JPH01198603A - 新規なエーテル−エステル型メチル化シクロデキストリン化合物およびその製造方法 - Google Patents

新規なエーテル−エステル型メチル化シクロデキストリン化合物およびその製造方法

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JPH01198603A
JPH01198603A JP63258312A JP25831288A JPH01198603A JP H01198603 A JPH01198603 A JP H01198603A JP 63258312 A JP63258312 A JP 63258312A JP 25831288 A JP25831288 A JP 25831288A JP H01198603 A JPH01198603 A JP H01198603A
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Tibor Szabo
チボール　スザボ
Laszlo Institoris
ラスズロ　インスティトリス
Jozsef Szejtli
ヨズセフ　スゼユトリ
Lajos Szente
ラヨス　スゼンチ
Ildiko Jodal
イルディコ　ヨダル
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の一般式（１）で示される新規なエーテル
−エステル型メチル化シクロデキストリン化合物（以下
、ＣＤの略語で表わす）およびそれらの塩に関する： 〔式中人は波線で示されている位置に置換基を有する一
般式（ＩＩ） で示されるシクロデキストリン骨格を表わし、Ｗはアル
キレン、アルケニレンまたはアリーレン基あるいはその
置換誘導体を宍わし、Ｒは水素、アルキル、アリールま
たはアラルキル基を表わし、 ｍは６．７または８であシ、 ｎは１〜２ｍの整数であり、そして ２は２ｍ−ｎ＋ｚ（ここで２は０〜３の数を表わす）で
ある〕。
一般式（ｔ）で示される化合物はメチル化シクロデキス
）　ＩＪン化合物の有利な性質を保持しながら、さらに
無視できる程度だけの溶血作用を有する。
シクロデキストリン化合物（ＣＤ化合物）および特にそ
れらの水溶性誘導体は種々の薬物の水溶解度を非常に有
意に増加させる（かなりの場合に２〜３オーダーまで）
。従って、これらを使用すると、経口投与医薬の生物学
的利用性を増強するばかシでなく、また活性剤の経皮吸
収を改善し、また新しい注射できる製剤の調製を可能に
することは明らかである。
しかしながら、経皮吸収の改善および注射製剤の調製分
野における必須の要件に局所刺戟および溶血作用が低レ
ベルであることがある。種々のＣＤ化合物およびそれら
の誘導体間の溶血作用は非常に異なっているので、溶血
作用が有意ではない誘導体を製造することができるもの
と考えられる。
ＣＤ化合物は、低濃度（α−ＣＤの場合には５ミリモル
そしてｒ−ＣＤの場合には１０ミリモル）で、人間赤血
球を熱誘発溶血または浸透的溶血（ｏａｍｏｔｉｃ　ｈ
ａｅｍｏｌｙａｉｌｉ　）に対して防護し、他方、高濃
度（等張リン酸塩緩衝液１０ミリモル中において、−７
，４および３７℃で、β−ＣＤの場合には、３ミリモル
、α−ＣＤの場合には、６ミリモルセしてγ−ＣＤの場
合には、１６ミリモル）で、溶血を誘発させる。これら
の高濃度において、コレステロールがＣＤ化合物（効力
順序はβ＞ｒ＞α）により細胞膜から抽出され、ＣＤ化
合物と膜成分との間の相互反応の結果である；次現象と
してＣＤ誘発溶血が生じる。
電子顕微境写真をパンで写すと、前記臨界濃度以下にお
けるＣＤ化合物の防護作用が膜膨張によるものであるこ
とが判る。同様に、膜脂質の流動体化度がＣＤ化合物に
よって変えらへ、それによ）赤血球が防護される。しか
しながら、これらの脂質は高いＣＤ濃度により膜から抽
出され、これが膜の崩壊を導（（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｄ
ｙｎ、　５．　７４１頁（１９８２年）〕。
結論として、複合体を形成することにより、種種の脂肪
親和性活性剤を水溶性にし、そして細胞膜脂質の流動体
化度が減じられるが、これらが細胞膜から抽出されない
、すなわち細胞膜が損傷されず、従って赤血球が溶血さ
れないような様相で細胞膜脂質と反応する誘導体を製造
することが望ましい。
現在まで、この目的のために、四種の誘導体が製造され
ている： ａ）広く文献に記載されているメチル化Ｃ″Ｄ化合物は
良好に溶解し、高い溶解力を有する（　ＤＥ−ｐｓ／１
６３，１１８，２１８参照）。しかしながら、それらの
溶血作用は高い（Ｊ、　８ｚｅｊｔｌθによるＣｙｃｌ
ｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　Ｒｅ１ｄ
ｅｌ出版、Ｄｏｒｄｒｅ−（！ｈｔ、　１９８７年）。
ｂ）酸型イオン性誘導体（カルボキシメチル、スルフゾ
ロビルなどの化合物）は溶血活性を僅かしか有していな
いが、それらの溶解力はかなシ弱い（Ｊ、　Ｂｚｅｊｔ
ｌｉによるＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｅ　ａｎｄ　ｔｈ
ｅｉｒＩｎｃｌｕｇｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ、　Ａ
ｋａｄ８ｍｉＢＩ　ＫｉａｄＯ出版、Ｂｕｄａｐｅｓｔ
、　１９８２年）。
Ｃ）不均質域水性綽導体、たとえばとドロヤシゾロピル
−ＣＤ（ＥＰ−Ｐ８／％１４９，１９７　）または可溶
性′イオン性ＣＤポリマー（ＨＵ−Ｐａ　／１６１９１
．１０１）はほとんど溶血性でないが、これらを純粋な
状態で製造するのには問題がある。もう一つの問題点は
有機体内におけるポリマーの宿命にある、すなわちポリ
マーが浄化されないことにある。これらの不均質誘導体
は結晶形成できないので、これらの誘導体を技術的に純
粋な形にするには高価な操作が必要である。
ｄ）エチル化またはジアルキルアミノエチル化および混
合エーテル誘導体は平均程度の置換基を有するだけであ
シ、そして不均質で結晶形成できる物質であると特徴ず
けることができる（ＥＰ−Ｐａ、％１４６．８４１およ
び同４１４７．６８５）。
前記の欠点を回避するために、エーテル一二スチル型メ
チル化ＣＤｕ導体が製造され、篤くべきことに、それら
の溶血活性が有意ではないことが見い出された。
本発明は、メチル基に加えて、エステル基が部分的にメ
チル化されているＣＤ化合物中にジカルボン酸化合物を
使用することにより非常に高選択的に導入できるという
認識にもとづいている。このようにして生成された化合
物中では、ジカルボン酸は遊離カルボキシル基の形また
はエステル化された形であることができる。このように
して生成された化合物の塩はジメチルＣＤ化合物よシも
水溶性であシ、加熱しても水溶液から沈殿しない。
従って、この複合体は加熱により殺菌することができる
。同時に、塩基性基を有するゲスト分子はまた、溶解性
増加作用にとって重要であるＣＤ空洞と非極性相互作用
に加えて、イオン性結合を生じる。
本発明のもう一つの態様に従い、式（１）で示される部
分的にメチル化されているカルがキシアシルシクロデキ
ストリン化合物〔式中人は一般式印）で示され、波線で
示されている位置に置換基を有するシクロデキストリン
骨格を表わし；Ｗはアルキレン、アルケニレンまたはア
リーレン基あるいはその置換誘導体を表わし：Ｒは水素
、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし、ｍ
は６．７または８であり、ｎは１〜２ｍの整数であシ、
そしてｐは２　ｍ−ｎ＋ｚであシ、ここで２は０〜３の
数を表わす〕およびそれらの塩の製造方法が提供され、
この方法は ａ）一般式（Ｉ） （ＯＨ）、；−７Ａ−（ＯＣ’Ｈ３）、　　　　　　　
（ＩＩ［）（式中人％ｍおよびｎは前記定義のとおシで
ある）で示される部分的にメチル化されているシクロデ
キストリン化合物を一般式（ＩＴ） （式中Ｗは前記定義のとお、シである）で示される無水
ジカルざン酸化合物と、あるいは一般式（Ｖ） Ｃ式中Ｒは前記定義のとおシであシ、そしてＸはハロゲ
ンであるか、あるいは又はカルボキシレートまたはフェ
ルレート基を表わす） で示されるジカルボン酸誘導体と反応させるか、あるい
は ｂ）種々の程度に部分的にメチル化されている一般式Ｃ
Ｉ）（式中Ａ、ｍおよびｎは前記定義のとおシである）
で示されるシクロデキストリン化合物の混合物を一般式
（■）（式中Ｗは前記定義のとおシである）で示される
無水ジカルボン酸化合物と、または一般式（Ｖ）（式中
ＲおよびＸは方法ａ）において前記に定義したとお夛で
ある）で示されるジカルボン酸誘導体と反応させ、生成
する、種種の数のアシル基を有する一般式（１）で示さ
れる化合物の混合物から各生成物を抽出により分離採取
し、所望により、このようにして得られた一般式（１）
で示される化合物をエステル化し、あるいはその塩に変
換することを含む方法である。
一定のメチル化度を有する化合物の場合でも、メチル基
の位置によって、数種の異性体化合物が部分的にメチル
化されているＣＤ化合物中に少量存在することがある。
一般式（１）で示されるＣＤ紡導体において、アシルオ
キシ基の数（ｒｐｌ）はメトキシ基の数（ｒｎＪ　）お
よび数ｒｚＪを加算して考えなければならない異性化度
（ｐ　＝　２ｍ−ｎ−１−ｚ）に依存して変わる。メチ
ル基が分子の２位置および６位置にだけ存在し、３−ヒ
ドロキシル基がメチル化されていない場合には、２はゼ
ロである。
本発明に従い、所望の数のアシル基を有する一般式（１
）で示される化合物は二つの方法により　ｊＮ造するこ
とができる。本発明の方法の一態様に従い、ＣＤ化合物
を適当にメチル化し、種々の程度にメチル化されておシ
、そして所望のメチル化度を有する生成物を最高濃度で
含有する、一般式（１）で示される化合物の混合物であ
る生成物を生成する。この混合物から、所望のメチル化
度を有するＣＤ化合物を慣用の方法で、たとえばカラム
クロマトグラフィを使用して採取し、次いで選択的にア
シル化して、所望の数のアシル基を有する生成物を得る
。
別法として、メチル化により得られた混合物をアシル化
し、次いで所望の数のアシル基を有する生成物を反応混
合物から適当な方法で、たとえば抽出による精製により
分離する方法がある。
原料物質として使用する一般式（１）で示される部分的
にメチル化されているＣＤ化合物は反応剤の量を所望の
メチル化度に従って選択し、しかも反応の時間を薄層ク
ロマトグラフィ（以後、’ｒＬＣで表わす）を使用して
反応を連続的に追跡して制御するような方法で、既知の
メチル化法を適当に変更することにより製造することが
できる。
メチル化は好ましくは、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドまたはそれらの混合物中で行なう。水酸
化バリウム、酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたはそ
の混合物は適当な酸結合剤である。メチル化剤としては
、好ましくは硫酸メチルまたはヨー化メチルを使用する
ことができる。
多くのＴＬＣ展開剤の中で、１０（ｍサイズのＭｅｒｃ
ｋＫｉｅ８ｅ１ｇｅｌ−６０Ｆ　２５４　ＨＰＴＬＣシ
ート上でアセトン／ジインプロピルエーテル／２５チ水
酸化アンモニウムの１００：２５：２０混合物が反応の
追跡に好ましく使用できる。展開は１１０℃で、濃硫酸
／メタノールの５：９５混合物を使用することにより行
なう。
前記系において、たとえばβ−ＣＤのメチル化中に下記
のＲ２値を有するスポットが現われる：０．０５　；　
　０．１　０　；　　０．１　２　　；　　０．１　９
　　；　　０．２１　　；　　０．３０；０．３２　；
　０．４０　；　０．４３　；　０．４８　；　０．５
１　；　０．５７および０．６３゜０．６３のＲｆ値を
有するスポットは既知のへブタキス（２，６−ジーＯ−
メチル）−β−ＣＤに相当し、他方、β−ＣＤ原料物質
は出発ラインに残る。
濃度分布の最高は反応の進行と平行して進行する。
反応混合物は好ましくは、有機溶剤および水による抽出
によ）仕上げ処理することができる。水性相の塩化ナト
リウム濃度および有機溶剤の種類を適当に選択すること
により、種々のメチル化度を有する生成物を部分的に分
離することができる。
すなわち、たとえば酢酸エチルを使用することによＦ）
、０．５以上のＲｆ値を有する生成物だけを前記混合物
から抽出することができ、他方、クロロホルムを使用す
ることによ゛す、０．６以下のＲｆ値を有する生成物を
得ることができる。一定のメチル化度を有する生成物は
カラムクロマトグラフィを使用することによって、均一
で純粋な状態で分離することができる。クロマトグラフ
ィにより単離された生成物は有機溶剤および（または）
水からの再結晶によりさらに精製することができる。
本発明に従い、一般式（璽）で示される部分的にメチル
化されているＣＤ化合物の一般式（ＩＶ）または（Ｖ）
で示される反応剤によるアシル化はそれぞれ、慣用の条
件下に１無水溶媒中で、酸結合剤および所望により触媒
の存在の下で行なう。反応媒質としては、エーテル、ノ
・ロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ピリジン、双極
性両性溶媒またはその混合物を好ましく使用することが
できる。酸結合剤としては、ピリジンまたはトリアルキ
ルアミンが適当に使用できる。アシル化反応はジアルキ
ルアミノピリジン化合物により相当に促進させることが
できる。
反応の温度および持続時間は使用するアシル化剤の反応
性を考慮して調節する。
反応の進行はＴＬＣ法を用いて追跡する。適当な展開剤
はアセトン／ジイソプロピルエーテル／２５％水酸化ア
ンモニウムの１００：２５：２０混合物、またはアセト
ン／メタノール／２５％水酸化アンモニウムの１００：
１０二２５混合物である。反応混合物は有機溶剤および
水による抽出により仕上げ処理する。遊離のカルボキシ
ル基を有する生成物〔Ｒとして水素を有する一般式（Ｄ
で示される化合物〕の場合に、先ず水溶性塩を形成しく
たとえば炭酸水素ナトリウムを使用することによる）、
次いで有機溶剤で洗浄することにより全ての非酸汚染物
質を除去することが適当である。その後、水性相の−を
鉱酸の添加にょシ適当な数値に調整し、次いで有機溶剤
中に抽出することにより生成物を得る。種々のメチル化
度を有する化合物を含むＣＤ混合物を原料物質として使
用すると、種々の数のアシル基を有するモノアシル、ジ
アシルなどの生成物の混合物が得られる。この水溶液の
β値を次いで徐々に減少させると、種々のメチル化度を
有する生成物を有意に選択的に分離でき、単離すること
ができる。
有機抽出液を乾燥させ、溶媒を次いで減圧で蒸発させる
と、粗生成物が白色の良好に微粉末状にできる無定形泡
状物形態で得られる。
所望により、粗生成物は有機溶剤からの（たとえば酢酸
エチルとへキサンとの混合物からの）、または水からの
再結晶により精製することができる。
このようにして得られた生成物の品質はＴＬＣ。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル、滴定および融点測定にょシ検
査する。
所望により、メチル化カルボキシ−アシル−ＣＤ化合物
の遊離カル＆−＋シル基は無水条件の下でジアゾメタン
を用いてエステル化することができる。
本発明を下記の非制限的例１〜７により詳細に説明する
。溶血作用の評価は例８に示し、溶解度増加効果の評価
は例９に示す。
例　　１ β−シクロデキストリンのメチル化による１３のメチル
化度を有する目標生成物の製造５０〇−容積のフラスコ
中で、ジメチルホルムアミド（以後、ＤＭＦで表わす）
１６０ｒＩｔｌ中のβ−ＣＤ　２２．６ｆｉ　（２０ミ
リモル）の混合物を室温で、完全に溶解するまで攪拌し
、次いで０℃に冷却させる。同一温度で、上記溶液に水
酸化バリウム４４．２ｇ（１４０ミリモル）、酸化バリ
ウム１２．９ｇ（８４ミリモル）およびヨー化メチル３
０ゴ（４８０ミリモル）を攪拌しながら加える。反応混
合物を０°Ｃ〜５℃の温度で攪拌し、この間、１時間毎
に試料を採取し、ＴＬＣ！を使用して反応を追跡する。
クロマトグラフィはｉｏｃｍ寸法のＭｅｒｃｋＫｉｅ６
ｅ１ｇｅｌ−６Ｑ　Ｆ２５４　ＨＰＴＬＣシート上で、
展開凰剤としてアセトン／ジイソプロピルエーテル／２
５％水酸化アンモニウムの１００：２５：２０混合物を
使用して行なう。８〜１０時間攪拌した後に、０．５１
のＲｆ値を有する物質が反応混合物中に最高濃度で存在
する。反応を水７０ゴおよび飽和塩化ナトリウム溶液１
５０ｙｔｌの添加により止め、生成物を各回２００プの
酢酸エチルと６回振りまぜることにより、水溶液から抽
出する。
酢酸エチル溶液を集めた後に、各回５０−の飽和塩化ナ
トリウム溶液で２回、次いで各回５０−の飽和硫酸ナト
リウム溶液で３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に蒸発さ
せた後に、粗生成物２０．５．９が良好に粉末化できる
白色泡状物の形態で得られる。前記系のクロマトグラフ
ィにもとすき、この粗生成物は０．４８〜０．５１のＲ
ｆ値を有するトリデカ−〇−メチルーβ−ＣＤ５０％、
０．６３のＲｆ値を有するヘプタキス（２，６−ジー〇
−メチル）−β−ＣＤ約２５％および０．４０〜０．４
３のＲｆ値を有するドデカ−０−メチル−β−ＣＤ約２
５チを含有する。この粗生成物からカラムクロマトグラ
フィにより各成分を純粋な形で単離する。この目的には
、０．０６〜０．２Ｂ粒子サイズを有するＭｅｒｃｋ　
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　−６０シリカゲル１ゆを１０：１
ベンゼン／メタノ一ル混合物中で使用することによりカ
ラムを調製する。粗生成物をクロロホルム４０−中に溶
解し、カラム上に注入する。生成物は・ベンゼン／メタ
ノールの１０〜１混合物１０４ｄを使用して順次溶出す
る。このりｑマドグラフィはＴＬＣで追跡する。均一生
成物を含有する留分を減圧下に蒸発させ、下記の無定形
白色粉末状生成物を得る： ヘプタキス（２，６−ジー０−メチル）−β−ＣＤ　　
４．２．！？トリデカー〇−メチルーβ−ＣＤ　　　　
　　　　９−４９ドデカ−０−メチル−β−ＣＤ　　　
　　　　４．９１１所望により、クロマトグラフィ処理
後に得られた生成物を再結晶によりさらに精製する。ト
リデカ−〇−メチルーβ−ＣＤ９９を熱い酢酸エチル２
７ｅＯＫ溶解し、ｎ−へキサ７５４プを攪拌しながら滴
下して加え、次いで得られた結晶塊を０°Ｃに冷却させ
る。結晶を濾別し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物で
洗浄し、次いで一定重量まで乾燥させ、白色結晶物質７
．８ｇを得る。
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した生成物７ｙを冷水
２８ゴに溶解し、次いで水１４１ｄを減圧で留去し、残
留する結晶塊を９５℃に加熱し、結晶生成物を９５℃に
予め加熱されているフィルター上で濾別し、一定重量に
なるまで乾燥させる。
このようにして、白色結晶物質４６９ｇが得られる。
融点＝２７０〜２８０°Ｃ（分解を伴う）。
例　　２ ）ＩＪ−Ｆ’カー０−メチル−モノスクシニル−β−シ
クロデキストリン（８ＭＢ）の製造 ２５０プ容積のフラスコ中で、トリデカ−〇−メチルー
β−ＣＤ（例１に記載のように製造し、カラムクロマト
グラフィにより精製したもの）１５．２ｇ（１０ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（以後ＴＨＦで表わす）
１３Ｃｍ／と溶解するまで攪拌し、次いでトリエチルア
ミンＩＱｍ／（７−２ミリモル）、無水コハク酸４．０
　ｇ（４０ミリモル）および触媒としてジメチルアミノ
ピリジン０．４９ｇ（４ミリモル）を加える。反応混合
物を５０°Ｃに加熱し、１０時間攪拌する。次いで、反
応混合物に１Ｍ炭炭酸水素ナトリウム液液６００ｒＲ１
ｂ化ナトリウム２５および酢酸エチル２００ゴを加える
。短時間攪拌した後に、水性相と有機相とを分離させる
。水性相は酢酸エチル２００−で再び洗浄する。分離後
に、水性相に塩化ナトリウム５０ｇを溶解し、−値を２
に硫酸水素ナトリウム溶液５Ｑｄの添加によりフ〜８に
調整する。
生成物は各回５００ｍ１の酢酸エチルで４回抽出する。
酢酸エチル溶液を集めた後に、飽和塩化ナトリウム溶液
２００ｍ／＋２Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液５Ｑｍ／で１
回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液各回２００ばで３回
、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで減圧下に蒸発乾燥させる。得られた固形白
色泡状物を皿上に置き、一定重量になるまで乾燥させ、
生成物１２．７１９を得る。
この粗生成物を熱い酢酸エチル６８−に溶解し、次いで
この溶液にジイソゾロビルエーテル７６１１を攪拌しな
がら少しづつ加える。結晶塊を０°（Ｋ冷却させ、濾別
し、洗浄し、次いで乾燥させ、白色結晶物質１０．３．
９を得る。この生成物は下記の方法により水から再結晶
させることにより、さらに精製することができる。
生成物１０．５Ｆを水４０ＴＩＬｌに溶解し、次いで水
２０Ｍを減圧下に留去する。残留物を攪拌しながら９５
℃に加熱し、結晶塊を９５℃に予め加熱したフィルター
上に濾別する。濾吹された結晶は熱水で洗浄し、次いで
一定重量になるまで乾燥させ、白色結晶物質７．２ｇを
得る。
ＴＬＣ検査：１ｏｃＩｎ寸法のＭｅｒＣｋ　ｋｉｅ日ｅ
１ｇｅｌ−６１Ｆ２１４？ＴＬＣシート上；ｇ−１展開
系ニア七トン／イソゾロビル工−テル／２５％ 水酸化アンモニウムの１００：２５： ２０混合物：Ｅ−２展開系；アセトン ／メタノール／２５チ水酸化アンモニ ウムの１０ｎ：　１０：　２５混合物 検出：１１０℃でメタノール／硫酸の ９５：５混合物による。
Ｒｆ値：　　Ｅ−１系：　０．１６．１スポットＩＥ−
２系：０．５０．１スポツト １１（−ＮＭＲ：　　Ｃ（１）−）Ｉ＋Ｃ（３）−０Ｈ
：　　５．０１）１）ｍ骨格プロトン＝３〜４−５　ｐ
ｐｍ　９６プロトン Ｃ（２）−０ＣＨ３および：　３．６５および３．４２
Ｇ　（６）　−０ＣＨ＊　　　　　　　Ｔ）ｐｍｏｏＣ
−（ＣＨ，）、−Ｃｏｏ　　　：　　２．５５ｐｐｍ４
プロトン融点＝２７０〜２８０°Ｃ（分解を伴う）。
１３Ｃ−ＮＭＲＸベクトルで、１７５．４９および１７
２．０１１）ｐｍに見られる２つのシグナルはスクシニ
ル基の２個のカルざニル炭素シグナルである：前者は遊
離カルざキシル基に相当するものと見做すことができ、
他方、後者はエステル−カルｄｅニル基に相当するもの
と見做すことができる。
８２．２２〜８０．５７　ｐｐｍのシグナルはｃ２原子
に相当し、７５．６５−７２．５９　ｐｐｍのシグナル
はｃ５原子に相当し、そして７１．７０〜７１−２　ｌ
ｐｐｍのシグナルはＣ６原子に相当する。７０．５６　
ｐｐｍに見える非常に強いシグナルは遊離Ｃ５−０−Ｈ
に相当するものと見做される。６０．２８および６０．
１９ｐｐｍに見えるシグナルはＣ２原子上のメチル基に
相当し、５８．９５〜５７．８９に見られるシグナルは
Ｃ６のメチル基に相当するものと見做すことができる。
２８．９０および２８．４２　ｐｐｍにほとんど均等な
強度で見られる二つのシグナルはンクシニル基の２個の
メチレン基に相当し、前者はエステル−カルボニル基に
隣接する炭素原子に相当するものと見做すことができ、
他方、後者は遊離カルボキシル基に隣接する炭素原子に
相当するものと見做すことができる。
例　　６ トリデカー〇−メチルーモノマレイニル−β−シクロデ
キストリン（ｍＢ　）の製造 反応は例２に記載のとおシに行なうが、無水コハク酸の
代シに、無水マレイン酸５．９１１Ｃ４０ミリモル）を
使用する。
反応の停止後に、黒色タール状反応混合物に１Ｍ炭酸水
素ナトリウム溶液３００プおよび塩化ナトリウム２５Ｎ
を加え、次いで各回２００−の酢酸エチルで２回洗浄す
る。分離後に、水性相に塩化ナトリウム７５ｇおよび２
Ｎ硫酸水素ナトリウム俗液８０ＩＩｌｊを加え、生成物
を各回３００−の酢酸エチルで４回抽出する。集めた酢
酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム溶液２０　Ｑｖｌ＋
　２　Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液５０−で１回、次いで
各回２００１の飽和塩化ナトリウム溶液で６回洗浄する
。有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾過し、
次いで減圧下に蒸発乾燥させ、白色固形泡状生成物９．
６ｇを得る。
ＴＬＣ検査二例２に記載のとおシ、 Ｒｆ値：Ｅ−１系：　０．２２．１スポットＥ−２系：
　０．６１．１スポット ＩＨ−ＮＭＲ：Ｃ（ｉ）−Ｈ＋Ｃ（５）−０Ｈ：　５．
０　ｐｐｍ骨格プロトン：３〜４．５　ｐｐｍ　、　９
６プロトンＣ（２）−０ＣＨ３および：３．６８および
３．４５ＣＣ６）−０ＣＨ３ｐ１）ｍ ００Ｃ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｏｏ　：　６．４２および６−
５６−５２ｐｐプロトン 融点：１６５〜１６７℃。
例　４ トリデカ−０−メチル−モノフタリル−β−シクロデキ
ストリン（ＦＴＡＭＥＢ　）の製造反応は例２に記載の
とおシに行なうが、無水コハク酸の代シに、無水フタル
酸５．９ｇ（４０ミリモル）を使用する。
反応の停止後に、反応混合物に１Ｍ炭酸水素ナトリウム
溶液３００ｖＬｌを加え、次いで各回２００ｄの酢酸エ
チルで２回洗浄する。相分離後に、水性相に塩化ナトリ
ウム１００ｇを溶解し、生成物を各回３００　ｍｌの酢
酸エチルで６回抽出する。酢酸エチル相を集め、次いで
例２に記載のとおシに洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せ、白色固形泡状生成物１３．６９を得る。
ＴＬＣ検査二例２に記載のとおシ、 Ｒｆ値：　Ｅ−１系：０．２９．１スポットＥ−２系：
０．７０，１スポツト ”Ｈ−ＮＭＲ：　Ｃ（１）−Ｈ＋Ｃ（３）−ＣＨ”　５
＊ＯＯＴ）９ｍ骨格プロトン　＝３〜４．５　ｐｐｍ　
、　９６プロトン Ｃ−（２）−０ＣＨ３＋　　：　３．６５および５．４
４；ＣＣ６）−０ＣＨ３６，３５ｐｐｍ 芳香族プロトン：　７．７６　ｐｐｍ％４ゾロトン融点
：１６７〜１７０°Ｃ０ 例　　５ ドデカ−Ｏ−メチル−ジスクシニル−β−シクロデキス
トリン（ＤＩ８ＭＢ）の製造 ２５０ゴ容積のフラスコ中で、例１に記載のようにして
製造され、カラムクロマトグラフィにより精製されたド
デカ−〇−メチルーβ−ＣＤ１５．５９　（１０ミリモ
ル）を無水ＴＨＦ　１５　ＱｍＪ中で攪拌して完全に溶
解させる。次いでトリエチルアミン２０ｍ７！（１４，
４ミリモル）、無水コノ１り酸８、Ｏｇ（８０ミリモル
）および触媒としてジメチルアミノピリジン０．９８　
ｇ（８ミリモル）を加える。反応混合物を５０℃で１０
時間攪拌する。原料物質が消失した後に（ＴＬＣにより
検出して）、混合物を冷却させ、１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ム溶液５００ｍ１を加え、次いで塩化ナトリウム１００
ｇを加える。生成する溶液を各回２００　ｍｌの酢酸エ
チルで２回洗浄し、次いで２Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液
１６０−を溶液に加え、生成物を各回３００Ｍの酢酸エ
チルで４回抽出する。集めた酢酸エチル溶液を先ず、飽
和塩化ナトリウム溶液２００プ＋２Ｎ硫酸水素ナトリウ
ム溶液５０ばて、次いで各回２００−の飽和塩化ナトリ
ウム溶液２［ＩＱｍ／で３回洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に蒸発乾
燥させ、白色固形泡状生成物１５．１　ｇを得る。
ＴＬＣ検査：例２に記載のとおシ Ｒｆ値　：Ｅ−１系：　０．０３ Ｅ−２系：０．２６ ’Ｈ−ＮＭＲ：ＣＣ１）−Ｈ＋ＣＣ３）−０Ｈ：　５．
００　Ｔ）１）ｍ骨格プロトン　　＝３〜４．５　ｐｐ
ｍ　、９４プロトン Ｃ（２）−０Ｃ’Ｈ３および：５．６５および３．４２
　ｐｐｍＣ（６）−０ＣＨ３ ００Ｃ−（’ＣＨ２）　２−ｃｏｏ　　”　　２−６５
　ｐｐｍ　％　８７’ロトン例　　６ トリデカーＯ−メチルーモノスクシニル−β−シクロデ
キストリンおよびドデカ−０−メチル−ジスクシニル−
β−シクロデキストリンの製造 １２．１６または１４のメチル化度をそれぞれ有するβ
−ＣＤ化合物の混合物よ）なる、例１に従い製造された
粗生成物１４．９’を２５０−容積のフラスコ中で無水
ＴＨＦ　１３０ｍ１に溶解し、反応を例２に記載のとお
りに行なう。反応の停止後に、反応混合物に１Ｍ炭酸水
素ナトリウム溶液ｓｏｏｍｌおよび塩化ナトリウム２５
ｇを加え、未変化のへシタキス（２，６−ジーＯ−メチ
ル）−β−ＣＤは各回２００１ｎｌの酢酸エチルで６回
洗出する。次いで、水性相に塩化ナトリウム７５ｇおよ
び２Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液５０ｍ１を加え、次いで
各回５００ｍ１の酢酸エチルで４回抽出する。集めた酢
酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム啓液２００ｍ１＋２
Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液５Ｑｄで１回、次いで各回２
００ｄの飽和塩化ナトリウム溶液で６回洗浄する。
乾燥させた後に、有機相を減圧下に蒸発乾燥させ、白色
粉末状のトリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−
ＣＤ　５．２　ｇを得る。
水性相は２Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液４０ＴＩＬｔを添
加した後に、酢酸エチル２００Ｍで洗浄して残留するモ
ノスクシニル生成物を除去する。
さらに４０−の２Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液を加えた後
に、水性相を各回５００ｍ１の酢酸エチルで３回抽出す
る。集めた酢酸エチル溶液を前記のとおりに洗浄し、乾
燥させ、次いで蒸発させる。
このようにして、白色粉末状のドデカ−０−メチル−ジ
スクシニル−β−ＣＤ２．８ｇが得られる。
例　　７ トリテカー〇−メチルーモノスクシニル−β−シクロデ
キストリンメチルエステルの製造無水ＴＨＦ　２．８　
ｍｌ中のトリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−
ＣＤ（例２に記載のようにして製造する）１．４２ｇ（
１ミリモル）の溶液に、ジアゾメタンエタノール溶液７
１１ｄ（２，１ミリモル）を加える。反応は冷水浴中で
１５分間攪拌した後に完了する。次いで、反応混合物を
減圧下に蒸発乾燥させ、無定形粉末状物１．４５１１を
得る。
Ｅ−１系におけるＲｆ値：　０．６９ ’Ｈ−ｔＪＭＲ：　−ＣＯＯＣＨｓ　：　５．８　ｐｐ
ｍ例　８ 溶血作用の評価 被験物質を１０ｍＭ濃度で含有する溶液を１０麿リン酸
塩緩衝液を用いてｐ）１７．４で調製する。
Ｃｈｉｎｏｉｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　ＷｏｒｋｅＬｔｄ、　
（Ｂｕｄａｐｅｓｔ、　Ｈｕｎｇａｒｙ）により製造さ
れた市販のα−１β−およびｒ−ＣＤ製造を使用した。
Ｄｒ■Ｂおよび’ｒＲ工ＭＥＢ　、すなわちペゾタキス
（２，６−ジー０−メチル）−β−ＣＤおよびヘプタキ
ス（２，５，６−）リーＯ−メチル）−β−ＣＤはそれ
ぞれ、前記のとおシにして、β−ＣＤの部分的または全
体的メチル化により製造した。
赤血球の調製 凝固剤としてクエン酸塩で処理した新鮮な人間血液（医
療処置を受けていない健康な献血者から採血）を２００
０〜５０００Ｘｇで１０分間、遠心分離し、次いで上澄
液をデカンテーションによル分離し、赤血球を５ｒｎｌ
づつ、１１０Ｉｎ等張リン酸塩緩衝液中に懸濁し、次い
で２０００〜３０００×ｙで再度、遠心分離する。この
操作を２回繰返した後に、生成する赤血球を等張リン酸
塩緩衝液に懸濁し、約１０容ｆ％のへマドクリットを得
る。
この懸濁液（冷蔵庫中で約４°Ｃにおいて長くて４８時
間貯蔵することができる）を後続の実験に使用する。
測定方法 赤血球懸濁液Ｑ、４ｍｌを、種々の濃度で被験ＣＤ化合
物および誘導体を含有する被験溶液全１ｔ４１ｄに加え
、混合物を６７℃で３０分間インキュベートする。等張
リン酸塩緩衝液４ｍｌと赤血球懸濁液０．４コとの混合
物をブランク試験（試料と同様に処理する）として使用
する。
６０分後に、遠心分離管中に存在する懸濁液を２５０〜
５ｏｏｘｙで１０分間遠心分離する。
（吸光分光分析による測定に有用な不透明な上澄液が遠
心分離を短時間行なうと得られることが見い出された〕
。１０分後に、上澄液を流出させ、それらの吸光度をブ
ランク溶液に対して５４５　ｎｍで光度計により測定す
る。溶血率を得るために、完全溶血後に測定された吸光
度を測定する。この数値は赤血球懸濁液０．４　ｍｊを
蒸留水４プに加え、次いでインキュベーションおよび遠
心分離を試料について前記した方法と同一の方法で行な
う。このようにして得られた溶液の吸光度を溶血１００
チ値とする。試料の測定された吸光度をこの１０〇−値
と相対して、溶血の程度を相対チとして得る。
結果 非置換シクロデキストリン： ａ−ＣＤ：　６　ｍＭ　（５，８’ｌ！９／ＩＩＩｊＫ
相当する）の濃度で溶血作用は見られなかった８５０％
の溶血値は１２　ｍＭ　（１１，７７’１５ｉ’／Ｉｄ
に和尚する）の濃度で見い出された。
β−ＣＩ）　：　１−６　ｍＭ　（１，８ｍ９７　ｒｌ
ｌ　）の濃度で溶血作用は見られなかった；５０％の溶
血値は６　ｍＭ　（６，８ｍ９７　ｍ　）　Ｏ濃度テ見
イ出すれた。１００％の溶血値は９　ｍＭ　（１Ｑ１ｎ
９／ｄ　）の濃度で見い出された。
ｒ−ＣＤ：　９　ｍＭ　（１１ｍ９７Ｉｌｌ　）の１度
まで、実質的に溶血作用は見られなかった；５０チの溶
血値は２４ｒｎＭＣ５２ｍ９／ＴＩＬＩ）の濃度で見い
出された；１００％の溶血値は５５　ｍＭ　（４４ｒｎ
ｌ７ｍｌ　）の濃度で見い出された。
表　　■ 非置換シクロデキストリン化合物の溶血作用α−ＣＤ １．１０５　　　　　　０．６９　　　　　　０．６９
２．２０９　　　　６．５４．４．７７．４．８．　　
４．４８±０．９４、９７，４．３６ ５．５２５　　　　５．５８．４．１２　　　　　４．
８５±０．７６．１５９　　　　５，１６　　　　　　
　　５．１６６．６２７　　　　５．５６．４．９７　
　　　　５．１６５±０．２７．７５　　　　　６．７
９　　　　　　　　６・７９８．８５６　　　　１＋、
８，８．００９，１１．０９　１０．９６±２．８１Ｌ
Ｏ４５ｉ５．８３　　　　　　　１５．８５１２．３１
８　　　　８６．７７．９１．７７　　　　８９．２７
±２．５１５．３９７　　　　１００　　　　　　　　
１００β−ＣＤ １．２８８　　　　４．４　　　　　　　　４−４２．
５７７　　　　７．５４．１０．１　　　　８．７２±
１．５３．８６５　　　　１５．３１．１５．１４　　
　１５．２２±０．１５−１５４　　　　１９−５７　
、２５．００　　　２２．２Ｂ±２．７６．４４２　　
　　５０．５８．４９．６３　　　５０．１±０．１９
．０１９　　　　６８．０８．７１．１２　　　６９．
６±１．５１０、．５０８　　　　　９６．４８，９６
．４０，１００−０９７．６±　２．４表　１（つづき
） ｒ−ＣＤ １．４７２　　　　０，８８　　　　　　　　０．８８
２．９４５　　　　　３．６８．４．８　　　　　　　
４．２４±０．６４．４１７　　　　４．２１．３．７
４　　　　　５．９７±０．２５．８９　　　　６．４
２，６．４９．４．２１　　　５．７±１．７７．３６
３　　　　　３．５４．３．１６　　　　　　３．３５
士ｌ２８．８３５　　　　７．１７，５．９７，４．８
　　　５．９８±１．２１０．３０７　　　９．４８．
８．８９　　　　　９．１８±０．３１１．７８　　　
　４．９３，６．４２，４．８．５．３８５．３８±１
．０１４．７２　　　　１０．５４．１４．８６１２．
７±２．１２２、Ｄ８　　　　２０．６６　　　　　　
　　２０−６６２９．４４　　　　６４．１９　　　　
　　　　６４．１９３６．８　　　　６８．６５．７９
．８３７４．２４±５．５４４．１６１００．００　　
　　　　　１００．００メチル化シクロデキスートリン ＼メチル化ＣＤ化合物は親のβ−ＣＤ化合物に比較して
高い溶血作用を示す。一定の条件下に、β−ＣＤにより
生じた溶血と同一パーセントの溶血はＤＩＭＢＪではｌ
／６の濃度で現われる。ＴＲＩ■Ｂの場合に、濃度はあ
まシ高く変化しないが、一定濃度におけるＴＲＩＭＥＢ
の溶血作用はまた、親化合物に比較して高い。
ＤＩＭＲＢ　：　０．２２　ｍＭ　（０，３ｍ９７ｍ　
）の濃度で溶血作用は見られなかった；５０％の溶血値
は１．０　ｍＭ　＜　１．４４　ｍｔｉ／ｍｌ　）の１
度で見い出された；１００％の溶血値は１．５ｍＭ（２
，２ｒｎ９／ｄ）の濃度で見い出された。
ＴＲＩＭＥＢ　：　１．４　ｍＭ　（２，０ｍｌ　／　
ｒｎｌ　）の濃度で溶血作用は見られなかった：５０％
の溶血値は４　ｍＭ　（５，７ｍｌ　／　ｍ　）の濃度
で見い出された；１００％の溶血値は６　ｍＭ　（６，
５Ｔｎ９／ｍ　）の濃度で見い出された。
表　　■ メチル化シクロデキストリン化合物の溶血作用ＩＭＥＢ Ｏ，３０３０，７５，０，６３０，６９±０．１５０．
９０９　　　１７．５５．１６．５８　　　１７．０６
±０．５１．２１２　　　４４．８４　　　　　　　４
４．８４１．５１６５１．３８．５８．４９　　　５４
．９５±６．５１．８１９　　　８２．６６．８７．５
　　　８５．０８±２．５２．１２２　　　９３．４４
　　　　　　　９５．４４２．４２５　　　９６．７６
．９６．６　　　９６．６５±０．０５５．０５２　　
　１００．００　　　　　　１００．００ＲＩＭＥＢ Ｏ，６２５０，０００，００ ０，６５０，４４０・４４ ０．９０　　　　０．４４　　　　　　　　０．４４２
．６０　　　　６．６．６．０５　　　　　６．１５±
０．１５５．２５　　　　１５．１９　　　　　　　１
５．１９４．８７５　　　４５．７９　　　　　　　４
５．７９６．５０　　　　５８．５　　　　　　　５８
．５９．７５　　　　６９．５　　　　　　　６９．５
部分的にメチル化されているβ−ＣＤ誘導体の溶血作用
は非置換β−ＣＤ化合物の溶血作用と純粋なりＩＭＥＢ
の溶血作用との間にある。
トリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−ＣＤ　（
ＳＴＪＭＥＢ）の溶血作用は親化合物の溶血作用と比較
して、有意に低い。
両方の化合物はいづれも、０．５ｍ９７ｍ１の濃度で溶
血作用は示さない；トリデカ−〇−メチルーモノスクシ
ニルーβ−ＣＤは２ｍ９７ｍ１の濃度で１０チの溶血値
を示すのに対し、親化合物は同様濃度で９０％よシ高い
溶血値を示す。
５０％の溶血値はトリデカ−〇−メチルーモノスクシニ
ルーβ−ＣＤの６．５　ｍｌ　／　ｍｌの濃度で見い出
された。
トリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−シクロデ
キストリンメチルエステル： 溶血作用の減少が電荷担持基の存在による場合ニ、トリ
デカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−ＣＤのメチル
エステル化により得られた生成物は高い溶血値を示すも
のと考えられた。しかしながら、メチルエステル化され
たトリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−ＣＤの
溶血作用はトリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ
−ＣＤの溶血作用と有意に異ならない。
表　　１ スクシニル−ＤＩＭＥＢ Ｏ，５１，７２，２，２９２，００５±０．５１．２５
　　　　　５．０６．５．８３．５．５２　　４．７９
±１．７２．０　　　　１１．９５．９．１６　　　１
０．５５±１．４２．５　　　　　　２１．０２．１６
．９９　　　１９．００５±２．ｏ１５．０　　　　　
　５６．９９．５０．７２　　　５！１．３１±３．７
７．５　　　　　　６Ｂ、９３．６２．５９　　　６５
．７６±６．２スクシニル−ＤＩ■Ｂメチルエステル ０．２５　　　　　０，６８　　　　　　　　　　０．
６８１．２５　　　　　４．６Ｌ５．６２，４．７４　
　　４．９９±ｏ、６５２．５　　　　　　１５．７２
．１４．００　　　１４．８６＋０．８６５．０　　　
　　　２７．２４．１７．９２　　　２２．５８±４．
６６６．２５　　　　　５２．８６　　　　　　　　　
５２．８６例　　９ 溶解度増加効果の評価 トリデカ−〇−メチルーモノスクシニルーβ−シクロデ
キストリン（ＳＭＢ）の溶解度増加効果とへシタキス（
ジメチル）−β−シクロデキストリン（ＤＩＭＥＢ）の
溶解度増加効果との比較ＳＵＭＥＢの構造にもとづいて
、内包複合体の形成に加えて、塩基性官能性基を含むゲ
スト分子の場合には、酸−塩基相互反応が水溶液中で生
成されるホストーク０スト結合の要素であることがある
ものと予想することができる。この予想が正しい場合に
は、ＤＩＭＥＢと比較して溶解度増加効果が強められる
ものと考えられる。従って、溶解度増加効果の比較実験
は塩基性基を有するモデルゲスト分子を用いて行なった
。これらの実験の結果を次表にまとめて示す。（測定は
１８時間攪拌した後に２２℃で紫外線吸光分光分析によ
り行なった）。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは波線で示されている位置に置換基を有する一
    般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるシクロデキストリン骨格を表わし、Ｗはアル
    キレン、アルケニレンまたはアリーレン基あるいはその
    置換誘導体を表わし、 Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表
    わし、 ｍは６、７または８であり、 ｎは１〜２ｍの整数であり、そして ｐは２ｍ−ｎ＋ｚ（ここでｚは０〜３の数を表わす）で
    ある〕 で示される部分的にメチル化されているカルボキシアシ
    ル−シクロデキストリン化合物およびそれらの塩。
  2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは波線で示されている位置に置換基を有する一
    般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるシクロデキストリン骨格を表わし、Ｗはアル
    キレン、アルケニレンまたはアリーレン基あるいはその
    置換誘導体であり、 Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表
    わし、 ｍは６、７または８であり ｎは１〜２ｍの整数であり、そして ｐは２ｍ−ｎ＋ｚ（ここでｚは０〜３の数を表わす）で
    ある〕 で示される新規な部分的にメチル化されているカルボキ
    シアシル−シクロデキストリン化合物およびそれらの塩
    の製造方法であつて、 ａ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ａ、ｍおよびｎは前記定義のとおりである）で示
    される部分的にメチル化されているシクロデキストリン
    化合物を一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｗは前記定義のとおりである） で示される無水ジカルボン酸化合物と、あるいは一般式
    （Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＸはハロゲ
    ンであるか、あるいはＸはカルボキシレートまたはフェ
    ノレート基を表わす） で示されるジカルボン酸誘導体と反応させ、あるいは ｂ）種々の程度に部分的にメチル化されている前記一般
    式（III）（式中Ａ、ｍおよびｎは前記定義のとおりで
    ある）で示されるシクロデキストリン化合物の混合物を
    前記一般式（IV）（式中Ｗは前記定義のとおりである）
    で示される無水ジカルボン酸化合物と、あるいは前記一
    般式（Ｖ）（式中ＲおよびＸは方法ａ）において前記に
    定義したとおりである）で示されるジカルボン酸誘導体
    と反応させ、生成する種々の数のアシル基を有する一般
    式（ I ）で示される化合物の混合物から各生成物を個
    別に分離し、所望により、このようにして得られた一般
    式（ I ）で示される化合物をエステル化するか、ある
    いはその塩に変換することを含む前記製造方法。
  3. （３）前記反応を有機無水溶媒中で、好ましくはテトラ
    ヒドロフラン中で行なうことを含む請求項２に記載の方
    法。
  4. （４）前記反応に、酸結合剤、好ましくはピリジンまた
    はトリアルキルアミンおよび所望により、触媒、好まし
    くはジメチルアミノピリジンを使用することを含む請求
    項２に記載の方法。
  5. （５）粗生成物を、酢酸エチルによる抽出および（また
    は）カラムクロマトグラフィおよび（または）結晶化を
    用いて精製することを含む、請求項２に記載の方法。
  6. （６）前記方法ｂ）において、種々の数のアシル基を有
    する一般式（ I ）で示される化合物の混合物から、種
    々のｐＨ値における酢酸エチルによる抽出により各生成
    物を分離することを含む、請求項２に記載の方法。
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