KR20040032092A - 약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체 - Google Patents

약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040032092A
KR20040032092A KR10-2003-7009604A KR20037009604A KR20040032092A KR 20040032092 A KR20040032092 A KR 20040032092A KR 20037009604 A KR20037009604 A KR 20037009604A KR 20040032092 A KR20040032092 A KR 20040032092A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
block copolymer
polymer segment
poly
central core
copolymer
Prior art date
Application number
KR10-2003-7009604A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100851270B1 (ko
Inventor
자오쉬안
Original Assignee
넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 filed Critical 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션
Publication of KR20040032092A publication Critical patent/KR20040032092A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100851270B1 publication Critical patent/KR100851270B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/914—Polymers modified by chemical after-treatment derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C08G65/2609—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups containing aliphatic hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/22—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the initiator used in polymerisation
    • C08G2650/24—Polymeric initiators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/05—Polymer mixtures characterised by other features containing polymer components which can react with one another

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

본 발명은 폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자 및 중심 코어 분자에 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔을 포함하는, 약물 전달 운반체로서 유용한 다중팔 블록 공중합체를 제공한다 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함하며, 여기서 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편이 소수성 코어 영역을 규정한다). 소수성 생물학적 활성제의 용해도는 블록 공중합체의 소수성 코어 영역 내에 포획하여 개선될 수 있다. 또한 본 발명에는, 상기 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물, 상기 공중합체 및 약학 조성물의 제조 방법 및 약물 전달 운반체로서의 상기 블록 공중합체의 이용 방법이 포함된다.

Description

약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체 {MULTI-ARM BLOCK COPOLYMERS AS DRUG DELIVERY VEHICLES}
소수성 약물의 가용화 및 전달은 특히 대부분의 약물이 소수성이기 때문에, 약학 제형물에서 가장 도전적인 과제 중 하나이다. 상기 약물들은 혈류와 같은 수성 환경에서는 침전하는 경향이 있다. 약물이 경구 또는 비경구 경로로 전달되는지 여부와 무관하게, 일정 수준의 수용성이 적절한 흡수 및 생체적합성을 위해 요구된다. 약학 등급 계면활성제, 예컨대 Tween80 또는 Cremophor은 소수성 약물의 낮은 수용성을 보상하기 위해 제형물 중에 널리 사용되어 왔다. 상기 계면활성제는 수성 매질 중에서 마이셀 구조를 형성함으로써 소수성 약물을 가용화시킨다. 불행하게도, 상기 계면활성제는 환자에게 투여되는 경우, 심각한 알러지 반응 및 과민성에 관련되어 왔다 (Kris 등, Cancer Treatment REP, 70:5, (1986)). 비경구 투여 후, 상기 마이셀 약물 담체는 그 농도가 이들의 임계 마이셀 농도 (CMC) 미만이 될 때 분해되어 약물을 급속히 방출시킨다.즉, 투여시 반대적 부작용의 가능성에 덧붙여, 종래 계면활성제 기재 담체는 또한 약물의 방출을 제어하는 능력이 없다.
따라서, 당분야에서 약물이 치료적으로 효과적인 방식으로 투여될 수 있도록 소수성 약물에 적절한 수준의 수용성을 부여하는 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 소수성 코어 영역 및 친수성 외부 영역을 포함하는 다중팔 공중합체, 상기 공중합체의 제조 방법, 및 약물 전달 운반체로서의 상기 공중합체의 이용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 약물 전달 운반체로서 유용한 다중팔 블록 공중합체에 관한 것이다. 다중팔 블록 공중합체에는 중심 코어 분자, 예컨대 폴리올의 잔기, 및 중심 코어 분자에 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔이 포함되며, 각각의 공중합체 팔에는 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편이 포함된다. 블록 공중합체는 단일분자 마이셀 구조를 제공하며, 여기서 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편은 소수성 코어 영역을 규정하고, 친수성 중합체 절편은 외부 친수성 영역을 규정한다. 소수성 생물학적 활성제의 용해도는 블록 공중합체의 소수성 코어 영역 내로의 포획에 의해 개선될 수 있다. 따라서, 소수성 약물의 개선된 전달은 그 소수성 코어 영역 내에 포획된 약물을 갖는 본 발명의 다중팔 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물의 포유류로의 투여에 의해 달성될 수 있다.
도면의 간략한 설명
일반적 용어로 기재된 본 발명을 수반되는 도면을 참조로 설명할 것이다:
도 1 은 본 발명의 다중팔 블록 공중합체의 구현 구조의 예시이다;
도 2 는 일부 중합체 조성물 중에서, 약물 3,4-디-[1-메틸 6-니트로-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 (MNIPD) 의 방출 프로파일을 제공한다;
도 3 은 일부 중합체 조성물 중에서, 약물 심바스타틴의 방출 프로파일을 제공한다;
도 4 는 다중팔 블록 공중합체의 전형적인 비스포스포네이트 유도체 중에서 심바스타틴의 방출 프로파일을 제공한다;
도 5 는 본 발명의 2 다중팔 블록 공중합체 구현예 중에서, 약물 파클리탁셀의 방출 프로파일을 제공한다;
도 6 은 일부 중합체 조성물 중에서, 약물 인도메타신의 방출 프로파일을 제공한다;
도 7 은 본 발명의 2 다중팔 블록 공중합체 구현예 중에서, 약물 피발록시메틸 부티레이트의 방출 프로파일을 제공한다;
도 8 은 본 발명의 다중팔 블록 공중합체 구현예 중에서, 약물 시클로스포린 A 의 방출 프로파일을 제공한다;
도 9 는 본 발명의 다중팔 블록 공중합체 구현예 중에서, 약물 파클리탁셀의 방출 프로파일을 제공한다;
도 1O 은 폐암 성장에 대한, 종래 Taxol제형물 대 본 발명의 8-팔 폴리(락티드)-mPEG 블록 공중합체/Taxol제형물의 생체 내 효과의 비교를 제공한다;
도 11 은 Dynamic Light Scattering (DLS) 데이타의 예이다.
본 발명의 상세한 설명
이제 본 발명을 좀더 자세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 여러 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 제시된 구현예에 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다; 이들 구현예는 본 개시가 충분하고 완전하도록 제공되며, 본 발명의 범위는 당업자에게 충분히 전달될 것이다.
I. 정의
용어 "관능기", "활성 부분", "활성화기", "반응 부위", "화학적 반응기" 및 "화학적 반응 부분" 은 당분야에서 사용되며, 본원에서는 분자의 구별되고 규정되는 부분 또는 단위를 나타낸다. 상기 용어는 당분야에서 어느 정도 동의어로 사용되며, 본원에서는 일부 기능 또는 활성을 수행하고, 다른 분자와 반응성인 분자의 부분을 나타내는데 사용된다. 관능기와 함께 사용되는 경우의 용어 "활성" 은, 반응하기 위해서 강력한 촉매 또는 매우 비실제적인 반응 조건을 필요로 하는 기 (즉, "비활성" 또는 "불활성" 기) 와 대조적으로, 다른 분자 상의 친전자성 또는 친코어성 기와 쉽게 반응하는 관능기를 포함하고자 하는 것이다. 예를 들어, 당분야에서 이해되는 바와 같이, 용어 "활성 에스테르" 는 아민과 같은 친코어성 기와 쉽게 반응하는 에스테르를 포함할 것이다. 전형적인 활성 에스테르에는 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 또는 1-벤조트리아졸릴 에스테르가 포함된다. 전형적으로, 활성 에스테르는 수분 내에 수성 매질 중에서 아민과 반응할 것이지만, 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 특정 에스테르는 친코어성 기와 반응하기 위해 강한 촉매를 필요로 한다.
용어 "연결" 또는 "링커" 는 본원에서 사용되어, 화학 반응의 결과 통상적으로 형성되는 원자, 원자기, 또는 결합을 나타낸다. 본 발명의 링커는 전형적으로 1 개 이상의 공유 결합을 통해 연결 부분, 예컨대 2 개 중합체 절편을 연결한다. 가수분해적으로 안정한 연결이란, 연결이 수중에서 실질적으로 안정하며, 연장된 시간 동안, 아마도 무규정하게, 유용한 pH, 예컨대 생리학적 조건 하에서 물과 임의의 심각한 정도로 반응하지 않는다는 것을 의미한다. 가수분해적으로 불안정한 또는 분해가능한 연결이란, 연결이 수중 또는 수용액, 예를 들어 혈액 중에서 분해가능하다는 것을 의미한다. 효소적으로 불안정한 또는 분해가능한 연결이란, 연결이 1 개 이상의 효소로 분해될 수 있음을 의미한다.
용어 "알킬" 은 전형적으로 약 1 내지 12 개 탄소수 길이 범위인 탄화수소 사슬을 말하며, 직쇄 및 분지쇄가 포함된다. 탄화수소 사슬은 포화 또는 불포화될 수 있다. 용어 "치환 알킬" 은, 예컨대 하기와 같지만 이에 제한되지는 않는 1 개 이상의 비방해성 치환기로 치환된 알킬기를 말한다: C3-C6 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸 등; 아세틸렌; 시아노; 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 등; 저급 알카노일옥시, 예컨대 아세톡시; 히드록시; 카르복실; 아미노; 저급 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노; 케톤; 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모; 페닐; 치환 페닐 등.
"알콕시" 는 R 이 알킬 또는 치환 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬인 -O-R 기 (예컨대 메톡시 또는 에톡시) 를 말한다.
"아릴" 은 각각 5 또는 6 코어 탄소수의 1 개 이상의 방향족 고리를 말한다. 다중 아릴 고리는 나프틸에서와 같이 융합될 수 있거나, 비페닐에서와 같이 비융합될 수 있다. 또한 아릴 고리는 1 개 이상의 고리형 탄화수소, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 비융합될 수 있다.
"치환 아릴" 은 치환기로 1 개 이상의 비방해성 기를 갖는 아릴이다. 페닐 고리 상의 치환을 위해, 치환기는 임의 배치일 수 있다 (즉, 오르토, 메타 또는 파라).
"헤테로아릴" 은 1 내지 4 개 N, 0, 또는 S 원자(들) 또는 이의 조합을 포함하는 아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 탄소 또는 질소 원자(들) 에서 C1-6 알킬, -CF3, 페닐, 벤질, 또는 티에닐로 임의 치환되거나, 헤테로아릴기 중의 탄소 원자가 산소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는 상기 헤테로아릴기는 페닐 고리와 임의 융합된다. 또한, 헤테로아릴 고리는 1 개 이상의 고리형 탄화수소, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있다. 헤테로아릴에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다: 1 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 (예컨대 티오펜, 피롤, 푸란); 2 헤테로원자를 1,2 또는 1,3 위치에 갖는 5 원 헤테로아릴 (예컨대 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 푸린); 3 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 (예컨대 트리아졸, 티아디아졸); 3 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴; 1 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 (예컨대 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜안트린, 5,6-시클로헵테노피리딘); 2 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 (예컨대 피리다진, 신놀린, 프탈라진, 피라진, 피리미딘, 퀴나졸린); 3 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로아릴 (예컨대 1,3,5-트리아진); 및 4 헤테로원자를 갖는 6-원헤테로아릴.
"치환 헤테로아릴" 은 1 개 이상의 비방해성 기를 치환기로서 갖는 헤테로아릴이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 은 포화 또는 불포화 또는 방향족 특징을 갖고 1 개 이상의 탄소가 아닌 고리 원자를 갖는, 5, 6 또는 7 개 원자의 1 개 이상의 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로원자에는 황, 산소, 및 질소가 포함된다. 다중 고리는 퀴놀린 또는 벤조푸란에서와 같이 융합될 수 있다.
"치환 헤테로사이클" 은 비방해성 치환기에서 형성된 1 개 이상의 측쇄를 갖는 헤테로사이클이다.
"비방해성 치환기" 는 안정한 화합물을 생성하는 기이다. 적합한 비방해성 치환기 또는 라디칼에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 할로, C1-C10 알킬, C2-C1O 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C1O 알콕시, C7-C12 아르알킬, C7-C12 알카릴, C3-C1O 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 페닐, 치환 페닐, 톨루오일, 자일레닐, 비페닐, C2-C12 알콕시알킬, C7-C12 알콕시아릴, C7-C12 아릴옥시알킬, C6-C12 옥시아릴, C1-C6 알킬술피닐, C1-C10 알킬술포닐, -(CH2)mO-(C1-C10 알킬) (여기서, m 은 1 내지 8 이다), 아릴, 치환 아릴, 치환 알콕시, 플루오로알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 치환 헤테로시클릭 라디칼, 니트로알킬, -NO2, -CN, -NRC(O)-(C1-C10 알킬), -C(O)-(C1-C10 알킬), C2-C10 티오알킬, -C(O)O(C1-C10 알킬), -OH, -SO2, =S, -COOH, -NR, 카르보닐, -C(O)-(C1-C10 알킬)-CF3, -C(O)-CF3,-C(O)NR2, -(C1-C10 알킬)-S-(C6-C12 아릴), -C(O)-(C6-C12 아릴), -(CH2)m-O-(CH2)m-O-(C1-C10 알킬) (여기서, 각각의 m 은 1 내지 8 이다), -C(O)NR, -C(S)NR, -SO2NR, -NRC(O)NR, -NRC(S)NR, 이의 염 등. 본원에서 사용되는 각각의 R 은 H, 알킬 또는 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴, 아르알킬, 또는 알카릴이다.
용어 "약물", "생물학적 활성 분자", "생물학적 활성 부분" 또는 "생물학적 활성제" 는 본원에서 사용되는 경우, 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 생물학적 유기체의 임의의 물리적 또는 생화학적 특성에 영향을 미칠 수 있는 임의 물질을 의미한다: 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 동물 및 인간. 특히, 본원에서 사용되는 바와 같이, 생물학적 활성 분자에는 인간 또는 다른 동물에서 질환의 진단, 치료 완화, 처치 또는 예방을 위한, 또는 이와는 달리 인간 또는 동물의 물리적 또는 정신적 복지를 증강시키기 위한 임의 물질이 포함된다. 생물학적 활성 분자의 예에는 하기가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 펩티드, 단백질, 효소, 소분자 약물, 염료, 지질, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 세포, 바이러스, 리포좀, 마이크로입자 및 마이셀. 본 발명에서 사용하기에 적합한 생물학적 활성제 군에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 항생제, 살진균제, 항바이러스제, 소염제, 항종양제, 심혈관제, 항불안제, 호르몬, 성장 인자, 스테로이드제 등.
"소수성" 이란 수중에서보다 옥탄올 중에 더 큰 용해도를, 전형적으로 옥탄올 중에서 훨씬 더 큰 용해도를 갖는 분자를 말한다. 반대로, "친수성" 이란,옥탄올에서보다 수중에서 더 큰 용해도를 갖는 분자를 말한다.
"폴리(히드록시에스테르)" 는 -O-R-C(O)- 의 반복 단위를 포함하는 중합체를 말하며, 여기서 R 은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이다. 전형적인 폴리(히드록시에스테르)에는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드/글리콜리드) 공중합체, 폴리(부티로락티드) 및 폴리카프로락톤이 포함된다.
"올리고머" 는 2 내지 약 10 개 단량체 단위를 포함하는 짧은 단량체 사슬을 말한다.
II. 다중팔 블록 공중합체
하나의 측면에서, 본 발명은 중심 코어 분자 및 중심 코어 분자에 공유 부착된 소수성 중합체 팔로 규정되는 소수성 코어 영역, 및 소수성 중합체 팔에 공유 부착된 친수성 중합체로 규정되는 외부 친수성 영역을 갖는 다중팔 블록 공중합체를 제공한다. 다중팔 구조의 각 팔은 내부 (즉, 중심 코어 분자에 더 가까운) 소수성 중합체 절편 및 외부 (즉, 중심 코어 분자에서 먼) 친수성 중합체 중합체 절편을 포함한다.
수용액 중에서, 다중팔 블록 공중합체는 친수성 영역에 의해 결합된 중심 소수성 코어 영역을 갖는 단일분자 마이셀로서 작용하는 것으로 여겨진다. 실험 부분에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 다중팔 블록 공중합체는 다중팔 블록 공중합체 구조의 소수성 코어 영역 내에, 소수성 약물 분자를 캡슐화 또는 물리적으로 포획하여, 소수성 생물학적 활성제 또는 약물의 수용성을 증가시킬 수 있다.따라서, 다중팔 블록 공중합체는 전달 운반체로서, 특히 소수성 약물 분자를 위해 유용하다. "캡슐화" 또는 "포획" 은 공중합체로의 공유 부착보다는, 공중합체의 소수성 영역 내로의 약물 분자의 물리적 구속을 말하고자 하는 것이다.
종래 선형 마이셀 구조와 비교하여, 본 발명의 다중팔 블록 공중합체의 단일분자 구조는 농도에 덜 민감하므로, 본 발명의 블록 공중합체는 바람직하지 않게 빠른 속도로 포획된 약물을 방출할 가능성이 더 적다. 본 발명의 다중팔 블록 공중합체는 분자 응집물이라기 보다는 공유 결합 분자 단위이므로, 공중합체를 특이적으로 분해시키고자 하는 중합체 절편 내의 가수분해적으로 불안정한 연결의 부재 하에 순환 중의 분해로부터 제외된다. 또한, 용해도를 증가시키기 위한 약물 분자의 화학적 개질이 필요하지 않으므로, 공중합체가 포획된 약물의 유효성을 감소시킬 가능성이 크게 감소된다.
임의의 특정 이론에 구애받지 않고, 소수성 중합체의 소수성 수준 및 크기가 다중팔 블록 공중합체의 약물 로딩 및 약물 방출 특징에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 비교적 더 큰 정도의 소수성을 갖는 중합체로부터 형성된 소수성 중합체 절편 및 더 큰 소수성 중합체 절편이 용액 중 더 높은 약물 로딩 및 더 느린 약물 방출 프로파일을 일으킬 것으로 여겨진다. 반대로, 비교적 더 적은 정도의 소수성을 갖는 중합체로부터 형성된 소수성 중합체 절편 및 더 작은 소수성 중합체 절편이 감소된 약물 로딩 및 보다 빠른 약물 방출을 일으킬 것이다.
또한, 이론에 구애받지 않고, 다중팔 블록 중합체의 팔의 수가 또한 공중합체의 약물 로딩 및 약물 방출 특징에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 더 적은 수의 공중합체 팔의 존재는 약물 로딩을 감소시킨다. 그러나, 공중합체 구조의 소수성 코어 영역 내에서 실질적인 밀도 증가 및 동시적인 사이 공간 (interstitial space) 의 감소로 인해, 매우 다수의 팔을 갖는 공중합체의 사용은 또한 약물 로딩을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 더 적은 공중합체 팔의 존재는 또한 더 빠른 약물 방출을 일으킬 것이다. 이는, 적어도 부분적으로 다중팔 블록 공중합체의 응집 및 응집 공중합체로 규정되는 소수성 영역 내 약물 분자의 포획 효과에 기여한다. 다중팔 블록 공중합체의 응집은 성질이 단일분자가 아닌 소수성 영역을 만든다. 대신에, 다중팔 블록 공중합체 응집물은 종래 선형 마이셀과 유사한 방식으로 행동한다. 농도 감소는 공중합체 응집물을 파괴하고, 응집에 의해 생성된 소수성 영역 내에 포획된 약물 분자 부분을 방출시킬 수 있다. 더 많은 수의 팔을 갖는 공중합체가 응집 효과에 덜 민감하며, 농도 의존적인 약물 방출 특징을 덜 가진다. 상기와 관련하여, 블록 공중합체의 팔의 수의 최적 범위는 임의의 특정 소수성 약물에 대해 바람직한 약물 로딩 및 약물 방출 특징이 둘 다 수득되도록 결정될 수 있다. 대부분의 구현예에서, 팔의 수는 3 내지 약 25 개 범위, 바람직하게는 5 개 이상, 보다 바람직하게는 약 8 개 이상, 가장 바람직하게는 약 10 개 이상이다.
소수성 및 친수성 중합체 절편은 바람직하게는 미국 특허 5,830,986 (여기서, 분지 화합물은 중심 코어의 여러 연속층에 부착된다) 에 기재된 바와 같이 성질이 "고분지화" 또는 수지상이 아니다. 대신에, 두 중합체 절편은 바람직하게는 도 1 에 도시된 바와 같이 성질이 실질적으로 선형이다. 그러나, 중합체 절편에 일부 분지가 존재할 수 있다. 예를 들어, 라이신 링커에 부착된 2 중합체 골격을 포함하는 분지 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체가 일부 첨부된 실시예에서 친수성 중합체로 사용된다.
첨부되는 실험 부분에서 다중팔 블록 공중합체의 특정예가 각각의 공중합체 팔에 대해 동일한 블록 공중합체 구조를 이용하지만, 동일한 다중팔 구조 내에 상이한 공중합체 구조를 이용할 수도 있다. 다시 말하면, 본 발명에는 1 개 이상의 특정 소수성/친수성 중합체 조합이 동일한 코어 분자에 부착된 구현예가 포함된다.
A. 중심 코어
중심 코어 분자는 원하는 공중합체 팔의 수와 동일한 수 많은 중합체 부착 부위를 제공하는 분자로부터 유도된다. 바람직하게는, 다중 팔 블록 공중합체 구조의 중심 코어 분자는 중합체 부착에 유용한 3 개 이상의 히드록실기를 갖는 폴리올의 잔기이다. "폴리올" 은 다수의 유용한 히드록실기를 포함하는 분자이다. 원하는 공중합체의 팔 수에 의존하여, 폴리올은 전형적으로 3 내지 약 25 개의 히드록실기, 바람직하게는 5 개 이상, 더욱 바람직하게는 약 8 개 이상, 가장 바람직하게는 약 1O 개 이상을 포함할 것이다. 폴리올은 또한, 본 발명을 벗어나지 않고 다른 보호 또는 비보호 관능기를 포함할 수 있다. 히드록실기 사이의 간격이 폴리올에 따라 변할 수 있지만, 각각의 히드록실기 사이에 전형적으로 1 내지 약 20 개의 원자, 예컨대 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 5 개가 존재한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, "잔기" 는 공중합체 팔의 부착 후에 잔존하는 폴리올 분자의 부분을 의미한다. 바람직한 폴리올에는 글리세롤, 환원당, 예컨대 소르비톨, 펜타에리트리톨, 및 글리세롤 올리고머, 예컨대 헥사글리세롤이 포함된다. 첨부된 실시예에 나타낸 바와 같이, 21 팔 블록 공중합체는 21 개의 이용가능한 히드록실기를 갖는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 이용하여 합성될 수 있다. 선택된 특정 폴리올은 공중합체 팔에의 부착에 필요한 원하는 수의 히드록실기에 의존할 것이다.
B. 소수성 중합체
본 발명에 사용된 특정 소수성 중합체는 원하는 약물 로딩 및 약물 방출 특성에 적어도 부분적으로 의존하는데, 이는 상기 설명한 바와 같이, 소수성 중합체 절편의 크기 및 소수성이 상기 특징에 영향을 주기 때문일 것이다. 소수성 중합체는 일반적으로 비독성이고 생체친화성 (biocompatible) 인데, 이는 중합체가 해를 주지 않고 생 조직 또는 생물과 공존할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 소수성 중합체 절편에는 폴리(히드록시에스테르), 폴리(에틸렌 글리콜) 이외의 폴리(알킬렌 옥시드), 예컨대 폴리(프로필렌 옥시드) (PPO) 또는 폴리(부틸렌 옥시드) (PBO), 또는 이의 공중합체가 포함된다. 전형적인 폴리(히드록시에스테르) 중합체에는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드/글리콜리드) 공중합체, 폴리(부티로락티드) 및 폴리카프로락톤이 포함된다. 블록 공중합체의 소수성 중합체 절편은 전형적으로 수평균 분자량이 약 500 Da 내지 약 100,000 Da, 바람직하게는 약 10,000 Da 내지 약 40,000 Da 일 것이다. 예컨대 분자량이 약 5,000 Da, 약 10,000 Da, 약 15,000 Da, 약 20,000 Da, 약 25,000 Da또는 약 30,000 Da 인 소수성 중합체 절편이 본 발명에 유용하다.
소수성 외에, 폴리(히드록시에스테르) 중합체에는 또한 1 개 이상의 가수분해적으로 또는 효소적으로 분해가능한 연결, 예컨대 에스테르 연결이 포함된다. 전형적으로, 상기 중합체의 이용은 중심 코어 분자와 중합체 절편 사이, 중합체 절편 내, 소수성 중합체 절편 및 친수성 중합체 절편 사이, 또는 이의 일부 조합에서 분해가능한 연결을 형성한다. 본원에 사용된, 소수성 중합체는 연결이 임의의 상기 열거한 위치에 위치한다면 분해가능한 연결을 포함한다고 말한다. 1 개 이상의 분해가능한 연결을 갖는 소수성 중합체의 이용으로 다중 팔 블록 공중합체는 시간에 따라 용액 중에서 분해되어, 공중합체의 신장 배설률 (renal clearance) 을 증가시킨다. 게다가, 분해가능한 연결은 상기 중합체의 부가적인 특징, 즉, 포획된 약물의 방출 속도를 조절하는 능력을 제공한다.
C. 친수성 중합체
친수성 중합체 절편에는 임의의 친수성 중합체가 포함될 수 있다. 소수성 중합체처럼, 친수성 중합체는 일반적으로 비독성이고 생체친화성인데, 이는 중합체가 해를 주지 않고 생 조직 또는 생물과 공존할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 이 친수성 중합체 절편으로서 사용된다. 용어 PEG 에는 하기에 충분히 기재된, 알콕시 PEG, 이관능성 PEG, 포크형 PEG, 분지형 PEG, 펜던트 PEG, 또는 내부에 분해가능한 연결을 갖는 PEG 를 포함한, 임의의 선형, 분지형 또는 다중 팔 형태의 폴리(에틸렌 글리콜)이 포함된다. 이의가장 단순한 형태로, PEG 는 화학식 -CH2CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2- (식 중, n 은 약 10 내지 약 4000, 전형적으로 약 20 내지 약 500 이다) 을 가진다. 수평균 분자량이 약 500 Da 내지 약 100,000 Da, 바람직하게는 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da 인 PEG 가 친수성 중합체 절편으로서 특히 유용하다. 예컨대 분자량이 약 1,000 Da, 약 5,000 Da, 약 10,000 Da, 약 15,000 Da, 또는 약 20,000 Da 인 PEG 중합체 절편이 본 발명에 유용하다.
본 발명에 유용한 하나의 형태로, 유리 또는 비결합 PEG 는 각 말단이 히드록실기로 종결된 하기 선형 중합체이다:
HO-CH2CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2-OH
상기 중합체, 알파-, 오메가-디히드록실폴리(에틸렌 글리콜) 은 HO-PEG-OH 로 간략히 표시될 수 있으며, 여기에서 -PEG- 기호는 하기 구조 단위체를 나타낸다:
-CH2CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2-
(식 중, n 은 전형적으로 약 1O 내지 약 4000 의 범위이다).
본 발명의 콘쥬게이트를 형성하는데 유용한 또 다른 유형의 PEG 는 메톡시-PEG-OH, 또는 간단히 mPEG 인데, 여기에서 하나의 말단은 비교적 불활성인 메톡시기인 반면, 다른 말단은 화학적으로 개질되기 쉬운 히드록실기이다. mPEG 의 구조는 하기에 제공된다.
CH30-(CH2CH20)n-CH2CH2-OH
(식 중, n 은 전술한 바와 같다). mPEG 형태의 친수성 중합체 절편의 사용은 실시예 1 및 4 에 예시된다.
그 전문이 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 5,932,462 에 기재된 것과 같은, 다중 팔형 또는 분지형 PEG 분자는 또한 친수성 PEG 중합체 절편으로서 사용될 수 있다. 예컨대 친수성 PEG 절편은 하기 구조를 가질 수 있다:
(식 중,
polya및 polyb는 PEG 골격, 예컨대 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 이고;
R" 은 비반응성 부분, 예컨대 H, 메틸 또는 PEG 골격이고;
P 및 Q 는 비반응성 연결이다). 바람직한 구현예에서, 분지형 중합체 절편에는 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 이치환 라이신이 포함된다. 상기 분지형 PEG 구조의 사용은 실시예 2, 5 및 7에 예시된다.
PEG 중합체에는 대안적으로 포크형 PEG 가 포함될 수 있다. 포크형 PEG 의 예는 PEG-YCHZ2(식 중, Y 는 연결기이고, Z 는 정해진 길이의 원자 사슬에 의해 CH 에 연결된 활성화된 말단기이다) 로 표시된다. 이의 내용이 본원에 참고로 포함된 국제 출원 PCT/US99/05333 에는 본 발명에서 사용할 수 있는 다양한 포크형 PEG 구조가 개시된다. 관능기 Z 를 분지 탄소 원자에 연결하는 원자 사슬은 잡아매는 (tethering) 기로서 이용되며, 예컨대 알킬 사슬, 에테르 사슬, 에스테르 사슬, 아미드 사슬 및 이의 조합이 포함될 수 있다.
PEG 중합체에는 PEG 사슬의 말단보다 오히려 PEG 절편의 길이를 따라 공유 부착된, 반응성기, 예컨대 카르복실을 갖는 펜던트 PEG 분자가 포함될 수 있다. 펜던트 반응성기는 PEG 절편에 직접 또는 연결 부분, 예컨대 알킬렌을 통해 부착될 수 있다.
전술한 PEG 형태외에, 중합체는 또한 임의의 전술한 중합체를 포함하는, 절편 내에 1 개 이상의 약한 또는 분해가능한 연결을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대 PEG 는 가수분해를 받는 중합체 절편 내의 에스테르 연결을 이용하여 제조될 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 상기 가수분해로 중합체는 저분자량의 단편으로 절단된다:
-PEG-CO2-PEG- + H20 → -PEG-CO2H + HO-PEG-
유사하게, PEG 중합체는 소수성 중합체 절편 또는 다른 분자에 약한 또는 분해가능한 연결 부분을 통해 공유 부착될 수 있다.
중합체 절편 내에 분해가능한 연결 또는 PEG 중합체를 다른 분자에 연결하는 분해가능한 연결로서 유용한 다른 가수분해적으로 분해가능한 연결에는 하기가 포함된다: 카르보네이트 연결; 예컨대 아민과 알데히드의 반응에서 생성된 이민 연결 (예컨대 본원에 참고로 포함된 Ouchi 등, Polymer Preprints, 38(l):582-3 (1997) 참고); 예컨대 알콜과 포스페이트기의 반응에 의해 형성된 포스페이트 에스테르 연결; 히드라지드와 알데히드의 반응에 의해 전형적으로 형성되는 히드라존 연결; 알데히드와 알콜의 반응에 의해 전형적으로 형성되는 아세탈 연결; 예컨대 포르메이트와 알콜의 반응에 의해 전형적으로 형성된 오르토에스테르 연결; 예컨대 PEG 와 같은 중합체의 말단의 아민기와 펩티드의 카르복실기에 의해 형성된 펩티드 연결; 및 예컨대 중합체의 말단의 포스포르아미다이트기와 올리고뉴클레오티드의 5' 히드록실기에 의해 형성된 올리고뉴클레오티드 연결.
당업자가 이해하기로는, 용어 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG 는 모든 상기 형태의 PEG 를 나타내거나 포함한다.
일부 구현예에서, 타겟팅 부분 또는 약물 분자를 친수성 중합체 절편에 공유 부착하는 것이 바람직할 수 있다. 본원에 사용된, "타겟팅 부분" 은 특정 유형의 조직 또는 이의 성분에 결합하거나, 또는 그렇지 않으면 친화성을 나타낼 수 있는 임의의 화학물질 부분을 포함한다. 공중합체 구조에 타겟팅 부분의 첨가는 물리적으로 포획된 약물의 타겟팅 방출을 위해 신체 내의 특정 부위로 공중합체를 유도할 수 있다. 예컨대 특정 부분은 뼈와 같은 히드록시아파타이트 표면 (즉, 칼슘 포스페이트) 에 대해 친화성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 전형적인 히드록시아파타이트 타겟팅 부분에는 테트라사이클린, 칼세인, 비스포스포네이트, 예컨대 4-아미노-1-히드록시부탄-1,1-디포스폰산, 디테트라부틸암모늄염(AHBDP) 또는 이의 유도체, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 및 아미노인당이 포함된다. 부가적인 타겟팅 부분에는 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드, 탄수화물, 지질, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 또는 2000 달톤 미만의 분자량을 갖는 소분자가 포함된다.
PEG 중합체 절편에는 또한 예컨대 소수성 중합체에 대한 부착 지점에서 먼 PEG 단편의 말단에서, PEG 분자에 공유 부착된 1 개 이상의 캡핑기가 포함될 수 있다. 캡핑기는 비교적 불활성기, 예컨대 알콕시기 (예컨대 메톡시 또는 에톡시) 일 수 있다. 대안적으로, 캡핑기는 반응성 관능기, 예컨대 분자가 전술한 PEG 중합체에 부착될 수 있도록 타겟팅 부분 또는 약물 분자와 반응할 수 있는 관능기일 수 있다. 임의로 보호된 형태의 전형적인 관능기에는 하기가 포함된다: 히드록실, 보호 히드록실, 활성 에스테르 (예컨대 N-히드록시숙신이미딜, 1-벤조트리아졸릴, p-니트로페닐, 또는 이미다졸릴 에스테르), 활성 카르보네이트 (예컨대 N-히드록시숙신이미딜, 1-벤조트리아졸릴, p-니트로페닐, 또는 이미다졸릴 카르보네이트), 아세탈, 알데히드, 알데히드 수화물, 알킬 또는 아릴 술포네이트, 할라이드, 디술피드 유도체, 예컨대 o-피리딜 디술피딜, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 활성 술폰, 아민, 보호 아민, 히드라지드, 보호 히드라지드, 티올, 보호 티올, 카르복실산, 보호 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 비닐술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트레실레이트.
당업계에 이해되기로는, 용어 "보호" 는 특정 반응 조건하에 화학적으로 반응성인 관능기의 반응을 막는 보호기 또는 부분의 존재를 말한다. 보호기는 보호되는 화학적으로 반응성인 기의 유형 및 사용되는 반응 조건에 따라 변할 것이다. 예컨대 화학적으로 반응성인 기가 아민 또는 히드라지드라면, 보호기는tert-부틸옥시카르보닐 (t-Boc) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 의 군으로부터 선택될 수 있다. 화학적으로 반응성인 기가 티올이라면, 보호기는 오르토피리딜디술피드일 수 있다. 화학적으로 반응성인 기가 카르복실산, 예컨대 부탄산 또는 프로피온산, 또는 히드록실기라면, 보호기는 벤질 또는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸일 수 있다. 당업계에 공지된 다른 보호기가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다 (예컨대 Greene, T.W. 등, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1991) 참고).
친수성 중합체의 관능기에 대한 구체적인 예에는 하기가 포함된다: N-숙신이미딜 카르보네이트 (예컨대 미국 특허 5,281,698, 5,468,478 참고), 아민 (예컨대 Buckmann 등, Makromol. Chem. 182:1379 (1981), Zaplipsky 등, Eur. Polym. J. 19:1177 (1983) 참고), 히드라지드 (예컨대 Andresz 등, Makromol. Chem. 179:301 (1978) 참고), 숙신이미딜 프로피오네이트 및 숙신이미딜 부타노에이트 (예컨대 Olson 등, Poly(ethylene glycol) Chemistry & Biological Applications, pp 170-181, Harris & Zaplipsky Eds., ACS, Washington, DC, 1997 참고; 또한 미국 특허 5,672,662 참고), 숙신이미딜 숙시네이트 (예컨대 Abuchowski 등, Cancer Biochem. Biophys. 7:175 (1984) 및 Joppich 등, Macrolol. Chem. 180:1381 (1979) 참고), 숙신이미딜 에스테르 (예컨대 미국 특허 4,670,417 참고), 벤조트리아졸 카르보네이트 (예컨대 미국 특허 5,650,234 참고), 글리시딜 에테르 (예컨대 Pitha 등, Eur. J. Biochem. 94:11 (1979), Elling 등, Biotech. Appl. Biochem. 13:354 (1991) 참고), 옥시카르보닐이미다졸 (예컨대 Beauchamp 등, Anal. Biochem.131:25 (1983), Tondelli 등, J. Controlled Release 1:251 (1985) 참고), p-니트로페닐 카르보네이트 (예컨대 Veronese 등, Appl. Biochem. Biotech., 11: 141 (1985); 및 Sartore 등, Appl. Biochem. Biotech., 27:45 (1991) 참고), 알데히드 (예컨대 Harris 등, J. Polym. Sci. Chem. Ed. 22:341 (1984), 미국 특허 5,824,784, 미국 특허 5,252,714 참고), 말레이미드 (예컨대 Goodson 등, Bio/Technology 8:343 (1990), Romani 등, Chemistry of Peptides and Proteins 2:29 (1984), 및 Kogan, Synthetic Comm. 22:2417 (1992) 참고), 오르토피리딜-디술피드 (예컨대 Woghiren 등, Bioconj. Chem. 4:314 (1993) 참고), 아크릴롤 (예컨대 Sawhney 등, Macromolecules, 26:581 (1993) 참고), 비닐술폰 (예컨대 미국 특허 5,900,461 참고). 상기 모든 참고문헌은 본원에 참고로 포함된다.
D. 전형적인 다중 팔 블록 공중합체 구조
본 발명의 블록 공중합체의 더욱 구체적인 구조 구현예가 이제 설명될 것이다. 하기 보여준 구체적인 구조는 단지 전형적인 구조로서 표시되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 블록 공중합체는 하기 화학식 II 로 표시된다:
A(-O-B-O-C-D)n
(식 중,
A 는 전술한 중심 코어 분자, 예컨대 3 개 이상의 히드록실기를 갖는 폴리올의 잔기이며,
0 는 산소이며,
B 는 전술한 소수성 중합체 절편이고,
C 는 전술한 친수성 중합체 절편이고,
D 는 전술한 캡핑기이고,
n 은 3 내지 약 25, 바람직하게는 약 5 이상, 더욱 바람직하게는 약 8 이상, 가장 바람직하게는 약 10 이상이다).
또 다른 구현예에서, 블록 공중합체는 하기 화학식 III 으로 표시되는 구조를 가진다:
(E-C-O-B-O-)pA(O-B-O-C-D)m
(식 중,
A, 0, B, C 는 전술한 바와 같으며,
D 는 알콕시 또는 히드록시기이고,
p 는 1 이상이고,
m 및 p 의 합은 3 내지 약 25 이고,
E 는 전술한 바와 같은 관능기이다).
제 3 구현예에서, 공중합체는 하기 화학식 IV 로 표시되는 구조를 가진다:
(T-C-O-B-O)pA(O-B-O-C-D)m
(식 중,
A, 0, B, C 는 전술한 바와 같으며,
D 는 캡핑기이고,
p 는 1 이상이고,
m 및 p 의 합은 3 내지 약 25 이고,
T 는 전술한 타겟팅 부분 또는 약물 부분, 예컨대 비스포스포네이트이다).
상기 화학식 III 및 IV 에 관하여, 하나의 구현예에서, p 는 1 내지 약 5, 바람직하게는 1 내지 약 3 이며, m 및 p 의 합은 약 6 내지 약 21, 바람직하게는 약 8 내지 약 15 이다.
하기 화학식 V 는 본 발명에 따라 제조된 전형적인 8 팔 PPO-PEG 블록 공중합체이다:
하기 화학식 VI 은 본 발명의 전형적인 8 팔 분해가능한 폴리(락티드)-폴리(에틸렌 글리콜) (PLA-PEG) 블록 공중합체이다:
E. 소수성 약물
소수성의 생물학적 활성 부문 또는 약물은 수용성 증가로 이익을 얻는 임의 생물학적 활성 소수성 화합물일 수 있다. 포획되거나 캡슐화된 약물을 그대로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 만일 사용된다면, 약물 화합물의 염은 약리학적으로 그리고 약학적으로 허용가능해야 하지만, 비(非)약학적으로 허용가능한 염을 편리하게 사용하여 유리 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있고, 본 발명의 범위로부터 배제되지 않는다. 문헌에 자세히 기재된 방법을 이용하여, 약물과 유기 또는 무기 산과의 반응으로 상기 약리학적으로 그리고 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 유용한 염의 예는 하기 산으로부터 제조된 것을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다: 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산 등. 또한, 약학적으로 허용가능한 염을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 카르복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 다중팔 블록 공중합체 내에 캡슐화될 수 있는 소수성 약물 분자의 예에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아비에트산, 아세글라톤, 아세나프텐, 아세노코우르나롤, 아세토헥사미드, 아세토메록톨, 아세톡솔론, 아세틸디기톡신, 아세틸렌 디브로마이드, 아세틸렌 디클로라이드, 아세틸살리실산, 알란토락톤, 알드린, 알렉시톨 나트륨, 알레트린, 알릴에스트레놀, 알릴술피드, 알프라조람, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암부세트아미드, 아미노클로테녹사진, 아미노글루테티미드, 아밀 클로라이드, 안드로스텐디올, 아네톨 트리톤, 아닐라진, 안트랄린, 안티마이신 (Antimycin) A, 아플라스모마이신, 아르세노아세트산, 아시아티코시드, 아스테르니졸, 아우로독스, 아우로티오글리카니드, 8-아자구아닌, 아조벤젠, 바이칼레인, 발삼 페루 (Balsam Peru), 발삼 톨루 (Balsam Tolu), 바르반, 박스트로빈, 벤다작, 벤다졸, 벤드로플루메티아지드, 베노밀, 벤자틴, 벤제스트롤, 벤조데파, 벤족시퀴논, 벤즈페타민, 벤즈티아지드, 벤질 벤조에이트, 벤질 신나메이트, 비브로카톨, 비페녹스, 비나파크릴, 비오레스메트린, 비스아볼롤, 비스아코딜, 비스(클로로페녹시)메탄, 비스무트 요오도서브갈레이트, 비스무트 서브갈레이트, 비스무트 탄네이트, 비스페놀 (Bisphenol) A, 비티오놀, 보르닐, 브로모이소발레레이트, 보르닐 클로라이드, 보르닐 이소발레레이트, 보르닐 살리실레이트, 브로디파코움, 브로메탈린, 브록시퀴놀린, 부펙사멕, 부타미레이트, 부테탈,부티오베이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 칼슘 요오도스테아레이트, 칼슘 사카레이트, 칼슘 스테아레이트, 카포벤산, 카프탄, 카르바마제핀, 카르보클로랄, 카르보페노틴, 카르보퀴온, 카로텐, 카르바크롤, 세파엘린, 세팔린, 카울모오그르산, 케노디올, 키틴, 클로르단, 클로르페낙, 클로르페네톨, 클로로탈로닐, 클로로트리아니센, 클로르프로틱센, 클로르퀴날돌, 크로모나르, 실로스타졸, 신코니딘, 시트랄, 클리노피브레이트, 클로파지민, 클로피브레이트, 클로플루카르반, 클로니트레이트, 클로피돌, 클로린디온, 클록사졸람, 코록손, 코르티코스테론, 코우마클로르, 코우마폴스, 코우미토에이트 크레실 아세테이트, 크리미딘, 크루포메이트, 쿠프로밤, 시아메마진, 시클란델레이트, 시클라르바메이트 시마린, 시클로스포린 A, 시페르메트릴, 다프손, 데포스파미드, 델타메트린, 데옥시코르티코코스테론 아세테이트, 데속시메타손, 덱스트로모르아미드, 디아세트아조토, 디알리포르, 디아티모술폰, 데카프톤, 디클로플루아니, 디클로로펜, 디클로르펜아미드, 디코폴, 디크릴, 디쿠마롤, 디엔스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디펜아미졸, 디히드로코데이논 에놀 아세테이트, 디히드로에르고트아민, 디히드로모르핀, 디히드로타키스테롤, 디메스트롤, 디메티스테론, 디옥사티온, 디페난, N-(1,2-디페닐에틸)니코틴아미드, 3,4-디-[1-메틸 6-니트로-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 (MNIPD), 디피로세틸, 디술파미드, 디티아논, 독세니토인, 드라족솔론, 두라파티트, 에디펜포스, 에모딘, 엔펜암산, 에르본, 에르고코르니닌, 에리트리틸 테트라니트레이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에스트리올, 에타베린, 에티스테론, 에틸 비스코우른아세테이트, 에틸히드로쿠프레인, 에틸 멘탄 카르복사미드, 유게놀, 유프로신, 엑살아미드, 페바르바메이트, 페날아미드, 펜벤다졸, 페니펜톨, 페니트로티온, 페노피브레이트, 펜퀴존, 펜티온, 페프라존, 플릴핀, 필릭스산, 플록타페닌, 플루아니손, 플루메퀸, 플루오코르틴 부틸, 플루옥시메스테론, 플루로틸, 플루타졸람, 푸마길린, 5-푸르프티릴-5-이소프로필바르비투르산, 푸사프틈긴, 갈라페닌, 글루카곤, 글루테트이미드, 글리부티아졸, 그리세오풀빈, 구아이아콜 카르보네이트, 구아이아콜 포스페이트; 할시노니드, 헤마토포르피린, 헥사클로로펜, 헥세스트롤, 헥세티딘, 헥소바르비탈, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈, 이부프록삼, 이데베논, 인도메타신, 이노시톨 니아시네이트, 이오벤즈암산, 이오세탐산, 이오디프아미드, 이오메글람산, 이포데이트, 이소메테프텐, 이소녹신, 2-이소발레릴인단-1,3-디온, 조사마이신, 11-케토프로게스테론, 라우로카프람, 3-O-라우로일피리독솔 디아세테이트, 리도카인, 린단, 리놀렌산, 리오티로닌, 루센소마이신, 만코제브, 만델산, 이소아밀 에스테르, 마즈인돌, 메벤다졸, 메브히드롤린, 메비퀸, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메나디온, 멘틸 발레레이트, 메페녹살론, 메펜테르민, 메페니토인, 메프릴카인, 메스타놀론, 메스트라놀, 메술펜, 메테르골린, 메탈라탈, 메탄드리올, 메타쿠알론, 메틸콜란트렌, 메틸페니데이트, 17-메틸테스토스테론, 메티프라놀롤, 미나프린, 미오랄, 나프탈로포스, 나프토피딜, 나프탈렌, 2-나프틸 락테이트, 2-(2-나프틸옥시)에탄올, 나프틸 살리실레이트, 나프록센, 네알바르비탈, 네마덱틴, 니클로사미드, 니코클로네이트, 니코모르핀, 니푸로퀸, 니푸록사지드, 니트라크린, 니트로메르솔, 노갈라마이신, 노르다제팜, 노레탄드롤론, 노르게스트리에논, 옥타베린, 올레안드린, 올레산, 옥사제파른, 옥사졸람, 옥셀라딘, 옥스위타자인, 옥시코돈, 옥시메스테론, 옥시페니스탄 아세테이트, 파클리탁셀, 파라헤르쿠아미드, 파라티온, 페몰린, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜틸페놀, 페르펜아지드, 펜카르바미드, 페니르아민, 2-페닐-6-클로로페놀, 펜트네틸바르비투르산, 페니토인, 포살론, O-프탈릴술파티아졸, 필로퀴논, 피카덱스, 피파르닌, 피케토프펜, 피프로졸린, 피로자딜, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 플라피브리드, 플라우노톨, 폴라프레진, 폴리티아지드, 프로베네시드, 프로게스테론, 프로메게스톤, 프로파니디드, 프로파르기트, 프로팜, 프로쿠아존, 프로티온아미드, 피리메타민, 피리미테이트, 피르비늄 파모에이트, 쿠에르세틴, 퀸볼론, 퀴잘로포-에틸, 라폭사니드, 레스신나민, 로시베린, 론넬, 살렌, 스칼렛 레드, 시카닌, 시마진, 시메트라드, 심바스타틴, 소부족산, 솔란, 스피로놀락톤, 스쿠알렌, 스타놀론, 수크랄페이트, 술파벤즈, 술파구아놀, 술파살라진, 술폭시드, 술피리드, 숙시부존, 탈부탈, 테르가이드, 테스토스테론, 테트라브로모크레졸, 테트란드린, 티아세타존, 티오콜키신, 티옥트산, 티오퀴녹스, 티오리다진, 티람, 티밀 N-이소아밀카르바메이트, 티옥시다졸, 티옥솔론, 토코페롤, 톨시클레이트, 톨나프테이트, 트리클로산, 트리플루살, 트리파라놀, 우르솔산, 발리노마이신, 베라파밀, 빈블라스틴, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 젠부신, 자일라진, 잘토프로펜, 및 제아르알레논.
III. 다중팔 블록 공중합체를 포함하는 약학적 조성물
또다른 측면에서, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같이 다중팔 블록 공중합체 및 다중팔 블록 공중합체의 소수성 코어 구역 내에 포획되는 1 개 이상의 생물학적 활성제를 포함하는, 수의학 및 인간 의학 용도를 위한, 약학적 제형물 또는 조성물을 제공한다. 미리 언급된 바와 같이, 본 발명의 블록 공중합체 구조 내로의 소수성 약물의 혼입은 약물의 수용성을 증가시키고, 이는 포유류에 투여시 약물의 순환 잔류 시간을 증강시킬 수 있다.
약학적 제형물은 1 개 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 임의 기타 치료적 성분, 안정화제 등을 포함할 수 있다. 담체(들)은 제형물의 기타 성분과의 혼화성이라는 점 및 이의 수용자에 대한 부당한 해악이 없다는 점에서 약학적으로 허용가능해야 한다. 본 발명의 조성물은 또한 중합체성 부형제/첨가제 또는 담체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 유도체화 셀룰로오스 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 피콜 (Ficolls)(중합체성 당), 히드록시에틸전분 (HES), 덱스트레이트 (예, 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 및 펙틴을 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 희석제, 완충액, 결합제, 붕해제, 증점제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함), 방향제, 미감 마스킹제, 무기 염 (예, 염화나트륨), 항균제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드), 감미제, 대전방지제, 계면활성제(예, 폴리소르베이트, 예컨대 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80", 및 플루로닉스 (pluronics) 예컨대 F68 및 F88 (BASF 에서 시판)), 소르비탄 에스테르, 지질 (예, 인지질 예컨대 레시틴 및 기타 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예, 콜레스테롤)), 및 킬레이트화제 (예, EDTA, 아연 및 기타 상기 적당한 양이온) 를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용하기에 적합한 기타 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 [Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19 판, Williams & Williams, (1995); Physician's Desk Reference, 52 판, Medical Economics, Montvale, NJ (1998); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 판, A.H. Kibbe 편저, Pharmaceutical Press, 2000] 에 기재된다.
본 발명의 블록 공중합체를 경구, 구강, 직장, 국소, 비강, 안구, 또는 비경구 (복강내, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사 포함) 투여에 적합한 것을 포함하여 조성물에 제형화시킬 수 있다. 블록 공중합체를 또한 흡입에 적합한 제형물에 사용할 수 있다. 조성물을 편리하게는 단위 복용 형태로 제시할 수 있고 제약학의 종래 기술에 널리 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 내부에 포획된 약물의 블록 공중합체를 1 개 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 통상, 블록 공중합체/약물 제형물을 액체 담체와 조합시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써, 또는 대안적으로 블록 공중합체/약물 제형물을, 고체, 임의로 입상 생성물을 형성하는데 적합한 제형물 성분과 조합시키고, 그 다음, 인가된다면, 생성물을 목적 전달 형태로 형성함으로써, 조성물을 제조한다. 입자인 경우, 본 발명의 고체 제형물은 전형적으로 약 1 nm 내지 약 500 마이크론 범위 크기의 입자를 포함할 것이다. 통상, 정맥내 투여를 위한 고체 제형물 용으로, 입자는 전형적으로 직경이 약 1 nm 내지 약 10 마이크론 범위일 것이다.
제형물에서 생물학적 활성제 또는 약물의 양은 사용된 특정 약물, 이의 분자량, 및 기타 인자, 예컨대 복용 형태, 표적 환자 개체수, 및 기타 고려사항에 따라다양할 것이고, 통상 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다. 공중합체 제형물에서 생물학적 활성제의 양은 약물과 관련된 1 개 이상의 치료적 효과를 달성하기 위해 치료학적 유효량의 약물을 이것을 필요로 하는 환자에게 전달하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 특정 약물, 이의 활성, 치료받을 상태의 심각성, 환자 개체군, 제형물의 안정성 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 조성물은 통상 어디서든지 약 1 중량% 내지 약 30 중량% 약물, 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 20 중량% 약물, 및 더욱 전형적으로 약 3 중량% 내지 약 15 중량% 약물을 포함할 것이고, 또한 조성물에 포함되는 부형제/첨가제의 상대량에 달려 있을 것이다. 더욱 특히, 조성물은 전형적으로 포획된 약물의 하기 백분율 중 약 하나 이상을 포함할 것이다: 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 12 중량%, 14 중량%, 16 중량%, 18 중량%, 20 중량% 또는 그이상.
IV. 블록 공중합체의 제조 방법
미리 형성된 소수성 중합체 절편을 코어 분자에 단순 공유 부착시킨 다음 미리 형성된 친수성 중합체 절편을 소수성 중합체 절편에 공유 부착시킴으로써 본 발명의 다중팔 블록 공중합체를 제조할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 개환 중합 기술을 이용하여 중합체의 단량체 단위를 직접 중합시킴으로써 1 개 이상의 중합체 절편을 제조할 수 있다.
예를 들어, 폴리올 코어 상에 폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 글리콜) 공중합체 (PPO-PEG) 를 합성하기 위해, 프로필렌 옥시드 단량체를 적당한 용매 중에 염기 개시되는 개환 중합에 의해 폴리올 코어 상에 직접 중합시킬 수 있다. 적합한 염기에는 칼륨 나프탈레니드, 나트륨 히드리드, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드, 또는 기타 강염기가 포함된다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 톨루엔이 포함된다. 제 2 단계에서, 제 1 반응의 생성물을 제 1 반응에 대해 기재된 바와 같이 염기 및 용매를 이용하여 에틸렌 옥시드의 단량체 단위와 반응시킨다. 제 1 단계에서 형성된 PPO 중합체의 분자량을 프로필렌 옥시드의 몰비 대 폴리올의 몰비로 조절한다. 제 2 단계에서 형성된 PEG 중합체의 분자량을 에틸렌 옥시드의 몰비 대 제 1 단계에서 형성된 PPO 중합체의 몰비로 조절한다.
폴리(히드록시에스테르) 소수성 중합체 절편 및 PEG 친수성 중합체 절편을 이용하는 구현예에서, 히드록시에스테르 단량체를 코어 분자 (예, 폴리올) 에 직접 중합시켜 공중합체의 폴리(히드록시에스테르) 부분을 만들고, 이후 PEG 중합체를 폴리(히드록시에스테르) 절편의 외곽 말단에 공유 부착시키는 것이 바람직하다.
V. 다중팔 블록 공중합체 내로의 약물의 로딩 방법
본 발명의 블록 공중합체의 소수성 영역 내에 생물학적 활성제 또는 약물를 포획하는 몇몇 방법이 있다. 제 1 방법에서, 소수성 약물 및 공중합체를 유기 용매 중에 공동 용해시키고 그 다음 건조시켜 고체 생성물을 형성한다. 고체 생성물을 수용액에 재용해시키고 여과시켜 불용성 입자를 사용에 앞서 제거시킨다. 제 2 방법에서, 소수성 약물을 공중합체의 수용액에 현탁시키고 약물 분자와 공중합체 구조의 소수성 코어를 긴밀하게 접촉시키기 위해 수시간 동안 초음파처리한다. 그 다음 용액을 여과시켜 불용성 입자를 제거시킨다. 제 3 방법에서,소수성 약물 및 중합체를 고체 형태로 혼합시키고 약 60 ℃ 로 가열시켜 용융물을 형성한다. 용융물을 수시간 동안 교반시켜 약물과 공중합체의 긴밀한 혼합을 촉진시킨다. 실온으로 냉각 후, 제형물은 즉시 사용 또는 저장할 수 있다.
VI. 다중-팔 블록 공중합체의 사용 방법
상기 기록된 바와 같이, 본 발명의 다중-팔 블록 공중합체를 사용하여 소수성 약물 분자를 수용액에 용해시킬 수 있다. 그 결과, 공중합체의 소수성 영역 내에 소수성 약물을 포획하고, 그 안에 포획된 생물학적 활성제와 함께 치료적 유효량의 다중-팔 블록 공중합체를 포유류에 투여함으로써, 본 발명의 공중합체 구조를 약물 전달 운반체로서 사용할 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체를, 공중합체 구조 내에 포획될 수 있는 소수성 약물 분자에 민감한 임의의 상태에서, 약물 전달 운반체로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 블록 공중합체를, 인간을 포함하는 포유류에서의 소수성 약물에 민감한 임의의 상태를 치료하는데 유용한 약학적 제형물에 사용할 수 있다. 치료하기 위한 바람직한 상태는 암이다. 치료 방법으로는, 상기 기술된 바와 같이, 그 안에 포획된 소수성 약물과 함께 다중-팔 블록 공중합체를 포함하는, 치료적 유효량의 조성물 또는 제형물을 포유류에게 투여하는 것이 포함된다. 임의의 특정 제형물의 치료적 유효 복용량은 약물, 환자에 따라 다소 변할 것이고, 환자의 상태, 블록 공중합체의 로딩 용량, 및 전달 경로와 같은 인자에 의존할 것이다. 일반적인 제안으로서, 약 0.5 내지 약 20 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 mg/kg 의 복용량이 치료 효능을 가질 것이다. 기타 약학적 활성제와 공동으로 투여하는 경우, 더 적은 블록 공중합체/친수성 약물 조성물이라도 치료적으로 효과적일 수 있다.
블록 공중합체/친수성 약물 조성물을 하루에 한 번에 또는 수 회로 투여할 수 있다. 치료 지속기간은, 1 일 1 회로, 2 내지 3 주의 기간일 수 있고, 몇 달 또는 심지어 몇 년의 기간 동안 계속될 수 있다. 1 일 복용량을 개별적인 복용 단위 또는 수 개의 더 작은 복용 단위의 형태로 단일 복용에 의해 또는 일정한 간격을 두고 세분한 복용량의 다중 투여에 의해 투여할 수 있다. 가능한 전달 경로로는 구강, 피하, 경피, 근육내, 정맥내, 경구, 또는 흡입이 포함된다.
VII. 실험
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시되었지만, 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 달리 지시되지 않는다면, 모든 PEG 시약은 Alabama, Huntsville 의 Shearwater Corporation 으로부터 시판된다. 모든 NMR 데이타는 Bruker 가 제조한 300 MHz NMR 분광계에 의해 산출되었다.
물질
4 개의 8-팔 블록 공중합체를 제조하였다. 각각의 경우에, 공중합체의 폴리(프로필렌 옥시드) (PPO) 절편들은 에테르 연결을 통해 헥사글리세롤 코어에 공유 결합되었고, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 부분은 각각의 PPO 절편의 멀리 있는 말단에 공유 결합되었다. 5300 Da PPO 블록 및 3200 Da PEG 블록으로 명목상의 분자량이 8500 Da 인 공중합체 PPO-PEG 를 제조하였다. 5300 Da PPO 블록 및12,700 Da PEG 블록으로 공중합체 PPO-PEG 18000 (18000 Da 분자량) 을 제조하였다. 9500 Da PPO 블록 및 6500 Da PEG 블록으로 공중합체 PPO-PEG 16000 을 제조하였다. 9500 Da PPO 블록 및 12,000 Da PEG 블록으로 공중합체 PPO-PEG 22000 을 제조하였다. 이러한 분자량은, 분자량 범위를 가지는 중합체의 평균적이고 명목상인 분자량이라고 이해해야 한다. 이 유형의 PPO-PEG 공중합체의 일반적인 구조는 화학식 V 로 상기에 제시된다.
또한, 일련의 분해가능한 다중-팔 공중합체를 합성하였고, 여기서 분해가능한 폴리(히드록시에스테르) 를 소수성 절편으로서 사용하였다. 이러한 공중합체로는 8-팔 폴리락티드 mPEG5kDa(8-팔 PLA-mPEG5kDa), 8-팔 폴리락티드 PEG26kDa(8-팔-PLA-PEG26kDa), 8-팔 폴리카프로락톤 mPEG5kDa(8-팔-PCL-mPEG5kDa), 8-팔 폴리카프로락톤 PEG26kDa(8-팔-PCL-PEG26kDa), 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 폴리카프로락톤에 부착된 PEG2 (BCD-PCL-PEG26kDa) 가 포함된다. 모든 8-팔 분해가능한 공중합체는 헥사글리세롤 코어를 사용하여 만들었다. 8-팔 폴리락티드 mPEG 의 일반적인 구조는 화학식 VI 로 상기에 제시된다. 21-팔 BCD-PCL-PEG26kDa공중합체는 히드록시프로필- β-시클로덱스트린 코어를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, PEG2 는, 미국 특허 5,932,462 에 기술되어 있는 바와 같이, 라이신 링커에 부착되어 있는 2 개의 PEG 골격을 포함하는 분지형 PEG 구조를 말한다. 실시예 1 ~ 7 은 다중-팔 폴리(히드록시에스테르)-PEG 공중합체의 합성 방법을 예시한다.
비교 목적으로, 하기 추가의 물질을 시험하였다: BASF Corp. (Mount Olive, New Jersey) 에서 시판하는, 질소 분지점을 갖는 4 팔 PPO-PEG 공중합체인 Tetronic1037; 펜타에리트리톨 코어를 포함하는 4-팔 공중합체 및 헥사글리세롤 코어를 포함하는 8-팔 공중합체인, NOF (Tokyo, 일본) 에서 시판하는 2 개의 다중-팔 PEG 분자; 및 Aldrich (Milwaukee, Wisconsin) 에서 수득한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 계면활성제인 Tween80. 모든 시험 물질에 대한 물리적 데이타를 하기 표 1 에 나열하였다.
하기 생물학적 활성제는 제형물에 사용되었고, 하기 상세한 연구를 내놓았다: 3,4-디-[1-메틸-6-니트로-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 (MNIPD) (F. Hoffmann-La Roche Ltd. 시판, Basel, 스위스), 심바스타틴 (Merck & Co., Inc. 시판, Whitehouse Station, NJ, 미국), 인도메타신 (indomethacin) (Sigma 시판, St. Louis, MO, 미국), 피발로일옥시메틸 부티레이트 (Titan Pharmaceuticals, Inc. 시판, San Francisco, CA, 미국), 시클로스포린 A (Fluka 시판, Milwaukee, WI, 미국), 및 파클리탁셀 (paclitaxel) (LKT laboratories, Inc. 시판, St. Paul, Minnesota, 미국).
약물 로딩 방법
세가지 방법을 사용하여 소수성 약물을 다중-팔 블록 공중합체 제형물에 로딩시켰다. 방법 I 은 유기 용매를 사용하였다. 방법 Ⅱ 는 수용액을 사용하였다. 방법 Ⅲ 은 용매의 부재 하에 수행되었다.
방법 I: 소수성 약물 및 공중합체를 염화메틸렌에 공-용해시켰다. 용액을 하룻밤 동안 공기 건조시킨 후, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를, 나중에 해동시키고, 완충액에 용해시키고, 여과시킨 후 사용하기 위하여, -20℃ 에서 저장하거나, 완충액에 즉시 용해시키고, 여과시켜 불용성 입자를 제거하고, 여액을 동결시키고 -20℃ 에서 저장하였다.
방법 Ⅱ: 소수성 약물을 완충 중합체 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 약 3 시간 동안 초음파처리한 후, 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통하여 여과시켰다. 여액을 동결시키고 -20℃ 에서 저장하였다.
방법 Ⅲ: 소수성 약물 및 중합체를 아르곤 하에서 뚜껑이 덮힌 바이알에 넣고, 60℃ 로 가열시켜 용융물을 형성하였다. 용융물을 자기 교반기를 사용하여 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 제형물을 즉각 사용하거나, 나중의 사용을 위해 저장하였다.
실시예 1
8-팔 폴리락티드-mPEG 5kDa (8-팔-PLA-mPEG 5kDa ) 의 제조
250 ㎖ 3 목 둥근 바닥 플라스크에, 헥사글리세롤 (4.307 gm, 0.008 moles) (Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., Osaka, 일본) 을 진공 (1 mmHg) 하에 1 시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 내용물을 상온으로 냉각시키고, 아르곤 하에 두었다. DL-락티드 (160 gm, 1.110 moles) (Purasorb, Purac, 네덜란드) 를 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 플러싱시킨 (flush) 후, 150℃ 에서 가열하였다. 주석 2-에틸헥사노에이트 (94.6 mg, 2.22 ×10-4moles) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 24 시간 동안 170℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 160℃ 로 냉각시키고, 진공 (1 mmHg 미만) 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 (900 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 감압 하에 거의 건조되도록 농축시키고, 교반하면서 헥산 (1500 ㎖) 에 부어 침전시켰다. 상층액을 따라내고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다.
둥근 바닥 플라스크에, 상기로부터 제조한 8-팔 PLA (2 g), mPEG5k-CM (5g), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 65 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 120 mg) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 288 mg) 를 무수 염화메틸렌 40 ㎖ 와 혼합하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시키고, 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 100 ㎖ 에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 5.5 g (78%).
실시예 2
8-팔 폴리락티드 PEG2 6kDa (8-팔-PLA-PEG2 6kDa ) 의 제조
8-팔-폴리락티드 (8-팔-PLA) (3.00 g, Mw ~20 kDa), 분지형 PEG 카르복실산 (PEG2-COOH, 6kDa, 7 g), DMAP (120 mg), HOBT (105 mg) 및 DCC (440 mg) 를 염화메틸렌 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 약 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 1,4-디옥산 35 ㎖ 를 시럽에 첨가하였다. 여과시킨 후, 여액을 디에틸 에테르 200 ㎖ 에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 알콜 (IPA) 및 에테르로 세척한 후, 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 수율: 9.4 g.
실시예 3
8-팔 ε-폴리카프로락톤 (8-팔 PCL) 의 제조
헥사글리세롤 (2.156 g) 을 진공 하에 16 시간 동안 100℃ 에서 가열시킴으로써 건조시켰다. N,N-디메틸 포름아미드 5 ㎖ 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 80℃ 로 가열하였다. 생성된 혼합물에 ε-카프로락톤 (Aldrich) 80 g (74 ㎖) 및 주석 에틸 헥사노에이트 (48 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 ~ 72 시간 동안 110℃ 로 가열하였다. 플라스크를 냉각시키고, 미반응 시약 및 용매를 진공 하에 제거하였다. 수율: ~ 80 g.
8-팔-PCL 의 분자량은 NMR 및 GPC 에 의해 16000 달톤으로 추정되었다.
실시예 4
8-팔 폴리카프로락톤 mPEG 5kDa (8-팔-PCL-mPEG 5kDa ) 의 제조
실시예 3 으로부터의 8-팔-PCL (1.00 g), 카르복시메틸 mPEG5kDa(2.10 g), DMAP (60 mg), HOBT (35 mg) 및 DCC (140 mg) 를 염화메틸렌 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 46 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 1,4-디옥산 15 ㎖ 를 시럽에 첨가하였다. 여과시킨 후, 진공 하에서 과량의 1,4-디옥산을 제거함으로써 여액을 농축시켰다. 생성물을 디에틸에테르 200 ㎖ 로 침전시키고, 5 분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 수율: 2.6 g.
실시예 5
8-팔 폴리카프로락톤 PEG2 6kDa (8-팔-PCL-PEG2 6kDa ) 의 제조
8-팔-PCL (1.00 g), 분지형 PEG 카르복실산 (PEG2-6kDa-COOH, 2.52 g), DMAP (60 mg), HOBT (35 mg) 및 DCC (140 mg) 를 염화메틸렌 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 약 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 1,4-디옥산 15 ㎖ 를 시럽에 첨가하였다. 셀라이트로 여과시킨 후, 진공 하에서 과량의 1,4-디옥산을 제거함으로써 여액을 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 200 ㎖ 로 침전시키고, 5 분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 수율: 3.1 g.
실시예 6
히드록시프로필- β-시클로덱스트린으로 개시된 폴리카프로락톤 (BCD-PCL) 의 제조
히드록시프로필- β-시클로덱스트린 (BCD; 100 치환) 을 Aldrich 로부터 구입하고, 받은대로 사용하였다. ε-카프로락톤 (CL; Aldrich) 을 CaH2로의 탈수 및 진공 하에서의 증류에 의해 정제시켰다. 정제 생성물을, 사용할 때까지, -20℃ 에서 N2대기 하에 저장하였다. 주석 2-에틸헥사노에이트 (SnOct; Aldrich) 및 모든 기타 시약을 받은대로 사용하였다.
히드록시프로필- β-시클로덱스트린 (BCD, 1.45 g, 1 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크 내에서 100℃ 에서 1 시간 동안 진공건조시키고, 건조 N2로 정화시켰다. 정제 ε-카프로락톤 (42 g, 0.368 mol) 을 시린지를 사용하여 플라스크에 첨가하였다. 주석 2-에틸헥사노에이트 (SnOct, Aldrich) 32 mg 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 시약 혼합물은 색이 상당히 변하지 않고도 점성이 되었다. 혼합물을 냉각시키는 동안, 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 이소프로판올 (IPA) 약 2 ℓ를 첨가함으로써 중합체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 벤젠에 재용해시키고, 2 일 동안 동결 건조시켰다. 수율: 37 g (86%).
실시예 7
BCD-PCL 에 부착된 PEG2 (BCD-PCL-PEG2 6kDa ) 의 제조
BCD-PCL 1 g 을 1,2-디클로로에탄 (또는 디클로로메탄) 20 ㎖ 중 PEG2-카르복실산 (MW 6,000) 3.8 g (0.025 mmol), 디시클로헥실 카르보디이미드 0.866 g (4.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.122 g (1.0 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 0.068 g (0.5 mmol) 과 혼합시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류하는 고무성 물질을 1,4-디옥산 40 ㎖ 에 용해시켰다. 미용해 물질을 여과에 의해 제거하고, 용액을 디에틸에테르 400 ㎖ 에 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 진공 하에서 48 시간 동안 건조시켰다. 수율: 4.2 g (88%).
실시예 8
다중-팔 PPO-PEG 의 비스포스포네이트 유도체의 합성
8 팔 PPO-PEG(18KDa)(숙신이미딜 카르보네이트)8:
아세토니트릴 (200 ㎖) 중 8 팔 PPO-PEG(18KDa) (15.0 g, ~0.83 mmol) 를 디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC) (1.9 g, 7.4 mmol) 및 피리딘 (0.70 ㎖) 으로 처리하였다. 반응물을 아르곤 대기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (~200 ㎖) 에 용해시켰다. 맑은 용액을 인산나트륨 10% 용액, 염화나트륨 (2 ×200 ㎖) 으로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 8 팔 PPO-PEG(18KDa)-(α-숙신이미딜 카르보네이트)8(15.0 g, ~100%) 을 산출하였다.
8 팔 PPO-PEG(18KDa)(AHBDP)5:
8 팔 PPO-PEG(18KDa)-(α-숙신이미딜 카르보네이트)8(10.0 g, ~ 0.55 mmol) 및 4-아미노-1-히드록시부탄-1,1-디포스폰산, 디테트라부틸암모늄 염 (AHBDP) (2.96 g, 3.76 mmol) 을 아세토니트릴 (200 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.8㎖, 5.74 mmol) 으로 처리하였다. 맑은 무색의 용액을 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 건조되도록 농축시키고, 잔류 고무를 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, pH 를 11 로 조절하였다. 염기성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 HCl 로 pH 7.0 으로 조절하고, IR 120 칼럼 (75 ㎖) 을 통과시켰다. 물을 진공 하에서 약 50℃ 에서 제거하여 고무로서의 생성물을 산출하였다. 진공 하에서 추가로 건조시키고, Et2O 와 함께 CH2Cl2로 미분화 (trituration) 시켜 왁스성 고체로서의 생성물 (4.5 g) 을 산출하였다.
실시예 8 은 외부 PEG 중합체의 멀리 있는 말단에 부착된 타겟팅 부분을 포함하는 다중-팔 공중합체의 합성 방법을 예시한다.
실시예 9
시클로스포린 A-로딩된 8-팔-PCL-PEG2 6kDa 의 제조
유리 바이알에, 6 mg 의 시클로스포린 A 및 60 mg 의 8-팔-PCL-PEG26kDa(약물/중합체 중량비 1/10)을 1 ㎖ 의 염화메틸렌에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에서 건조했다. 건조된 고체를 아르곤 하에서 2 시간 동안 55℃ 에서 가열했다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 하룻밤 두어 작은 입자로 축소시켰다. 입자에 1 ㎖ 의 포스페이트 완충액 (0.1M, pH7.0) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과했다. 시클로스포린 A 농도는 HPLC 로 5.5 mg/㎖ 였다.
실시예 10
파클리탁셀-로딩된 8-팔-PCL-PEG2 6kDa 의 제조
파클리탁셀 (6 mg) 및 8-팔-PCL-PEG26kDa(60 mg)(약물/중합체 중량비 1/10) 을 1 ㎖ 의 염화메틸렌에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에서 건조했다. 건조된 고체를 아르곤 하에서 2 시간 동안 55℃ 에서 가열했다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 하룻밤 두어 작은 입자로 축소시켰다. 입자에 1 ㎖ 의 포스페이트 완충액 (0.1M, pH 7.0) 을 첨가했다. 수득된 혼합물을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과했다. 파클리탁셀 농도가 HPLC 로 4.5 mg/㎖ 초과였다.
실시예 11
PPO-PEG 다중팔 블록 공중합체 중의 약물의 용해도
몇 개의 약물 분자에 대해, 10 중량% 의 약물이 로딩된 50 mg 의 PPO-PEG 블록 공중합체 10050/약물 제형물을 1 ㎖ 의 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7.4) 에 용해시켰다. 2 시간의 혼합 후, 혼합물을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과했다. 여액 중의 약물 농도를 표준 곡선을 사용하여 HPLC 또는 UV 에 의해 결정했다. 결과를 표 2 에 나타냈다. 표 2 에 나타낸 것처럼, 각 경우에, 약물의 다중팔 PPO-PEG 블록 공중합체로의 혼입은 완충 용액 중의 약물의 용해도를 상당히 증가시켰다.
다중팔 PPO-PEG 블록 공중합체 50 mg 중의 약물의 용해도(포스페이트 완충액, 0.1 M, pH 7.4)
약물 MNIPD 심바스타틴 인도메타신 파클리탁셀 피발로일옥시메틸 부티레이트
일반적인 완충액중의 약물의 용해도 < 0.5 ㎍/㎖ < 1 ㎍/㎖ 88 ㎍/㎖ < 1 ㎍/㎖ -
공중합체/약물 제형물 중의 약물의 용해도 2.6 mg/㎖ 4 mg/㎖ 4 mg/㎖ 2 mg/㎖ 12 mg/㎖
완충액 중의 용해도에 대한 제형물의 용해도 ~ 5,000 ~ 4,000 ~ 45 ~ 2,000 -
실시예 12
분해가능한 다중팔 블록 공중합체의 분해 연구
분해가능한 소수성 절편을 갖는 각각의 다중팔 PEG 블록 공중합체를 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7.0) 또는 래트 세럼에 용해시켜 최종 농도를 1-4 중량% 로 하였다. 용액을 37℃ 에서 배양기에 두었다. 공중합체 및 유리 PEG 의 농도를 HPCL 로 일정 시간 간격으로 관찰했다. 래트 혈청 중의 용액에 대해, 공중합체 및 PEG 를 먼저 염화메틸렌으로 추출하고, 그 후 HPLC 로 분석하고, 한편 완충액 중의 용액에 대해, HPLC 로 직접 분석했다. 표 3 에 나타낸 것처럼, 1 차 반응식을 기준으로 반감기 (t1/2) 를 계산했다. 데이타는 시험된 모든 중합체가 중합체의 구조에 따라 분해 속도가 변하면서, 래트 혈청 및 포스페이트 완충액 모두에서 분해가능함을 나타내었다. 더 큰 PEG 절편은 더 긴 분해 반감기를 야기하는 경향이 있었다.
선택된 다중팔 블록 공중합체의 분해 반감기 (t1/2)
시료 포스페이트 완충액 중 (pH 7.0) 래트 혈청 중
8-팔-PLA-PEG5k 365 h 7 h
8-팔-PLA-PEG26kDa 1251 h 8 h
8-팔-PCL-PEG5k 643 d 170 h
8-팔-PCL-PEG26kDa 1010d 507 h
실시예 13
PPO-PEG 다중팔 블록 공중합체를 사용한 약물 방출 연구
수성 매질에서, 가용성 친유성/소수성 약물과 다중팔 PPO-PEG 공중합체의 착물은 약물을 서서히 방출한다. 수불용성 약물은 시간 경과와 함께 제형물로부터 침전된다. 약물의 방출 프로파일을 23℃ 에서 시간의 함수로서 용해된 약물의 농도를 결정하여 연구했다. 각 시간 간격에서, 분취량을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하고 rp-HPLC 또는 UV 방법으로 약물의 농도를 측정했다. 예를 들어, 용해성 MNIPD/PPO-PEG 제형물로부터 MNIPD 의 방출은 100 ㎕의 용액을 인출하고, 수중에 1000 ㎕ 를 희석하고 (이 시점에서 약물이 용해됨), 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 465 nm 에서 여액의 흡광도를 측정하여 결정했다. 약물 방출 곡선은 도 2-7 에 나타나있다.
도 2 에서, PPO-PEG 다중팔 공중합체 6035 및 6070 으로부터의 약물 MNIPD 의 방출 속도와 다중팔 PEG (4-팔 및 8-팔) 및 Tween 80 (표 1 참조)으로부터의 MNIPD 의 방출 속도를 비교하여 보여준다. MNIPD 는 방법 I 에 의해 중합체에 로딩되었다. MNIPD/중합체 제형물이 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해된 후, 약물의 방출을 465 nm 에서 UV 로 확인했다. 약물은 Tween 80 에서보다 공중합체 6035 및 6070 으로부터 더 느리게 방출되었다. 4-및 8-팔 PEG 중의 용해도는 낮았고 약물은 이들 중합체로부터 급속히 방출되었다.
7 개의 중합체로부터의 심바스타틴의 방출 프로파일이 도 3 에 나타나있다. 심바스타틴을 방법 I 에 의해 중합체에 로딩했다. 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해시킨 후, 약물의 방출을 HPLC 로 확인했다. 연장된 방출 프로파일이 블록 공중합체 10050 및 10037 (표 1 참고) 로부터 관찰되었고, PEG (4-팔 및 8-팔), 1307 및 PPO-PEG 6035 로부터의 방출은 상당히 더 빨랐다. 다중팔 PEG 분자 및 PPO-PEG 6070 중의 용해도는 매우 낮았다.
도 4 에서 공중합체의 PEG 부분에서 거리가 먼 말단에 부착된 비스포스포네이트 타겟팅기를 갖는 PPO-PEG 공중합체 10050 으로부터 심바스타틴의 방출 프로파일이 나타나있다. 심바스타틴을 방법 I 에 의해 공중합체의 비스포스포네이트 유도체에 로딩했다. 약물/공중합체 제형물을 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해시킨 후, 약물의 방출을 HPLC 로 확인했다. 약물을 약 80 시간에 걸쳐 방출했다.
도 5 에서 공중합체 10050 및 8-팔 PLA-PEG 블록 공중합체로부터 파클리탁셀의 방출 프로파일의 비교를 나타낸다. 방법 I 에 따라 공중합체 내에 파클리탁셀을 로딩했다. 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해시킨 후, 약물의 방출을 HPLC 로 확인했다. 8-팔 PLA-PEG 공중합체로 더 높은 약물의 로딩이 가능했다.
도 6 에서 다양한 공중합체로부터의 인도메타신의 방출 프로파일의 비교를나타낸다. 인도메타신을 방법 I 에 의해 공중합체 내에 로딩했다. 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해시킨 후, 약물의 방출을 HPLC 로 확인했다. 다중팔 블록 공중합체 뿐만 아니라 다중팔 PEG 에 의해 약물 용해도가 강화되었다. 임의의 중합체로부터 거의 또는 전혀 방출이 관찰되지 않았다.
도 7 에서 PPO-PEG 공중합체 10050 및 10037 중의 2 개의 농도에서 피발로일옥시메틸 부티레이트에 대한 비교 방출 프로파일이 나타나 있다. 방법 III 에 의해 피발록시메틸 부티레이트를 공중합체 내에 로딩했다. 포스페이트 완충액 (0.1 M, pH 7) 중에 용해시킨 후, 약물의 방출을 HPLC 로 확인했다. 연장된 방출이 중합체 둘 다에서 관찰되었다.
실시예 14
분해가능한 8-팔-PCL-PEG2 6kDa 으로부터 시클로스포린 A 의 방출 프로파일
실시예 9 에서 제조된 용액을 37℃ 에서 배양했다. 일정 시간 간격으로, 10 ㎕ 의 시료를 인취하고 포스페이트 완충액 (0.1M, pH 7.0) 로 희석했다. 용액을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과했다. 여액을 rp-HPLC 에 의해 시클로스포린 A 농도에 대해 분석했다. 용액 중의 가용성 시클로스포린 A 농도 대 시간이 도 8 에 주어져있다. 데이타는 연장된 시기 동안 용액 중의 시클로스포린 A 를 보유하고 약물의 제어된 방출을 제공하는 블록 공중합체의 능력을 예시한다.
실시예 15
분해가능한 8-팔-PCL-PEG2 6kDa 으로부터의 파클리탁셀의 방출 프로파일
실시예 10 에서 제조된 용액을 37℃ 에서 배양했다. 일정 시간 간격으로, 10 ㎕ 의 시료를 인취하고 포스페이트 완충액 (0.1M, pH 7.0) 로 희석했다. 용액을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과했다. 여액을 rp-HPLC 에 의해 파클리탁셀 농도에 대해 분석했다. 용액 중의 가용성 파클리탁셀 농도 대 시간이 도 9 에 주어져있다. 데이타는 연장된 시기 동안 용액 중의 파클리탁셀을 보유하고 약물의 제어된 방출을 제공하는 블록 공중합체의 능력을 예시한다.
실시예 16
마우스 중의 NCI-H460 비소세포성 폐암 제노그래프트에서 파클리탁셀-로딩된 8-팔 PLA-mPEG 5kDa 의 항암 연구
NCl-H460 비소세포성 폐암을 비흉선 누드 마우스의 피하에 이식했다. 종양이 대략 175 mg 으로 자란 후, 파클리탁셀-로딩된 8-팔 PLA-mPEG5kDa의 수성 제형물을 꼬리 정맥을 통해 마우스에 주사했다. 마우스의 생존에 대해 매일 관찰했다. 종양의 중량 및 체중을 일주일에 2 번 기록했다. 각 종양을 2 차원에서 칼리퍼로 측정하고 장형 타원에 대한 식을 사용하여 종양의 질량으로 환산했다. 비교를 위해, Taxol(크레모포르중) 의 표준 제형물 및 대조구를 또한 사용했다. 결과를 도 10 에 나타냈다. 데이타는 8-팔 PLA-mPEG 블록 공중합체/약물 제형물 (도 10 에서 UM-파클리탁셀로서 언급됨) 에 의해 나타나는 종양 성장의 억제가 표준 Taxol제형물에 비견됨을 나타낸다.
실시예 17
마우스 중의 다중팔 블록 공중합체의 관용성 연구
500 내지 2000 mg/kg/용량 범위의 복용량을 비흉성 누드 마우스에 5 일간 (1-5일) 정맥내 투여했다. 표 4 에 보여지는 것처럼, 모든 용량은 잘 관용되었다.
다중팔 공중합체의 관용성 연구
단일분자 마이셀 중합체 21 일간 동물 중량의 평균 손실 21 일 생존
8-팔-PLA-PEG5k <5% 모두
8-팔-PLA-PEG26k <5% 모두
8-팔-PCL-PEG26k <5% 모두
실시예 18
동적 광 산란 (Dynamic Light Scattering) 연구
마이셀 제조:
선형 PEG-PLA, 8-팔-PLA-PEG5k, 8-팔-PLA-PEG26kDa, 8-팔-PCL-PEG5k, 및 8-팔-PCL-PEG26kDa을 포함하는 군으로부터 선택된 블록 공중합체 (0.14 g) 을 20 ㎖ 의 N-디메틸아세트아미드 (DMAc) 에 용해시켰다. 중합체를 용이하게 용해시키기 위하여, 용액을 가온했다. 0.2 ㎛ 여과 후, 용액을 미리 부풀어진 투석막 (Spectra/Prol, MWCO 6000-8000) 에 넣었다. 24 시간 동안 탈이온수에 대해 투석을 수행했다. 시작을 기준으로 1, 2, 4, 및 7 시간 째에 물을 교환했다. 제조된 마이셀 용액을 사용시까지 4 ℃ 에서 보관했다.
파클리탁셀이 로딩된 마이셀:
2 가지 방식으로 Taxol을 마이셀 용액 내로 로딩했다. 방법 1: 상술된 것처럼 제조된 마이셀 용액 (10 ㎖) 에 CHCl3(4mg/㎖) 중의 파클리탁셀 용액 0.5 ㎖ 을 적가했다. 16 시간 동안 강력 교반 후, CHCl3를 흡출에 의해 용액으로부터 제거했다. 용액을 0.2 ㎛ 막을 통해 여과시켰다. 방법 2: 블록 공중합체 (0.14 g) 및 파클리탁셀 (5mg) 을 DMAc 에 용해시키고 상술된 것처럼 투석시켰다. 투석 후, 용액을 0.2 ㎛ 의 막으로 여과했다.
동적 광 산란 (DLS):
마이셀의 크기 및 분포를 동적 광 산란에 의해 측정했다. 시료를 측정 전에 0.2 ㎛ 의 세공 크기 막으로 여과했다. 측정을 25℃ 에서 수행했다. 입자의 크기 및 다분산도를 마이셀이 구형이라는 가정을 기초로 한 축적 분석 방법으로 결정했다. 도 11 은 동적 광 산란 결과의 예를 제공한다. 표 5, 6 및 7 은 광 산란에 의해 결정된 바와 같은 파클리탁셀 로딩이 있는 경우와 없는 경우의 마이셀 크기 및 마이셀의 다분산도를 제공한다.
광 산란에 의해 결정된 마이셀의 크기
시료 유효 직경 (nm) 다분산도 카운트 속도
선형 PEG-PLA 30.4 0.198 313.8
8-팔-PLA-PEG5k 47.0 0.291 123.5
8-팔-PLA-PEG26kDa 100.7 0.351 251.9
8-팔-PCL-PEG5k 24.9 0.066 101.2
8-팔-PCL-PEG26kDa 19.3 0.079 73.3
방법 1 에 의해 제조된 파클리탁셀이 로딩된 마이셀의 크기
시료 유효 직경 (nm) 다분산도 카운트 속도
선형 PEG-PLA 39.1 0.226 363.0
8-팔-PLA-PEG5k
8-팔-PLA-PEG26kDa
8-팔-PCL-PEG5k 49.0 0.106 692.0
8-팔-PCL-PEG26kDa 26.2 0.177 153.3
방법 2 에 의해 제조된 파클리탁셀이 로딩된 마이셀의 크기
시료 유효 직경 (nm) 다분산도 카운트 속도
선형 PEG-PLA 31.8 0.246 312.3
8-팔-PLA-PEG5k
8-팔-PLA-PEG26kDa 86.4 0.342 235.7
8-팔-PCL-PEG5k
8-팔-PCL-PEG26kDa 19.7 0.064 77.3
상기 데이타는 다중팔 블록 공중합체 구조의 유효 직경이 약물의 로딩 후 증가한다는 것을 나타낸다.
실시예 19
동적 광 산란에 의한 마이셀 응집물의 평가
BCD-PCL-PEG26kDa, 8-팔-PCL-PEG26kDa및 선형 PEG-PCL (MW 5,000-5,000) 의 마이셀 용액을 투석 방법에 의해 제조했다. 선형 PEG-PLA 에 대해, DMAc 중의 중합체 용액을 응집의 형성을 피하기 위해 투석에 앞서 중합체 용액에 물 20 ㎖ 을 적가함으로써 물과 혼합했다. 마이셀 용액의 농도는 2.88-3.34 mg/㎖ (표 8 참조) 범위였다.
마이셀 용액을 24 시간 동안 5% SDS 용액 ~2.5 ㎖ 로 처리했다. 계면활성제 (SDS) 의 첨가 전후 마이셀 용액은 Brookhaven 90 Plus Particle Sizer 를 사용하여 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하여 특징분석하였다. 표 4 는 DLS 축적 분석 결과를 요약해 놓았다. 마이셀의 축적 직경은 SDS 첨가 전 19 내지 35nm 범위였다. 또한, DLS 측정은 여과없이 수행되었고, 마이셀 특성의 변경이 다중팔-블록 공중합체에 거의 나타나지 않았다. BCD-PCL-PEG26kDa은 SDS 첨가 전 후 마이셀 특성의 최소 변화를 갖는다. 나머지 마이셀들은 크기의 상당한 변화 및 카운트 속도에서 상당한 감소가 나타났다. BCD-PCL-PEG26kDa마이셀의 카운트 속도가 30% 감소했다. 이것은 마이셀의 방출보다는 마이셀 용액의 희석으로 인한 것 같았다. 많은 수의 팔을 갖는 다중팔 PEG 블록 공중합체는 덜 응집되는 경향이 있다.
본 발명의 다중팔 블록 공중합체의 팔의 수의 증가가 통상적인 선형 마이셀에서와 같은 방식으로 공중합체의 소수성 코어가 응집하는 경향을 감소시키는 것으로 나타났다. 더 많은 수의 팔을 갖는 다중팔 공중합체에서 응집이 덜 일어나므로, 계면활성제의 첨가에 의해 탈응집이 감소된다. 반대로, 본 발명의 더 작은 블록 공중합체 및 선형 마이셀은 더 큰 정도로 응집하는 경향이 있어서, 계면활성제에 의해 응집물의 측정가능한 붕괴를 야기한다.
BCD-PCL-(PEG3k)2, 8-팔-PCL-PEG26kDa, 및 선형 PEG-PCL 마이셀의 DLS 축적 분석 결과
시료 농도(mg/㎖) 직경 (nm) 분산도 카운트 속도 (kcps) 나머지 % 카운트
여과전BCD-PCL-PEG26kDa 2 3.34 19.8 0.098 52.7
여과후BCD-PCL-PEG26kDa 3.34 19.4 0.058 44.2
BCD-PCL-PEG26kDa+ SDS 3.34 22.7 0.152 30.7 69.45701357
여과전8-팔-PCL-PEG26kDa 3.24
여과후8-팔-PCL-PEG26kDa 3.24 26.8 0.158 107.1
8-팔-PCL-PEG26kDa+ SDS 3.24 42.2 0.24 23.5 21.94211018
여과전선형 PEG-PCL 2.88
여과후선형 PEG-PCL 2.88 35.6 0.006 348.7
선형 PEG-PCL + SDS 2.88 11 0.401 11 3.154574132
본 발명의 많은 개질 및 기타 구현예로 본 발명이 앞서의 설명 및 관련된 표들에 나타낸 교시의 이점을 갖는다는 것을 당업자는 알게 될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 구체적인 구현예에 규정되지 않으며, 개질 및 기타 구현예는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다는 것이 이해될 것이다. 구체적인 용어가 여기서 사용되었지만, 그들은 단지 일반적이고 서술적인 의미에 사용되며 제한을 목적으로 하지 않는다.

Claims (66)

  1. 하기를 포함하는, 약물 전달 운반체로서 유용한 다중팔 블록 공중합체에 있어서:
    폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자 및
    중심 코어 분자에 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 상기 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함하며, 1 개 이상의 소수성 및 친수성 중합체 절편은 1 개 이상의 분해가능한 연결을 포함한다),
    상기 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편이 소수성 코어 영역을 규정하는 것을 특징으로 하는 다중팔 블록 공중합체.
  2. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 글리세롤, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 및 글리세롤 올리고머로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리올의 잔기인 다중팔 블록 공중합체.
  3. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 헥사글리세롤의 잔기인 다중팔 블록 공중합체.
  4. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의잔기인 다중팔 블록 공중합체.
  5. 제 1 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(히드록시에스테르), 폴리(에틸렌 글리콜) 이외의 폴리(알킬렌 옥시드), 또는 이의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  6. 제 1 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(프로필렌 글리콜) 인 다중팔 블록 공중합체.
  7. 제 1 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드)/(글리콜리드) 공중합체, 폴리(부티로락티드), 및 폴리카프로락톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리(히드록시에스테르)인 다중팔 블록 공중합체.
  8. 제 1 항에 있어서, 외부 친수성 중합체 절편이 폴리(에틸렌 글리콜) 을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  9. 제 1 항에 있어서, 소수성 및 친수성 중합체 절편 각각의 분자량이 약 500 Da 내지 약 100,000 Da 인 다중팔 블록 공중합체.
  10. 제 1 항에 있어서, 소수성 중합체 절편의 분자량이 약 10,000 Da 내지 약 40,000 Da 인 다중팔 블록 공중합체.
  11. 제 1 항에 있어서, 친수성 중합체 절편의 분자량이 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da 인 다중팔 블록 공중합체.
  12. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 5 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  13. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 8 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  14. 제 1 항에 있어서, 중심 코어 분자가 10 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  15. 제 1 항에 있어서, 1 개 이상의 타겟팅 부분이 1 개 이상의 친수성 중합체 절편에 공유 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  16. 제 15 항에 있어서, 타겟팅 부분이 비스포스포네이트인 다중팔 블록 공중합체.
  17. 제 1 항에 있어서, 1 개 이상의 캡핑 기가 1 개 이상의 친수성 중합체 절편에 공유 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  18. 제 17 항에 있어서, 캡핑 기가 알콕시, 히드록실, 보호 히드록실, 활성 에스테르, 활성 카르보네이트, 아세탈, 알데히드, 알데히드 수화물, 알킬 또는 아릴 술포네이트, 할라이드, 디술피드, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 활성 술폰, 아민, 보호 아민, 히드라지드, 보호 히드라지드, 티올, 보호 티올, 카르복실산, 보호 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 비닐술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트레실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  19. 제 1 항에 있어서, 구조 A(-O-B-O-C-D)n를 갖는 다중팔 블록 공중합체:
    (식 중,
    A 는 폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자이며,
    O 는 산소이고,
    B 는 소수성 중합체 절편이고,
    C 는 친수성 중합체 절편이고,
    D 는 캡핑 기이고, n 은 3 내지 약 25 이다).
  20. 제 19 항에 있어서, 각각의 D 가 알콕시인 다중팔 블록 공중합체.
  21. 제 19 항에 있어서, 각각의 D 가 히드록시인 다중팔 블록 공중합체.
  22. 제 19 항에 있어서, 각각의 D 가 알콕시, 히드록실, 보호 히드록실, 활성 에스테르, 활성 카르보네이트, 아세탈, 알데히드, 알데히드 수화물, 알킬 또는 아릴 술포네이트, 할라이드, 디술피드, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 활성 술폰, 아민, 보호 아민, 히드라지드, 보호 히드라지드, 티올, 보호 티올, 카르복실산, 보호 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 비닐술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트레실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  23. 제 19 항에 있어서, A 가 글리세롤, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 글리세롤 올리고머로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리올의 잔기인 다중팔 블록 공중합체.
  24. 제 19 항에 있어서, B 가 폴리(히드록시에스테르), 폴리(에틸렌 글리콜) 이외의 폴리(알킬렌 옥시드), 또는 이의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  25. 제 19 항에 있어서, B 가 폴리(프로필렌 옥시드) 인 다중팔 블록 공중합체.
  26. 제 19 항에 있어서, B 가 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드)/(글리콜리드) 공중합체, 폴리(부티로락티드), 및 폴리카프로락톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리(히드록시에스테르) 인 다중팔 블록 공중합체.
  27. 제 19 항에 있어서, B 및 C 중 적어도 하나가 1 개 이상의 분해가능한 연결을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  28. 제 19 항에 있어서, C 가 폴리(에틸렌 글리콜) 을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  29. 제 19 항에 있어서, C 가 에스테르, 카르보네이트, 이민, 히드라존, 포스페이트 에스테르, 오르토에스테르, 펩티드, 또는 아세탈로 구성된 군으로부터 선택되는 가수분해가능 연결을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  30. 제 1 항에 있어서, 구조 (E-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)n을 갖는 다중팔 블록 공중합체:
    (식 중,
    A 는 폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자 부분이며,
    O 는 산소이고,
    B 는 소수성 중합체 절편이고,
    C 는 친수성 중합체 절편이고,
    D 는 히드록실 또는 알콕시기이고,
    p 는 1 이상이고,
    m 및 p 의 합은 3 내지 약 25 이고,
    E 는 활성 에스테르, 활성 카르보네이트, 아세탈, 알데히드, 알데히드 수화물, 알킬 또는 아릴 술포네이트, 할라이드, 디술피드, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 활성 술폰, 아민, 보호 아민, 히드라지드, 보호 히드라지드, 티올, 보호 티올, 카르복실산, 보호 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 비닐술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트레실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 관능기이다).
  31. 제 1 항에 있어서, 구조 (T-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)m를 갖는 다중팔 블록공중합체:
    (식 중,
    A 는 폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자 부분이며,
    O 는 산소이고,
    B 는 소수성 중합체 절편이고,
    C 는 친수성 중합체 절편이고,
    D 는 캡핑 기이고,
    p 는 1 이상이고,
    m 및 p 의 합은 3 내지 약 25 이고,
    T 는 타겟팅 부분이다).
  32. 제 31 항에 있어서, T 가 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드, 탄수화물, 지질, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 및 분자량 2000 달톤 미만의 소분자로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  33. 제 31 항에 있어서, T 가 비스포스포네이트인 다중팔 블록 공중합체.
  34. 하기를 포함하는, 약물 전달 운반체로서 유용한 다중팔 블록 공중합체에 있어서:
    폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자, 및
    중심 코어 분자에 공유 부착된 5 개 이상의 공중합체 팔 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함한다),
    상기 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편은 소수성 코어 영역을 규정하는 것을 특징으로 하는 다중팔 블록 공중합체.
  35. 제 34 항에 있어서, 중심 코어 분자가 글리세롤, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 및 글리세롤 올리고머로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리올의 잔기인 다중팔 블록 공중합체.
  36. 제 34 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(히드록시에스테르), 폴리(에틸렌 글리콜) 이외의 폴리(알킬렌 옥시드), 또는 이의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  37. 제 34 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드)/(글리콜리드) 공중합체, 및 폴리카프로락톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리(히드록시에스테르)인 다중팔 블록 공중합체.
  38. 제 34 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편 및 외부 친수성 중합체 절편 중 적어도 하나가 1 개 이상의 분해가능한 연결을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  39. 제 34 항에 있어서, 외부 친수성 중합체 절편이 폴리(에틸렌 글리콜) 을 포함하는 다중팔 블록 공중합체.
  40. 제 34 항에 있어서, 중심 코어 분자가 8 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  41. 제 34 항에 있어서, 중심 코어 분자가 10 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  42. 제 34 항에 있어서, 1 개 이상의 타겟팅 부분이 1 개 이상의 친수성 중합체 절편에 공유 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  43. 제 42 항에 있어서, 타겟팅 부분이 비스포스포네이트인 다중팔 블록 공중합체.
  44. 제 34 항에 있어서, 1 개 이상의 캡핑 기가 1 개 이상의 친수성 중합체 절편에 공유 부착되는 다중팔 블록 공중합체.
  45. 제 44 항에 있어서, 캡핑 기가 알콕시, 히드록실, 보호 히드록실, 활성 에스테르, 활성 카르보네이트, 아세탈, 알데히드, 알데히드 수화물, 알킬 또는 아릴 술포네이트, 할라이드, 디술피드, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 활성 술폰, 아민, 보호 아민, 히드라지드, 보호 히드라지드, 티올, 보호 티올, 카르복실산, 보호 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 비닐술폰, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭시드, 글리옥살, 디온, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트레실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 다중팔 블록 공중합체.
  46. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자, 및 중심 코어 분자에 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔을 포함하는 다중팔 블록 공중합체 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함하며, 여기서 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편이 소수성 코어 영역을 규정한다), 및
    다중팔 블록 공중합체의 소수성 코어 영역 내에 포획된 1 종 이상의 생물학적 활성제.
  47. 제 46 항에 있어서, 생물학적 활성제가 3,4-디-[1-메틸 6-니트로-3-인돌릴]-lH-피롤-2,5-디온 (MNIPD), 심바스타틴, 인도메타신, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 이의 유사체, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  48. 제 46 항에 있어서, 중심 코어 분자가 글리세롤, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 글리세롤 올리고머로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리올의 잔기인 약학 조성물.
  49. 제 46 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(히드록시에스테르), 폴리(에틸렌 글리콜) 이외의 폴리(알킬렌 옥시드), 또는 이의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  50. 제 46 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(프로필렌 글리콜) 인 약학 조성물.
  51. 제 46 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편이 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드)/(글리콜리드) 공중합체, 폴리(부티로락티드), 및 폴리카프로락톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리(히드록시에스테르) 인 약학 조성물.
  52. 제 46 항에 있어서, 내부 소수성 중합체 절편 및 외부 친수성 중합체 절편 중 적어도 하나가 1 개 이상의 분해가능한 연결을 포함하는 약학 조성물.
  53. 제 46 항에 있어서, 외부 친수성 중합체 절편이 폴리(에틸렌 글리콜) 을 포함하는 약학 조성물.
  54. 제 46 항에 있어서, 소수성 및 친수성 중합체 절편 각각의 분자량이 약 500 Da 내지 약 100,000 Da 인 약학 조성물.
  55. 제 46 항에 있어서, 소수성 중합체 절편의 분자량이 약 10,000 Da 내지 약 40,000 Da 인 약학 조성물.
  56. 제 46 항에 있어서, 친수성 중합체 절편의 분자량이 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da 인 약학 조성물.
  57. 제 46 항에 있어서, 중심 코어 분자가 5 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 약학 조성물.
  58. 제 46 항에 있어서, 중심 코어 분자가 8 개 이상의 공중합체 팔에 부착되는 약학 조성물.
  59. 제 46 항에 있어서, 1 개 이상의 타겟팅 부분이 1 개 이상의 친수성 중합체 절편에 공유 부착되는 약학 조성물.
  60. 하기를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법:
    폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자, 및 중심 코어 분자에 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔을 포함하는 다중팔 블록 공중합체의 제조 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함하며, 여기서 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편이 소수성 코어 영역을 규정한다) 및
    다중팔 블록 공중합체의 소수성 코어 영역 내에 생물학적 활성제의 포획.
  61. 제 60 항에 있어서, 상기 포획 단계가 유기 용매 중에 다중팔 블록 공중합체 및 생물학적 활성제를 용해시켜 혼합물을 형성하고, 혼합물을 건조하여 고체 약학 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  62. 제 60 항에 있어서, 상기 포획 단계가 다중팔 블록 공중합체 수용액 중에 생물학적 활성제를 현탁시키고, 용액을 초음파처리하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제 60 항에 있어서, 상기 포획 단계가 고체 형태로 생물학적 활성제 및 다중팔 블록 공중합체를 혼합하고, 혼합물을 가열하여 용융물을 형성하고, 혼합물을 교반하여 생물학적 활성 부분 및 다중팔 블록 공중합체를 확실히 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  64. 하기를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류로의 생물학적 활성제의 전달 방법:
    폴리올의 잔기를 포함하는 중심 코어 분자, 및 중심 코어 분자에 부착된 공유 부착된 3 개 이상의 공중합체 팔을 포함하는 다중팔 블록 공중합체 (각각의 공중합체 팔은 중심 코어 분자에 공유 부착된 내부 소수성 중합체 절편 및 소수성 중합체 절편에 공유 부착된 외부 친수성 중합체 절편을 포함하며, 여기서 중심 코어 분자 및 소수성 중합체 절편이 소수성 코어 영역을 규정한다) 및
    다중팔 블록 공중합체의 소수성 코어 영역 내에 포획된 1 종 이상의 생물학적 활성제.
  65. 제 64 항에 있어서, 생물학적 활성제가 3,4-디-[1-메틸 6-니트로-3-인돌릴]-lH-피롤-2,5-디온 (MNIPD), 심바스타틴, 인도메타신, 피발로일옥시메틸 부티레이트, 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 이의 유사체, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  66. 제 64 항에 있어서, 상기 투여 단계가 경구, 구강, 직장, 국소, 비강, 안구, 비경구, 또는 흡입 경로에 의한 투여를 포함하는 방법.
KR1020037009604A 2001-01-19 2002-01-22 약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체 KR100851270B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26275401P 2001-01-19 2001-01-19
US60/262,754 2001-01-19
PCT/US2002/021872 WO2003000777A2 (en) 2001-01-19 2002-01-22 Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040032092A true KR20040032092A (ko) 2004-04-14
KR100851270B1 KR100851270B1 (ko) 2008-08-08

Family

ID=22998880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037009604A KR100851270B1 (ko) 2001-01-19 2002-01-22 약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체

Country Status (12)

Country Link
US (6) US6730334B2 (ko)
EP (1) EP1373366B1 (ko)
JP (1) JP4078300B2 (ko)
KR (1) KR100851270B1 (ko)
AT (1) ATE313586T1 (ko)
AU (1) AU2002326369B2 (ko)
CA (1) CA2435301C (ko)
DE (1) DE60208172T2 (ko)
ES (1) ES2254717T3 (ko)
MX (1) MXPA03006449A (ko)
TW (1) TWI246524B (ko)
WO (1) WO2003000777A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100642220B1 (ko) * 2005-07-12 2006-11-03 광주과학기술원 사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법
KR20100087116A (ko) * 2007-10-23 2010-08-03 넥타르 테라퓨틱스 하이드록시아파타이트-표적 다중팔 중합체 및 그로부터 제조된 컨쥬게이트

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US7265186B2 (en) * 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US7009033B2 (en) * 2001-07-02 2006-03-07 Polymer Source Inc. Heterofunctional polyethylene glycol and polyethylene oxide, process for their manufacture
US7649023B2 (en) 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
KR20040040782A (ko) * 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
CA2517145C (en) 2003-03-05 2017-08-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
JP2005008614A (ja) * 2003-03-28 2005-01-13 Nano Career Kk 高分子ミセルを用いた眼科用ドラッグデリバリーシステム
US7482376B2 (en) 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
TWI248947B (en) * 2003-07-21 2006-02-11 Ind Tech Res Inst Biodegradable copolymer, and polymeric micelle composition containing the copolymer
EP1525890A1 (en) * 2003-10-02 2005-04-27 Complex Biosystems GmbH Protein-Proteophore complexes
WO2005035606A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US20050214250A1 (en) 2003-11-06 2005-09-29 Harris J M Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers
AU2005211385B2 (en) 2004-02-02 2008-12-11 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone polypeptides and their uses
US7354980B1 (en) 2004-03-12 2008-04-08 Key Medical Technologies, Inc. High refractive index polymers for ophthalmic applications
US7588745B2 (en) * 2004-04-13 2009-09-15 Si Options, Llc Silicon-containing products
CN1950429B (zh) * 2004-05-05 2011-08-10 弗门尼舍有限公司 生物可降解接枝共聚物
US7618778B2 (en) * 2004-06-02 2009-11-17 Kaufman Joseph C Producing, cataloging and classifying sequence tags
WO2006009901A2 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Ambrx, Inc. Novel antigen-binding polypeptides and their uses
WO2006019904A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 University Of Utha Research Foundation Netrin-related compositions and uses
CA2580313C (en) 2004-07-19 2016-03-15 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
RU2007117150A (ru) * 2004-10-08 2008-11-20 Фирмениш Са (Ch) Амфифильные звездообразные блок-сополимеры
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US7446157B2 (en) 2004-12-07 2008-11-04 Key Medical Technologies, Inc. Nanohybrid polymers for ophthalmic applications
HUE048419T2 (hu) 2004-12-22 2020-08-28 Nitto Denko Corp Gyógyszerhordozó és kit gyógyszerhordozó kit fibrózis gátlására
MX2007007591A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Ambrx Inc Metodos para expresion y purificacion de hormona de crecimiento humano recombinante.
ATE542920T1 (de) 2004-12-22 2012-02-15 Ambrx Inc Modifiziertes menschliches wachstumshormon
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
EP1836298B1 (en) 2004-12-22 2012-01-18 Ambrx, Inc. COMPOSITIONS OF AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE AND USES THEREOF
US7816320B2 (en) 2004-12-22 2010-10-19 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35
JP2008535927A (ja) 2005-04-12 2008-09-04 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション ポリマー及びパッセンジャー薬のミセル組成物
US20060263328A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Sang Van Hydrophilic polymers with pendant functional groups and method thereof
KR100664558B1 (ko) 2005-05-23 2007-01-03 박기동 다관능성 양친매성 고분자 공중합체 및 이의 제조방법
CN103030690A (zh) 2005-06-03 2013-04-10 Ambrx公司 经改良人类干扰素分子和其用途
US9346029B2 (en) 2005-06-06 2016-05-24 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
WO2006138463A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer-based compositions and conjugates of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
WO2007011707A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
EP2412744B1 (en) 2005-07-18 2014-01-22 Nektar Therapeutics Method for preparing branched functionalised polymers using branched polyol cores
US20100272769A1 (en) * 2005-08-03 2010-10-28 Amcol International Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
US20070031512A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Amcol International Corporation Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses
US20080184618A1 (en) * 2005-08-03 2008-08-07 Amcol International Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
DE102005051342A1 (de) * 2005-10-25 2007-04-26 Goldschmidt Gmbh Verkapselung und kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren hyperverzweigten Trägerpolymeren
WO2007048672A1 (de) * 2005-10-25 2007-05-03 Evonik Degussa Gmbh Präparate umfassend hyperverzweigte polymere
US20090018029A1 (en) 2005-11-16 2009-01-15 Ambrx, Inc. Methods and Compositions Comprising Non-Natural Amino Acids
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
JP5027157B2 (ja) 2006-01-19 2012-09-19 オールエクセル，インコーポレイティド 自己集合性の両親媒性ポリマーを有する薬物の可溶化および標的化導入
US9603941B2 (en) * 2006-01-24 2017-03-28 Minghui Chai Method of preparing dendritic drugs
AU2007216998B8 (en) 2006-02-21 2013-12-19 Nektar Therapeutics Segmented degradable polymers and conjugates made therefrom
ES2540059T3 (es) 2006-04-26 2015-07-08 Micell Technologies, Inc. Recubrimientos que contienen múltiples fármacos
CA2652280C (en) * 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008005509A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for altering biological surfaces
CN103028118A (zh) * 2006-08-02 2013-04-10 内布拉斯加大学评议会 药物载体、其合成及其使用方法
US20100022481A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-28 Dong Wang Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof
DE102006038240A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit
AU2007292903B2 (en) 2006-09-08 2012-03-29 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses
JP5451390B2 (ja) 2006-09-08 2014-03-26 アンブルックス，インコーポレイテッド 脊椎動物細胞内におけるサプレッサーｔｒｎａの転写
SG174781A1 (en) 2006-09-08 2011-10-28 Ambrx Inc Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
WO2008042909A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
CA2667228C (en) * 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US20080153982A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 John Ta-Yuan Lai Vinyl-Thiocarbonate and Polyol Containing Block Copolymers
EP2111184B1 (en) 2007-01-08 2018-07-25 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP5052919B2 (ja) * 2007-03-08 2012-10-17 成均▲館▼大學校 産學協力團 Ｐｈ及び温度敏感性のブロック共重合体ヒドロゲル
KR101476472B1 (ko) 2007-03-30 2015-01-05 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
CA2684482C (en) * 2007-04-17 2014-08-12 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
US9433516B2 (en) * 2007-04-17 2016-09-06 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
EP1982698A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Evonik Degussa GmbH Präparate zur gesteuerten Freisetzung von bioaktiven Naturstoffen
CA2685596A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
EP2167069B1 (en) 2007-05-23 2011-10-26 Amcol International Corporation Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal
AU2008256684B2 (en) * 2007-05-25 2012-06-14 Micell Technologies, Inc. Polymer films for medical device coating
US20090099062A1 (en) * 2007-05-31 2009-04-16 Ethan Lee Pyrvinium For The Treatment of Cancer
WO2009012162A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Allvivo Vascular, Inc. Antimicrobial constructs
US20110130822A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-02 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable Polymeric Compositions and Medical Devices
JP2010539245A (ja) 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
WO2009051780A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Micell Technologies, Inc. Drug coated stents
NZ584825A (en) 2007-11-20 2013-03-28 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
US9801818B2 (en) 2007-12-31 2017-10-31 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
KR101024742B1 (ko) * 2007-12-31 2011-03-24 주식회사 삼양사 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법
JP5702150B2 (ja) 2008-02-08 2015-04-15 アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. 修飾されているレプチンポリペプチドおよびそれらの使用
TWI395593B (zh) 2008-03-06 2013-05-11 Halozyme Inc 可活化的基質降解酵素之活體內暫時性控制
AU2009236635B2 (en) 2008-04-14 2014-02-13 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
AU2009251504B2 (en) 2008-04-17 2013-09-05 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
KR20110028372A (ko) * 2008-07-09 2011-03-17 보드 오브 리젠츠 오브 디 유니버시티 오브 네브라스카 화학 물질의 경조직 표적화 전달을 위한 기능성 마이셀
AU2009270849B2 (en) 2008-07-17 2013-11-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2011009096A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP5680534B2 (ja) 2008-07-23 2015-03-04 イーライ リリー アンド カンパニー 修飾されているウシｇ−ｃｓｆポリペプチドおよびそれらの使用
US9991391B2 (en) * 2008-07-25 2018-06-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pristine and functionalized graphene materials
PT2349346T (pt) 2008-09-23 2019-10-24 Nektar Therapeutics Método de dosagem metronómica com profármacos de camptotecina (e.g. peg-irinotecano).
AU2009296267B2 (en) 2008-09-26 2013-10-31 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
PL2342223T3 (pl) 2008-09-26 2017-09-29 Ambrx, Inc. Zmodyfikowane polipeptydy zwierzęcej erytropoetyny i ich zastosowania
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
CN101724144A (zh) 2008-11-03 2010-06-09 北京键凯科技有限公司 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
CN102307993B (zh) 2008-12-09 2014-06-25 哈洛齐梅公司 延长的可溶性ph20多肽及其用途
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US20100256746A1 (en) * 2009-03-23 2010-10-07 Micell Technologies, Inc. Biodegradable polymers
EP2410954A4 (en) * 2009-03-23 2014-03-05 Micell Technologies Inc PERIPHERAL STENTS WITH LAYERS
CA2756386C (en) 2009-03-23 2019-01-15 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP2012522589A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ミシェル テクノロジーズ，インコーポレイテッド 被覆ステント
CN101869712B (zh) * 2009-04-21 2016-01-20 财团法人工业技术研究院 使用包囊抗肿瘤药物的聚合胶束用于治疗肿瘤的药物组合物
US9572693B2 (en) 2009-05-14 2017-02-21 Orbusneich Medical, Inc. Self-expanding stent with polygon transition zone
US8013065B2 (en) * 2009-06-09 2011-09-06 International Business Machines Corporation Methods for making multi-branched polymers
CA2774053C (en) 2009-09-17 2015-04-28 Baxter Healthcare, S.A. Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof
US20110070320A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Soonkap Hahn Biodegradable thermoresponsive 3-arm polyethylene glycol poly(lactide-co-glycolide) copolymer for ginseng administration
CN104017063A (zh) 2009-12-21 2014-09-03 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
CN107674121A (zh) 2009-12-21 2018-02-09 Ambrx 公司 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途
US11369498B2 (en) 2010-02-02 2022-06-28 MT Acquisition Holdings LLC Stent and stent delivery system with improved deliverability
BR112012021991A2 (pt) 2010-03-01 2020-09-01 The University Of British Columbia policlicerol hiperramificado uso de um poliglicerol hipermanificado, método de adiministração de uma força biologicamente ativa a um tecido biológico, composição farmacêutica e método de síntese de um poliglicerol hiperrramificado.
US8795762B2 (en) * 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
US8765098B2 (en) 2010-03-30 2014-07-01 International Business Machines Corporation Star polymers, methods of preparation thereof, and uses thereof
US10232092B2 (en) 2010-04-22 2019-03-19 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
KR20130115086A (ko) 2010-05-17 2013-10-21 세빅스 인코포레이티드 페길화된 c-펩티드
JP2013529711A (ja) 2010-06-25 2013-07-22 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 分岐ポリマー入りポリオキシメチレン組成物
EP2593039B1 (en) 2010-07-16 2022-11-30 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
MX348420B (es) 2010-07-20 2017-06-12 Halozyme Inc Efectos secundarios adversos asociados con la administracion de agentes anti-hialuronano y metodos para mejorar o prevenir los efectos secundarios.
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
MX346786B (es) 2010-08-17 2017-03-31 Ambrx Inc Polipeptidos de relaxina modificados y sus usos.
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
US20140037574A1 (en) * 2010-11-26 2014-02-06 Pius Sedowhe Fasinu Pharmaceutical composition
CA2823355C (en) 2010-12-30 2017-08-22 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
ES2634669T3 (es) 2011-02-08 2017-09-28 Halozyme, Inc. Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
WO2012142319A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2012166819A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EA201400030A1 (ru) 2011-06-17 2014-07-30 Галозим, Инк. Способ непрерывного подкожного введения инсулина с использованием фермента, разрушающего хиалуронан
CA2841360A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US8445577B2 (en) * 2011-07-25 2013-05-21 Iowa State University Research Foundation, Inc. Amphiphilic multi-arm copolymers and nanomaterials derived therefrom
US20130071394A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 John K. Troyer Compositions and combinations of organophosphorus bioscavengers and hyaluronan-degrading enzymes, and methods of use
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US8846034B2 (en) 2011-10-24 2014-09-30 Halozyme, Inc. Companion diagnostic for anti-hyaluronan agent therapy and methods of use thereof
WO2013102144A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Halozyme, Inc. Ph20 polypeptede variants, formulations and uses thereof
BR112014024291B1 (pt) 2012-03-30 2022-07-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Método para a produção de forma recombinante de um polímero de heparosan com alto peso molecular, uso do referido polímero para aumento de tecido, polinucleotídeo isolado e composição de material biológico compreendendo o referido polímero
CA2869460C (en) 2012-04-04 2018-05-15 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
WO2013176739A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Regents Of The University Of Minnesota Biomaterials with a sustainable surface
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP4074728A1 (en) 2012-08-31 2022-10-19 Sutro Biopharma, Inc. Modified peptides comprising an azido group
CN102861610B (zh) * 2012-09-03 2014-05-07 宁波长阳科技有限公司 一种超支化含胺基吡啶催化剂、其制备方法及其用途
US9278124B2 (en) 2012-10-16 2016-03-08 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
CN103910874A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 张雅珍 一种接枝药物的聚合物的制备和用途
CN104193987A (zh) * 2013-01-21 2014-12-10 张雅珍 一种接枝药物的聚合物的制备和用途
AU2014248508B2 (en) 2013-03-12 2018-11-08 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
WO2014172261A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Kent State University Biodegradable side chain liquid crystal elastomers: smart responsive scaffolds (srs) for tissue regeneration
AU2014265460B2 (en) 2013-05-15 2018-10-18 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
TW201534726A (zh) 2013-07-03 2015-09-16 Halozyme Inc 熱穩定ｐｈ２０玻尿酸酶變異體及其用途
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN104910373A (zh) * 2013-08-25 2015-09-16 张雅珍 一种新聚合物及其制备和用途
CA2921945A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Gambro Lundia Ab Separation of interference pulses from physiological pulses in a pressure signal
WO2015038966A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Semi-solid delivery systems
US9433638B1 (en) 2013-10-02 2016-09-06 University Of Kentucky Research Foundation Polymeric prodrug
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US9757334B2 (en) 2014-07-02 2017-09-12 The Research Foundation For The State University Of New York Surfactant-stripped micelle compositions with high cargo to surfactant ratio
PL3186281T3 (pl) 2014-08-28 2019-10-31 Halozyme Inc Terapia skojarzona enzymem rozkładającym hialuronian i inhibitorem punktu kontrolnego odpowiedzi immunologicznej
PL3207130T3 (pl) 2014-10-14 2020-02-28 Halozyme, Inc. Kompozycje deaminazy adenozyny 2 (ada2), jej warianty i sposoby ich zastosowania
KR102637699B1 (ko) 2014-10-24 2024-02-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도
CN105395483B (zh) * 2015-12-21 2018-09-28 江南大学 一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束及其制备方法
EP3413964A4 (en) 2016-02-08 2019-12-04 Orbusneich Medical Pte. Ltd DRUG-LEANING BALLOON
US10792477B2 (en) 2016-02-08 2020-10-06 Orbusneich Medical Pte. Ltd. Drug eluting balloon
CN105778021B (zh) * 2016-04-05 2018-07-10 华南理工大学 β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统
CA3031691A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Rasna Research Inc. Dactinomycin compositions and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
US20180085498A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Micell Technologies, Inc. Prolonged drug-eluting products
US11027040B2 (en) * 2016-12-29 2021-06-08 Industrial Technology Research Institute Method for manufacturing a porous film, porous film and method for tissue adhesion
SG11201907209QA (en) 2017-02-08 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US10781435B2 (en) 2017-06-22 2020-09-22 Catalyst Biosciences, Inc. Modified membrane type serine protease 1 (MTSP-1) polypeptides and methods of use
US10457759B2 (en) 2017-07-20 2019-10-29 International Business Machines Corporation Co-delivery of cholesterol lowering drugs and nutraceuticals
CN111526891B (zh) * 2017-12-27 2023-10-20 三洋化成工业株式会社 药品原料药用原料或药品用添加物和使用了它们的药品原料药或药品
CN108707212B (zh) * 2018-05-02 2020-01-07 上海交通大学 一种水溶性共轭聚合物纳米粒子的可控制备方法
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
PL3849614T3 (pl) 2018-09-11 2024-04-22 Ambrx, Inc. Koniugaty polipeptydu interleukiny-2 i ich zastosowania
CN113366015A (zh) 2018-10-19 2021-09-07 Ambrx公司 白细胞介素-10多肽缀合物、其二聚体及其用途
CN109608633A (zh) * 2018-11-09 2019-04-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种新型的特异性多臂聚乙二醇衍生物及其制备方法
US11613744B2 (en) 2018-12-28 2023-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
CN113661239A (zh) 2018-12-28 2021-11-16 催化剂生物科学公司 经修饰的尿激酶型纤溶酶原激活物多肽和使用方法
EP3680273B1 (en) * 2019-01-08 2022-03-09 Université de Montpellier Branched-block copolymer photo-crosslinker functionalized with photoreactive groups and its use for shaping degradable photo-crosslinked elastomers suitable for medical and tissue-engineering applications
EP3923991A1 (en) 2019-02-12 2021-12-22 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
CN109929083B (zh) * 2019-04-10 2020-04-28 浙江大学 一种窄分子量分布的多嵌段共聚物及其制备方法
CN110078901A (zh) * 2019-05-24 2019-08-02 上海典范医疗科技有限公司 一种外消旋聚乳酸制备方法
EP3862032A1 (en) 2020-02-07 2021-08-11 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
AU2021233909A1 (en) 2020-03-11 2022-09-29 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof
CN111759552A (zh) 2020-07-06 2020-10-13 苏州莱诺医疗器械有限公司 一种可吸收支架系统
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
JP2024512775A (ja) 2021-04-03 2024-03-19 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体薬物コンジュゲート及びその使用
CN113416302B (zh) * 2021-07-08 2022-06-17 中国科学院兰州化学物理研究所 一种硫醇-丙烯酸酯生物材料及其制备方法和应用
CN114713206B (zh) * 2022-03-15 2023-11-14 沈阳工业大学 咪唑离子液体功能化星型嵌段聚合物固定相的制备及应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US673034A (en) * 1900-08-07 1901-04-30 Russel B Sigafoos Trussed ladder.
US3101374A (en) 1958-08-19 1963-08-20 Wyandotte Chemicals Corp Polyoxyalkylene surface active agents having heteric polyoxyethylene solubilizing chains
US4278555A (en) * 1978-11-15 1981-07-14 Ethyl Corporation Lubricant composition
AU537741B2 (en) 1979-03-21 1984-07-12 British Technology Group Limited Controlled release compositions
JPS59155432A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Rikagaku Kenkyusho 易動性の大きな分子鎖を有する表面改質ポリマ−
US5135751A (en) 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
US5681576A (en) 1988-11-16 1997-10-28 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for post surgical adhesion reduction
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5306501A (en) 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
DE4017688A1 (de) 1990-06-01 1991-12-05 Bayer Ag Verbesserte funktionelle fluessigkeiten und neue polyoxyalkylenpolymere
WO1992000748A1 (en) 1990-07-06 1992-01-23 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
IE912365A1 (en) 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
CA2087125A1 (en) 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5618528A (en) 1994-02-28 1997-04-08 Sterling Winthrop Inc. Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
DK1704878T3 (da) 1995-12-18 2013-07-01 Angiodevice Internat Gmbh Tværbundne polymerpræparater og fremgangsmåder til deres anvendelse
US5610241A (en) 1996-05-07 1997-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Reactive graft polymer with biodegradable polymer backbone and method for preparing reactive biodegradable polymers
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
US6258351B1 (en) 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
JP4570776B2 (ja) 1997-12-12 2010-10-27 サミアン・コーポレーション 遺伝子輸送のための生物分解性の混合重合体ミセル
US6362276B1 (en) 1998-01-07 2002-03-26 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom
ATE399809T1 (de) * 1998-03-12 2008-07-15 Nektar Therapeutics Al Corp Verfahren zur herstellung von polymerkonjugaten
US20030059465A1 (en) 1998-05-11 2003-03-27 Unger Evan C. Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US6328988B1 (en) * 1999-04-23 2001-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
WO2001049268A1 (en) 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US20040009229A1 (en) 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020041898A1 (en) 2000-01-05 2002-04-11 Unger Evan C. Novel targeted delivery systems for bioactive agents
FI109162B (fi) * 2000-06-30 2002-05-31 Nokia Corp Menetelmä ja järjestely konvoluutiokoodatun koodisanan dekoodaamiseksi
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US7265186B2 (en) 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100642220B1 (ko) * 2005-07-12 2006-11-03 광주과학기술원 사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법
KR20100087116A (ko) * 2007-10-23 2010-08-03 넥타르 테라퓨틱스 하이드록시아파타이트-표적 다중팔 중합체 및 그로부터 제조된 컨쥬게이트

Also Published As

Publication number Publication date
US6730334B2 (en) 2004-05-04
WO2003000777A2 (en) 2003-01-03
DE60208172D1 (de) 2006-01-26
US20020156047A1 (en) 2002-10-24
TWI246524B (en) 2006-01-01
JP2004531627A (ja) 2004-10-14
MXPA03006449A (es) 2004-10-15
US20120046422A1 (en) 2012-02-23
EP1373366B1 (en) 2005-12-21
CA2435301C (en) 2010-04-13
US7589157B2 (en) 2009-09-15
ES2254717T3 (es) 2006-06-16
DE60208172T2 (de) 2006-07-13
US20080234430A1 (en) 2008-09-25
CA2435301A1 (en) 2003-01-03
WO2003000777A3 (en) 2003-05-01
US8586681B2 (en) 2013-11-19
ATE313586T1 (de) 2006-01-15
US20040170595A1 (en) 2004-09-02
US20130144014A1 (en) 2013-06-06
US6838528B2 (en) 2005-01-04
KR100851270B1 (ko) 2008-08-08
JP4078300B2 (ja) 2008-04-23
US8071692B2 (en) 2011-12-06
EP1373366A2 (en) 2004-01-02
AU2002326369B2 (en) 2007-03-15
US20090299050A1 (en) 2009-12-03
US8338545B2 (en) 2012-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100851270B1 (ko) 약물 전달 운반체로서의 다중팔 블록 공중합체
KR101045504B1 (ko) 약물 전달 부형제로서의 멀티-아암 폴리펩티드-폴리(에틸렌글리콜) 블록 공중합체
US7265186B2 (en) Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
AU2002326369A1 (en) Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
CN101835496B (zh) 靶向羟基磷灰石的多臂聚合物以及由其制造的偶联物
JP5655147B2 (ja) 治療用ペプチド−ポリマーの複合体、粒子、組成物および関連の方法
Li et al. Synthesis of linear polyether polyol derivatives as new materials for bioconjugation
CN110917149A (zh) 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120727

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130729

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140730

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 12