BR112020021572A2

BR112020021572A2 - Composição farmacêutica tópica de fissuras anais e hemorróidas

Info

Publication number: BR112020021572A2
Application number: BR112020021572-4A
Authority: BR
Inventors: Leonardo De Souza Teixeira; Robert Frederic Wooley De Mendonça Filho; Jeane Roberta Santana De Faria; Gílbia De Castro Melo Nogueira; Iram Moreira Mundim; Laura Moreira Rezeck; Carina Pimentel Itapema Alves; Karini Bruno Bellorio; Sarah Rodrigues Fernandes; Viviane Pimentel Itapema Alves
Original assignee: Ferring B.V.
Priority date: 2018-04-25
Filing date: 2019-04-25
Publication date: 2021-01-19
Also published as: MX2020011281A; CN112020349A; US20220151918A1; DK3784210T3; CL2020002743A1; JP2021522267A; CA3098256A1; BR102018008324A2; EA202092546A1; EP3784210A1; LT3784210T; WO2019207059A1; EP3784210B1; AU2019258677A1; KR20210005664A; CO2020014514A2; US11865207B2; CA3098256C

Abstract

composição farmacêutica tópica de fissuras anais e hemorróidas. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica a ser usada na região anal para fissuras anais e hemorróidas, incluindo o período pós-operatório de hemorroidectomia. a composição farmacêutica compreende um dilatador anal, um polímero mucoadesivo e um veículo não aquoso. também descrito é um método de fabricação da composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA DE FISSURAS ANAIS E HEMORRÓIDAS". Campo de Aplicação

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica a ser usada na região anal para fissuras anais e hemorróidas, incluindo o período pós-operatório de hemorroidectomia. Descrição da Técnica Antecedente

[002] Fissura anal é uma doença anorretal que afeta pelo menos 11% da população mundial. Esta patologia é caracterizada por uma laceração ou uma lesão ulcerada sobre a pele que reveste o canal anal ou a margem do ânus e frequentemente resulta no início de espasmos e sangramento durante a evacuação. Além dos espasmos e sangramento na região anal, seus principais sintomas são durante a defecação, prurido, irritação da pele na região anal e prolapso retal em alguns pacientes. Esta doença também afeta homens e mulheres de todas as idades e suas causas mais frequentes são dieta, doença de intestino irritável, doença de Crohn e trauma local.

[003] Tratamento de fissura anal comumente envolve a aplicação de um anestésico para o gerenciamento da dor, uso de almofadas terapêuticas, e esperando para cura do ferimento (que usualmente ocorre no período de 6 a 8 semanas depois do início do tratamento). Em alguns casos, dependendo da severidade do ferimento, da profundidade do ferimento e do grau hemorrágico, do paciente pode sofrer cirurgia para sutura do ferimento.

[004] Fissura anal é uma condição separada de uma hemorróida, que consiste de dilatação de veias anorretais submucosais devido a pressão venosa elevada no plexo hemorroidal. Hemorróidas externas ocorrem abaixo de revestimento de pectina e estão cobertas por epitélio escamoso ou cutâneo. Hemorróidas internas, por outro lado, estão localizadas no plexo hemorroidal interno acima do revestimento de pectina e são revestidas pela mucosa columar ou epitélio transicional. Os principais sintomas apresentados por pacientes com doença hemorroidal são: sangramento, prolapso do mamilo hemorroidal, desconforto ou dor anal, inflamação aguda (trombose com ou sem sinais de flebite), irritação ou dermatite perianal, e sensação de pós- evacuação de esvaziamento retal incompleta.

[005] Tipicamente, o tratamento de hemorróidas envolve: mudanças nos hábitos alimentares do paciente, higiene adequada da região e o uso de agentes tópicos tais como antissépticos, vasodilatadores e anestésicos.

[006] Outros métodos de tratamento comum para hemorróidas e fissuras anais são descritos abaixo. A aplicação de corticosteróides tópicos pode reduzir inflamação local. Este grupo de fármacos, no entanto, tem pouca eficácia no tratamento da doença (não há nenhuma evidência clínica que atesta à redução de edema, hemorragia ou protusão hemorroidal do uso destes fármacos). No entanto, corticosteróides tópicos têm como um efeito colateral o risco de infecção e atrofia cutânea.

[007] Toxina Botulina já foi usada experimentalmente para o tratamento de fissuras anais. Estudos laboratoriais identificados que sua eficácia é similar à eficácia de pomadas de nitrato. Embora com uma taxa menor de efeitos adversos, apresenta uma taxa mais baixa de cura e uma recorrência maior do que a esfinceterotomia cirúrgica. O custo do tratamento é alto e a dose e a técnica usadas não são padronizadas. Uso prolongado de toxina botulina pode levar a infecção, hematoma local, trombose hemorroidal e a possibilidade de incontinência transitória.

[008] Lidocaína, cinchocaína e outros anestésicos de tipo amida foram usados tipicamente para o melhoramento sintomático em pacientes com fissuras anais. Anestésicos do grupo amida são mais comuns do que outros grupos de anestésicos para a aplicação tópica nesta região, uma vez que eles não causam reações alérgicas e sensibilização como anestésicos de tipo éster que são metabolizados em ácido metilparabenzóico.

[009] O uso de betanecol para o tratamento de fissures provê uma boa resposta clínica, com uma baixa ocorrência de complicações e efeitos colaterais. No entanto, em estudos de laboratório que comparam betanecol com diltiazem, verificou-se que diltiazem suporta uma resposta clínica com sucesso por um tempo maior entre e menos ocorrência de recaída no tratamento de fissuras anais e hemorróidas.

[0010] Alguns bloqueadores de canal de cálcio (tais como diltiazem e nifedipina) foram usados no tratamento de fissuras anais e no período pós-operatório de hemorroidectomia por redução da pressão de repouso do esfíncter, facilitando a cura do ferimento na região interna e na extremidade da cavidade anal. Um artigo pelo Dr. Carlos Walter Sobrado da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Tratamento de Doenças Anorretais publicado em novembro de 2013, afirma que o uso de 2% diltiazem tópico em uma pomada revelou uma taxa de cura de 75% enquanto 0,2% de nifedipina tópica conseguiu uma taxa de cura de 80% a 90%. E. A. Carapeti, e outros. Topical Diltiazem e Bethanechol Decrease Anal Sphincter Pressure Without Side Effects, 1999 revela o uso de diltiazem para a aplicação tópica e oral no tratamento de fissuras anais, revelando uma preferência para o uso tópico da substância em concentração a 2%.

[0011] Em geral, os agentes ativos mencionados acima estão disponíveis na foram de pomadas individualizadas que consiste de uma formulação de geleia de petróleo e elementos adicionais tais como Aloe vera, adstringentes e antissépticos, que frequentemente temporariamente inibem os sintomas da doença, sem resolver a condição da fissura anal de uma forma eficaz e duradoura.

[0012] Vaselina (VASELINE®, petrolato), como o excipiente farmacológico mais usado na fabricação de preparações tópicas para o tratamento de fissuras anais, traz graves desvantagens para o tratamento de fissuras, como descrito ulteriormente abaixo. Vaselina, apesar da boa espalhabilidade, não tem boa adesão à pele humana, frequentemente gotejamento (especialmente a temperaturas acima de 35°C), sujando a roupa do paciente e não mantendo os ingredientes ativos do fármaco em contato com a pele humana para uma quantidade de tempo terapeuticamente suficiente.

[0013] Além do mais, a necessidade de reaplicação de cremes, pomadas e géis para o tratamento de fissuras anais e hemorróidas é uma queixa comum na literatura dos proctologistas.

[0014] Quando é necessário um tratamento com mais de um ingrediente ativo, é vantajoso ter o ativo na mesma formulação, por uma variedade de razões: (i) quando se adquirem os diferentes remédios para diferentes agentes ativos, o paciente é submetido à inconveniência de dupla aplicação do produto em sua região anal (uma inconveniência que piora na mesma proporção da sensibilidade das fissuras); (ii) quando se aplica o produto com distintos agentes ativos, o paciente primeiramente deposita uma camada do produto contendo um primeiro agente ativo sobre as regiões afetadas, então realiza a aplicação de uma segunda camada com um segundo agente ativo sobre a primeira camada

(evidentemente, nesta situação, o agente ativo da segunda camada pode ver absorção retardada pela pele humana devido à presença da primeira camada); e (iii) combinando dois distintos agentes ativos com excipientes convencionais, o usuário final não pode prever a interferência de uma fórmula na outra, um agente ativo interagindo com a outra formulação, por exemplo.

[0015] Continua existido a necessidade de uma formulação tópica para uso em fissuras anais e hemorróidas que inclua pelo menos um ingrediente ativo inibidor de dor e pelo menos um ingrediente ativo para relaxar o tônus muscular anal, onde os dois princípios são combinados em uma formulação estável e adequada. De preferência, a formulação mitigaria as inconveniências e ineficiências de geleia de petróleo, tais como não pingar após a aplicação, prover maior adesão ao paciente durante o tratamento e prover estabilidade aos agentes ativos.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

[0016] O objeto da invenção é uma formulação que permite a combinação de dois ou mais fármacos eficazes para o tratamento de fissuras anais, hemorróidas e tratamento na região anal. Em certas concretizações, a formulação inclui excipientes funcionais para espalhabilidade, adesão e viscosidade adequadas para a aplicação de um medicamento tópico na região anal. Em certas concretizações, a formulação pode ser eficazmente aplicada uma vez por dia.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0017] Foi descoberto que géis superam algumas desvantagens de formulações de pomada (p.e., aquelas contendo componentes tais como geleia de petróleo líquida e/ou sólida). Géis são sistemas semi-rígidos compostos de uma rede tridimensional com interlaçamento de partículas ou macromoléculas solvatadas pela fase dispersada. Géis podem ser classificados em hidrogéis quando a fase contínua é aquosa e organogéis quando a fase contínua é um solvente orgânico.

[0018] Foi ulteriormente descoberto que organogéis têm propriedades aperfeiçoadas em comparação com hidrogéis com relação aos agentes ativos contemplados na presente invenção. Verificou-se que água na formulação de gel poderia causar mudanças indesejáveis tais como: (i) a criação de um ambiente que conduz à proliferação de microorganismos, que contam com água para sobreviver; (ii) mudança química direta nos agentes ativos por reações tais como hidrólise causada pelo meio; e (iii) instabilidade física da formulação.

[0019] A presente invenção inclui uma composição farmacêutica adequada para a aplicação na região anal, que compreende: um anestésico local para uso tópico, um dilatador anal (juntos os "ingredientes ativos"), um veículo não aquoso, e um polímero mucoadesivo, de preferência entregue em um simples organogel. Em certas concretizações, o dilatador anal é o único ingrediente ativo. A invenção também inclui um processo de manufatura para a composição farmacêutica tópica, que inclui as seguintes etapas sequenciais: Etapa 1: Em um vaso adequado adicionar o veículo não aquoso, aquecer para 20°C até 50°C; Etapa 2: Adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) e agitar; Etapa 3: Resfriar a solução, se necessário, para 20°C até 40°C e deixar de lado; Etapa 4: Adicionar o polímero, tal como um polímero mucoadesivo, juntamente com o veículo não aquoso; e Etapa 5: Opcionalmente adicionar um antioxidante ao produto da etapa 4, agitar até completa homogeneização.

DESCRIÇÃO DE TALHADA DA INVENÇÃO

[0020] A presente invenção inclui uma composição farmacêutica adequada para aplicação na região anal, a dita composição farmacêutica compreendendo os seguintes elementos: um polímero mucoadesivo, opcionalmente um anestésico local (por exemplo, para uso tópico), um dilatador anal, e um veículo. Tipicamente, o veículo é não aquoso. Por "dilatador anal" quer-se dizer qualquer vasodilatador tais como "nitratos e nitritos" (por exemplo, nitroglicerina/gliceril trinitrato (GTN), isossorbida dinitrato, isossorbida mononitrato, butil nitrito, amil nitrito) e "bloqueadores de canais de cálcio" (por exemplo, amlodipino, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamila) capaz de ser aplicado via uso tópico, tendo um efeito local sobre o esfíncter anal.

[0021] Um "veículo não aquoso" refere-se a um componente da formulação que serve para formar, dissolver, suspender ou mistura homogeneamente com outros ingredientes para facilitar sua administração ou torna possível preparar a forma farmacêutica; o dito componente estando substancialmente livre de água (por exemplo, menos do que 1% v/v, menos do que 0,1% v/v ou ainda menos do que 0,1% de água). Compostos exemplares para o veículo não aquoso incluem, sozinho ou em combinações: óleo de triglicerídeo de ácido caprílico cáprico, éter de monoetila de dietilenoglicol, mono- diglicerídeo de cadeia média, óleo de rícino, polietileno glicol (PEG, por exemplo, PEG 400), óleo mineral, óleo de coco, ácido oléico, triglicerídeos de cadeia média, glicerídeo de caprilocaproil macrogol- 8, propileno glicol, glicerina e derivados de polietileno glicol. Uma combinação preferida de compostos para o veículo compreende propileno glicol, polietileno glicol 400, éter de monoetila de dietileno glicol e glicerídeo de caprilocaproil macrogol-8s.

[0022] Tipicamente, veículos não aquosos usados na formulação da invenção são: Propileno glicol e/ou Polietileno glicol e/ou éter de monoetila de dietilenoglicol e/ou glicerídeo de caprilo-caproil macrogol-8, que são frequentemente na proporção de 5,0 a 90,0% p/p, tais como de 70% a 90% p/p ou de 80% a 90% p/p. Em certas concretizações, o veículo não aquoso constitui de 70% a 90% p/p da composição total, com de 10% a 20% p/p (de 14% a 18% p/p) de PEG 400, de 25% a 35% p/p (de 30% a 35% p/p) de propileno glicol, de 20% a 30% p/p (de 20% a 25% p/p) de éter de monoetila de dietileno glicol e de 10% a 20% p/p (de 14% a 18% p/p) deglicerídeo de caprilocaproil macrogol-8s.

[0023] Mais de preferência, a presente invenção consiste de um organogel para o tratamento de fissuras anais e/ou hemorróidas no canal anal, com a formulação que consiste de uma plataforma mucoadesiva, um veículo não aquoso, cloridrato de diltiazem como um dilatador anal, e lidocaína (por exemplo, o sal de cloridrato) como um anestésico local.

[0024] Um "organogel" é um tipo de gel constituído de um agente de formação de gel disperso em um solvente orgânico (por exemplo, um veículo não aquoso).

[0025] Em uma concretização, cloridrato de diltiazem é o dilatador anal, como seu bloqueador de canal de cálcio provou eficaz na redução da pressão em repouso do esfíncter anal. Já mostrou bons resultados no tratamento de fissura anal crônica e no tratamento de hemorróidas, incuindo no período pós- operatório após a hemorroidectomia. Estudos que comparam o uso de oral diltiazem oral e tópico na diminuição da pressão anal máxima, verificou-se que tópica era mais eficaz, com menos efeitos colaterais e taxas de cura similares àquelas encontradas com nitroglicerina tópica.

[0026] Em certas concretizações, diltiazem está presente em concentrações de 0,1 a 10%, tais como 0,5 a 5%, particularmente 1% a 3%, mais particularmente 1% a 2% (por exemplo, 1%, 2%),

[0027] Em certas concretizações, cloridrato de lidocaína ou base de lidocaína é o anestésico.

[0028] Tipicamente, as concentrações dos dois agentes ativos na formulação da invenção são: cloridrato de lidocaína ou base de lidocaína, na proporção de 0,5% a 5% p/p; e cloridrato de diltiazem na proporção de 0,1% a 10% p/p. Formulações podem também incluir polímeros mucoadesivos: hidroxipropilmetilcelulose e/ou alginato de sódio e/ou hidroxietilcelulose, e/ou hidroxipropilcelulose na proporção de 0,1% a 10% p/p.

[0029] Além da combinação dos dois agentes ativos acima mencionados em uma composição farmacêutica simples, a invenção também provê para colocação de tais agentes ativos na forma de um gel tendo viscosidade, espalhabilidade e adesão adequada, que resolve problemas encontrados no uso de geleia de petróleo.

[0030] Bioadesão é um fenômeno interfacial em que dois materiais, pelo menos um dos quais de origem biológica, são mantidos juntos por um período de tempo prolongado por forças interfaciais. A ligação pode estar entre um material artificial e um substrato biológico, tal como adesão entre um polímero e uma membrana biológica. Adesão pode ser definida como uma ligação produzida pelo contato entre um adesivo sensível a pressão e uma superfície.

[0031] Mucoadesão é uma propriedade decorrente do uso de polímeros bioadesivos com a capacidade de se ligar aos substratos biológicos por ligação à camada de mucosa ou à membrana celular. Esta característica permite o tempo de residência da preparação no sítio de ação ou uma absorção a ser prolongada, melhorando o contato de fármaco com a barreira epitelial na mucosa e/ou na. De preferência, polímeros mucoadesivos usados na presente invenção têm a capacidade de aumentar tempo de residência tanto com a pele quanto a mucosa anal.

[0032] Alguns dos polímeros de mucoadesivo são derivados de (por exemplo, meticelulose, etilcelulose, hidroxiletilcelulose hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódico), carbômeros, polietileno glicóis, policarbofila, poli- hidroxietilmetacrilato, poloxâmeros, etileno polióxidos, polivinilpirrolidona (povidona), vinilas, álcool polivinílico, derivados de ácido poliacrílico, piroxilina, ácido hialurônico, alginato de sódio e/ou cálcio, polissacarídeos, acácia, ágar, pectina, tragacanto, carragenina, polipeptídeos, caseína, gelatina, goma de karaya, goma guar, goma de xantano, pectina e quitosano. Polímeros mucoadesivos particularmente adequados incluem hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio e/ou hidroxipropilmetilcelulose.

[0033] Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um polímero hidrofílico, solúvel em água fria, não iônico que forma uma solução coloidal viscosa, praticamente insolúvel em água quente, em clorofórmio, etanol (95%) e éter, mas solúvel em misturas de etanol e diclorometano, misturas de metanol e diclorometano e misturas de água e álcool. Certos graus de hidroxipropilmetilcelulose são solúveis em soluções aquosas de acetona, misturas de diclorometano e propano-2-ol e outros solventes orgânicos. HPMC exerce algum poder de tamponamento e pode formar sistemas independentes de pH. Dos vários tipos de HPMC, o mais amplamente usado para preparar sistemas de matriz de dilatação são aqueles tendo um grau de alta viscosidade grade - HPMC 2208, HPMC 2906 e HPMC 2910, de acordo com as especificações de USP XXV/NF XX.

[0034] Hidroxietilcelulose (HEC) é um éter não iônico oriundo do processamento de polpa de celulose ou polpa de celulose, solúvel em água a temperatura ambiente, usado como um espessante de finalidade geral. É biodegradável, fisiologicamente inerte e forma uma solução coloidal com várias aplicações na indústria. É solúvel tanto na água quente quanto água fria, formações de soluções claras e uniformes. É praticamente insolúvel na acetona, etanol (95%), éter, tolueno e mais outros solventes orgânicos. Em alguns solventes polares, tais como glicóis, hidroxietilcelulose também dissolve ou é particularmente solúvel. Soluções aquosas de HEC são relativamente estáveis a pH 2 até 12, sem mudança eficaz da viscosidade. Soluções de hidroxietilcelulose são menos estáveis a pH abaixo de 5,0, com ocorrência de hidrólise. Os pHs altos, oxidação pode ocorrer Hidroxietilcelulose é submetido a degradação enzimática, com perda consequente da viscosidade da solução. Enzimas que catalisam esta degradação são produzidas por muitas bactérias e fungos presentes no ambiente. Portanto, para a armazenagem prolongada de tal excipiente, um conservante antimicrobiano seria adicionado em soluções aquosas. Tal polímero pode ser usado com uma ampla variedade de conservantes antimicrobianos solúveis em água. No entanto, pentaclorofenato de sódio produz uma diminuição imediata na viscosidade quando adicionada a soluções de HEC.

[0035] Hidroxipropilcelulose (HPC) é um éter de um poli (hidroxipropil) celulose não iônico, parcialmente substituído com tensoativos catiônicos. HPC é muito solúvel em água abaixo de 38°C, formando uma solução coloidal clara, ela é insolúvel e se precipita quando flocos inchados na temperatura entre 40 e 45°C. É solúvel em vários solventes polares tais como álcoois de cadeia curta (etanol, álcool isopropílico, etc.) e glicóis, tais como propileno glicol, mas insolúvel em glicerol. É também insolúvel em hidrocarbonetos alifáticos tais como óleos e hidrocarbonetos aromáticos. É incompatível com metilparabeno e propilparabeno.

[0036] Tipicamente, hidroxipropilmetilcelulose e/ou hidroxietilcelulose e/ou hidroxipropilcelulose são combinados em proporções de 0,1 a 10% p/p para prover desempenho de organogel.

[0037] Alginato de sódio é um polímero mucoadesivo ulteriormente adequado. Alginato é um copolímero linear composto de ácidos alfa-L-gulurônico e beta-D-manurônico com 1-4 ligações. O material varia amplamente em termos de sua razão entre resíduos manurômico (M) e gulurônico (G), bem como sua estrutura de sequência e grau de polimerização. Deste modo, o material pode apresentar sequências alternantes de resíduos de MG e blocos que consiste de dois ou mais resíduos M ou G. Alginato de sódio é levemente solúvel em água, formando uma solução coloidal viscosa. É praticamente insolúvel em álcool (95%), éter, clorofórmio, e misturas de álcool/água em que o teor de etanol é maior do que 30% em peso. Também, é praticamente insolúvel em outros solventes orgânicos e é acidificado em soluções aquosas em que o pH é menos do que 3. As características dos géis dependem da razão M/G e do número de reticulações entre as cadeias de polímero. Géis são formados na presença de cátions divalentes tais como Ca2+ ou M g2+ e na presença de sequências de resíduos gulurônicos.

[0038] Em um exemplo, a formulação da invenção inclui de 0,5 a 10% p/p de hidroxipropilcelulose (HPC). Em um outro exemplo, alginato de sódio e/ou hidroxietilcelulose está presente de 0,5 até 10% p/p.

[0039] Em uma outra concretização da invenção, um auxiliar de cura da pele é usado na fabricação da composição farmacêutica. Em cura dos ferimentos, seu uso pode auxiliar no reparo de tecido,

promovendo cura mais rápida com melhores resultados. Alguns exemplos de auxiliares de cura de pele: papaína, D-pantenol, própolis, óleo de girassol, alginato de cálcio, óleo de semente de uva, ácido hialurônico, camomila ou calêndula officinalis. Em uma concretização particular, o auxiliar de cura da pele é D-pantenol, por exemplo, usado na proporção de 0,5 a 5% p/p.

[0040] Formulações da invenção podem também incluir um ou mais antioxidantes. Antioxidantes que podem ser usados incluem: tocoferol na forma de alfa (de 0,01 a 1,0% p/p), na forma gama e beta (de 0,01 a 1,0% p/p); ácido ascórbico (de 0,01 a 1,0% p/p); monohidrato de ácido cítrico (de 0,01 a 1,0% p/p), palmitato de ascorbila (0,01 a 1,0% p/p); hidroxitolueno butilado (0,01 a 1,0% p/p); hidroxianisol butilado (de 0,01 a 1,0% p/p); ácido eritórbico (de 0,01 a 1,0% p/p); ácido fumárico (de 0,01 a 1,0% p/p); ácido málico (de 0,01 a 1,0% p/p); metionina (de 0,01 a 1,0% p/p), monotioglicerol (de 0,01 a 1,0% p/p); metabissulfito e bissulfito de sódio (de 0,01 a 1,0% p/p); propilgalato de ácido propiônico (de 0,01 a 1,0% p/p); ascorbato de sódio (de 0,01 a 1,0% p/p); sulfoxilato de formaldeído de sódio (0,01 a 1,0% p/p); sulfito de sódio (de 0,01 a 1,0% p/p); tiossulfato de sódio (de 0,01 a 1,0% p/p); enxofre de dióxido (de 0,01 a 1,0% p/p); timol e succinato de polietilenoglicol de vitamina E (0,01 a 1,0% p/p).

[0041] O veículo não aquoso visa promover a dissolução e aumento da solubilidade de um dado ingrediente ativo e, em certas concretizações, aperfeiçoar a administração cutânea e percutânea de fármacos. Um polímero mucoadesivo, disperso no veículo em questão forma um organogel. Um organogel é um tipo específico de gel em que o polímero incha e retém o solvente orgânico em uma rede tridimensional. Em virtude disso, algumas das vantagens de uso de um medicamento dado na forma de um organogel pode ser:

fornecimento do fármaco de um modo direcionado para o local de ação, período de ação mais longo, aperfeiçoamento na administração cutânea e percutânea, facilidade de administração e não invasiva. Uma outra vantagem de organogéis é que por causa do poder adesivo da forma farmacêutica à pele, permanece por períodos relativamente longos antes da lavagem e o contato ocorre de um modo não irritante.

[0042] Embora os agentes ativos de cloridrato de lidocaína (como um anestésico) e diltiazem (como um dilatador anal) são os agentes ativos preferidos usados pela presente invenção, outros anestésicos e dilatadores podem ser usados no lugar destes fármacos.

[0043] Alternativos para lidocaína incluem mepivacaína, etidocaína, base de lidocaína, prilocaína, bupivacaína, procaína, clorprocaína, ropivacaína, tetracaína, cocaína, ametocaína e cinchocaína. É preferível usar os anestésicos do grupo amida como anestésicos do grupo éster, uma vez que o último são metabilizados em ácido metilparabenzóico, que pode causar uma incidência mais alta de irritação e reações alérgicas.

[0044] O dilatador anal, no lugar de diltiazem, pode ser um fármaco que pertence às famílias: di-hidropiridina (por exemplo, nifedipina, felodipina, amlodipina, lacidipina), fenilalquiilaminas (verapamila), benzodiazepinas, e tetralol (mebefradila). Alguns exemplos de dilatadores que não pertencem à classe de bloqueadores de canais de cálcio que poderiam ser aplicados à presente invenção são: nitratos tópicos, agonistas muscarínicos, agonistas e antagonistas adrenérgicos (indoramina).

[0045] Além disso, é possível incluir Aloe vera na formulação da invenção. Este componente age simultaneamente como um umidificador, adstringente, emoliente, agente anti-inflamatório,

analgésico e protetor de pele contra raios UV, e imunoestimulante. Processo de Fabricação

[0046] O processo de fabricação da composição farmacêutica da presente invenção de preferência compreende as seguintes etapas sequenciais: Etapa 1: Em um vaso adequado adicionar o veículo não aquoso, aquecer para 20°C até 50°C; Etapa 2: Adicionar os ingredientes ativos (por exemplo, diltiazem e cloridrato de lidocaína) e agitar; Etapa 3: Resfriar a solução para entre 20°C e 40°C, se necessário, e pôr de lado; Etapa 4: em um outro vaso, adicionar o polímero, tais como um polímero mucoadesivo, ao veículo não aquoso e agitar até dispersão completa; Etapa 5: Adicionar opcionalmente um auxiliar de cura juntamente com o produto da etapa 4; Etapa 6: Adicionar opcionalmente um antioxidante ao produto da etapa 5, agitar até a homogeneização completa. Etapa 7: Despejar o produto da etapa 3 para dentro do produto da etapa 6 e agitar até a homogeneização completa.

[0047] Uma composição particular inclui os seguintes componentes:

Agentes quantidade para % 1 grama (g)

Cloridrato de lidocaína 0,02 2,0

Cloridrato de diltiazem 0,02 2,0

Hidroxipropilcelulose 0,04 4,0

Polietileno glicol 400 0,16 16,0

Propileno glicol 0,32 32,0

D-pantenol 0,05 5,0

Éter de monoetila de Dietileno (Transcutol P) 0,2296 22,96 alfa-tocoferol 0,0005 0,05

Caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos 0,16 16,0

(Labrasol)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica tópica, caracterizada pelo fato de que compreende: um polímero mucoadesivo, e um dilatador anal, em um veículo não aquoso.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação semi-sólida selecionada de pomada, creme, gel, organogel, e solução coloidal.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição é um organogel.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que ulteriormente compreende um anestésico local.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o anestésico local é uma ou mais de mepivacaína, etidocaína, base de lidocaína, cloridrato de lidocaína, prilocaína, bupivacaína, procaína, clorprocaína, ropivacaína, tetracaína, cocaína, ametocaína e cinchocaína.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o anestésico local é um anestésico de amida.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o anestésico local é etidocaína.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o anestésico local é lidocaína.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,5% a 5% p/p de cloridrato de lidocaína.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o dilatador anal é um bloqueador de canal de cálcio.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é um ou mais de diltiazem, nifedipina, felodipina, amlodipina, lacidipina, verapamila, indoramina e mebefradila.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é uma nifedipina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é um diltiazem.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição inclui 0,1% a 10% p/p de diltiazem.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o anestésico local tópico e o dilatador anal são solubilizados em um ou mais solventes orgânicos e o polímero mucoadesivo é disperso nos solventes orgânicos.

16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo é derivado de celulose.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo compreende um ou mais de: hidroxipropilmetil- celulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, metil- celulose, hidroxietilclulose, etilcelulose, e carboximetilcelulose de sódio.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo compreende um ou mais de polissacarídeos, acácia, ágar, pectina, e alginato de cálcio e de sódio, goma de xantano, tragacanto, carragenina, polipeptídeos, caseína, gelatina, vinilas, álcool polivinílico, povidona, carbômeros, polietileno glicóis, poloxâmeros e derivados de ácido poliacrílico.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo compreende um ou mais de carboximetilcelulose de sódio, derivados de ácido poliacrílico, quitosano, ácido hialurônico, goma de gelano, alginatos, pectina, carragenina, gelatina, acácia, goma de tragacanto, goma de xantano, poloxâmeros, hidroxipropilmetil- celulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelose, metil- celulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, álcool polivinílico, piroxilina, óxido de polietileno, e povidona.

20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo é um ou mais de alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,5% a 10% p/p do polímero mucoadesivos hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou uma sua mistura.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,5% a 10% p/p do polímero mucoadesivos hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose ou uma sua mistura.

23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que ulteriormente compreende um auxiliar de cura.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o auxiliar de cura é um ou mais de papaína, D-pantenol, própolis, óleo de girassol ou alginato de cálcio, ácido hialurônico, camomila, óleo de semente de uva, e Calendula officinalis.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o auxiliar de cura é um D-pantenol.

26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,5% a 7% do auxiliar de cura.

27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso é um ou mais do óleo de triglicerídeo de ácido caprírico cáprico, éter de monoetila de dietilenoglicol, mono-diglicierídeo de cadeia média, óleo de rícino, óleo mineral, óleo de coco, ácido oléico, triglicerídeos de cadeia média, glicerídeo de caprilocaproil macrogol-8, propileno glicol, glicerina e derivados de polietileno glicol, e polietileno glicol.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso é um propileno glicol.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso é um éter de monoetila de dietilenoglicol.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso é um polietileno glicol (PEG).

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso é um glicerídeo de caprilocaproil macrogol-8.

32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,5% a 50% p/p do veículo não aquoso.

33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada pelo fato de que ulteriormente compreende um antioxidante selecionado de um ou mais de tocoferol na forma alfa, gama beta; ácido ascórbico; monohidrato de ácido cítrico; palmitato de ascorbila; hidroxitolueno butilado; hidroxianisol butilado; ácido eritórbico; ácido fumárico; ácido málico; metionina; monotioglicerol; metabissulfito e bissulfito de sódio; ácido propiônico; propilgalato; ascorbato de sódio; sulfoxilato de formaldeído de sódio; sulfito de sódio; tiossulfato de sódio; dióxido de enxofre; timol e succinato de polietileno glicol de vitamina E.

34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a composição inclui de 0,01 a 1,0% p/p do antioxidante.

35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o anestésico local tópico é o cloridrato de lidocaína; o dilatador anal é ocloridrato de diltiazem; o veículo não aquoso compreende pelo menos um ou mais dos seguintes: propileno glicol, óleo de coco, ácido oléico, polietileno glicol, éter de monoetila de dietilenoglicol, glicerina, triglicerídeos de cadeia média, glicerídeo de caprilocaproil macrogol-8; e os polímeros mucoadesivos compreendem pelo menos um dos seguintes: alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose.