PL182403B1 - Haemorrhoidal compositions and method of applying them - Google Patents

Haemorrhoidal compositions and method of applying them

Info

Publication number
PL182403B1
PL182403B1 PL95320487A PL32048795A PL182403B1 PL 182403 B1 PL182403 B1 PL 182403B1 PL 95320487 A PL95320487 A PL 95320487A PL 32048795 A PL32048795 A PL 32048795A PL 182403 B1 PL182403 B1 PL 182403B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
water
amount
aqueous gel
total composition
Prior art date
Application number
PL95320487A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320487A1 (en
Inventor
Amparo Blanco
Original Assignee
Whitehall Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10764101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL182403(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Whitehall Lab Ltd filed Critical Whitehall Lab Ltd
Publication of PL320487A1 publication Critical patent/PL320487A1/xx
Publication of PL182403B1 publication Critical patent/PL182403B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Wodna kompozycja zelowa do podawania wewnatrzdoodbytniczo w leczeniu hemoroidów i/lub w leczeniu dolegliwosci odbytniczych, która zawiera jeden lub wiecej leków skutecznych w ta- kim leczeniu, z wylaczeniem miejscowo dzialajacych steroidów, i nosnik, znamienna tym, ze nosnik zawiera jako srodek zelujacy rozpuszczalna w wodzie pochodna celulozy w ilosci od 0,5% do 5% wa- gowych w stosunku do calej kompozycji, glikol propylenowy w ilosci od 5% do 45% wagowych w sto- sunku do calej kompozycji i wode w ilosci do 94% wagowych calej kompozycji. 11. Wodna kompozycja zelowa do leczenia hemoroidów, znamienna tym, ze sklada sie z wody hamamelitowej w ilosci do 50% wagowych w stosunku do calej kompozycji, glikolu propylenowego od 10% do 20% wagowych w stosunku do calej kompozycji, hydroksyetylocelulozy od 1% do 2,5% wagowych i wody do 100% wagowych. 12. Wodna kompozycja zelowa do leczenia hemoroidów, znamienna tym, ze zawiera wode ha- mamelitowa w ilosci do 50% wagowych w stosunku do calej kompozycji, glikol propylenowy od 10% do 18% wagowych w stosunku do calej kompozycji, hydroksyetyloceluloze w ilosci od 1 % do 3% wa- gowych, chlorowodorek fenyloefryny w ilosci od 0,2% do 0,3% wagowych i wode destylowana do 100% wagowych. PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy wodnych żelowych kompozycji hemoroidalnych, zwłaszcza do leczenia hemoroidów i/lub chorób odbytnicy. Bardziej dokładnie wynalazek dotyczy kompozycji żelowych do podawania doodbytniczo w leczeniu hemoroidów i/lub chorób odbytniczych.
Hemoroidy są nabrzmiałymi żylakami naczyń błony śluzowej wewnątrz lub tuż u wylotu odbytnicy. Mogą być one wywołane przez zaparcia i wysiłkiem związanym z wypróżnieniem.
182 403
Związane z tym nadmierne ciśnienie może wywołać fałdy błony śluzowej odbytnicy, wyrażających się nadrywaniem naczyń i związanym z tym podrażnieniem.
Kobiety podczas ciąży są szczególnie podatne na cierpienia związane z hemoroidami ze względu na nacisk na naczynia brzucha. Do innych przypadków należą choroby przewodu pokarmowego, wywołujące infekcje odbytu i marskość wątroby, przy której zaburzenia przepływu krwi mogą wywołać zwiększony nacisk na naczynia hemoroidalne.
Raz utworzone hemoroidy mogą się powiększać lub pękać przy poddaniu dodatkowemu ciśnieniu przy powracających zaparciach i wysiłkach lub naciskach wywołanych siedzeniem w ciągu dłuższego czasu. Pęknięte lub krwawiące guzki są podatne na infekcje, a nabrzmienia wywołane zapaleniami mogą zaostrzyć stan hemoroidów pod wpływem nacisku na naczynia.
Możliwe jest więc postępujące pogarszanie się problemów związanych z hemoroidami, jeśli nie podejmie się skutecznego działania.
Metody leczenia hemoroidów obejmują łagodzenie przez zanurzanie w ciepłej kąpieli stosowanie maści i czopków oraz zabiegi operacyjne w celu ograniczenia krwawienia i usunięcia żylakowatych naczyń. W leczeniu choroby mogąbyć stosowane kombinacje tych działań.
Szereg preparatów do leczenia hemoroidów według stanu techniki sugeruje możliwość podawania w postaci żelowej. Patent Stanów Zjednoczonych nr 4 518 583 opisuje kompozycję zawierające mocznik, nadtlenek wodoru lub nadtlenek benzoilu, środek przeciwbólowy i nośnik oparty na lepkim roztworze poliwinylopirolidyny w glicerynie. Patent Stanów Zjednoczonych nr 4 945 084 mówi o dodawaniu do kompozycji hemoroidalnych kompleksów glinowych oktakis(wodorosiarczanowych) P-D-fruktofuranozylo-<a.-D-glikopiranozylowych (Sucralfate) i przedstawia preparat żelowy oparty na Samuet. Nieobecne są środki zwilżające lub poślizgowe. Publikacja EP nr 225 832 opisuje kompozycje w postaci żelu, zawierające krzemionkowy środek żelujący i nadtleniony olej rośliny pochodzenia naturalnego. Patent Stanów Zjednoczonych nr 4 518 583 podaje kompozycję, która może mieć postać żelową do stosowania w leczeniu hemoroidów i chorób odbytnicy, zawierającą nadtlenek i glicerynę jako nawilżacz, środek zmiękczający i poślizgowy.
Aktualnie sprzedawane kompozycje hemoroidalne o działaniu miejscowym stanowią maści lub czopki do stosowania bezpośredniego na leczoną część lub region ciała. Takie kompozycje na ogół oparte sąna nośniku, zawierającymjeden lub więcej składników tłuszczowych, olejowych lub smarowych, które stosuje się do nadania kompozycji właściwości poślizgowych i ułatwienia stosowania kompozycji przez użytkownika. Celem takiego leczenia jest zapewnienie użytkownikom o różnym stopniu symptomów ułatwienia, zwłaszcza przed lub podczas wypróżniania.
Jedną z wad kompozycji opartych na składnikach tłuszczowych, olejowych lub smarowych jako nośnikach, jest plamienie i brudzenie odzieży, jakie może być związane z ich stosowaniem. Z drugiej strony kompozycje wodne są łatwiejsze w usuwaniu z odzieży. Ponadto tam gdzie kompozycje smarowe na chore części nanosi się ręcznie, użytkownik może mieć dodatkowe trudności przy dokładnym umyciu rąk. Dalszą wadą jest to, że hydrofilowe leki są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w tłuszczowych, olejowych lub smarowych nośnikach, skutkiem czego absorpcja z takich kompozycji może być słaba.
Stąd istnieje zapotrzebowanie na nośniki hemoroidalne o zadowalających właściwościach poślizgowych, mających zmniejszone właściwości brudzenia lub plamienia i zapewniających lepszą bioprzyswajalność.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że żel oparty na rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy jako środku żelującym, glikolu propylenowym jako środku zwilżającym i wodzie w określonych ilościach posiada doskonałe właściwości poślizgowe i zatrzymania wody na tyle, żeby zapewnić skuteczną ulgę objawów w dolegliwościach hemoroidalnych. Taka wodna baza żelowajest również szczególnie kompatybilna z jonowymi składnikami aktywnymi. Dalsza zaletą takiej bazy żelowej jest to, że unika się składników olejowych, smarowych i tłuszczowych, miesza się z wodąi jest bezbarwna, dzięki czemu unika się plamienia i brudzenia odzieży. Może ona również łatwo zmywać się z rąk użytkownika. Kombinacja środka żelującego z nawilżaczem zapewnia doskonałe właściwości zatrzymywania wody po naniesieniu na odbyt, zapewniając na
182 403 dłuższy czas działanie poślizgowe przed i podczas wypróżniania. Jeszcze dalszązaletąjest to, że duża zawartość wody ma działanie chłodzące i uśmierzające dla użytkownika, dając lepszą ulgę w dolegliwościach.
W pierwszym aspekcie wynalazek przedstawia wodną kompozycję żelową, która zawiera jeden lub więcej leków skutecznych w leczeniu hemoroidów i nośnik zawierającyjako środekżelujący rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy w ilości od 0,5% do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikol propylenowy w ilości od 5% do 45% wagowych w stosunku do całej kompozycji i wodę w ilości do 94% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
Zgodną z wynalazkiem wodną kompozycję żelową stosuje się do leczenia hemoroidów u ludzi dotkniętych tą chorobą, przez podawanie wewnątrzodbytniczo i/lub w rejonie odbytniczym wodnej kompozycji żelowej, zawierającej jeden lub więcej leków skutecznych w takim leczeniu i nośnik, zawierającyjako środek żelujący rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy w ilości od 0,5% do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikol propylenowy w ilości od 5% do 45% wagowych w stosunku do całej kompozycji i wodę w ilości do 94% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
Wynalazek przedstawia wodną kompozycję żelową do podawania wewnątrzodbytniczego w leczeniu hemoroidów i/lub leczeniu chorób odbytnicy, która zawiera jeden lub więcej leków skutecznych w takim leczeniu, z wyjątkiem miejscowo działających kortykosteroidów, i nośnik zawierającyjako środek żelujący rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy w ilości od 0,5% do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikol propylenowy w ilości od 5% do 45% w stosunku do całej kompozycji i wodę w ilości do 94% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
Dla zapewnienia optymalnych właściwości poślizgowych korzystny stosunek pochodnej celulozy i środka zwilżającego do wodyjest taki, że żel ma lepkość w zakresie od około 25 000 mPa- s do około 150 000 mPa· s przy 20°C (mierzone przy użyciu trzpienia S96 przy 10 obr./min na Brookfield DVII+). Korzystna lepkość mieści się w zakresie 40 000 do 100 000 mPa · s przy 20°C.
W korzystnej odmianie preparat żelowy zawiera od 1 do 4% w stosunku do całego ciężaru rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, a najkorzystniej około 2% wagowych. Przykłady pochodnych celulozy, przydatnych jako środki żelujące stanowią hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylo-metyloceluloza, metyloceluloza, metylohydroksy-etyloceluloza, metylohydroksy-propyloceluloza, karboksymetyloceluloza i ich kombinacje. Korzystnym środkiem żelującym jest hydroksyetyloceluloza.
Korzystne sąrównież kompozycje zawierające glikol propylenowy w ilości od 10 do 30% wagowych, korzystnie 12 do 18% wagowych, najkorzystniej około 15% wagowych.
Woda obecna w preparacie przy stosowaniu korzystnie zapewnia efekt chłodzący i może być korygowana w stosunku do ilości innych składników, zwłaszcza do środka żelującego, aby zapewnić żelowi zadowalającą lepkość. Korzystnie, jeśli lepkość jest na tyle wysoka, aby żel nie był zbyt mobilny i aby dzięki temu po naniesieniu był zatrzymany w odbytnicy, ale równocześnie na tyle niska aby żel można było zadowalająco nanosić z tuby lub z innego środka rozprowadzającego. Dalszą zaletą żelu opartego na wodzie jest to, że środki rozprowadzające mogąbyć napełniane na zimno, a nie tak jak oparte na smarze maści, które na ogół napełnia się na gorąco aby zapewnić niższą lepkość tak, aby tuby mogły być napełnione przed ochłodzeniem.
Dla zapewnienia pożądanej zawartości wody, wodę można wprowadzać w części lub w całości jako wodę hamamelitową i zatrzymującą krwawienie. Woda hamamelitowa jest bezbarwną, klarowną cieczą o właściwościach ściągających. Środki ściągające są skuteczne po naniesieniu na skórę lub błony śluzowe dla miejscowego lub ograniczonego działania. Środki ściągające koagulują białka komórek skóry, chroniąc w ten sposób tkankę wyściełającą i zmieszając objętość komórek. Środki ściągające właściwie użyte zmniejszają wydzielanie przez błonę śluzową i inne i łagodzą miejscowe podrażnienia i zapalenia odbytnicy.
Woda hamamelitowa w stężeniu 10-50% jest zalecana do stosowania zewnętrznego w dolegliwościach odbytnicy. Wodę hamamelitową wytwarza się przez macerowanie w wodzie świeżo ściętych i częściowo wysuszonych przetrwalnikowych pędów Hamamelis virginiana L, destylowanie i dodanie do destylatu potrzebnej ilości etanolu, na przykład, około 13 do 15% ob182 403 jętościowych. Typowe ilości wody hamamelitowej stosowanej w kompozycjach według wynalazku wynoszą od około 10 do około 60% wagowych w stosunku do całej kompozycji, na przykład 35-55%, korzystnie około 50% wagowych. Dodatkową ilość wody można dodać dla skorygowania do pożądanej lepkości. Zgodnie z tym woda hamamelitowa działa zarówno jako źródło aktywnego składnika kompozycji (to znaczy środka ściągającego), jak również w celu zapewnienia części lub całej zawartości wody. Etanol obecny w wodzie hamamelitowej może być dalszym składnikiem preparatu według wynalazku. Obecność etanolu zwiększa również rozpuszczalność aktywnych składników i może stanowić 0 do około 10% wagowych całości kompozycji.
Inne i aktywne składniki mogąbyć wprowadzone do kompozycji żelowej według wynalazku, zwłaszcza inne środki ściągające, środki zwężające naczynia, środki steroidowe o miejscowym działaniu i przeciwzapalne, takie jak hydrokortizon lub prednizolon i/lub miejscowo działające środki przeciwbólowe w celu zapewnienia ulgi w objawach i/lub łagodzeniu bólu towarzyszącego wypróżnianiu. Korzystnie takie aktywne składniki są rozpuszczalne w wodzie (na przykład jonowe), w którym to przypadku baza nośna pozwala na szybsze wejście do działania, ponieważ te aktywne składniki utrzymywane są w roztworze. Właściwości lepkości żelu minimalizują również fizyczne ryzyko straty przez wypłynięcie.
Przykładem środków ściągających, jakie mogąbyć użyte, jest tlenek cynku i kalamin. Jednak szczególnie korzystnym środkiem ściągającym jest woda hamamelitowa, ponieważ będąc roztworem jest szczególnie odpowiednia i obustronnie kompatybilna z hydrofilowąbazą według niniejszego wynalazku. Jest szczególnie korzystne aby składniki, w tym aktywne, były bezbarwne i z tego względu woda hamamelitowa jest również szczególnie korzystna, ponieważ daje klarowny preparat. Krystalicznie klarowne preparaty, jakie zapewnia wynalazek, sąrównież bardzo korzystne, ponieważ klarowność żelu jest odbierana przez użytkownika jako zapewniająca czystość, optymalizując dyskrecję i wygodę użytkownika.
Przykłady środków zwężających naczynia stanowią chlorowodorek fenyloefryny, siarczan efedryny, epinefryna i chlorowodorek epinefryny. Korzystnym środkiem zwężającym naczynia jest chlorowodorek fenyloefryny w ilościach do około 0,35% wagowych całości kompozycji, na przykład około 0,1 do około 0,3%, korzystnie około 0,25%.
Przypuszcza się, że chlorowodorek fenyloefryny łagodzi swędzenie wywołane przez uwalnianie histaminy i zmniejsza przekrwienia w obszarze odbytnicy. Działa on przede wszystkim na receptory alfa-adrenergiczne i powoduje zwężenia naczyń raczej przez bezpośrednie działanie na receptory niż przez rozprowadzanie norefmefiyny. Rekomendowana dawka wynosi 0,25% nanoszona do 4 razy dziennie. Jako szczególnie korzystne dla stabilności fenyloefryny stwierdzono dodawanie do preparatu układu antyoksydacyjnego.
Do miejscowo działających środków przeciwbólowych, jakie mogą być włączone jako aktywny składnik do kompozycji według wynalazku, należy benzokaina (na przykład 5 do 20% wagowych), alkohol benzylowy (na przykład 1 do 4% wagowych), chlorowodorek dibukainy (na przykład 0,25 do 1% wagowych), lidokaina, (na przykład 0,5 do 5% wagowych), chlorowodorek pramoksyny (na przykład około 1% wagowych) i chlorowodorek letrakainy (na przykład 0,5 do 1% wagowych).
W dalszym aspekcie wynalazek przedstawia kompozycję składającą się głównie z wody hamamelitowej do 50% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikolu propylenowego od około 10 do około 25% wagowych kompozycji, hydroksyetylocelulozy od około 1 do około 2,5% wagowych i wody qs do 10Ó% wagowych. Może być obecny również chlorowodorek fenyloefryny w ilości od około 0,2 do około 0,3% wagowych.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać dalsze zarobki obejmujące, w miarę potrzeby, antyutleniacze i konserwanty. Jeśli stosuje się chlorowodorek fenyloefryny jako składnik aktywny, korzystne antyutleniacze stanowią cytrynian sodu (0,3 do 20%), pirosiarczyn sodu (0,01 -1 %) i sól dwusodowa EDTA (0,005 do 0,1 %), przy czym liczby w nawiasach podają korzystne stężenia. Do konserwantów, jakie mogąbyć użyte należą p-hydroksybenzoesan metylu i/lub propylu.
182 403
W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazek przedstawia opisaną wyżej kompozycję hemoroidalną o działaniu miejscowym w postaci klarownego, wodnego żelu, zawierającego jeden lub więcej rozpuszczalnych aktywnych składników
Kompozycje według wynalazku mogą być wytwarzane przez mieszanie składników w dowolnej, dogodnej kolejności, pozwalającej na uformowanie żelu. W korzystnej sekwencji kompozycje według wynalazku mogą być wytwarzane przez dyspergowanie rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy w części, na przykład 2/3, glikolu propylenowego i dodanie do wodnych składników, stanowiących, jeśli zachodzi potrzeba, wodę hamamelitową i wszystkie inne aktywne leki i pozostałość glikolu propylenowego. Powstałą mieszaninę miesza się aż do utworzenia żelu, na przykład 1 godzinę.
Przykład 1.
Kompozycję żelową według wynalazku opartąna wodzie hamamelitowej i chlorowodorku fenyloefrynyjako składnikach aktywnych wytwarza się według następującej ogólnej procedury:
Wszystkie sole, jakie maja być wprowadzone (chlorowodorek fenyloefryny, cytrynian sodu, pirosiarczyn sodu, sól dwusodowa EDTA) rozpuszcza się w wodzie hamamelitowej i w wodzie dejonizowanej uzyskując klarowny roztwór, p-hydroksybenzoesan metylu i propylu rozpuszcza się w przybliżeniu w jednej trzeciej ilości glikolu propylenowego, jaka ma być użyta i dodaje się do roztworu soli. Rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy (hydroksyetylocelulozę) dysperguje się w pozostałym (w przybliżeniu 2/3) glikolu propylenowego i dodaje się do roztworu soli/p-hydroksybenzoesanów. Powstałą mieszaninę miesza się i homogenizuje się w reaktorze Giusti z płaszczem aż do uformowania się klarownego, homogenicznego żelu. Podczas wytwarzania nie jest potrzebne ogrzewanie i dlatego wszystkie etapy mogą być przeprowadzone w temperaturze otoczenia.
Według powyższej procedury wytwarza się następujące klarowne preparaty żelowe:
Składnik Preparat numer
1 % w/w 2 % w/w 3 w/w 4 % w/w 5 % w/w
Hydroksyetyloceluloza 1,75 2,00 2,25 1,50 2,0
Glikol propylenowy 15 15 20 12 12
Fenyloefryny HCl - 0,25 0,25 0,25 -
Cytrynian sodu - 0,30 0,30 0,30 -
Pirosiarczyn sodu - 0,50 0,50 0,50 -
Sól dwusodowa EDTA - 0,10 0,10 0,10 -
p-hydroksybenzoesan metylu: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
p-hydroksybenzoesan propylu: 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Woda hamamelitowa 50 50 50 50 50
Woda dejonizowana 33,0 31,60 26,35 35,10 35,75
1)0% 100% 100% 100% 100%
a) w przypadku preparatu nr 2 niżej podane ilości użyto do wytworzenia szarży 50 kg:
Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg
Glikol propylenowy 7,500 kg
Fenyloefryny Hcl 0,1^^ kg
Cytrynian sodu 0,150 kg
Piorosiarczyn sodu 0,250 kg
Sól dwusodowa EDTA 0,050 kg
p-hydroksybenzoesan metylu 0,100 kg
182 403 p-hydroksybenzoesan propylu Destylowane pędy leszczyny Dejonizowana woda destylowana
0,025 kg 25,000 kg 15.800 kg
50,000 kg
Proces wytwarzania był następujący:
1. Upewnienie się, że powierzchnia produkcyjna i wyposażenie są czyste. 50 litrowy zbiornik mieszalnika Giusti Pharmix (J. 11544B) wyścielono wewnątrz czystą tkaniną impregnowaną roztworem 70% etanolu;
2.25,0 kg destylatu pędów leszczyny (woda hamamelitowa) i 15,8 kg dejonizowanej wody umieszczono w zbiorniku Giusti. Zanotowano wyjściową temperaturę;
3. 0,125 kg fenyloefryny HC1, 0,150 kg cytrynianu sodu, 0,05 kg soli dwusodowej EDTA, 0,25 kg pirosiarczynu sodu wprowadzono do zbiornika Giusti, mieszano przeciwbieżnymi mieszadłami i emulsyfikatorem. Czas mieszania: 25 minut; Szybkość mieszadła przeciwbieżnego: do wewnątrz 14 obr./min; na zewnątrz 30 obr./min. Szybkość emulsyfikatora: wolna (1400 obr./min).
4. W oddzielnym zbiorniku nierdzewnym wprowadzono 0,10 kg p-hydroksybenzoesanu metylu i 0,025 kg p - hydroksybenzoesanu propylu do 2,5 kg glikolu polipropylenowego i stosując mieszadło łopatkowe (Ika-Labortechnik RW20DZM) (250 obr./min) wyposażone w 10 prostokątnych łopatek, mieszano aż do rozpuszczenia. Szybkość mieszania: 250 obr./min; Czas mieszania 20 minut.
5. Roztwór z 4 etapu wprowadzono do zbiornika Giusti i mieszano przeciwbieżnym mieszadłem i emulsyfikatorem. Czas mieszania: 20 minut. Szybkość mieszadła przeciwbieżnego: do wewnątrz 14 obr./min; na zewnątrz 30 obr./min. Szybkość emulsyfikatora: wolna (1400 obr./min).
6. Do tego samego zbiornika ze stali nierdzewnej z etapu 4 wprowadzono 5,0 kg glikolu propylenowego i podczas mieszania mieszadłem łopatkowym wolno dodawano 1 kg hydroksyetylocelulozy (N atrosol 250 HHX-Pharm, dostarczany przez Aąualon Ltd) aż do całkowitego zdyspergowania. Czas mieszania: 20 minut; szybkość mieszania 250 obr./min.
7. Dyspersję z etapu 5 wylano bardzo wolno do zbiornika Giusti i mieszano przeciwbieżnym mieszadłem i emulsyfikatorem.
8. Produkt mieszano pod próżnią, stosując jedynie mieszadło na zewnątrz w celu odpowietrzenia produktu. Odnotowano końcową temperaturę. Czas mieszania: 30 minut; szybkość mieszadła na zewnątrz 30 minut; ciśnienie -1 bar (105 N/m2).
9. Produkt przeniesiono do zbiornika ze stali nierdzewnej przed pakowaniem do 25 g i 50 g tub.
Preparat miał następujące właściwości fizyczne:
pH - 6,07
Lepkość - 43 500 mPa · s
Gęstość - 1,014 g/cm3
Wygląd - klarowny żel
Przykład 2
Preparaty żelowe 6 i 7 (na skalę laboratoryjną) wytworzono opierając się na następującym:
Natrosol (250HHX-Pharm) (hydroksyetyloceluloza)
Cytiynian Pirosiarczyn sodu Sól dwusodowa EDTA p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu woda hamameittowa (destylowane pędy leszczyny) i fenyloefryny HC1
Układ żelujący:
Układ antyutleniająco/chelatujący:
Układ konserwujący:
Składniki aktywne:
a) preparat 6
Użyto następujące ilości procentowe:
182 403
Materiał Preparat 6
% wagowy
A Natrosol (hydroksyetyloceluloza) 1,75
Glikol propylenowy 10,00
B Fenyloefryny HC1 0,25
Cytrynian Na 0,30
Pirosiarczyn Na 0,50
Sól dwusodowa EDTA 0,10
C p-hydroksybenzoesan metylu 0,20
p-hydroksybenzoesan propylu 0,05
Glikol propylenowy 5,00
D Destylowane pędy leszczyny 50,00
Woda destylowana do 100,00
Zastosowano metodę jak podano w przykładzie 1, to znaczy:
- rozpuszczenie B w D. Odstawiono na bok
- rozpuszczenie p-hydroksybenzoesanów metylu i propylu w jednej trzeciej glikolu propylenowego aż do rozpuszczenia (mieszanie około 30 minut)
- dodanie C do B + D
- wstępne dyspergowanie Natrosol'u w glikolu propylenowym.
Dodanie do roztworu (B+D+C)
- pozostawienie mieszania aż do uformowania klarownego żelu (w przybliżeniu 1 godzinę) b) preparat 7
Podobny preparat wytworzono stosując następujące ilości:
Materiał Preparat 7
Ilość (g)
Narosol (hydroksyetyloceluloza) 17,49 g
Glikol propylenowy 150,00 g
p-hydroksybenzoesan metylu 2,00 g
p-hydroksybenzoesan propylu 0,51 g
Fenyloefryny HC1 17,49 g
Cytrynian sodu 3,00 g
Sól dwusodowa EDTA 1,00 g
Pirosiarczyn sodu 5,00 g
Woda hamamelitowa 500,00 g
Woda destylowana 318,51 g
W obu przypadkach otrzymano żele w następujących właściwościach fizycznych:
pH Lepkość mPa · s przy 10 obr./min S96 Kolor
Preparat 6 5,50 66 000 przezroczysty
Preparat 7 6,05 48 000 przezroczysty
182 403
Lepkość mierzono wiskozymetrem Brookfield Model DVII, stosując trzpień S96 i wielkość spinu 10 obrotów na minutę przy 20°C. Wartości lepkości i pH były akceptowalne dla preparatów żelowych o działaniu miejscowym.
Przykład 3
W sposób podobny jak w przykładzie 2a) wytworzono preparaty według wynalazku, zawierające steroidowy środek przeciwzapalny z następującymi ilościami składników:
Składnik (nazwa zwyczajowa) Ilość (% w/w) Ilość (g)
Hydroksyetyloceluloza Ph Eur 2,00 10,00
Glikol propylenowy Ph Eur 30,00 150,00
Cytrynian sodu Ph Eur 0,60 3,00
Pirosiarczyn sodu Ph Eur 0,15 0,75
Sól dwusodowa EDTA Ph Eur 0,10 0,50
Hydroksybenzoesan metylu Ph Eur 0,20 1,00
Hydroksybenzoesan propylu Ph Eur 0,05 0,25
Fenyloefiyny HC1 0,25 1,25
Prednisolon 0,05 0,25
Chlorowodorek lidokainy 3,00 15,00
Cetrimide {[CH3(CH2)i 5N(CH3)3]Br} 0,13 0,63
Woda dejonizowana 63,47 317,37
CAŁOŚĆ 100,00 500,00
Składnik (Nazwa zwyczajowa) Ilość (% w/w) Ilość (g)
Hydroksyetyloceluloza Ph Eur 2,00 10,00
Glikol propylenowy Ph Eur 15,00 75,00
Cytrynian sodu Ph Eur 0,60 3,00
Pirosiarczyn sodu Ph Eur 0,15 0,75
Sól dwusodowa EDTA Ph Eur 0,10 0,50
Hydroksybenzoesan metylu Ph Eur 0,20 1,00
Hydroksybenzoesan propylu Ph Eur 0,05 0,25
Fenyloefryny HC1 0,25 1,25
Hydrokortizon 0,50 2,50
Chlorowodorek lidokainy 3,00 15,00
Cetrimide {[CH3(CH2)i5N(CH3)3]Br} 0,13 0,63
Woda dejonizowana 78,02 390,12
CAŁOŚĆ 100,00 500,00
Przykład 4
Niniejszy przykład ilustruje wytwarzanie na dużą skalę (50 kg) klarownego preparatu żelowego według wynalazku o działaniu miejscowym
Zastosowaną metodę wytwarzania zsumowano poniżej:
Etap 1: Destylat z pędów leszczyny i wodę destylowaną umieszczono w 75 litrowym zbiorniku Giusti;
182 403
Etap 2: Fenyloefiyny HCl, cytrynian sodu, pirosiarczyn sodu wprowadzono do zbiornika Giusti i mieszano przy 30 obr./min i emulgowano przymałej szybkości (144 obr./min) w ciągu 25 minut;
Etap 3: p-hydroksybenzoesany metylu i propylu rozpuszczono w ciągu 30 minut w 1/3 całości glikolu propylenowego w oddzielnym zbiorniku ze stali nierdzewnej;
Etap 4: Roztwór z etapu 3 wprowadzono do zbiornika Giusti, mieszano przy 25 obr./min i emulgowano przy małej szybkości 1400 obr./min w ciągu 20 minut;
Etap 5: W takim samym zbiorniku stalowym jak użyto wyżej, zdyspergowano w ciągu 20 minut Natrosol w glikolu propylenowym (2/3 całej zawartości), stosując uprzednie mieszadło z łopatkami;
Etap 6: Dyspersję z etapu 5 wylano powoli do zbiornika Giusti i mieszano przy 30 obr./min i emulgowano przy małej szybkości 1400 obr./min w ciągu 30 minut. Produkt odpowietrzono przy podciśnieniu 1 bara (105 N/m2).
Użyto następujących ilości:
Natrosol (250 HHX-Pham) (^,875 kg
Glikol propylenowy 7,500 leg p-hydroksybenzoesan metylu 0, 000 kg p-hydroksybenzoesan propylu 0,025 leg
Fenyloefiyny HCl 05 255 kg
Cytrynian sodu (,1550 kg
Sól dwusodowa EDTA 0,550 gg
Pirosiarczyn sodu 0,250 kg
Woda hamamelitowa 255,000 kg
Woda destylowana 5 5,955 gg
Fizyczne charakterystyki szarży w dużej skali mierzono następująco:
GĘSTOŚĆ (Paar DMA 38 Density Meter)
Pomiar gęstości 2 próbek przy 20°C:
Wyniki
a) 1,0143 g/cm3
b) 1,0144 g/cm3
Pomiary pH:(Laboratory pH meter PHM 92)
Pomiar wartości pH 2 próbek przy 20°C
Wyniki
a) 6,08
b) 6,06
Pomiary lepkości
Pomiar lepkości 2 próbek z użyciem Brookfield DVII+ Viscometer (przy trzpieniu S96, 10 obr./min przy 20°C)
Wyniki
a) 39 000 mPa· s
b) 40 000 mPa · s
Preparaty według powyższych przykładów pakowano do tub, zaopatrzonych w aplikator dostosowany do wewnątrzodbytniczego stosowania. Właściwości reologiczne preparatów pozwalają na alternatywne stosowanie przy pomocy ręki.
Przykłady porównawcze
a) Przydatność Lubrajel (opisanego niżej) jako środka formującego żel badano w poniższym przykładzie. Lubrajel ma następujące właściwości fizyczne:
Postać: lepki żel;
Kolor: klarowny, bezbarwny;
pH: 5,0 - 6,0 (typowe)
Temperatura zapłonu: niepalny
Rozpuszczalność w wodzie: całkowtta;
182 403
Lubrajel można określić jako uwodniony kompleks polimerowy, którego woda hydratacyjna ulega wymianie z wilgotnością atmosfery, na której działanie jest wystawiony. Jest on klatratem utworzonym w reakcji glicerynianu sodu z polimerem kwasu metakrylowego, stabilizowanego niewielką ilością glikolu propylenowego, z następną kontrolowaną hydratacją powstałego produktu. Ten polihydratowy kompleks glicerynianowy jest wyraźnie trwały, uwalniający jedynie z trudem swoją związaną wodę.
Dodatek niewielkich ilości p-hydroksybenzoesanów metylu i propylu pomaga ograniczać wzrost bakterii.
Lubrajel charakteryzuje się brakiem właściwości alergicznych i jest doskonałym środkiem zwilżającym. Stosuje się go jako dopochwowy środek poślizgowy i jako środek poślizgowy w endoskopii, a stąd stwarza nadzieję na wytworzenie zadawalającego nośnika.
Przydatność Lubrajel do wytworzenia żelowego preparatu hemoroidalnego badano następująco:
1. Lubrajel MS wykazywał lepkość > 99x103 mPa · s przy 10 obr./min/S96. Po rozcieńczeniu wodą do 40% w/w mieszanina miała dającą się zaakceptować teksturę i lepkość (ca 80x 103 mPa · s przy 10 obr./min/S96).
2. Do poprzedniego żelu dodano 0,25% w/w proszku fenyloefryny HCl.
Wynik: lepkość ca 26x103 mPa· s przy 10 obr./min/S96
Dodatek soli wywołał wyraźny spadek lepkości, pokazując, że materiały jonowe wyraźnie uszkadzają strukturę klatratową.
Wartość lepkości i tekstura tego preparatu nie były odpowiednie do stosowania miejscowego.
3. Dodatek do Lubrajel MS:
0,25% wagowych fenyloefryny HCl
0,3% wagowych cytrynianu Na
0,5% wagowych pirosiarczynu Na
0,1% wagowych soli dwusodowej EDTA
Wynik: Lepkość - 17x103 mPa· s przy 10 obr./min/S96
Dodatek soli w postaci proszku niszczy strukturę Lubrajel, obniżając znacząco lepkość.
Wartość lepkości i tekstura tego preparatu były nieodpowiednie do stosowania miejscowego.
4. Chlorowodorek fenyloefryny wstępnie rozpuszczony w wodzie do końcowego stężenia 50% wagowych Lubrajel MS, 0,25% wagowych fenyloefryny Hel: Wynik: lepkość - 30x 103 mPa· s przy 10 obr./min/S96.
b) Uformowano żel Carbopol, zawierający jako składnik aktywny fenyloefrynę. Stwierdzono, że powstały żel jest bardzo wodnisty i niepoślizgowy.
Doskonałe właściwości poślizgowe preparatu według wynalazku wykazano w opisanym niżej teście porównawczym.
Badanie poślizgowości
Test poślizgowości przeprowadzono porównując poślizgowość Lubrajel MS (lepkość 80 000 mPa · s) z powyższego pierwszego etapu z preparatem Natrosol opisanym wyżej w przykładzie 2 (lepkość 66 000).
W teście tym 15 osób proszono o naniesienie preparatów na swoje palce i podanie przy którym żelu odczuwa się lepszy poślizg, dający wrażenie smarowania. Trzynaście osób odpowiedziało, że żel z Natrosolem z przykładu 2 wyczuwa się jako bardziej poślizgowy, podczas gdy tylko dwie osoby wypowiedziały się na korzyść żelu Lubrajel MS z etapu 1, a jedna osoba nie wyraziła żadnej preferencji.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodna kompozycja żelowa do podawania wewnątrzdoodbytniczo w leczeniu hemoroidów i/lub w leczeniu dolegliwości odbytniczych, która zawiera jeden lub więcej leków skutecznych w takim leczeniu, z wyłączeniem miejscowo działających steroidów, i nośnik, znamienna tym, że nośnik zawierajako środek żelujący rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy w ilości od 0,5% do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikol propylenowy w ilości od 5% do 45% wagowych w stosunku do całej kompozycji i wodę w ilości do 94% wagowych całej kompozycji.
  2. 2. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lek, który stanowi woda hamamelitowa w ilości od 10% do około 60% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  3. 3. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek fenyloefryny w ilości do 0,35% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  4. 4. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że pochodna celulozy jest wybrana spośród: hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylo-metylocelulozy, metylocelulozy, metylohydroksy-etylocelulozy, metylohydroksy-propylocelulozy, karboksymetylocelulozy lub ich kombinacji.
  5. 5. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera pochodną celulozy w ilości od 1% do 4% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  6. 6. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera pochodną celulozy w ilości od 1% do 4% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  7. 7. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, znamienna tym, że zawiera glikol propylenowy w ilości od 10% do 20% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  8. 8. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera glikol propylenowy w ilości od 10% do 20% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
  9. 9. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, albo 8, znamienna tym, że wykazuje lepkość od 25 000 mPa -s do 150 000 mPa · s przy 20°C.
  10. 10. Wodna kompozycja żelowa według zastrz. 7, znamienna tym, że wykazuje lepkość od 25 000 mPa · s do 150 000 mPa · s przy 20°C.
  11. 11. Wodna kompozycja żelowa do leczenia hemoroidów, znamienna tym, że składa się z wody hamamelitowej w ilości do 50% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikolu propylenowego od 10% do 20% wagowych w stosunku do całej kompozycji, hydroksyetylocelulozy od 1% do 2,5% wagowych i wody do 100% wagowych.
  12. 12. Wodna kompozycja żelowa do leczenia hemoroidów, znamienna tym, że zawiera wodę hamamelitową w ilości do 50% wagowych w stosunku do całej kompozycji, glikol propylenowy od 10% do 18% wagowych w stosunku do całej kompozycji, hydroksyetylocelulozę w ilości od 1% do 3% wagowych, chlorowodorek fenyloefryny w ilości od 0,2% do 0,3% wagowych i wodę destylowaną do 100% wagowych.
PL95320487A 1994-11-09 1995-11-09 Haemorrhoidal compositions and method of applying them PL182403B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9422571A GB9422571D0 (en) 1994-11-09 1994-11-09 Haemorrihoidal compositions and method of use
PCT/GB1995/002629 WO1996014828A1 (en) 1994-11-09 1995-11-09 Hemorrhoidal compositions and method of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320487A1 PL320487A1 (en) 1997-09-29
PL182403B1 true PL182403B1 (en) 2001-12-31

Family

ID=10764101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320487A PL182403B1 (en) 1994-11-09 1995-11-09 Haemorrhoidal compositions and method of applying them

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6565850B2 (pl)
EP (1) EP0785770B1 (pl)
JP (1) JP4555402B2 (pl)
KR (1) KR100385247B1 (pl)
CN (1) CN1101181C (pl)
AR (1) AR002944A1 (pl)
AT (1) ATE197122T1 (pl)
AU (1) AU715566B2 (pl)
BR (1) BR9509710A (pl)
CA (1) CA2204769C (pl)
CZ (1) CZ292100B6 (pl)
DE (1) DE69519235T2 (pl)
DK (1) DK0785770T3 (pl)
ES (1) ES2151968T3 (pl)
FI (1) FI119498B (pl)
GB (1) GB9422571D0 (pl)
GR (1) GR3034784T3 (pl)
HK (1) HK1008187A1 (pl)
HU (1) HU221480B (pl)
IL (1) IL115891A (pl)
MX (1) MX9703429A (pl)
NO (1) NO319253B1 (pl)
NZ (1) NZ295211A (pl)
PL (1) PL182403B1 (pl)
PT (1) PT785770E (pl)
RO (1) RO116766B1 (pl)
RU (1) RU2159119C2 (pl)
SK (1) SK283421B6 (pl)
TW (1) TW501932B (pl)
WO (1) WO1996014828A1 (pl)
ZA (1) ZA959438B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
PT946155E (pt) 1996-12-23 2006-07-31 Sla Pharma Ag Composicao farmaceutica para tratar incontinencia fecal e prurido anal
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
JP4473539B2 (ja) * 2003-08-12 2010-06-02 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
US20060004094A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Agisim Gary R Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20060075522A1 (en) * 2004-07-31 2006-04-06 Jaclyn Cleveland Genes and uses for plant improvement
WO2006026412A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Vnus Medical Technologies, Inc. Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
EP1841368B1 (en) 2005-01-25 2015-06-10 Covidien LP Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
AU2016202290B2 (en) * 2005-06-17 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) * 2005-06-17 2016-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
HUE038177T2 (hu) 2005-06-17 2018-09-28 Wisconsin Alumni Res Found Topikális érösszehúzó készítmények és eljárás sejtek védelmére rák kemoterápia és radioterápia alatt
AU2012202731B2 (en) * 2005-06-17 2014-06-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US9017361B2 (en) 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070254027A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
JP5369389B2 (ja) * 2006-05-25 2013-12-18 大正製薬株式会社 痔疾治療用組成物
US9005652B2 (en) 2006-07-25 2015-04-14 Wyeth Chewable tablet containing phenylephrine
CN101152166B (zh) * 2007-09-06 2010-12-08 武汉大学 一种治疗痔病的异甘草素凝胶剂及制备方法
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
CA2721986C (en) 2008-04-24 2017-03-14 Medtronic, Inc. Rehydratable polysaccharide particles and sponge
US9198997B2 (en) 2008-04-24 2015-12-01 Medtronic, Inc. Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge
WO2009132228A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Chitosan-containing protective composition
WO2009132227A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
US20090297643A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Micro-Dose Life Sciences, Llc Botanical composition and its uses
US9545391B2 (en) * 2010-08-11 2017-01-17 Hemaway Llc Medicated ointment for treating hemorrhoid and method of using the same
ITMI20111732A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Bsdpharma Srl Formulazioni farmaceutiche per la riduzione della sensibilizzazione crociata tra colon-retto ed il distretto urogenitale con mezzi non-farmacologici.
JP5697573B2 (ja) * 2011-10-14 2015-04-08 大正製薬株式会社 清涼化剤含有ゲル状痔疾治療用剤
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103919952A (zh) * 2014-04-21 2014-07-16 张维芬 一种治疗痔疮的凝胶剂及其制备方法
CN104173344A (zh) * 2014-09-18 2014-12-03 杨传爱 一种治疗无痛注射痔疮的新疗法
US10039830B2 (en) * 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
US11576801B2 (en) * 2019-01-24 2023-02-14 Robert S. Cutler Topical treatment for anorectal disorders with and without seat cushion
FR3108841B1 (fr) * 2020-04-06 2023-11-03 Algotherapeutix Composition pharmaceutique topique sous forme de gel aqueux comprenant au moins de l’amitriptyline
IT202000010924A1 (it) * 2020-05-13 2021-11-13 Neilos S R L “composizione per la prevenzione e il trattamento di patologie dell’apparato circolatorio e dei sintomi correlati”

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US429987A (en) * 1890-06-10 Whip-rack
US462800A (en) * 1891-11-10 Pipe punch and cutter
US420763A (en) * 1890-02-04 Art of manufacturing articles from wood pulp
US384522A (en) * 1888-06-12 Snow-plow
US631783A (en) * 1899-04-18 1899-08-29 Reversible Collar Company Attachment for calendering-machines.
US797324A (en) * 1903-12-10 1905-08-15 Johnspratt Company Safety-fuse.
GB1261881A (en) 1967-12-04 1972-01-26 Ethichem Ltd Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising witch hazel
US3839552A (en) * 1969-06-02 1974-10-01 C Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3987163A (en) * 1973-07-27 1976-10-19 Burton, Parsons And Company, Inc. Polystyrene sulfonate containing opthalmic solutions
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
US4192866A (en) * 1978-10-10 1980-03-11 Ralph Anderson Anorectal medication
US4383986A (en) * 1981-08-17 1983-05-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Hemorrhoidal compositions
US4604384A (en) 1982-06-24 1986-08-05 Smith Robert A Pharmaceutical gel composition
JPS6121251A (ja) 1984-07-11 1986-01-29 鹿島建設株式会社 プレストレス導入用ｐｃストランド束の挿入方法およびその装置
JPS6228392A (ja) 1985-07-26 1987-02-06 株式会社ブリヂストン 貯槽用通気栓
US4797392A (en) * 1987-01-27 1989-01-10 Chernomorsky Simon A Use of anorectal compositions
GB2229443A (en) * 1989-03-07 1990-09-26 American Cyanamid Co Wound dressings
CA2011423A1 (en) * 1989-03-07 1990-09-07 Peter M. Taylor Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
US5002675A (en) 1989-07-13 1991-03-26 Randisi Sal A Cable pulling compounds
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100385247B1 (ko) 2003-08-21
RU2159119C2 (ru) 2000-11-20
CA2204769C (en) 2005-01-25
IL115891A (en) 2001-04-30
EP0785770A1 (en) 1997-07-30
GR3034784T3 (en) 2001-02-28
NO972125L (no) 1997-07-02
HUT77359A (hu) 1998-03-30
NO972125D0 (no) 1997-05-07
JP4555402B2 (ja) 2010-09-29
HU221480B (en) 2002-10-28
SK283421B6 (sk) 2003-07-01
PL320487A1 (en) 1997-09-29
ATE197122T1 (de) 2000-11-15
KR970706794A (ko) 1997-12-01
NZ295211A (en) 2000-01-28
CN1101181C (zh) 2003-02-12
MX9703429A (es) 1998-07-31
US20030035850A1 (en) 2003-02-20
ES2151968T3 (es) 2001-01-16
ZA959438B (en) 1997-05-07
AU3850395A (en) 1996-06-06
DE69519235T2 (de) 2009-09-17
HK1008187A1 (en) 1999-05-07
CZ292100B6 (cs) 2003-07-16
FI971969A0 (fi) 1997-05-07
CA2204769A1 (en) 1996-05-23
PT785770E (pt) 2001-03-30
FI119498B (fi) 2008-12-15
CZ139297A3 (en) 1997-12-17
WO1996014828A1 (en) 1996-05-23
US20040037888A1 (en) 2004-02-26
DK0785770T3 (da) 2000-11-20
BR9509710A (pt) 1997-09-30
EP0785770B1 (en) 2000-10-25
GB9422571D0 (en) 1995-01-04
DE69519235D1 (de) 2000-11-30
TW501932B (en) 2002-09-11
SK58797A3 (en) 1998-09-09
US6565850B2 (en) 2003-05-20
JPH10508833A (ja) 1998-09-02
IL115891A0 (en) 1996-01-31
AU715566B2 (en) 2000-02-03
US20070003627A1 (en) 2007-01-04
FI971969A (fi) 1997-06-30
AR002944A1 (es) 1998-05-27
CN1171045A (zh) 1998-01-21
NO319253B1 (no) 2005-07-04
RO116766B1 (ro) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182403B1 (en) Haemorrhoidal compositions and method of applying them
US4439432A (en) Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
JP4579411B2 (ja) 全身作用を有する局所ホルモン組成物
US9427416B2 (en) Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20120308648A1 (en) Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
MX2011001739A (es) Composiciones mucoadherentes y sus usos.
DK152171B (da) Salve samt salvegrundlag til fremstilling af en saadan
JP2003505415A (ja) 皮膚、粘膜、器官または組織の疾患を治療するためのトシルクロルアミドの使用
CN108567782A (zh) 一种泊沙康唑外用药物组合物、其制备方法及用途
JP2007077150A (ja) 酸−酸緩衝系を含有する無水組成物
JP3031990B2 (ja) 消炎鎮痛クリーム剤組成物
CN115737536A (zh) 一种治疗仪类用凝胶及其制备方法
Turner alkaloids: see MORPHINE.
Turner Oestrogen. Sex hormone: see OESTRA

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121109