IT201800004036A1 - Gel transdermico - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“GEL TRANSDERMICO”
L'invenzione ha per oggetto composizioni in forma di gel transdermico comprendenti uno o più polossameri, almeno un ingrediente attivo e microorganismi effettivi come unici agenti preservanti.
Stato della tecnica
Formulazioni topiche in forma di gel in grado di gelificare alla temperatura di circa 37 °C (termogel o gel termoreversibili), sono state descritte in US2017143833, US2014005306, EP2520279, WO2011018800, US5298260, US2003091642, EP0551626.
Rispetto ai gel e alle creme tradizionali che a basse temperature gelificano e si liquefano a temperature più elevate, i termogel presentano il vantaggio di rimanere sul luogo di applicazione per periodi più lunghi. Inoltre, se raffreddati, i termogel possono essere spruzzati sulle zone pilifere, raggiungendo la cute e garantendo una permeazione ottimale, diversamente dalle forme tradizionali che richiedono l'applicazione di quantità superiori e non consentono un rilascio ed una permeazione controllata.
Termogel che gelificano a temperature comprese tra 20°C e 35°C in funzione delle zone di applicazione possono essere ottenuti impiegando uno o più polossameri, le cui monografie sono riportate nelle Farmacopea Europea e nella United States Pharmacopeia. I polossameri, di peso molecolare generalmente compreso tra 2000 e 15000, in virtù della loro natura anfotera, permettono di veicolare farmaci sia idrofili sia lipofili. Le proprietà dei polossameri sono discusse tra l'altro in Batrakova EV et al., J:Control. Release, Sep. 10, 2008; 230(2), 88-106; Grindel JM et al., Biopharm. Drug Dispos.2002, Apr. 23(3), 87-103 e in Grindel J.M. et al. J.Pharm.Sci., 91, (9), 1036-1947, Sep. 2002.
L’efficacia analgesica e anti-infiammatoria di termogel contenenti doxiciclina e ketorolac è stata dimostrata in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico in confronto con pazienti trattati per via tradizionale (Eur. J. of Inflamm., 2014, 12(1), 203-208). Uno studio di termogel applicati in chirurgia maxillo-facciale è riportato in Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 2017, 46, 548-654.
Il rilascio e la permeazione del principio attivo può essere regolato miscelando opportunamente due o più polossameri aventi diverse caratteristiche di viscosità.
Tali formulazioni devono normalmente contenere agenti preservanti per poter garantire la stabilità dell’attivo o degli altri componenti che possano essere soggetti a fenomeni degradativi e/o a contaminazione batterica. Esempi di tali preservanti comprendono parabeni, tocoferoli, ascorbati, benzoati, sorbati. Alcuni di tali preservanti di comune impiego, in particolare i parabeni e i sorbati, sono oggetto di valutazione da parte delle autorità regolatorie a causa di loro possibili effetti dannosi sulla salute dei consumatori.
Esiste pertanto l’esigenza di ovviare a tale problema fornendo composizioni topiche prive dei conservanti ad oggi convenzionalmente impiegati.
Descrizione dell'invenzione
Si è ora trovato che è possibile ottenere composizioni topiche in forma di gel termoreversibili stabilizzati per mezzo di opportune quantità di microrganismi effettivi.
I microorganismi effettivi (EM), studiati e descritti da Teruo Higa (http://www.teraganix.com/EM-A-Holistic-Technology-For-Humankinds/1000.htm) , comprendono miscele di lattobacilli, lieviti, attinomiceti e batteri fototrofici o della fotosintesi. Esempi di lattobacilli comprendono Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Streptococcus lactis; esempi di lieviti comprendono Saccharomyces cerevisiae e Candida utilis; esempi di batteri della fotosintesi comprendono Rhodopseudomonas palustr is e Rhodobacter sphaeroides; esempi di attinomiceti comprendono Streptomyces a lbus e Streptomyces griseus.
I microorganismi effettivi sono disponibili in commercio dalla Società Emro (Okinawa, Giappone) e Punto EM srl (Sanremo, Italia) e hanno trovato applicazione in diversi settori, in particolare in agricoltura, allevamento, zootecnia, itticoltura, compostaggio, trattamento dei rifiuti e delle acque reflue, edilizia, pulizia, salute e benessere. Soluzioni contenenti detti microorganismi effettivi sono disponibili anche come bevande per uso umano.
Un oggetto dell’invenzione è pertanto costituito da composizioni in forma di gel transdermico comprendenti uno o più polossameri, almeno un ingrediente attivo e microorganismi effettivi come unici agenti preservanti.
I polossameri sono liquidi a temperature basse perché circondati da uno strato di idratazione le cui porzioni idrofile sono separate da legami idrogeno.
Aumentando la temperatura si ha la rottura dei legami idrogeno, presenti tra il solvente e le catene stesse, con la conseguente de –solvatazione delle catene idrofobiche. Questo comporta la formazione di legami idrofobici e la realizzazione di un gel micellare allo stato liquido. All’aumentare della temperatura la fase micellare liquida assume un struttura cubica che, a temperature più elevate, si trasforma in cilindri esagonali impacchettati. Di conseguenza, il processo di gelificazione è il risultato della disidratazione del polimero che porta ad un contatto tra le catene e la loro associazione per interazione idrofobica. Il processo è reversibile.
Polossameri preferiti sono i polossameri 407 e 188, più preferibilmente polossamero 407 da solo o in miscela con polossamero 188.
Il polossamero 407 è tipicamente presente in percentuali in peso variabili da 10 a 25%, preferibilmente fra 16 e 22%, mentre la percentuale in peso del polossamero 188 può variare da 0,1 al 5% in peso. Preferibilmente si usa il polossamero 407 come unico agente gelificante. La quantità dei polossameri determina la temperatura di gelificazione. Può anche essere presente pectina in quantità fino allo 0,1% in peso.
Gli ingredienti attivi che possono essere formulati secondo l’invenzione possono essere di natura sia idrofila sia lipofila. Le formulazioni dell’invenzioni garantiscono un rilascio degli ingredienti attivi controllabile nel tempo oltre ad una efficiente permeabilità trans-dermica.
Esempi di ingredienti attivi utilizzabili secondo l’invenzione includono farmaci, ingredienti attivi cosmetici e/o dermatologici quali antiinfiammatori non steroidei, corticosteroidi, antibiotici, antibatterici, anti-istaminici, composti indolici, vitamine, analgesici, nitroglicerina, isosorbide mono- o dinitrato, rivastigmina, gabapentina, amminoacidi, acido 5-amino-levulinico, estratti vegetali, ecc..
La concentrazione in peso dell’ingrediente o degli ingredienti attivi nel gel dell'invenzione può variare entro ampi limiti ed è di norma compresa tra 0,1 e 10%.
Le composizioni sono stabilizzate dall’aggiunta di percentuali in peso di microorganismi effettivi da 1 a 30%. Detti microorganismi effettivi sono tipicamente costituiti da una miscela di lieviti, lattobacilli e batteri fototrofici o da una miscela di lieviti e lattobacilli.
Esempi di cosolventi adatti comprendono alcol isopropilico, glicol etilenico, glicol propilenico, glicerina. E' preferito il glicol propilenico.
Le formulazioni possono inoltre contenere pectina in percentuali in peso da 0,5 a 1% oltre ad altri eccipienti, ad esclusione dei preservanti (parabeni, tocoferoli, sorbati, benzoati e simili), la cui presenza è resa superflua dall’azione preservante esercitata dai microorganismi effettivi.
Il termogel dell'invenzione, applicato sulla cute alla temperatura dell’organismo umano, aderisce e permea la cute soffermandosi al disotto della stessa per un tempo prolungato; in tal modo è garantito un rilascio dell’ingrediente attivo costante ed equilibrato nel corso delle 6-8 ore. La somministrazione per via transdermica dell’attivo con il termogel dell'invenzione permette l’entrata in circolo nella quantità somministrata senza le possibili degradazioni che il passaggio attraverso il fegato può determinare.
Negli esempi seguenti è stata utilizzata la preparazione commerciale di microorganismi effettivi denominata EM1® contenente batteri lattici (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus delbrueckii, Steptococcus lactis), lieviti (Saccharomyces cerevisiae, Candida utilis), batteri fotosintetici (Rhodobacter capsulatus, Rhodopseudomonas palustris, Rhodobacter spheroides) e miceti (Streptomyces albus, Streptomyces griseus, Aspergillus oryzae, Penicillum Sp., Mucor hiemalis). La miscela EM1 può essere attivata (EMA) disperdendola al 3%, in una soluzione acquosa di melassa da canna di zucchero al 3%.
L'invenzione è illustrata in maggior dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1: Termogel Lidocaina 5%
Composizione (percentuali sul peso totale della composizione):
Lidocaina HCl 5,76 (pari a Lidocaina base 5,00) Polossamero 188 1,00 Polossamero 407 19,00 Microorganismi effettivi (EM1 ®, soluzione acquosa) 5
Acido ialuronico 0,10
Acqua depurata q.b. a 100,00 Procedimento
Nell’acqua depurata a 5°C si aggiungono sotto agitazione i Polossameri 407 e 188, Lidocaina HCl e acido Ialuronico. Dopo 15 minuti, si aggiungono i microorganismi effettivi (EMA) sotto agitazione e si lascia riposare sino a completa soluzione.
Si confezionare il gel in idonei contenitori (monodose o multi-dose).
Esempio 2: Termogel Acido Aminolevulinico 5%
Composizione (percentuali sul peso totale della composizione):
Acido Aminolevulinico (99%) 5,00
Polossamero 407 17,00
Polossamero 188 1,00
Microrganismi effettivi attivati (EMA) 5,00
Acqua Depurata q.b. a 100,00
Esempio 3: Termogel con Estratti vegetali
Composizione (percentuali sul peso totale della composizione):
Polossamero 407 15,00
Copaiba 3,00
Zenzero 0,75
Wintergreen 1,00
Menta 0,25
Microrganismi effettivi attivati (EMA) 1,00
Acqua depurata q.b.a 100,00
La composizione viene preparata in modo analogo a quanto indicato per le composizioni degli esempi 1 e 2.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni in forma di gel transdermico comprendenti uno o più polossameri, almeno un ingrediente attivo e microorganismi effettivi come unici agenti preservanti.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui i microorganismi effettivi sono costituiti da una miscela di lieviti, lattobacilli e batteri fototrofici.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i microorganismi effettivi sono costituiti da una miscela di lieviti e lattobacilli.
- 4. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui i microorganismi effettivi sono presenti in percentuali in peso variabili da 1 a 30% in peso.
- 5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui i polossameri sono scelti fra polossamero 407 e polossamero 188, da soli o in miscela.
- 6. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il polossamero 407 è presente in percentuali in peso variabili da 10 a 25%.
- 7. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il polossamero 188 è presente in percentuali in peso variabili da 0,1 a 5%.
- 8. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 7 comprendenti dal 10 al 25% in peso di polossamero 407 e da 0,1 al 5% in peso di polossamero 188.
- 9. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 8 comprendenti inoltre acqua e cosolventi scelti fra alcol isopropilico, glicol etilenico, glicol propilenico e glicerina.
- 10. Composizioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui gli ingredienti attivi sono scelti fra antiinfiammatori non steroidei, corticosteroidi, antibiotici, antibatterici, anti-istaminici, composti indolici, vitamine, analgesici, nitroglicerina, isosorbide mono- o di-nitrato, rivastigmina, gabapentina, acido 5-amino-levulinico, estratti vegetali.
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