CN109679073B - 一种hpma-nas-pla聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子聚合物领域，尤其涉及一种HPMA‑NAS‑PLA聚合物及其制备方法和应用。所述聚合物由丙烯酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N‑2‑羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。在所述HPMA‑NAS‑PLA聚合物中，N‑2‑羟丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩尔比为(4‑8)：(1‑2)。本发明所述HPMA‑NAS‑PLA聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，毒性低，作为抗癌药物释放载体具有缓慢释放的特点，延长了体内循环时间，提高了生物利用度。同时还具有稳定性好，细胞摄取能力强等优点。

Description

一种HPMA-NAS-PLA聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子聚合物领域，尤其涉及一种HPMA-NAS-PLA聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)是一种低分子量聚电解质，一般相对分子量为400～800，无毒，易溶于水，化学稳定性及热稳定性高，分解温度在330℃以上。在高温(<350℃)和高pH下有明显的溶限效应。起初HPMA被设计成血浆增容剂，几十年后此种水溶性多聚物的应用范围不断扩展，从工业应用到大分子药物，逐渐在高分子治疗领域中扮演重要的角色。HPMA最先应用于作为抗癌药物的载体，取得了显著的成效，现在至少有5种相关药物处在不同的临床试验阶段。随着对HPMA药物输送系统研究的不断深入，HPMA用于药物载体的研究逐渐拓展到骨骼疾病与炎症疾病等领域。另外，HPMA作为一种水溶性单体，在聚合物抗肿瘤药物载体的构建中具有广泛的应用。此外，HPMA具有良好的生物相容性和生物降解性。它可以通过羟基(-OH)连接PLA可形成硬球，也可与FITC(异硫氰酸荧光素，主要用于荧光抗体技术中的荧光染料，能和各种抗体蛋白结合,结合后的抗体不丧失与一定抗原结合的特异性,并在碱性溶液中具有强烈的绿色荧光)相连；它的双键还可直接与其他带双键的基团相连接，形成凝胶。
丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(NAS)又称N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺，脂溶性分子，含有丰富的化学键，如碳碳双键、N-羟基琥珀酰亚胺键(-NHS)等。其作为医药中间体和化学合成材料中间体，具有广泛的应用价值。由于其含有的碳碳双键以及N-羟基琥珀酰亚胺键，可与其他带双键以及氨基的材料共价连接，形成可以载带小分子药物和基因的纳米结构。
聚乳酸(polylactic acid，PLA)是最早获得FDA批准能够被用于人体的生物可降解高分子材料。单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基，-OH与别的分子的-COOH脱水缩合，-COOH与别的分子的-OH脱水缩合。多个乳酸分子“手拉手”聚合在一起，形成聚乳酸。聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族。聚乳酸的热稳定性好，加工温度170～230℃，有好的抗溶剂性，可用多种方式进行加工，如挤压、纺丝、双轴拉伸，注射吹塑。由聚乳酸制成的产品除能生物降解外，生物相容性、光泽度、透明性、手感和耐热性好，聚乳酸还具有一定的抗菌性、阻燃性和抗紫外性，因此用途十分广泛，可用作包装材料、纤维和非织造物等，主要用于服装、产业和医疗卫生等领域。由于PLA原料来源充分、生物相容性良好且可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此还是制备两亲性共聚物中理想的疏水性片段。
同时具有亲疏水两端的两亲性聚合物，其分子在特定溶剂中可以很好地携载小分子亲疏水药物，形成的纳米颗粒具有药物控制释放的作用。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种控制释放，可降解，低毒性的聚HPMA-NAS-PLA两亲性嵌段共聚物，由丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。
具体地，所述聚合物结构中：NAS与HPMA之间以碳碳双键连接，PLA利用其-OH接枝共聚在HPMA上。
其中，在所述HPMA-NAS-PLA聚合物中，N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩尔比为(4-8)：(1-2)；
优选地，m与n的比例为(4-5)：1；更优选4:1。在上述比例下，所得到的产物稳定性和产率最佳，显著胜于其他比例。
本发明所述的聚合物，重均分子量为8000-10000Da，此种聚合物具有良好的溶解性和稳定性。
本发明的第二个目的是提供上述任意一项技术方案所述的HPMA-NAS-PLA聚合物的制备方法，是将N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯聚合后得到HPMA-NAS聚合物，再将LA(丙交酯)与所述HPMA-NAS聚合物聚合得到HPMA-NAS-PLA聚合物。
本发明所述的制备方法，优选地，以摩尔比计，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS的摩尔比为(16-32)：1；和/或，所述丙交酯与所述HPMA-NAS聚合物的摩尔比为(4-8)：1。
或，以质量比计，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS的质量比为(260-300)：(4-5)；和/或，所述丙交酯与HPMA-NAS聚合物的质量比为(50-70)：1；更优选地，所述丙交酯与所述HPMA-NAS聚合物的质量比为60：1；在上述比例下，该反应的产率最高，显著优于其他比例。
在体系中，需保持反应物之间合适的浓度比，有助于反应的发生和正向进行。作为更优选地，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺在反应体系中的浓度为0.1-0.2g/mL；所述丙交酯在反应体系中的浓度为1-2g/mL。
具体地，包括如下步骤：
(a)N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和NAS在链引发剂作用下进行聚合反应，沉淀得到HPMA-NAS聚合物；
(b)在有机胺作用下，LA与步骤(a)所得HPMA-NAS聚合物经聚合反应得HPMA-NAS-PLA聚合物。
本发明所述的制备方法，步骤(a)中：
所述链引发剂优选地选自偶氮二异丁酸二甲酯AIBME、偶氮二异丁腈AIBN中的一种，更优选偶氮二异丁酸二甲酯。选用偶氮二异丁酸二甲酯作为链引发剂可高效引发反应，且无毒害，更适宜工业生产。
更优选地，所述链引发剂的用量为5-10mM。
以沉淀剂进行所述沉淀，所述沉淀剂为醇醚混合物；优选为甲醇和乙醚的混合物(优选甲醇/乙醚＝1/8)。发明人曾尝试过多种不同的常规沉淀剂，均未得到良好的技术效果(如使用冰水混合物沉淀得到的产物状态为油状液体，无法满足生产需求)；经过大量研究意外地发现沉淀剂为醇醚混合物时可具有预期之外的优秀技术效果，特别是当甲醇/乙醚＝1/8时，效果格外突出。
所述聚合反应的反应温度为50-60℃，反应时间为20-25小时。
步骤(b)中，所述有机胺优选为三乙胺。
优选地，所述HPMA-NAS聚合物与所述有机胺的质量体积比为(0.2-1)g/1mL；更优选(0.2-0.5)g/1mL。
本步骤中，以沉淀剂进行沉淀，所述沉淀剂为0℃的三次水。以0℃的三次水作为沉淀剂可使高温(95℃)的反应产物达到瞬间降温度，且不引入新的杂质，得到的反应产物的纯度得以提高。
本步骤中，所述反应的反应温度为90-98℃(优选95℃)，反应时间12小时；优选反应时在氮气保护下进行。
本发明所述的制备方法，步骤(a)与步骤(b)均在有机溶剂的体系中进行，所述有机溶剂优选均为无水二甲基亚砜。以无水二甲基亚砜作溶剂，保证了该化学反应可以在严格无水的条件下进行；溶解性更高，反应更为彻底；沸点高、稳定性好。且针对反应温度等其他反应条件更可有利于反应的正向进行。
本领域技术人员可以理解，以上制备过程中，还可包括将沉淀得到的产物用三次水洗多次(如三次)，水洗完成后，将其放入真空干燥箱中烘干的步骤。
本发明第三个目的是提供上述任意一项技术方案所述的聚合物制备得到的纳米颗粒。优选地，所述纳米颗粒的粒径为50-300nm。
优选地，是通过纳米沉淀法空载三次水制备得到的。发明人曾尝试以双乳法或乳化溶剂蒸发法等其他本领域可接受的方法制备纳米颗粒，但所得的纳米颗粒在纳米颗粒的粒径、分散度和电荷等参数上无法令人满意，于大量研发试验后，意外地发现，以纳米沉淀法空载三次水可获得粒径大小适中、分散度好、电荷稳定的纳米颗粒。
更为优选地，所述纳米颗粒的粒径为146.4±2.3nm，分散系数为0.109±0.017。符合上述参数的纳米颗粒具有更良好的应用性能，如更好地被细胞内吞摄取。
本发明涉及到的HPMA-NAS-PLA聚合物由亲水和疏水两部分组成，亲水部分为HPMA(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)，疏水部分为PLA聚乳酸，这种两亲性衍生物在水溶液中可以自发组装形成HPMA-NAS-PLA聚合物。
本发明的第四个目的是提供上述任意一项技术方案所述的HPMA-NAS-PLA聚合物和/或所述纳米颗粒在制备亲疏水型药物输送载体上的应用。
本发明的第五个目的提供与含伯氨基(-NH2)的材料(如鱼精蛋白、聚乙烯亚胺等)共价连接后，具有携带基因药物的潜力；
即：一种药物载体，是将所述HPMA-NAS-PLA聚合物/所述纳米颗粒与含伯氨基(-NH2)的材料共价连接后得到的。
本发明的第六个目的是提供一种缓慢释放药物的小分子药物输运载体，是将上述HPMA-NAS-PLA聚合物包载盐酸阿霉素制备成纳米颗粒得到的。该药物输运载体材料具有稳定性好，体内循环时间长，细胞摄取能力强等优点。
所述纳米颗粒(即小分子药物输运载体)的粒径优选为50-300nm。
本发明所述HPMA-NAS-PLA聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，毒性低，作为抗癌药物释放载体具有缓慢释放的特点，延长了体内循环时间和生物利用度，同时还具有稳定性好，细胞摄取能力强等优点。
附图说明
图1为实施例3中的HPMA-NAS-PLA聚合物空载三次水形成纳米颗粒的透射电镜图。
图2为实施例3中的HPMA-NAS-PLA聚合物空载三次水形成纳米颗粒动态光散射示意图的粒径分布图。
图3为实施例1中的N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺，聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，HPMA-NAS-PLA聚合物红外光谱图(由上至下依次为HPMA-NAS-PLA、HPMA-NAS和HPMA)。
图4为N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺的核磁共振氢谱图。
图5为聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的核磁共振氢谱图。
图6为HPMA-NAS-PLA聚合物核磁共振氢谱图。
图7为实施例4中的HPMA-NAS-PLA-TAT聚合物、HPMA-NAS-PLA聚合物和HPMA的红外光谱图(由上至下依次为HPMA-NAS-PLA-TAT、HPMA和HPMA-NAS-PLA)。
图8为实施例4中的HPMA-NAS-PLA-TAT载药粒子的动态光散射图(DLS图)。
图9为实施例4中的HPMA-NAS-PLA-TAT载药粒子的动态光散射图(DLS图)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
对以下实施例中所得到的HPMA-NAS-PLA聚合物包载盐酸阿霉素药物形成的纳米颗粒进行动态光散射(Zetasizer NanoZS)、透射电镜(美国FEI，Tecnai G2 20S-TWIN，200KV)表征。
对以下实施例中的N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺，聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，HPMA-NAS-PLA聚合物进行红外光谱检测，检测条件包括：样品与KBr质量比为1:50，混匀后，研磨成透明薄片，通过红外光谱仪(美国珀金-埃尔默公司，型号为Spectrum one)进行检测。
对以下实施例中的N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺，聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，HPMA-NAS-PLA聚合物进行核磁共振氢谱检测，检测条件包括：适量样品溶于1ml氘代DMSO中，超声2min，然后加入核磁管，通过核磁共振氢谱仪(美国布鲁克公司，型号为AVANCE III HD 400)进行检测。
N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺购自MERCK-ALDRICH公司，分析纯；
丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯购自J&K公司，分析纯；
偶氮二异丁酸二甲酯购自上海麦克林生化科技有限公司，分析纯；
丙交酯购自Alfa Asear公司，分析纯；
三乙胺购自西陇化工股份有限公司，分析纯；
盐酸阿霉素购自北京华泰联博科技有限公司，分析纯。
实施例1
本实施例提供一种HPMA-NAS-PLA聚合物，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS和丙交酯的摩尔比为16:1:4；NAS与与HPMA之间碳碳双键连接，PLA利用其-OH接枝共聚在HPMA上。
实施例2
本实施例提供实施例1所述的HPMA-NAS-PLA聚合物的制备方法，具体步骤如下：
将2.8636g的N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺与0.43g的偶联剂溶于20ml的无水DMSO中，再加入10mM偶氮二异丁酸二甲酯。在60℃的条件下搅拌20个小时，之后立即倒入沉淀剂中进行沉淀获得HPMA-NAS聚合物。
步骤(a)完成之后，将0.5g的步骤(a)获得的HPMA-NAS聚合物与30g的丙交酯溶于25ml无水中DMSO中，再加入1ml三乙胺。在95℃、氮气保护的条件下搅拌12小时，之后立即倒入沉淀剂中进行沉淀。将得到的沉淀产物用三次水洗三次，放在真空干燥箱中烘干。
得到HPMA-NAS-PLA聚合物。
综合实施例1和实施例2，有如下表征信息：
图3为实施例1中的N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺，聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，HPMA-NAS-PLA聚合物红外谱图。
图3中，首先(自上而下的第一条线)为N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)的红外谱图，3336cm-1左右的峰为-OH的伸缩振动峰，2942cm-1左右的峰为-CH2-与-CH3的伸缩振动峰，1777cm-1为C＝O的伸缩振动峰。
其次(自上而下的第二条线)中间产物聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(HPMA-NAS)的红外谱图，由于双键反应，因此C＝O的波数减小，3600cm-1左右的峰为-OH的伸缩振动峰。
最后(自上而下的第三条线)为合成的HPMA-NAS-PLA聚合物的红外谱图，在1761cm-1附近出现一个新的吸收峰，这是聚乳酸分支中的酯羰基(C＝O)的伸缩振动峰；N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺在3336cm-1有很强的振动频率，对应-OH的伸缩振动，在接枝上聚合乳酸后，此处的峰明显减弱，同时也说明了与丙交酯发生了反应。
综合三个谱图可以定性认为将中间产物HPMA-NAS接枝到PLA上面获得HPMA-NAS-PLA。
图4、图5、图6分别为N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺，聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，HPMA-NAS-PLA聚合物核磁共振氢谱图。
其中，～5.1ppm处的信号对应于聚乳酸链段中重复单元的次甲基(-CH)质子氢的吸收峰；～1.4ppm处的信号对应于聚乳酸骨架上的甲基的质子吸收峰。这些结果表明，HPMA-NAS与PLA接枝成功。
综合三个谱图可以定性认为将中间产物HPMA-NAS接枝到PLA上面获得HPMA-NAS-PLA。
实施例3
本实施例提供纳米颗粒，具体是以实施例1制备的聚合物空载三次水形成的。步骤如下：
取20mg的实施例1所述的载体材料HPMA-NAS-PLA聚合物溶于1ml二甲基亚砜中，将5ml三次水倒入圆底烧瓶中。将上述溶于二甲基亚砜的两亲性嵌段共聚物缓慢逐滴加入三次水中，室温持续磁力搅拌30min。随后使用3500Da分子量的透析袋在水中透析72h除去二甲基亚砜。最后将透析袋中的产物冻干，即获得空载纳米颗粒。
经检测，HPMA-NAS-PLA聚合物空载三次水形成的纳米颗粒具有规则的圆球形结构；粒子大小在146.4±2.3nm，分散系数为0.109±0.017。
图1和图2分别为实施例3中的HPMA-NAS-PLA聚合物空载三次水形成的纳米颗粒的透射电镜图和动态光散射示意图的粒径分布图。
实施例4
本实施例提供一种小分子药物运输载体，是利用实施例1所提供的HPMA-NAS-PLA聚合物携带的NHS基团与带有伯氨基的亲水性材料穿膜肽TAT包载姜黄素制备得到的；
具体步骤如下：
(1)TAT溶于无水DMSO(终浓度2.36mg/mL)，搅拌24h，50℃；
(2)7000rpm离心30min，20℃(为了除去未溶解残余物)；
(3)HPMA-NAS-PLA聚合物溶于DMSO(终浓度21.5mg/mL)，加入上述含TAT的DMSO溶液中，摩尔比NAS：TAT为142:1,随后搅拌5h，25℃；
(4)沉淀产物：甲醇/乙醚(体积比1:8)混合物；
(5)真空干燥，即得HPMA-NAS-PLA-TAT聚合物；
(6)利用红外检测HPMA-NAS-PLA-TAT聚合物的分子质量。
对底物、中间物及终产物进行红外分析，得如下结果：
分析：如附图7所示：
(1)HPMA(由上自下的第二条线)反应形成HPMA-NAS-PLA(由上自下的第三条线)后，3500cm-1左右位置OH的峰明显消失，证明一部分-OH已被反应；1700cm-1左右处出现C＝O引发的伸缩振动峰，说明有酯形成。
两个结果证明了HPMA成功反应形成HPMA-NAS-PLA。
(2)穿膜肽TAT加入HPMA-NAS-PLA之后，3300cm-1左右位置的N-H有一定量减少，说明穿膜肽TAT上一部分-NH2与HPMA-NAS-PLA上NAS的NHS结合。
说明成功反应合成HPMA-NAS-PLA-TAT(附图7中由上自下的第一条线)。
取少量制备得到的HPMA-NAS-PLA-TAT，利用纳米沉淀法进行载药纳米粒子的制备，方法如下：
(1)将10mgHPMA-NAS-PLA-TAT溶解在1mlDMSO中，超声下使其完全溶解；
(2)向上述溶液中加入0.2mg姜黄素(CUR)；
(3)用1ml针管吸取上述液体，逐滴加入盛有5ml去离子水的圆口烧瓶中，持续搅拌0.5h；
(4)收集瓶内液体加入3500Da透析袋中，放在2L去离子水中透析4h(注意避光)；
(5)取适量上述去离子水进行载药量和包封率的测定；
(6)将透析袋内液体在7000rpm下离心10min；
(7)弃上清，将沉淀稀释一定倍数后测DLS。
DLS结果如附图8、附图9所示：结果显示利用纳米沉淀法合成的纳米粒子HPMA-NAS-PLA-TAT-CUR水合粒径约为157nm，PDI0.234，Zeta电位-30mV。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (16)

1.一种HPMA-NAS-PLA聚合物，其特征在于，由丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS连接聚N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到；其中，所述N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯NAS和丙交酯的摩尔比为16:1:4，所述HPMA-NAS-PLA聚合物的重均分子量为8000-10000 Da。
2.一种制备权利要求1所述的HPMA-NAS-PLA聚合物的方法，其特征在于，将N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯聚合后得到HPMA-NAS聚合物，再将丙交酯与所述HPMA-NAS聚合物聚合得到所述HPMA-NAS-PLA聚合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺和NAS在链引发剂作用下进行聚合反应，沉淀得到HPMA-NAS聚合物；
（b）在有机胺作用下，丙交酯与步骤（a）所得HPMA-NAS聚合物经聚合反应得HPMA-NAS-PLA聚合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤（a）中：所述链引发剂选自偶氮二异丁酸二甲酯；
和/或，所述链引发剂的用量为5-10mM。
5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤（b）中，所述有机胺为三乙胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述HPMA-NAS聚合物与所述有机胺的质量体积比为（0.2-1）g/1mL。
7.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤（a）中，所述聚合反应的反应温度为50-60℃，反应时间为20-25小时；
和/或，
步骤（b）中，所述反应的反应温度为90-98℃，反应时间10-14小时；
和/或，步骤（a）与步骤（b）均在有机溶剂的体系中进行。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（a）中，所述聚合反应的反应温度为50-60℃，反应时间为20-25小时；
和/或，
步骤（b）中，所述反应的反应温度为90-98℃，反应时间10-14小时；
和/或，步骤（a）与步骤（b）均在有机溶剂的体系中进行。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（a）中，以沉淀剂进行所述沉淀，所述沉淀剂为醇醚混合物；
和/或，
步骤（b）中，还包括以沉淀剂进行沉淀获取得HPMA-NAS-PLA聚合物，所述沉淀剂为三次水；
和/或，所述有机溶剂均为无水二甲基亚砜。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（a）中，所述沉淀剂为甲醇和乙醚的混合物。
11.一种纳米颗粒，其特征在于，利用权利要求1所述的HPMA-NAS-PLA聚合物制备得到的。
12.根据权利要求11所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为50-300nm；和/或，所述纳米颗粒是通过纳米沉淀法空载三次水制备得到的。
13.根据权利要求12所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为146.4±2.3nm，分散系数为0.109±0.017。
14.权利要求1所述的HPMA-NAS-PLA聚合物和/或权利要求11-13任一项所述的纳米颗粒在制备亲疏水型药物输送载体上的应用。
15.一种药物运输载体，其特征在于，是将权利要求1所述HPMA-NAS-PLA聚合物与含伯氨基的材料共价连接后得到的；
或，将权利要求1所述的HPMA-NAS-PLA聚合物包载盐酸阿霉素制备成纳米颗粒得到的。
16.根据权利要求15所述的药物运输载体，其特征在于，所说药物运输载体的粒径为50-300nm。
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