KR100642220B1 - 사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법 - Google Patents

사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 결합체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르와 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드를 반응시켜 폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)를 제조한 후 이를 β-사이클로덱스트린과 반응시켜 제조한 사이클로덱스트린-폴리(옥시에틸렌) 결합체는 생물학적 독성이 없는 생체 적합성이 우수한 화합물로 결합력(binding affinity) 및 포접성이 우수하고 다양한 초분자적 구조(supramolecular structure)를 이룰 수 있으므로, 여러 산업적 생산, 기술 및 분석 방법 뿐 아니라 약학, 식품, 환경, 분리 및 촉매 분야 등에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그 제조방법{CONJUGATES OF CYCLODEXTRIN AND POLY(OXYETHYLENE) AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
도 1a 및 도 1b는 본 발명에 따른 폴리(옥시에틸렌)을 갖는 사이클로덱스트린(CD) 결합체의 CD 단일체 또는 중합체의 반복단위(a) 및 이합체(b)를 나타낸 분자모델 모식도이고,
도 2a 및 도 2b는 각각 폴리(에틸렌글리콜)비스(카복시메틸)에테르 및 폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)의 퓨리에 전환 분광(FT-IR) 분석 결과이고,
도 3은 실시예 1에서 제조한 β-사이클로덱스트린 결합체(a), 폴리(옥시에틸렌)비스-산 클로라이드(b) 및 β-사이클로덱스트린(c)의 열 중량 분석(TGA) 결과이고,
도 4 및 도 5는 각각 β-사이클로덱스트린 및 실시예 1에서 제조한 β-사이클로덱스트린 결합체의 질량 분석(MALDI-TOF MS; matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry) 결과이고, 이때 삽입 그림은 피크 부위의 확대도이며,
도 6은 실시예 1에서 제조한 β-사이클로덱스트린 이합체의 형광(photofluorescence) 분석 결과이다.
본 발명은 신규한 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 결합체 및 그 제조방법에 에 관한 것이다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin, CD)은 α(1,4)-연쇄 글루코피라노즈 서브유닛(α(1,4)-linked glucopyranose subunit)으로 구성된 사이클릭 올리고당(cyclic oligosaccharide) 족(family) 중 하나이다. CD는 크립탄드(cryptand), 칼릭사렌(calixarene), 사이클로판(cyclophane), 스페란드(spherand) 및 크라운 에테르(crown ether) 등의 구조와 동일한 바구니형 구조(cage-like structure)를 특징으로 하며, 주로 '호스트-게스트'형('host-guest' type) 반응에 사용된다.
이러한 CD는 특히 포접화합물 형성능(inclusion complex forming capability)을 갖고 있어 다양한 화합물들과 반응하여 여러가지 변형이 가능하므로 상기 다른 바구니형 구조의 화합물들 보다 많이 연구되고 있으며, 그 결과 다양한 산업적 생산, 기술 및 분석 방법에 이용되고 있다. 또한, 세포독성(cytotoxic effect)이 적어 약학적 담체, 음식 및 향료 원료, 화장품 원료, 포장재, 섬유재, 분리 공정, 환경 보호, 발효재 및 촉매재와 같은 여러 분야에 응용되고 있다(Martin del Valle, E. M., Process Biochemistry, 39, 1033-1046, 2004; Szejtli, J., Chem. Rev., 98, 1743-1753, 1988; Szejtli, J., Cyclodextrin Technology, 450, 1988; Szejtli, J. 등, Comprehensive Supramolecular Chemistry, 3, 693, 1996; Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575, 1997; 및 Jonathan W. Steed 등, Supramolecular Chemistry, 304-321, 2000).
그러나, 기존의 CD 유도체들은 분자 내 단일 CD만을 포함하는 모노-CD 결합체(mono-cyclodextrin conjugate)로 구조 및 결합력에 한계가 있거나, CD 이합체라 할지라도 다단계의 복잡한 합성과정을 요하는 경우가 대부분이었으며 CD 이합체의 합성을 위한 간격자(spacer)가 생물학적 독성을 지녀 생체 적합성이 상대적으로 부족하였다.
예를 들면, 문헌 [Liu, Y. 등, Org. Lett., 3(11), 1657-1660, 2001]에 기재된 연구의 경우, 간격자가 방향성 바이피리딘(bipyridine)에 연결된 친수성 에스테르 작용기인 β-CD 이합체를 개시하고 있는데, 이러한 간격자로 인해 로다민 B(Rhodamine B, RhB)의 카복실기가 간격자 근처에 위치하여 우수한 포접성을 나타내기는 하나, 간격자에 포함된 바이피리딘이 가연성의 독성 화합물이기 때문에 생체 적합성이 낮은 문제점이 있다.
본 발명자들은 생물학적 독성이 없고 생체 적합성이 우수한 화학물질들로 이루어질 뿐 아니라 포접성 및 구조적 다양성이 우수한 사이클로덱스트린 결합체를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 폴리(옥시에틸렌)을 결합자로 갖는 CD 결합체가 CD의 단일체(monomer) 뿐 아니라 이합체(dimer) 및 중합체(polymer)를 이룰 수 있으며, 무독성의 결합 간격자(binding placer)인 폴리(옥시에틸렌)의 길이를 조절하여 탁월한 포접성 및 구조적 다양성을 지니는 생체 적합적인 초분자 구조 (supramolecular structure)를 이룰 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 무독성의 다양한 초분자구조를 이룰 수 있는 신규한 사이클로덱스트린 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 사이클로덱스트린 유도체를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 폴리(옥시에틸렌)(poly(oxyethylene), POE)과 사이클로덱스트린(cyclodextrin, CD)이 결합된 결합체(conjugate)를 제공한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르를 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드와 반응시켜 폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)를 수득한 후 이를 β-사이클로덱스트린과 반응시키는 것을 포함하는, 폴리(옥시에틸렌)을 갖는 사이클로덱스트린 결합체를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 폴리(옥시에틸렌)(POE)을 갖는 사이클로덱스트린(CD) 결합체는 도 1a에 나타낸 바와 같이, β-CD 하나에 POE 하나가 결합된 단일체로 존재하거나 이러한 단일체를 반복 단위로 이루어진 중합체로 존재할 수 있고, 도 1b에 나타낸 바와 같이, 하나의 POE 간격자에 β-CD 두 개가 결합된 이합체로도 존재할 수 있으며, 이때 일반적으로 이러한 CD 단일체, 이합체 및 복합체들이 혼합되어 함께 존재하는 경우가 대부분이다.
상기 CD 결합체에서, β-CD의 소수성 공동(hydrophobic cavity)은 액체상태의 다양한 객체 분자를 포접할 수 있는데, 이러한 β-CD 공동과 객체 분자의 결합은 일반적으로 반데르 발스 힘(van der Waals force)과 객체 및 주체 분자간의 소수성 결합(hydrophobic interaction)과 같은 상호작용에 의해 이루어진다. 또한, 이러한 포접력은 본 발명의 CD 결합체가 상기 CD 단일체를 반복단위로 하는 선형 중합체(linear-polymer), 덴드리머(dendrimer) 및 스타 중합체(star-polymer) 등의 초분자 구조를 이루는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 CD 결합체는 상기 간격자인 POE의 길이에 따라 다양한 변형이 가능하며, 간격자의 길이는 특별히 제한되지는 않으나 분자량이 88 내지 2200 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 POE-함유 CD 결합체는, 산 클로라이드를 합성하는 통상적인 방법에 따라 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르와 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드를 질소대기 하에 반응시켜 POE비스(산 클로라이드)를 수득한 후 이를 유기용매 중에서 β-CD와 반응시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
이때, 상기 POE비스(산 클로라이드)의 형성 반응에서는 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르 1 g 당 20 내지 35 ㎖, 바람직하게는 30 내지 35 ㎖의 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드가 사용될 수 있으며, 이러한 반응은 70 내지 80℃, 바람직하게는 75 내지 80℃에서 5 내지 8시간, 바람직하게는 6 내지 7시간 동안 수행될 수 있다.
또한, POE비스(산 클로라이드)와 β-CD의 반응에서, 두 화합물의 적합한 반응 중량비는 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:4일 수 있으며, 사용가능한 유기용매로는 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 무수 피리딘, 아세토나이트릴 및 에틸 에테르 등이 있고, 이러한 반응은 0 내지 150℃에서 2시간 내지 2주 동안 서서히 승온하면서 수행될 수 있다.
이렇게 제조된 폴리(옥시에틸렌)을 갖는 사이클로덱스트린 결합체는 대부분이 CD 이합체면서 CD 단일체 또는 중합체가 함께 혼합된 혼합체일 수 있으며, 상기 제조방법에서 필요에 따라 반응물의 몰비 차이, 온도 및 반응 시간 등을 조절하여 CD 단일체, 이합체 및 중합체의 함량비를 조절할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 CD 결합체는 다양한 초분자적 구조(supramolecular structure)를 이룰 수 있을 뿐 아니라 분자 내 결합력(binding affinity)이 개선되고, 특히 간격자(spacer)인 친수성 폴리(옥시에틸렌)으로 인해 다양한 호스트-게스트 결합이 가능할 뿐 아니라 생물학적 독성이 없어 생체 적합성이 우수하므로, 여러 산업적 생산, 기술 및 분석 방법 뿐 아니라 약학, 식품, 환경, 분리 및 촉매 분야 등에 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 폴리(옥시에틸렌)을 갖는 사이클로덱스트린 결합체의 제조
폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르(Aldrich, 분자량: 250) 1 g(4 mmol)을 티오닐 클로라이드 30 ㎖에 가하여 질소대기 하에 6시간 동안 환류 반응시킨 후, 잔여 티오닐 클로라이드를 제거하여 진한 노랑색 액체의 폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드) 1.033 ㎎을 얻었다(수율: 89.9 ％).
상기 방법으로 제조된 POE비스(산 클로라이드) 32 ㎎(0.14 mmol)을 무수 DMF 13 ㎖에 녹이고, 여기에 β-사이클로덱스트린(Aldrich) 500 ㎎을 무수 피리딘 14 ㎖에 녹인 용액을 가하여 얼음 욕조에서 9시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 생성물을 가열하여 상온에서 이틀 동안 교반시켜 연노랑색의 용액을 얻은 다음, 이를 진공조건 하에 증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 용액을 과량의 아세톤 100 ㎖에 가하여 흰색의 침전물을 얻었으며, 반응하지 않은 물질들을 과량의 아세톤으로 수회 세척하여 제거한 후 진공조건 하에 아세톤을 제거하여 연노랑색 고체의 표제화합물 45 ㎎을 얻었다.
얻어진 사이클로덱스트린 결합체를 중량 분석한 결과, CD 이합체가 71.8％로 가장 많이 형성되어 있으며, 나머지는 단일체 또는 다양한 중합체로 확인되었다.
퓨리에 변환 적외선 분광(FT-IR) 분석
폴리(에틸렌글리콜)비스(카복시메틸)에테르 및 POE비스(산 클로라이드)를 대상으로 퓨리에 변환 적외선 분광(FR-IR) 분석을 수행하여 그 결과를 도 2a(폴리(에틸렌글리콜)비스(카복시메틸)에테르) 및 도 2b(POE비스(산 클로라이드))에 나타내었다.
그 결과, POE비스(산 클로라이드)에서는 폴리(에틸렌글리콜)비스(카복시메틸)에테르와 다른 C=O 스트레칭(1810~1750 ㎝-1) 및 C-Cl 스트레칭(730~550 ㎝-1)의 산 클로라이드 피크가 나타남을 확인하였다.
열 중량(TGA) 분석
β-사이클로덱스트린(a), POE-비스(카복시메틸)에테르(b) 및 실시예 1에서 제조된 결합된 사이클로덱스트린 이합체(bridged cyclodextrin dimer)(c)를 대상으로 열 중량(TGA) 분석을 수행하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본래의 사이클로덱스트린은 세 화합물 중 가장 높은 열 안정성을 나타내었으며, 본래의 POE-비스(카복시메틸)에테르는 가 장 낮은 열 안정성을 나타내었다. 예측한 바 대로 실시예 1에서 얻어진 결합된 사이클로덱스트린 이합체는 상기 두 화합물의 중간 정도의 열 안정성을 나타내었다.
MALDI-TOF MS(matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry) 분석
본래의 β-CD 및 실시예 1에서 얻어진 β-CD 이합체를 대상으로 MALDI-TOF MS(매트릭스 물질: 시아노-4-하이드록시산 납산(CHCA), 저분자량 펩타이드)을 수행하여 각각 도 4 및 도 5에 나타내었다.
그 결과, 도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 본래의 β-CD의 분자량은 1135인 반면 β-CD 이합체의 분자량은 2481임을 확인하였으며, 따라서 본 발명에 따른 결합체는 대부분이 β-CD 두 개와 POE 간격자 한 개로 이루어진 CD 이합체이면서 일부 단일체 및 중합체가 함께 혼합된 혼합체를 이룸을 알 수 있다.
결합력 측정
특정 염색 분자인 로다민 B(Rhodamine B, RhB)를 아세토니트릴에 희석시킨 용액(1.0×10-6 M)을 사용하여 형광 소광(fluorescence quenching) 분석을 수행하여 상기 실시예 1에서 제조한 β-CD 이합체의 결합력을 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, RhB의 형광 분광(photofluorescence spectra)은 β-CD 이합체를 첨가하지 않은 것(a)과 비교하여 6.0×10-5 M(b), 1.3×10-4 M(c), 2.3×10-4 M(d), 3.5×10-4 M(e), 4.9×10-4 M(f) 및 6.3×10-4 M(g) 농도의 β-CD 이합체를 첨가하는 경우 점층적으로 소광되는 현상을 나타내었으며, 이러한 소광 현상은 β-CD 이합체와의 호스트-게스트 상호 반응에 의해, RhB의 친수성 형광 카복실산 이온 형태가 소수성 비형광 락톤 형태로 평형 이동(equilibrium shift)하기 때문으로 설명될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 사이클로덱스트린-폴리(옥시에틸렌) 결합체는 생물학적 독성이 없고 생체 적합성이 우수한 화학물질들로 다양한 초분자적 구조(supramolecular structure)를 이루어 결합력(binding affinity) 및 포접성이 우수하므로, 여러 산업적 생산, 기술 및 분석 방법 뿐 아니라 약학적 담체, 음식 및 향료 원료, 화장품 원료, 포장재, 섬유재, 분리 공정, 환경 보호, 발효재, 및 촉매재 등과 같은 여러 분야에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 폴리(옥시에틸렌)(poly(oxyethylene))과 β-사이클로덱스트린(cyclodextrin)이 결합된 결합체(conjugate).
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나의 폴리(옥시에틸렌)이 하나 또는 두 개의 사이클로덱스트린과 결합됨을 특징으로 하는 결합체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    폴리(옥시에틸렌)이 88 내지 2200 범위의 분자량을 갖는 것임을 특징으로 하는 결합체.
  4. 폴리(에틸렌 글리콜)비스(카복시메틸)에테르와 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드를 반응시켜 폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)를 제조한 후, 이를 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 아세토나이트릴 및 에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 β-사이클로덱스트린과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 사이클로덱스트린 결합체의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)와 β-사이클로덱스트린이 1:1 내지 1:10 범 위의 중량비로 반응하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 4 항에 있어서,
    폴리(옥시에틸렌)비스(산 클로라이드)와 β-사이클로덱스트린의 반응이 0 내지 150℃에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020050062830A 2005-07-12 2005-07-12 사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법 Expired - Fee Related KR100642220B1 (ko)

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