvedeno v Tabulce 1.
Tabulka 1
| Složka | Obsah v gelu | (% hmotn | .) |
| Nomegestrol acetat | 0,40 | 0,80 | 0,11 |
| Propylenglykol TranscutolR | 6,00 5,00 | 6,00 5,00 | 3,00 |
| Carbopo1 1342** | 0,50 | 0,50 | - |
| Carbopol 940R | — | — | 0,75 |
| EDTA | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Triethanolamin (TEA) | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Demineralizovaná voda | 42,75 | 42,35 | 45,79 |
| Ethanol | 45,00 | 45,00 | 50,00 |
| pH (při 1 % hmotn.) | 6,7 | 6,5 | 6,7 |
| Nomegestrolacetat (mg/g) | 0,41 | 0,4 | 0,403 |
Průnik aktivní složky kůží je hodnocen měřením množství aktivní složky akumulované v závislosti na čase. Akumulované množství aktivní složky představuje celkovou difúzi aktivní složky kůží za danou dobu (24 hodin nebo 48 hodin). V tomto příkladu je toto množství vyjádřeno v ng.
Obr. 1 jasně ukazuje, že nejhorší výsledky jsou získány pro gel obsahující 0,11 % hmotnostního NAc.
Tento gel byl testován v předběžné klinické studii - viz příklad 4. Tak bylo zjištěno, že tento gel, i přes špatné výsledky s ohledem na difúzi, stále umožňuje dosažení systémového účinku.
-11 CZ 300484 B6
Příklad 2: Testování rozpustnosti nomegestrolacetátu (NAc) la) V binární směsi 95° ethanolu/vody
V tomto příkladu je stanoven nejúčinnější systém rozpouštědel ve směsi voda-alkohol.
Tabulka 2: Rozpustnost nomegestrolacetátu v závislosti na procentu 95° ethanolu
| 95° ethanol % hmotn. | Rozpustnost nomegestrolacetátu v mg/ml |
| 0 | 0,056 |
| 10 | 0,070 |
| 20 | 0,113 |
| 30 | 0,683 |
| 40 | 2,820 |
| 50 | 7,330 |
| 60 | 17,850 |
| 70 | 24,850 |
| 80 | 29,500 |
| 90 | 26,600 |
| 100 | 32,850 |
Ve směsi voda—alkohol se rozpustnost zvyšuje s procentem alkoholu. Profil rozpustností ukazuje, že rozpustnost je dosti nízká do 40 % hmotnostních alkoholu, potom se rychle zvyšuje mezi 40 a
80 % hmotnostními alkoholu. Tak je stanoveno procento alkoholu vhodné pro lokální prostředky.
V tomto rozmezí obsahuje nej účinnější systém rozpouštědel pro rozpuštění nomegestrolacetátu mezi 40 a 60 % hmotnostních alkoholu.
b) V temámí směsi 95° ethanol u/vody/propylenglykolu
V tomto příkladu je stanoven vliv temámí směsi rozpouštědel, ethanolu/vody (45:55)/propylenglykolu na rozpustnost nomegestrolacetátu.
Také jsme testovali možnost snížení procenta alkoholu v rozpouštědlech, pomocí této temámí 25 směsi, za zachování podobné rozpustnosti; pro tento účel jsme testovali vliv propylenglykolu na rozpustnost v systému ethanol/voda (40:60 a 30:70).
Tabulka 3: Rozpustnost nomegestrolacetátu v různých systémech obsahujících propylenglykol 30 (PG)
- 12CZ 300484 B6
| Propylenglykol % hmotn. | Rozpustnost (mg/ml) | ||
| Systém I | Systém ΙΓ | Systém III | |
| 0 | 0,6 | 2,9 | 5,1 |
| 2 | 0,6 | 2,6 | 5,1 |
| 4 | 0,5 | 2,6 | 5,1 |
| 6 | 0,7 | 3,0 | 5,1 |
| 8 | 1,0 | 3,2 | 7,7 |
| 12 | 1,1 | 3,4 | 7,7 |
| 20 | 1,5 | 3,9 1 | 7,9 1 1 |
Systém I: Ethanol 95°: 30 % hmotn.; demineralizovaná voda: 70 % hmotn.;
Systém II: Ethanol 95°: 40 % hmotn.; demineralizovaná voda: 60 % hmotn.;
Systém III: Ethanol 95°: 45 % hmotn.; demineralizovaná voda: 55 % hmotn.;
Tabulka 3 je ilustrována na obr. 2. Symboly , ♦ a A na obr. 2 představují:
rozpustnost v systému I, ♦ rozpustnost v systému II, A rozpustnost v systému III. o
V temámí směsi voda/ethanol/propylenglykol je rozpustnost aktivní složky zlepšena přidáním 8 % hmotnostních propylenglykolu pro směs se 45 % hmotnostními alkoholu. Nej lepší rozpustnost aktivní složky jsme získali při použití tohoto systému. Propylenglykol působí na rozpustnost nomegestrolacetátu synergně s alkoholem.
c) ve směsi 95° ethanolu/vody/Labrasolu/propy lenglykolu
Tabulka 4: Rozpustnost nomegestrolacetátu v systému obsahujícím propylenglykol
| Propylenglykol % hmotn. | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 9,40 |
| 10 | 9,50 |
| 15 | 10,20 |
Systém: ethanol 95°: 45 % hmotn.; voda: 50 % hmotn.; Labrasol®: 5 % hmotn.
Za použití Labrasolu® samotného v množství 5 % hmotnostních bez propylenglykolu se rozpustnost zvýšila ve srovnání s výsledky získanými pro propylenglykol. Tato rozpustnost se dále zvýšila při kombinování propy lenglykolu a Labrasolu®.
2)- a) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/Solketalu
- 13CZ 300484 B6
Tabulka 5: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol a/nebo Solketal
| Propylenglykol % hmotn. | Solketal % hmotn. | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 3 | 6,7 |
| 0 | 8 | 8,6 |
| 8 | 0 | 7,7 |
| 8 | 3 | 10,7 |
Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol za přítomnosti 8 % hmotnostních Solketalu je lepší než rozpustnost za přítomnosti 8 % hmotnostních propylenglykolu samotného. Při kombinování 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních Solketalu se značně zvyšuje rozpustnost v systému voda-alkohol.
b) ve směsi 95 °C ethanolu/vody/propylenglykolu/vitaminu E TPGS
Tabulka 6: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol 15 a/nebo vitamin E TPGS
| Propylenglykol % hmotn. | Vitamin E TPGS % hmotn. | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 3 | 7,65 |
| 0 | 8 | 11,10 |
| 8 | 0 | 7,70 |
| 8 | 3 | 12,50 |
Rozpustnost nomegestrolacetátu je zlepšena za přítomnosti vitaminu E TPGS samotného 20 v množství 8 % hmotnostních vzhledem ke stejnému množství propylenglykolu. Při použití vitamínu E TPGS v množství 3 % hmotnostní jsou dosaženy stejné výsledky jako při použití 8 % hmotnostních propylenglykolu. Nicméně, ještě lepší rozpustnosti je dosaženo při použití obou těchto substancí zároveň v množství 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních vitamínu E TPGS.
d) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/Transcutolu®
Tabulka 7: Rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol 30 a/nebo Transcutol®
| Propy1englýko1 % hmotn. | TranscutolR % hmotn. | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 8 | 0 | 7,70 |
| 8 | 3 | 7,95 |
| 0 | 8 | 10,70 |
| 3 | 8 | 10,60 |
Rozpustnost nomegestrolacetátu je zlepšena za přítomnosti 8 % hmotnostních Transcutolu® 35 samotného vzhledem ke stejnému množství propylenglykolu. Při použití obou těchto substancí
- 14CZ 300484 B6 zároveň je stejná rozpustnost dosažena při použití 8 % hmotnostních Transcutolu® a 3 % hmotnostních propylenglykolu. Obrácení poměrů nezlepšuje rozpustnost aktivní složky při srovnání s použitím propylenglykolu samotného.
Závěr:
Směsi voda-alkohol obsahující:
- 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní Solketalu; nebo
- 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní Vitamínu E TPGS; nebo io - 3 % hmotnostní propylenglykolu a 8 % hmotnostních Transcutolu®; jsou zejména vhodné pro dobré rozpouštění aktivní složky.
Příklad 3
1) Testování prostředků ve formě gelů
Ze substancí vybraných pro použití jak činidel podporujících absorpci jsou Solketal a vitamín E TPGS zejména výhodné, protože jsou schopné zlepšovat rozpustnost nomegestrolacetátu ve směsi voda-alkohol a propylenglykol. Podpora absorpce těmito činidly byla testována pomocí jejich použití v prostředcích obsahujících vodný-alkoholový gel s obsahem 45 % hmotnostních alkoholu a 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostních činidla podporujícího absorpci. Tyto prostředky ve formě gelů byly testovány na průnik přes kůži. Použité gely splňovaly požadavky na pH, viskozitu, koncentraci a vzhled.
Čtyři testované gely byly označeny G36-264, G3 6-276, G32-104 a G37-113 a jejich složení je uvedeno v tabulce 8.
Tabulka 8
| Složka | Obsah v gelu ( % hmotn. | |||
| Gel č. | G36-264 | G36-276 | G32-104 ref. | G37-113 ref. |
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglvkol Transeuto1R | 8 | 8 | 8 3 | 8 3 |
| Solketal | 3 | - | - | - |
| Vit. E TPGS | - | 3 | - | - |
| HPMC 60SH4000 | - | - | - | - |
| Carbopol 1382R Carbopol 980R | - | - | 0,5 | - |
| 0,5 | 0,5 | - | 0,6 | |
| EDTA (edetat dvojsodný) | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Triethanolamin (TEA) Kollidon 90r | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,25 |
| - | - | |||
| Aqoat AS-LFr | - | - | - | - |
| Eudragit L30D55R | - | - | - | - |
| Diethylftalat | - | - | - | - |
| Ethanol 95 | 45 | 45 | 45 | 45 |
| Demineralizovaná voda | 42,65 | 42,75 | 42,75 | 42,85 |
| pH (při 1 % hmotn.) | 6,9 | 6,92 | 6,6 | 6,37 |
| Viskozita | 1150 | 1020 | 1400 | 1400 |
| Nomegestrolacetat (mg/g) | 0,41 | 0,4 | 0,403 | 0,393 |
- 15CZ 300484 B6
Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů spočívá prvotně ve volbě činidla podporujícího absorpci a druhotně ve volbě gelotvomého činidla, kterým je buďCarbopol 980®, nebo Carbopol 1382®.
Průnik aktivní složky kůží se hodnotí měřením:
-- kumulativního množství aktivní složky v závislosti na čase (viz příklad 1);
- kumulativního procenta aktivní složky v závislosti na čase;
- rychlosti difúze aktivní složky v závislosti na čase.
Kumulativní procento aktivní složky je celkové procento aktivní složky difunduj ící kůží za daný io časový interval. Rychlost difúze je uvedena v gg/cm2/h; může být použita pro stanovení kinetik difúze aktivní složky v čase.
Způsob pro hodnocení průniku aktivní složky také umožňuje stanovení distribuce nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže po difúzi.
Tabulka 9 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetátu v závislosti na času, stejně jako (posl. 3 řádky) distribuci aktivní složky ve strukturách kůže, tj. obsah nomegestrolacetátu v různých vrstvách (epidermis + dermis) kůže.
Tabulka 9
| Čas, h | Kumulativní % v jug | |||
| G37-113 8 % PG 3 % Trans 0,6 % C980 | G32-104 8 % PG 3 % Trans 0,5 % C1382 | G36-276 8 % PG 3 % Vit. E 0,5 % C980 | G36-264 8 % PG 3 % Solketal 0,5 % C980 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0,042 | 0,058 | 0,105 | 0,183 |
| 4 | 0,088 | 0,135 | 0,193 | 0,371 |
| 6 | 0,137 | 0,227 | 0,275 | 0,554 |
| 8 | 0,19 | 0,329 | 0,347 | 0,732 |
| 10 | 0,239 | 0,402 | 0,405 | 0,894 |
| 24 | 0,575 | 1,117 | 0,667 | 1,926 |
| Epidermis | 10,05 | 14,82 | 8,15 | 16,82 |
| Dermis | 4,33 | 6,97 | 4,68 | 4,84 |
| Výplach | 67,63 | 61,15 | 72,69 | 60,35 |
Poznámka: %jsou uvedena hmotnostně
Tabulka 9 je ilustrována obr. 3 a 4.
Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a Carbopol® na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z gelu pro systémové podání.
Byla srovnávána následující činidla podporující absorpci:
Transcutol® (Tr), Solketal (Sol) a Vitamín E TPGS (Vit E).
-16CZ 300484 B6
Symboly , a t ♦ □ na obr. 3 představují:
| G37-113 (3 %Ti) | ♦ G32-104(3%Tr)-Rs£ |
| ▲ G36-276 (3 % Vit E) | □ G3Ó-2Ó4 (3 % Sol) |
Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu v různých strukturách kůže
Symboly obr. 4 představují:
ggg G37-lI3(3%Tr) 5| θ3^104(3 %Tr)-Ref.
gg G36-276 (3 % Vit E) gg G36-264 (3 % Sol)
Z hodnot kumulativního procenta aktivní složky je možno odvodit hodnoty kumulativního množství a rychlosti difúze.
io Obr. 5 ukazuje rychlost difúze nomegestrolacetátu v závislosti na čase. Symboly , ▲ , ♦ a □ na obr. 5 mají stejné významy jako na obr. 3. Kinetika difúze nomegestrolacetátu z prostředků ve formě gelů je kinetika náplasťového typu, s konstantní difúzí.
Závěr:
Solketal způsobuje větší zlepšení průniku nomegestrolacetátu kůží než vitamín E a Transcutol® při srovnání získaných výsledků s výsledky získanými pro G32-104 referenční gel. Lepší difúze je tedy získána při použití Solketalu, než při použití Vitamínu E TPGS, zatímco rozpustnost aktivní složky je lepší při použití Vitamínu E TPGS (viz tabulky 5 a 6). Totéž platí pro vodný20 alkoholový systém se směsí propylenglykol/Transcutol®: ze čtyř možných kombinací 8:0 - 8:3 3:8 a 0:8 je nejlepší difúze získána při použití směsi 8:3. Nicméně, rozpustnost je nejhorší pro poslední uvedenou směs (viz tabulka 7).
Aktivní složka musí mít určitou afinitu k rozpouštědlu, aby byla úplně rozpuštěna. Nicméně, tato afinita nesmí být příliš vysoká, aby rozdělovači koeficient mezi vehikulem a kůží umožňoval difúzi přes kůži.
Testy difúze při statickém toku za použití radioaktivně značené aktivní složky byly provedeny pro čtyři gely obsahující dva typy činidel podporujících absorpci a pro dva referenční gely: gel
G32-104 (stupe carbopolu odlišný od G37-113 a dalších dvou gelů), pro který byly získány nejlepší výsledky difúze, a gel G37-113, který má stejné složení jako dva testované gely (stejný stupeň Carbopolu®) a obsahuje Transcutol®.
Při testování vlivu použitých činidel podporujících absorpci na průnik značeného nomegestrol35 acetátu kůží jsme pozorovali jasné zvýšení difúze za přítomnosti Solketalu při srovnání s G32105 referenčním gelem obsahujícím Transcutol®.
Vitamín E TPGS, použitý za stejných podmínek, nezlepšoval průnik ve srovnání s gelem G32104. Na druhé straně, při analyzování gelu G37-113 byla výsledná difúze o něco lepší při použití vitamínu E a značně lepší při použití Solketalu.
Když jsme analyzovali kvantitativní distribuci aktivní složky (obr. 4) ve strukturách kůže, tak jsme zjistili podobné koncentrace aktivní složky v epidermis a dermis pro gel G36-264 a pro referenční gel G32-104.
- 17 CZ 300484 B6
Výše uvedené testy také potvrzují, že existují odlišnosti v difúzi aktivní složky závisející na stupni karbomeru použitého v prostředku (gely G37-113 a G32-104 jsou kvantitativně a kvalitativně odlišné s výjimkou stupně karbomeru). Zdá se, že difúze je lepší za přítomnosti Carbopolu 1382®, stejně jako distribuce ve strukturách kůže. Při analýze výsledků týkajících se adhese zís5 kaných při testech provedených na těchto gelech G36-264 a G36-276 bylo zjištěno, že adhesivní charakter gelu obsahujícího Solketal je o něco lepší než adhesivní charakter gelu obsahujícího vitamin E. Je třeba si uvědomit, že tyto gely obsahují stejná množství přísad, kromě typu činidla podporujícího absorpci.
io Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu obsahující:
- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu; is - 8 % hmotnostních propylenglykolu;
- 3 % hmotnostních Solketalu;
- 0,5 % hmotnostního Carbopolu980 nebo 1382®;
- 45 % hmotnostních ethanolu 95°;
- 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,4 % hmotnostního TEA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.
2) Testování prostředků ve formě roztoků vytvářejících film
Pět testovaných roztoků vytvářejících film bylo označeno G36-259, G36-261, G36-263, G3625 266 a G3 6-277 ajejich složení je uvedeno v tabulce 10.
Tabulka 10
| Složka | 1 Obsah ve filmotvomém roztoku (% hmotn. | ||||
| Roztok č. | G36-259 | G36-261 | G36-263 | G36-266 | G36-277 |
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglykol TranscutolR | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Solketal | - | - | - | 3 | - |
| Vit. E TPGS | - | - | - | - | 3 |
| HPMC 60SH4000 | - | - | - | - | — |
| Carbopo1 13 8 2R | - | - | - | - | - |
| Carbopol 980R | - | - | - | - | - |
| EDTA (edetat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| dvoj sodný) | |||||
| Triethanolamin (TEA) | - | 0,8 | 0,3 | 0,05 | 0,05 |
| Kollidon 90R | 5 | — | 5 | 5 | |
| Aqoat AS-LFR | - | 10 | - | - | - |
| Eudragit L30D55r | - | — | 10 | - | - |
| Diethylftalat | - | 3 | 2 | - | - |
| Ethanol 95 | 43,35 | 40 | 40 | 43,25 | 43,25 |
| Deminerali zovaná | 43,20 | 37,75 | 39,25 | 40,25 | 40,25 |
| voda | |||||
| pH (při l % hmotn.) | 6,25 | 6,16 | 6,24 | 6,83 | 6,34 |
| Viskozita | |||||
| Nomegestrolacetat | |||||
| (% hmotn.) | 0,41 | 0,42 | 0,43 | 0,40 | 0,40 |
- 18 CZ 300484 B6
Hlavní rozdíly ve složení těchto roztoků vytvářejících film spočívají ve volbě činidla vytvářejícího film a dále v použití či nepoužití činidla podporujícího absorpci nebo změkčovacího činidla.
Testy roztoků vytvářejících film byly provedeny za použití gelu G32-104 jako referenčního gelu. Tabulka 11 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetátu v závislostech na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetátu strukturách kůže.
io Tabulka 11
| Kumulativní procento | ||||||
| Gely | roztoky vytvářející film | |||||
| GS32-104 | G36-261 | G36-263 | G36-259 | G36-266 | G36-277 | |
| 8%PG | 8%PG | 8%PG | 8%PG | 8%PG | 8%PG | |
| Čas, h | 3%Trani 0.5%C3382 | 10% Aqoal | 10%Eudr | 5% Kolt | 3%Solk 5%Koll | 3% TPGS 5%Kolí |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0/162 | 0,088 0)153 | 0,092 0,152 0,197 0,239 | 0,077 0,14 | 0067 | 0,064 |
| 4 | 0423 | 0,116 | 0/12 | |||
| 6 | 0/85 | 0,206 | 0,203 | 0,165 | 0,153 | |
| 8 | 0/252 | 0,251 | 0,269 | 0,2)1 | 0.193 | |
| 10 | 0,342 | 0,3 | 0,289 | 0349 | 0,269 | 0)242 |
| 24 | 0/799 | 0,487 | 0,515 | 0,699 | 0,539 | 0,474 |
| Epidanús | 8^4 | 5,69 | -—— 2,78 2Λ6 98Λ5 | --f-~ 9,14 .4,58 | 6ΛΙ | 4,43 |
| Derrois | 5/56 | 1,93 | ήζ | 4,76 | ||
| Výplach | 72/18 | 97,96 | 94/33 | 9137 | 95,24 |
Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.
Tabulka 11 je ilustrována na obr. 6 a 7.
Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetátu přes kůži z filmu pro systémové podání.
Symboly M, ♦, 0,·, A<u ★ na obr. 6 představují:
032-104 (3%Tr)-Ret- 0 036-261 (10%Aqoat) ♦ 036-259 (5%KoI) · G36-266 (3% Sofc/5%Kx>I)
A G36-263 (lOYoBadrag) * <336-277 (3%TTGSZ5%K6L) ; ' ' ---1
Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.
Množství aktivní složky, která difundovala z těchto forem, jsou ve všech případech menší než množství získaná při aplikaci gelu nevytvářejícího film G32-104, bez ohledu na použitý polymer.
Jak je možno vidět, roztok obsahující Kollidon® umožňuje difúzi, kteráje nejbližší difúzi referenčního gelu. Další dva polymery umožňují podobnou difúzi. Roztoky obsahující kombinaci Kollidonu® a činidla podporujícího absorpci, jako je Solketal nebo vitamín E TPGS, dosahují horší difúze aktivní složky ve srovnání s roztokem G36-259 bez činidla podporujícího absorpci. Obr. 7 ukazuje distribuci nomegestrolacetátu ve strukturách kůže.
- 19CZ 300484 B6
Symboly na obr. 7 představují:
G32-104 (3%Tr)-RefG36-259 (5%Kol)
G36-263 (10%Eudrag) G36-277 (3%TPGS/5%Kol)
G36-261 (10%Aqoat) G36-266 (3% Solk/5%Kol)
Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.
Je vidět, že distribuce je nejlepší pro Kollidon®. Je ekvivalentní distribuci zjištěné pro referenční gel. Výsledky získané pro roztoky Aqoat® a Eudragit® jsou slabé.
Výsledky difúze získané pro roztoky vytvářející film jsou o něco lepší než výsledky získané pro gel obsahující 0,11 % hmotnostního nomegestrolacetátu (srovn. tabulka 1, příklad 1). Nicméně, io je třeba si uvědomit, že roztoky Eudragitu® a Aqoatu® obsahují pouze propylenglykol, bez jakéhokoliv činidla podporujícího absorpci, oproti referenčnímu gelu, který obsahuje činidlo podporujícího absorpci.
Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě roztoku vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu;
- 8 % hmotnostních propylenglykolu;
- 5 % hmotnostních Kollidonu 90®;
- 43,35 % hmotnostních ethanolu 95°;
- 0,05 % hmotnostního EDTA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.
3) Testování prostředků ve formě gelů vytvářejících film nebo zgelovaných filmů 25
Tři testované gely vytvářejících film byly označeny G36-260, G36-262 a G36-267 ajejich složení je uvedeno v tabulce 12.
-20CZ 300484 B6
Tabulka 12
| Složka | Obsah ve filmotv.gelu | ||
| (% hmotnostních) | |||
| Gel č. | G36-260 | G36-262 | G32-267 |
| ref. | |||
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglykol TranscutolR | 8 | 8 | 8 |
| Solketal | - | - | |
| Vit. E TPGS | - | - | - |
| HPMC 60SH4000 | - | - | 1 |
| Carbopol 138 2R | - | - | - |
| Carbopol 980R | 0,5 | 0,75 | - |
| EDTA (edetat dvojsodný) | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Triethanolamin (TEA) Kollidon 90R | 0,1 5 | 0,9 | 0,4 |
| Aqoat AS-LFr | - | 10 | - |
| Eudragit L30D55R | - | - | 10 |
| Diethylftalat | - | 3 | 2 |
| Ethanol 95 | 43 | 40 | 40 |
| Demineralizovaná voda | 42,95 | 36,9 | 38,15 |
| pH (při 1 % hmotn.) | 6,36 | 6,2 | 6,17 |
| Viskozita | 1750 | 1050 | 1150 |
| Nomegestrolacetát (% hmotn.) | 0,41 | 0,405 | 0,40 |
Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů vytvářejících film spočívají ve volbě gelotvomého činidla a činidla vytvářejícího film.
Testy gelů vytvářejících film byly provedeny za použití gelů G32—104 a G37—113 jako referenčních gelů. Tabulka 13 ukazuje kumulativní procento (uvedeno hmotnostně) nomegestrolacetátu io v závislosti na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetátu strukturách kůže.
Tabulka 13
| Kumulativní procento | |||||
| GeL | gely vytvářen ící film | ||||
| G32-104 | G37-1Í3 | G36260 | G36-262 | G36-267 | |
| 8%PG | $%PG | 8%PG | 8%PG | 8%PG | |
| Čas, | 3% Trans | 3% Trans | 5% Kollidon | 10% aqoat | !0%Eudt |
| h | 05%CI382 | 0.6HC9Í0 | 03%C980 | 0.75% C980 | 1%HPMC |
| 0 2 | 0,000 0,058 | 0,000 0.024 0f088 | 0,000 0,121 MM | 0.000 0,251 | 0,000 0.251 |
| 4 | 0,135 | 0.414 0^33 | 0,392 | ||
| 6 | 0227 | V” | 0278 | ||
| 8 | 0329 | 0,190 0239 | 0334 | 0^26 | 0j590 |
| 10 | 0 402 | 0379 | 0,694 | 0650 | |
| 24 | 1J17 | 0575 | 0,598 | 0,994 | 0^13 |
| Epidennis | 1482 6,97 61,15 | 10,05 | 11.42 | 16,36 | Ι1£ϊ |
| Dermis , Výplach | & | 4^1 65Λ3 | $ | 1,39 90*42 1 |
Poznámka; Procenta jsou uvedena hmotnostně.
-21 CZ 300484 B6
Tabulka 13 je ilustrována na obr. 8 a 9.
Obr. 8 ukazuje vliv činidla vytvářejícího film na průnik nomegestro lacetátu přes kůži z gelu 5 vytvářej íc ího fi lm pro systémové podán í.
Symboly 0, A na obr. 8 představují:
| * G32-104 (C1382) □ G36-267 (Eud/HPMC) | ♦ G36-26Q (K»l/C980) O G37-113 (C98O) | A G36-262 (aq/C980) |
Při testování všech polymerů je difúze nomegestro lacetátu z gelů vytvářejících film připravených za použití Aqoat® a Eudragit® lepší než difúze pro referenční gel G32-104 do 10 hodin. Po této době se situace obrátí. Pokud se pro srovnání použije gel 113 nevytvářející film, kteiý obsahuje jiný Carbopol® než gel G32-104, tak jsou výsledky získané pro všechny gely vytvářející film lepší, bez ohledu na použitý polymer. Je třeba si povšimnout, že difúze aktivní složky ie podobná pro Aqoat® a Eudragit®. Na druhou stranu, tato difúze je mnohem menší pro Kollidon.
Obr. 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Symboly Hi na obr·9 představuji:
B 032-104(0382) B G36-260(Kcl/C980) Bg36-262(«^C98O)
B G36-267 (EuíVHPMC) B G37-113 (C980)
Jak je vidět, distribuce se liší mezi polymery navzájem: vzhledem kG32-104 referenčnímu gelu je distribuce v epidermis podobná pro Aqoat®, ale nižší pro Kollidon® a Eudragit®. Distribuce v dermis je nižší pro Aqoat® a Eudragit®, ale vyšší pro Kollidon®.
Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je například prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4 % hmotnostního nomegestro lacetátu;
- 8 % hmotnostních propylenglykolu;
- 0,75 % hmotnostních Carbopolu 980®;
- 10 % hmotnostních Aqoatu AS-LF®;
- 40 % hmotnostních ethanolu 95°;
- 3 % hmotnostní diethyl ftalátů, 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,9 % hmotnostního TEA a demineralízovanou vodu do 100 % hmotnostních, nebo prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4 % hmotnostního nomegestrolacetátu;
- 8 % hmotnostních propylenglykolu;
- 1 % hmotnostních HPMC 60 SH 4000;
- 10 % hmotnostních Eudragitu L30D55®;
- 40 % hmotnostních ethanolu 95°;
-22CZ 300484 B6
- 2 % hmotnostních diethylftalátu, 0,05 % hmotnostního EDTA, 0,9 % hmotnostního TEA a demineralizovanou vodu do 100 % hmotnostních.
4) Srovnání mezi roztoky vytvářejícími film a gely vytvářejícími film
Tabulka 14 ukazuje kumulativní procento (uvedeno hmotnostně) nomegestrolacetátu v závislosti na času, stejné jako distribucí nomegestrolacetátu strukturách kůže.
io Tabulka 14
| % kumulativní | ||||||
| roztoky vytvářející film | gely vytvářející ; | film | ||||
| G36-259 | G36-261 | G36-263 | G36-260 | G36462 | €36-267 | |
| 8% PO | 8%PG | 8%PG | 8WPG | 8%PG | 8% PG | |
| čas h | 5%Koll | 10% Aqoat | 10% Budí | 5%KolI 0J%C980 | 10%Aqoat 0.75%C980 | 10%Cudr I%HPMC |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0X177 | 0.088 | 0/ΚΏ | 0,121 | 0351 | 0351 |
| 4 | 0,14 | 0,153 | 0,152 0Í197 | 0,206 | 0414 | 0392 |
| 6 | 0203 | 0,206 | 0Δ76 | 0533 | 0,506 | |
| 8 | V6» | 0,251 | 0^39 | 0334 | 01626 | 0^59 |
| 10 | 0p49 | op | 0289 | 0379 | 0594 | 0.65 . 0513 |
| 24 | 0,699 | 0,487 | 0315 | 0598 | oiw | |
| Epídermis | 9,14 | •z93 | 2,78 | 11/42 | 1636 | 11,21 |
| Dennis | 4^8 | 2,26 | 4^1 | ir& | 139 | |
| 9433 | 97,96 | 98Λ5 | 65^3 | 7235 | 90.42 |
Poznámka: Procenta jsou uvedena hmotnostně.
Tabulka 14 je ilustrována na obr. 10 a 11.
Obr. 10 umožňuje srovnání roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film obsahujících nomegestrolacetát, které mají systémový účinek.
Symboly , 0, ▲, Δ na obr. 10 představují:
Roztoky vytvářející film:
G36-259 (5% Kollidon) ♦ G36-261 (10 % Aqoat) ▲ G36-263 (10 % Eudrag)
Gely vytvářející film:
□ G36-260 (5% Kol/C980) 0 G36-262 (10% Aqoat/C980) Δ G36-267 (10 % Eudr/HPMC)
Poznámka: Procenta jsou míněna hmotnostně.
Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Symboly^·’ (sloupec 2, obr. ll), JfflB BB (sloupec 3, obr. 11) a BB (poslední sloupec) na obr. 11 představují:
036-259(5% Kollióou) HB <536-261 (10% Aqoat) Ml G36263 (10% Eudrag) 036-260 (5% KoVCS 80) Mi G36-262 (10%Aqoat/C98O) BB G36-267(lQ%EatWHPMC)
Poznámka: Procenta jsou míněna hmotnostně.
-23 CZ 300484 B6
Obr. 12 srovnává difúzi nomegestrolacetátu z prostředků ve formě gelu vytvářejícího film a z prostředků ve formě roztoku vytvářejícího film.
Symboly na obr. 12 mají stejné významy jako na obr. 10.
Oproti obr, 5 (difúze z prostředku ve formě gelu) nejsou kinetiky difúze kinetikami konstantní difúze, ale velmi rychle (po 2 hodinách) dochází k dosažení maximální difúze, která se potom dosti rychle snižuje. To platí zejména pro gely vytvářející film G36-262 a G36-267. Tak mohou být odlišeny dva typy toku: tok s víceméně konstantní difúzí, a další formy, které rychle dosahují maximální difúze.
Gely vytvářející filmy jsou tedy vhodnější než roztoky vytvářející filmy pro optimalizaci perkutánní distribuce nomegestrolacetátu. Přesněji, pouze přítomnost celulózového (Aqoat®, G36-262) nebo akrylového (Eudragit®, G36-267) činidla vytvářejícího film v gelu vytvářejícím film umožňuje dosažení dobré difúze aktivní složky. Vytvoření film je v obou případech pevnější, má lepší kohesivitu a lépe uvolňuje aktivní složku.
V souladu s tím je možné, aby byly lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem ve formě gelů vytvářejících film kombinovány se 3 % hmotnostními Solketalu pro dosažení synergního účinku a další zlepšení difúze nomegestrolacetátu.
4) Závěr:
Roztoky vytvářející film umožňují dosažení difúze aktivní složky, která je nižší než difúze dosažené při použití referenčního gelu (G32-104).
Na druhou stranu, gely vytvářející film obsahující Aqoat® (G36-262) a Eudragit® (G36-267) umožňují dosažení významné difúze aktivní složky, pokud se vezme v úvahu, že tyto prostředky neobsahují žádné činidlo podporující absorpci.
Solketal je činidlo podporující absorpci u kterého se zdá, že ovlivňuje difúze nomegestrolacetátu kůží; v systému voda-alkohol a při kombinování s propylenglykolem v poměru 3:8 značně zlepšuje rozpustnost nomegestrolacetátu ve vehikulu a jeho průnik kůží.
Proto je zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, kteiý obsahuje, ve směsi voda-alkohol, 8 % hmotnostních propylenglykolu a 3 % hmotnostní isopropylidenglycerolu.
Příklad 4: Předběžná klinická studie
V těchto příkladech byly provedeny klinické pokusy na ženách za použití gelu obsahujícího 0,11 % hmotnostního nomegestrolacetátu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1 příkladu 1.
1. Klinický příklad č. 1 dobrovolnic, zdravých žen sovariální aktivitou, s průměrným věkem 23,5 roku, bylo léčeno po dobu 15 následujících dnů 4 mg nomegestrolacetátu ve formě gelu aplikovaného každý den na oba prsy.
Vzorky krve byly odebírány během hodin po první a poslední aplikaci, celkem 9-krát (6-krát před aplikací gelu a 3-krát po 3-hodinách po aplikaci), v období mezi 2. a 14. dnem léčby. Plazma z těchto vzorků byla analyzována na obsah nomegestrolacetátu kapalinovou chromatografií kombinovanou s hmotnostní spektrometrií.
-24 CZ 300484 B6
Od prvního dne léčby byl nomegestrolacetát detekován u všech jedinců. Maximální zjištěná koncentrace byla 0,25 ± 0,027 ng/ml a plocha pod křivkou od 0. do 48. hodiny byla 6,08 ± 0,775 ng/ml a hodinu, průměrná hodnota vytvářela plato mezi 0,10 a 0,17 ng/ml.
Po poslední aplikaci byla maximální koncentrace 0,65 ± 0,073 ng/ml a plocha pod křivkou od 0 do 48, hodiny byla 18,43 ± 2,091 ng/ml a hodinu; nomegestrolacetát byl stále ještě detekovatelný v plazmě 72 hodin po poslední aplikaci (v koncentraci 0,19 ± 0,027 ng/ml).
io Rovnovážný stav byl dosažen po 3 dnech léčby. Zjistili jsme průměrné hodnoty, které zůstávaly v plato, s malými odchylkami, mezi 0,42 a 0,65 ng/ml.
2) Klinický příklad č. 2
6 postmenopauzálních žen ve věku od 56 do 66 let bez hormonální substituce po dobu 2 měsíců bylo sledováno po dobu 2 následujících cyklů o 25 dnech, které byly odděleny 6-denním terapeutickým oknem.
Každý den dostávaly jednu tabletu orálního estradiolu a během 15 dnů 2. cyklu jim bylo na kůži břicha aplikováno 4 mg nomegestrolacetátu ve formě gelu. Na konci každého cyklu byla analyzována plazma na nomegestrolacetát a byl zaznamenán výskyt gynekologického krvácení a byla provedena biopsie z endometria.
Oproti pozorování během prvního cyklu (estradiol samostatně) způsobilo podávání nomegestro25 lacetátu během druhého cyklu to, že v plazmě mohl být detekován progesteron v koncentraci od 0,39 do 0,76 ng/ml (průměrně 0,62 ng/ml) a tyto koncentrace byly dostatečné pro vyvolání sekreční transformace endometria a vyvolání gynekologického krvácení, průměrně 5. den po ukončení druhého cyklu.
3) Klinický příklad č. 3
113 premenopauzálních žen, které trpěly bolestmi prsů po dobu více než 3 měsíců a po více než 7 dnů za cyklus bylo léčeno průměrně po dobu 130 dnů 4 mg nomegestrolacetátu aplikovaného každý den, alespoň po dobu 15 dnů menstruačního cyklu, ve formě gelu na oba prsy.
Účinnost byla hodnocena po 3 měsících a na konci léčby za použití vizuální analogové stupnice pro kvantifikaci bolesti v prsech.
Toto hodnocení ukázalo, že nomegestrolacetát ve formě gelu vedl ke statisticky významnému snížení intenzity a trvání bolesti prsů během cyklu, od 3. měsíce léčby. Po 6 cyklech léčby se intenzita snížila o 48 % a trvání o 41 %.
V průběhu této studie bylo 55 žen analyzováno na koncentraci nomegestrolacetátu v krvi a byly zjištěny hodnoty 0,44 ± 0,30 (m ± sd) ng/ml.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem ve formě gelu, vyznačující se t í m , že obsahuje:- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;- vehikulum umožňující dosáhnout systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, zahrnující solubilizační činidlo, vybrané ze směsi alespoň dvou rozpouštědel, které jsou zvoleny ze souboru tvořeného vodou, alkoholy, propylenglykolem, polyethylenglykolem, polyethylen—20—sorbitan monooleátem, C8/Cio, polyoxyethylenglykosylglyceridem a jejich směsmi,- činidlo podporující absorpci,- činidlo vytvářející film a/nebo gelotvomé činidlo, které jsou kombinovány nebo smí seny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film, pro zajištění účinných terapeutických úrovní.
- 2. Lokální hormonální prostředek podle nároku 1 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že jako aktivní složku obsahuje nomegestrol-acetát.
- 3. Lokální hormonální prostředek podle nároků 1 a 2 se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen, vyznačující se tím,že obsahuje:- jako aktivní složku nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů v koncentraci od 0,05 do 1 % hmotnostního z celkového prostředku;- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky kožní bariérou, které je vybráno ze skupiny zahrnující:- solubilizační činidlo, vybrané ze souboru tvořeného alespoň dvěmi rozpouštědly vybranými z vody, alkoholů, propyl engly kolu, po lyethy lengly kolu, polyethylen—2 0-sorbitanu monooleátu, Cg/Cio, póly oxy ethy lenglykosylglycer idu a jejich směsí,- činidlo podporující absorpci,- činidlo vytvářející film,- gelotvomé činidlo,- nebo jejich směsi;které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutické formy tvořící gel a/nebo film.
- 4. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nomegestrolacetát.
- 5. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je 0,4 % hmotnostního celkové hmotnosti prostředku.
- 6. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že solubi lizačním činidlem je temámí směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je v rozmezí od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 % a propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.-26CZ 300484 B6
- 7. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že solubilizačním činidlem je kvartémí směs 95° ethanolu/vody/Cg/Cio polyoxyethylenglykosidglyceridu/propylenglykolu, ve které procento 95° ethanolu je od 30 do 50 %, vody od 30 do 60 %, Cg/Cjo polyoxyethylenglykosidglyceridu od 3 do 7 % a5 propylenglykolu od 2 do 20 %, přičemž procenta jsou uvedena vždy hmotnostně.
- 8. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z předcházejících nároků se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že činidlem podporujícím absorpci je isopropylidenglycerol.
- 9. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 se systémovým účinkem, vyznačující se tím,že gelotvomé činidlo je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy a akrylové deriváty.15
- 10. Lokální hormonální prostředek podle nároku 9 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m, že derivátem celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 11. Lokální hormonální prostředek podle nároku 9 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že akrylovým derivátem je karbomer.
- 12. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že činidlo vytvářející film je vybráno ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy, methakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrrolidonu.25
- 13. Lokální hormonální prostředek podle nároku 12 se systémovým účinkem, vyznačující se t í m , že derivátem celulózy je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
- 14. Lokální hormonální prostředek podle nároku 12 se systémovým účinkem, vyznačující se tí m , že methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymeru kyseliny30 methakrylové a ethyl-akrylátu.
- 15. Lokální hormonální prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14 se systémovým účinkem, vyznačující se tím, že je ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film a obsahuje, ve směsi voda - alkohol, 8 % propylenglykolu a 3 % isopropylidenglycerolu, přičemž procenta jsou35 uvedena vždy hmotnostně.
- 16. Použití prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva se systémovým účinkem lokální aplikací, zamýšlenou pro korekci deficitu progesteronu u premenopauzálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803533A FR2776191B1 (fr) | 1998-03-23 | 1998-03-23 | Composition hormonale topique a effet systemique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003471A3 CZ20003471A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ300484B6 true CZ300484B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=9524367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003471A CZ300484B6 (cs) | 1998-03-23 | 1999-03-23 | Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080227763A1 (cs) |
| EP (1) | EP1066030B1 (cs) |
| JP (1) | JP4579411B2 (cs) |
| KR (1) | KR100681322B1 (cs) |
| CN (1) | CN1161102C (cs) |
| AP (1) | AP1343A (cs) |
| AT (1) | ATE353626T1 (cs) |
| AU (1) | AU754490B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909027A (cs) |
| CA (1) | CA2324904C (cs) |
| CY (1) | CY1106463T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300484B6 (cs) |
| DE (1) | DE69935135T2 (cs) |
| DK (1) | DK1066030T3 (cs) |
| ES (1) | ES2283106T3 (cs) |
| FR (1) | FR2776191B1 (cs) |
| HU (1) | HU228863B1 (cs) |
| ID (1) | ID27988A (cs) |
| IL (1) | IL138607A0 (cs) |
| NO (1) | NO331222B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507201A (cs) |
| OA (1) | OA11489A (cs) |
| PL (1) | PL204210B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066030E (cs) |
| RU (1) | RU2215520C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002751T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048477A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200005785B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE05190B1 (et) * | 1998-11-20 | 2009-08-17 | Rtp Pharma Inc. | Dispergeeruvad fosfolipiididega stabiliseeritud mikroosakesed |
| WO2001030356A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2002011768A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| US7803392B2 (en) | 2000-12-27 | 2010-09-28 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
| US7005557B2 (en) | 2001-07-03 | 2006-02-28 | The Procter & Gamble Company | Film-forming compositions for protecting skin from body fluids and articles made therefrom |
| GB0119480D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| DE10146541A1 (de) * | 2001-09-21 | 2003-04-17 | Kade Pharma Fab Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Gestagenen zur dermalen Anwendung |
| MXPA06003316A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| US8067399B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
| US7772213B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-08-10 | Nathan Strick | Composition for the treatment of inflammatory conditions |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP2742932A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Gel compositions |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AR100562A1 (es) | 2014-05-22 | 2016-10-12 | Therapeuticsmd Inc | Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal |
| JP2017523138A (ja) | 2014-07-29 | 2017-08-17 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 経皮クリーム |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2020161771A1 (ja) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | マルホ株式会社 | 皮膚用組成物 |
| GB2597637A (en) * | 2020-06-02 | 2022-02-09 | Surfachem Ltd | Sanitiser composition |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008730A1 (fr) * | 1990-11-12 | 1992-05-29 | Laboratoire Theramex S.A. | Nouveau procede de cristallisation de substances organiques d'origine steroidienne et les composes ainsi obtenus |
| EP0785211A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New substituted 19-nor-pregnane derivatives |
| EP0785212A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New 19-nor-pregnene derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
| ES2180690T3 (es) * | 1990-06-01 | 2003-02-16 | Population Council Inc | Preparacion de composiciones que comprenden st1435 para aplicacion topica. |
| JPH05148146A (ja) * | 1991-06-20 | 1993-06-15 | Terumo Corp | 水溶性ゲル外用剤 |
| JP2960832B2 (ja) * | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| FR2695826B1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| IL105600A (en) * | 1993-05-04 | 1999-12-31 | Allon Blank | Pharmaceutical and cosmetic compositions with increased rate of transdermal penetration and antioxidation protection against degradation containing derivatives of thioglycolic and mercaptopropionic acids some such novel compounds and their use |
| JP4346696B2 (ja) * | 1996-05-28 | 2009-10-21 | 久光製薬株式会社 | 経皮治療用装置 |
| IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
-
1998
- 1998-03-23 FR FR9803533A patent/FR2776191B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 NZ NZ507201A patent/NZ507201A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 TR TR2000/02751T patent/TR200002751T2/xx unknown
- 1999-03-23 ES ES99909078T patent/ES2283106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 RU RU2000126490/15A patent/RU2215520C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 DE DE69935135T patent/DE69935135T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 WO PCT/FR1999/000680 patent/WO1999048477A1/fr active IP Right Grant
- 1999-03-23 CZ CZ20003471A patent/CZ300484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 CA CA002324904A patent/CA2324904C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 KR KR1020007010569A patent/KR100681322B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 AU AU28451/99A patent/AU754490B2/en not_active Ceased
- 1999-03-23 DK DK99909078T patent/DK1066030T3/da active
- 1999-03-23 AP APAP/P/2000/001948A patent/AP1343A/en active
- 1999-03-23 JP JP2000537527A patent/JP4579411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 AT AT99909078T patent/ATE353626T1/de active
- 1999-03-23 HU HU0101579A patent/HU228863B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 BR BR9909027-9A patent/BR9909027A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 ID IDW20002123A patent/ID27988A/id unknown
- 1999-03-23 EP EP99909078A patent/EP1066030B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 CN CNB998064122A patent/CN1161102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 IL IL13860799A patent/IL138607A0/xx unknown
- 1999-03-23 PL PL343256A patent/PL204210B1/pl unknown
- 1999-03-23 PT PT99909078T patent/PT1066030E/pt unknown
-
2000
- 2000-09-22 OA OA1200000259A patent/OA11489A/fr unknown
- 2000-09-22 NO NO20004745A patent/NO331222B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 ZA ZA200005785A patent/ZA200005785B/xx unknown
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100563T patent/CY1106463T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-20 US US12/077,665 patent/US20080227763A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992008730A1 (fr) * | 1990-11-12 | 1992-05-29 | Laboratoire Theramex S.A. | Nouveau procede de cristallisation de substances organiques d'origine steroidienne et les composes ainsi obtenus |
| EP0785211A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New substituted 19-nor-pregnane derivatives |
| EP0785212A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New 19-nor-pregnene derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300484B6 (cs) | Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem | |
| AU778889B2 (en) | Novel topical oestroprogestational compositions with systemic effect | |
| KR100621817B1 (ko) | 비스테로이드성 소염(nsai) 약물을 포함하는 국소 투여용 수성 약제학적 조성물 | |
| JPH10508833A (ja) | 痔核用組成物および使用方法 | |
| US9662340B2 (en) | Testosterone gel compositions and related methods | |
| JPS6218526B2 (cs) | ||
| JPH07267839A (ja) | 口腔粘膜付着性軟膏組成物 | |
| JP2003055193A (ja) | 清涼化剤含有ゲル状外用剤 | |
| JP2024535105A (ja) | ルキソリチニブ組成物およびその調製方法 | |
| MXPA00009299A (en) | Topical hormonal composition with systemic effect | |
| JP2932086B2 (ja) | 新規なピコスルファートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| JPH0380774B2 (cs) | ||
| TW200404001A (en) | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170323 |