DE60208172T2 - Mehrarmige blockcopolymere und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft mehrarmige Copolymere, welche eine hydrophobe Kernregion und eine hydrophile äußere Region enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Copolymere und Verfahren zur Verwendung solcher Copolymere als Vehikel zur Lieferung von Arzneimitteln.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Solubilisierung und Lieferung von hydrophoben Arzneimitteln ist eine der größten Herausforderungen bei der pharmazeutischen Formulierung, insbesondere da die meisten Arzneimittel hydrophob sind. Solche Arzneimittel neigen dazu, in einer wässrigen Umgebung, wie etwa dem Blutkreislauf, zu präzipitieren. Für eine ausreichende Absorption und Bioverfügbarkeit ist ein bestimmtes Maß an Wasserlöslichkeit erforderlich, egal, ob das Arzneimittel über orale oder parenterale Wege verabreicht wird.
  • Oberflächenaktive Stoffe von pharmazeutischer Qualität, wie etwa Tween® 80 oder Cremophor®, sind in Formulierungen häufig verwendet worden, um die niedrige Wasserlöslichkeit von hydrophoben Arzneimitteln auszugleichen. Diese oberflächenaktiven Stoffe machen hydrophobe Arzneimittel durch Bildung von mizellaren Strukturen in wässrigen Medien löslich. Unglücklicherweise sind diese oberflächenaktiven Stoffe bei Verabreichung an Patienten mit schweren allergischen Reaktionen und Überempfindlichkeit in Verbindung gebracht worden (Kris eta I., Cancer Treatment REP, 70: 5, (1986)). Nach einer parenteralen Verabreichung zerfallen diese mizellaren Arzneimittelträger, wenn die Konzentration niedriger ist als ihre kritische Mizellenkonzentration (CMC, "Critical Micelle Concentration"), was eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels ergibt. Das bedeutet, neben der Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen bei der Verabreichung fehlt konventionellen, auf oberflächenaktiven Stoffen basierenden Trägern auch die Fähigkeit, eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels bereitzustellen.
  • EP-A2-0462408 (Bayer AG) ist auf wasserlösliche funktionelle Flüssigkeiten gerichtet, welche Polyoxyalkylenpolymere als Verdickungsmittel und Polyoxyalkylenpolymere selbst enthalten. Es wird angegeben, dass die beschriebenen Flüssigkeiten als Schmiermittel, Metallbearbeitungsflüssigkeiten oder hydraulische Mittel oder Wärmetransfermittel Verwendung finden.
  • Das US Patent Nr. 3,101,374 (Inhaber: Wyandotte Chemicals Corporation) beschreibt bestimmte oberflächenaktive Stoffe, welche aus Alkylenoxiden hergestellt werden. Diese oberflächenaktiven Stoffe werden als hocheffiziente Detergenzien für allgemeine Zwecke bezeichnet.
  • Das US Patent Nr. 5,543,158 ist auf biologisch abbaubare und injizierbare Nanopartikel und Mikropartikel für die kontrollierte Verabreichung von biologisch aktiven Materialien für diagnostische Zwecke gerichtet. Es wird angegeben, dass die Partikel einen biologisch abbaubaren festen Kern, welcher ein biologisch aktives Material enthält, und Poly(alkylenglykol)anteile an der Oberfläche aufweisen.
  • Somit bleibt im Fachgebiet ein Bedarf bestehen für ein Verfahren, welches einem hydrophoben Arzneimittel ein ausreichendes Maß an Wasserlöslichkeit verleiht, sodass das Arzneimittel auf therapeutisch wirksame Art und Weise verabreicht werden kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    ein mehrarmiges Blockcopolymer, wobei das Blockcopolymer ein zentrales Kernmolekül umfasst, welches einen Polyolrest umfasst, und wobei mindestens drei Copolymerarme kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden sind, wobei jeder Copolymerarm ein inneres hydrophobes Polymersegment, welches kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden ist, und ein äußeres hydrophiles Polymersegment umfasst, welches kovalent mit dem hydrophoben Polymersegment verbunden ist, worin das zentrale Kernmolekül und das hydrophobe Polymersegment eine hydrophobe Kernregion definieren, und
    mindestens einen biologischen Wirkstoff, welcher in die hydrophobe Kernregion des mehrarmigen Blockcopolymers eingeschlossen ist.
  • Der biologische Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Di-[1-methyl-6-nitro-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (MNIPD), Simvastatin, Indomethacin, Pivaloyloxymethylbutyrat, Cyclosporin A, Paclitaxel, Analoga davon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  • Die mehrarmigen Blockcopolymere umfassen ein zentrales Kernmolekül, wie etwa einen Polyolrest, und mindestens drei Copolymerarme, welche kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden sind, wobei jeder Copolymerarm ein inneres hydrophobes Polymersegment, welches kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden ist, und ein äußeres hydrophiles Polymersegment, welches kovalent mit dem hydrophoben Polymersegment verbunden ist, umfasst. Das Blockcopolymer stellt eine einmolekulare Mizellenstruktur bereit, worin das zentrale Kernmolekül und das hydrophobe Polymersegment eine hydrophobe Kernregion definieren, und das hydrophile Polymersegment eine äußere hydrophile Region definiert. Die Löslichkeit von hydrophoben biologisch aktiven Mitteln kann durch Einschließen in die hydrophobe Kernregion des Blockcopolymers verbessert werden. Somit kann eine verbesserte Verabreichung von hydrophoben Arzneimitteln durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Säuger erhalten werden, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein erfindungsgemäßes mehrarmiges Blockcopolymer umfasst, wobei in dessen hydrophober Kernregion ein Arzneimittel eingeschlossen ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Nachdem die Erfindung somit allgemein beschrieben wurde, wird nun auf die begleitenden Figuren Bezug genommen, worin:
  • 1 eine Abbildung der Struktur einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen mehrarmigen Copolymers ist;
  • 2 stellt Freisetzungsprofile des Arzneimittels 3,4-Di-[1-methyl-6-nitro-3-indolyl]-1-H-pyrrol-2,5-dion (MNIPD) in mehreren Polymerzusammensetzungen bereit;
  • 3 stellt Freisetzungsprofile des Arzneimittels Simvastatin in mehreren Polymerzusammensetzungen bereit;
  • 4 ein Freisetzungsprofil für Simvastatin in einem beispielhaften Bisphosphonat-Derivat eines mehrarmigen Blockcopolymers bereitstellt;
  • 5 stellt Freisetzungsprofile für das Arzneimittel Paclitaxel in zwei Ausführungsformen des erfindungsgemäßen mehrarmigen Blockcopolymers bereit;
  • 6 stellt Freisetzungsprofile für das Arzneimittel Indomethacin in mehreren Polymerzusammensetzungen bereit;
  • 7 stellt Freisetzungsprofile des Arzneimittels Pivaloxymethylbutyrat in zwei Ausführungsformen des erfindungsgemäßen mehrarmigen Blockcopolymers bereit;
  • 8 stellt ein Freisetzungsprofil des Arzneimittels Cyclosporin A in einer Ausführungsform des mehrarmigen Blockcopolymers der Erfindung bereit;
  • 9 stellt ein Freisetzungsprofil des Arzneimittels Paclitaxel in einer Ausführungsform des mehrarmigen Blockcopolymers der Erfindung bereit;
  • 10 stellt einen Vergleich der in vivo-Wirkung einer konventionellen Taxol®-Formulierung gegenüber einer erfindungsgemäßen Formulierung eines achtarmigen Poly(lactid)-mPEG-Blockcopolymers/Taxol® auf das Wachstum eines Lungentumors bereit; und
  • 11 ist ein Beispiel für Daten einer dynamischen Lichtstreuung (DLS, "Dynamic Light Scattering").
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun nachfolgend vollständiger beschrieben. Diese Erfindung kann jedoch in vielen unterschiedlichen Formen ausgeführt werden und es soll nicht als Beschränkung der hierin angeführten Ausführungsformen ausgelegt werden; vielmehr werden diese Ausführungsformen bereitgestellt, sodass diese Offenbarung genau und vollständig ist, und den Umfang der Erfindung für Fachleute vollständig vermittelt.
  • I. Definitionen
  • Die Begriffe "funktionelle Gruppe", "aktiver Anteil", "Aktivierungsgruppe", "reaktive Stelle", "chemisch reaktive Gruppe" und "chemisch reaktiver Anteil" werden im Fachgebiet und hierin verwendet, um auf bestimmte, definierbare Teile oder Einheiten eines Moleküls zu verweisen. Die Begriffe sind im chemischen Bereich etwas synonym und werden hierin verwendet, um die Teile von Molekülen zu bezeichnen, welche eine gewisse Funktion oder Aktivität zustande bringen und mit anderen Molekülen reaktiv sind. Der Begriff "aktiv" in Verbindung mit funktionellen Gruppen soll diejenigen funktionellen Gruppen umfassen, welche leicht mit elektrophilen oder nukleophilen Gruppen an anderen Molekülen ohne weiteres reagieren, im Gegensatz zu denjenigen Gruppen, welche starke Katalysatoren oder höchst unpraktische Reaktionsbedingungen benötigen, um zu reagieren (d.h. "nicht reaktive" oder "inerte" Gruppen).
  • Wie im Fachgebiet verständlich ist, umfasst der Begriff "aktiver Ester" beispielsweise diejenigen Ester, welche leicht mit nukleophilen Gruppen, wie etwa Aminen, reagieren. Beispielhafte aktive Ester umfassen N-Hydroxysuccinimidylester oder 1-Benzotriazolylester. Normalerweise reagiert ein aktiver Ester mit einem Amin in wässrigem Medium innerhalb von Minuten, wohingegen bestimmte Ester, wie etwa Methyl- oder Ethylester einen starken Katalysator benötigen, um mit einer nukleophilen Gruppe zu reagieren.
  • Der Begriff "Bindung" oder "Linker" wird hierin verwendet, um ein Atom, Gruppen von Atomen oder Bindungen zu bezeichnen, welche normalerweise als Ergebnis einer chemischen Reaktion gebildet werden. Ein Linker der Erfindung verbindet normalerweise die verbindenden Anteile, wie etwa zwei Polymersegmente, über eine oder mehrere kovalente Bindungen. Hydrolytisch stabile Verbindungen bedeutet, dass die Bindungen im Wesentlichen in Wasser stabil sind und nicht in einem wesentlichen Ausmaß mit Wasser bei zweckmäßigen pH-Werten reagieren, beispielsweise unter physiologischen Bedingungen über einen längeren Zeitraum, möglicherweise sogar auf unbestimmte Zeit. Hydrolytisch instabile oder abbaubare Bindungen bedeutet, dass die Bindungen sich in Wasser oder in wässrigen Lösungen, einschließlich beispielsweise Blut, zersetzen. Enzymatisch instabile oder abbaubare Bindungen bedeutet, dass die Bindung durch ein oder mehrere Enzyme abgebaut werden kann.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffketten normalerweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen Länge und umfasst gerade und verzweigte Ketten. Die Kohlenwasserstoffketten können gesättigt oder ungesättigt sein. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren nicht kollidierenden Substituenten substituiert ist, wie etwa beispielsweise, aber nicht beschränkt auf C3-C6-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl und dergleichen, Acetylen, Cyano, Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dergleichen, niedere Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Hydroxy, Carboxyl, Amino, niedere Alkylamino, beispielsweise Methylamino, Keton, Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf eine -O-R-Gruppe, worin R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, bevorzugt C1-C6-Alkyl (z.B. Methoxy oder Ethoxy).
  • "Aryl" bedeutet einen oder mehrere aromatische Ringe, jeweils mit 5 oder 6 Kernkohlenstoffatomen. Mehrere Arylringe können verbunden sein, wie etwa in Naphthyl, oder nicht verbunden, wie etwa in Biphenyl. Arylringe können auch mit einem oder mehreren cyclischen Kohlenwasserstoffen, Heteroaryl oder heterocyclischen Ringen fusioniert oder nicht fusioniert vorliegen.
  • "Substituiertes Aryl" ist ein Aryl mit einem oder mehreren nicht kollidierenden Gruppen als Substituenten. Bei Substitutionen an einem Phenylring können die Substituenten in beliebiger Orientierung (d.h. Ortho, Meta oder Para) vorliegen.
  • "Heteroaryl" ist eine Arylgruppe mit einem bis vier N-, O- oder S-Atomen oder eine Kombination davon, wobei die Heteroarylgruppe optional an einem oder mehreren Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen mit C1-C6-Alkyl, -CF3, Phenyl, Benzyl oder Thienyl substituiert ist, oder ein Kohlenstoffatom in der Heteroarylgruppe zusammen mit einem Sauerstoffatom eine Carbonylgruppe bildet, oder wobei die Heteroarylgruppe optional mit einem Phenylring kondensiert ist. Heteroarylringe können auch mit einem oder mehreren cyclischen Kohlenwasserstoffen, Heterocyclen, Aryl- oder Heteroarylringen fusioniert sein. Heteroaryl umfasst, ist aber nicht beschränkt auf 5-gliedrige Heteroaryle mit einem Heteroatom (z.B. Thiopheno, Pyrrole, Furane), 5-gliedrige Heteroaryle mit zwei Heteroatomen in 1,2- oder 1,3-Positionen (z.B. Oxazole, Pyrazole, Imidazole, Thiazole, Purine); 5-gliedrige Heteroaryle mit drei Heteroatomen (z.B. Triazole, Thiadiazole), 5-gliedrige Heteroaryle mit drei Heteroatomen, 6-gliedrige Heteroaryle mit einem Heteroatom (z.B. Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Phenanthrin, 5,6-Cycloheptenopyridin), 6-gliedrige Heteroaryle mit zwei Heteroatomen (z.B. Pyridazine, Cinnoline, Phthalazine, Pyrazine, Pyrimidine, Chinazoline), 6-gliedrige Heteroaryle mit drei Heteroatomen (z.B. 1,3,5-Triazin) und 6-gliedrige Heteroaryle mit vier Heteroatomen.
  • "Substituiertes Heteroaryl" ist ein Heteroaryl mit einem oder mehreren nicht kollidierenden Gruppen als Substituienten.
  • "Heterozyklus" oder "heterocyclisch" bedeutet ein oder mehrere Ringe mit 5, 6 oder 7 Atomen mit oder ohne Unsättigung oder aromatischen Charakter und mindestens ein Ringatom, welches nicht Kohlenstoff ist. Bevorzugte Heteroatome umfassen Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff. Mehrere Ringe können fusioniert sein, wie etwa in Chinolin oder Benzofuran.
  • Ein "substituierter Heterozyklus" ist ein Heterozyklus mit einem oder mehreren Seitenketten, gebildet aus nicht kollidierenden Substituenten.
  • "Nicht kollidierende Substituenten" sind diejenigen Gruppen, welche stabile Verbindungen ergeben. Geeignete nicht kollidierende Substituenten oder Reste umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogen, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C12-C10-Alkinyl, C1-C10-Alkoxy, C7-C12-Aralkyl, C7-C12-Alkaryl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Toluoyl, Xylenyl, Biphenyl, C2-C12-Alkoxyalkyl, C7-C12-Alkoxyaryl, C7-C12-Aryloxyalkyl, C6-C12-Oxyaryl, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C10-Alkylsulfonyl, -(CH2)m-O-(C1-C10-Alkyl), worin m 1 bis 8 ist, Aryl, substituiertes Aryl, substituiertes Alkoxy, Fluoralkyl, heterocyclischer Rest, substituiertes heterocyclischer Rest, Nitroalkyl, -NO2, -CN, -NRC(O)-(C1-C10-Alkyl), -C(O)-(C1-C10-Alkyl), C2-C10-Thioalkyl, -C(O)O-(C1-C10-Alkyl), -OH, -SO2, =S, -COOH, -NR, Carbonyl, -C(O)-(C1-C10-Alkyl)-CF3, -C(O)-CF3, -C(O)NR2, -(C1-C10-Alkyl)-S-(C6-C12-Aryl), -C(O)(C6-C12-Aryl), -(CH2)m-O-(CH2)m-O-(C1-C10-Alkyl), worin jedes m 1 bis 8 beträgt, -C(O)NR, -C(S)NR, -SO2NR, -NRC(O)NR, -NRC(S)NR, Salze davon und dergleichen. Jedes R wie hierin verwendet bedeutet H, Alkyl oder substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Aralkyl oder Alkaryl.
  • Der Begriff "Arzneimittel", "biologisches aktives Molekül", "biologisch aktiver Anteil" oder "biologisch aktives Mittel" bedeutet bei Verwendung hierin eine beliebige Substanz, welche eine beliebige physikalische oder biochemische Eigenschaft eines biologischen Organismus beeinflussen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Viren, Bakterien, Pilze, Pflanzen, Tiere und Menschen. Wie hierin verwendet, umfassen biologisch aktive Moleküle insbesondere eine beliebige Substanz, welche für die Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Prävention einer Krankheit beim Menschen oder anderen Tieren vorgesehen ist, oder auf andere Art das physische oder mentale Wohlbefinden von Menschen oder Tieren verbessert. Beispiele für biologische aktive Moleküle umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Peptide, Proteine, Enzyme, kleine Arzneimittelmoleküle, Farbstoffe, Lipide, Nukleoside, Oligonukleotide, Zellen, Viren, Liposomen, Mikropartikel und Mizellen. Klassen von biologisch aktiven Mitteln, welche für eine Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Antibiotika, Fungizide, antivirale Mittel, entzündungshemmende Mittel, Antitumormittel, kardiovaskuläre Mittel, Mittel gegen Angst, Hormone, Wachstumsfaktoren, steroide Mittel und dergleichen.
  • "Hydrophob" bezieht sich auf Moleküle mit einer größeren Löslichkeit in Octanol als in Wasser, normalerweise mit einer viel größeren Löslichkeit in Octanol. Umgekehrt bezieht sich "hydrophil" auf Moleküle mit einer größeren Löslichkeit in Wasser als in Octanol.
  • "Poly(hydroxy)ester" bezieht sich auf Polymere, welche sich wiederholende Monomereinheiten von -O-R-C(O)- umfassen, worin R Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, ein substituiertes Heteroaryl, einen Heterozyklus oder substituierten Heterozyklus darstellt. Beispielhafte Poly(hydroxy)ester umfassen Poly(lactid), Poly(glykolid), Poly(lactid/glykolid)copolymer, Poly(butyrolactid) und Polycaprolacton.
  • "Oligomer" bezieht sich auf kurze Monomerketten, welche 2 bis etwa 10 Monomereinheiten umfassen.
  • II. Das mehrarmige Blockcopolymer
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung ein mehrarmiges Blockcopolymer bereit mit einer hydrophoben Kernregion, definiert durch ein zentrales Kernmolekül, und hydrophobe Polymerarme, welche kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden sind, und eine äußere hydrophile Region, definiert durch ein hydrophiles Polymer, welches kovalent mit den hydrophoben Polymerarmen verbunden ist. Jeder Arm der mehrarmigen Struktur umfasst ein inneres (d.h. näher am zentralen Kernmolekül) hydrophobes Polymersegment und ein äußeres (d.h. weiter entfernt vom zentralen Kernmolekül) hydrophiles Polymersegment.
  • Es wird angenommen, dass das mehrarmige Blockcopolymer in wässriger Lösung als eine einmolekulare Mizelle fungiert mit einer zentralen hydrophoben Kernregion, gebunden an eine hydrophile Region. Wie im experimentellen Teil gezeigt wird, können die mehrarmigen Blockcopolymere der Erfindung die Wasserlöslichkeit von hydrophoben biologisch aktiven Mitteln oder Arzneimitteln durch Kapselung oder physikalisches Einschließen des hydrophoben Arzneimittelmoleküls in die hydrophobe Kernregion der mehrarmigen Blockcopolymerstruktur erhöhen. Folglich sind die mehrarmigen Blockcopolymere verwendbar als Vehikel zur Bereitstellung von Arzneimitteln, insbesondere für hydrophobe Arzneimittelmoleküle. "Verkapselung" oder "Einschließen" soll sich eher auf eine physikalische Begrenzung des Arzneimittelmoleküls in der hydrophoben Region des Copolymers beziehen als auf eine kovalente Verbindung als das Copolymer.
  • Im Vergleich zu konventionellen linearen Mizellenstrukturen resultiert die einmolekulare Natur des mehrarmigen Blockcopolymers der Erfindung in einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber der Konzentration, sodass die erfindungsgemäßen Block copolymere die eingeschlossenen Arzneimittelmoleküle weniger wahrscheinlich mit einer unerwünscht schnellen Rate freisetzen. Die erfindungsgemäßen mehrarmigen Blockcopolymere sind eher kovalent gebundene molekulare Einheiten als molekulare Aggregate und sind somit in Abwesenheit von hydrolytisch instabilen Verbindungen innerhalb der Polymersegmente, welche das Copolymer speziell abbauen sollen im Wesentlichen von einem Abbau im Kreislauf ausgenommen. Da eine chemische Modifikation der Arzneimittelmoleküle nicht erforderlich ist, um einen Anstieg der Löslichkeit zu erhalten, ist weiterhin die Möglichkeit stark verringert, dass das Copolymer die Effizienz des eingeschlossenen Arzneimittels herabsetzt.
  • Obgleich nicht an eine bestimmte Theorie gebunden, wird angenommen, dass das Ausmaß der Hydrophobizität und die Größe des hydrophoben Polymers die Charakteristika der Arzneimittelbeladung und Arzneimittelfreisetzung des mehrarmigen Blockcopolymers beeinflussen. Es wird angenommen, dass im Allgemeinen größere hydrophobe Polymersegmente und hydrophobe Polymersegmente, gebildet aus Polymeren mit einem relativ größeren Ausmaß an Hydrophobizität eine höhere Arzneimittelbeladung und langsamere Arzneimittelfreisetzungsprofile in Lösung ergeben. Umgekehrt ergeben kleinere hydrophobe Polymersegmente und hydrophobe Polymersegmente, gebildet aus Polymeren mit einem relativ geringeren Ausmaß an Hydrophobizität, eine verringerte Arzneimittelbeladung und eine schnellere Freisetzung des Arzneimittels.
  • Weiterhin wird angenommen, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, dass ebenso die Anzahl der Arme des mehrarmigen Blockcopolymers die Charakteristika – der Arzneimittelbeladung und Arzneimittelfreisetzung des Copolymers beeinflusst. Im Allgemeinen ergibt die Anwesenheit von weniger Copolymerarmen eine verringerte Arzneimittelbeladung. Aber die Verwendung eines Copolymers mit einer sehr großen Anzahl von Armen kann die Arzneimittelbeladung aufgrund des wesentlichen Anstiegs der Dichte und der einhergehenden Verringerung des Zwischenraums innerhalb der hydrophoben Kernregion der Copolymerstruktur auch verringern. Im Allgemeinen ergibt das Vorliegen von weniger Copolymerarmen auch eine schnellere Freisetzung des Arzneimittels. Dies ist zumindest teilweise zurückzuführen auf den Effekt der Aggregation von mehrarmigen Blockcopolymeren und das Einschließen von Arzneimittelmolekülen in eine hydrophobe Region, definiert durch die aggregierten Copolymere. Die Aggregation von mehrarmigen Blockcopolymeren erzeugt hydrophobe Regionen, welche in der Beschaffenheit nicht einmolekular sind. Stattdessen verhält sich ein mehrarmiges Blockcopolymeraggregat auf eine Art und Weise, welche analog zu konventionellen linearen Mizellen ist. Verringerungen der Konzentration können das Copolymeraggregat aufbrechen und einen Teil der Arzneimittelmoleküle freisetzen, welche innerhalb der hydrophoben Region eingeschlossen sind, die durch die Aggregation erzeugt wird. Copolymere mit einer höheren Anzahl von Armen sind für diesen Aggregationseffekt weniger anfällig und weisen weniger wahrscheinlich Charakteristika der Arzneimittelfreisetzung auf, welche von der Konzentration abhängen. Im Hinblick auf das Vorangehende kann ein optimaler Bereich für die Anzahl der Arme des Blockcopolymers bestimmt werden, sodass sowohl die erwünschten Charakteristika der Arzneimittelbeladung als auch der Arzneimittelfreisetzung für ein beliebiges spezielles hydrophobes Arzneimittel erhalten werden. In den meisten Ausführungsformen liegt die Anzahl der Arme im Bereich von 3 bis etwa 25. Bevorzugt weist ein erfindungsgemäßes Copolymer mindestens 5 Arme, mehr bevorzugt mindestens etwa 8 Arme und am meisten bevorzugt etwa 10 Arme auf.
  • Die hydrophoben und hydrophilen Polymersegmente sind bevorzugt nicht "hyperverzweigt" oder dendritisch in ihrer Natur, wie etwa die im U.S. Patent Nr. 5,830,986 beschriebenen Dendrimere, worin verzweigte Verbindungen in zahlreichen aufeinanderfolgenden Schichten mit einem zentralen Kern verbunden sind. Anstelle dessen sind beide Polymersegmente bevorzugt im Wesentlichen linear in ihrer Natur, wie in 1 dargestellt. Aber es kann in jedem Polymersegment eine gewisse Verzweigung vorliegen. Beispielsweise wird ein verzweigtes Poly(ethylenglykol)polymer, umfassend zwei Polymergerüste, welches mit einem Lysinlinker verbunden ist, in mehreren beigefügten Beispielen als das hydrophile Polymer verwendet.
  • Obwohl die speziellen Beispiele der mehrarmigen Blockcopolymere in dem beigefügten experimentellen Teil für jeden Copolymerarm die gleiche Blockcopolymerstruktur verwenden, ist es möglich, unterschiedlich Copolymerstrukturen innerhalb der gleichen mehrarmigen Struktur zu verwenden. In anderen Worten, die vorliegende Erfindung umfasst Ausführungsformen, bei welchen mehr als eine bestimmte hydrophobe/hydrophile Polymerkombination mit demselben Kernmolekül verbunden ist.
  • A. Der zentrale Kern
  • Das zentrale Kernmolekül stammt von einem Molekül, welches eine Anzahl von Polymeranheftungsstellen bereitstellt, welche gleich ist wie die Anzahl der gewünschten Copolymerarme. Bevorzugt ist das zentrale Kernmolekül der mehrarmigen Blockcopolymerstruktur ein Polyolrest mit mindestens drei Hydroxylgruppen, welche für das Anheften eines Polymers verfügbar sind.
  • Ein "Polyol" ist ein Molekül, welches eine Vielzahl von verfügbaren Hydroxylgruppen umfasst. In Abhängigkeit von der gewünschten Zahl der Copolymerarme umfasst das Polyol normalerweise 3 bis etwa 25 Hydroxylgruppen. Bevorzugt besitzt das Polyol mindestens 5 Hydroxylgruppen, mehr bevorzugt mindestens etwa 8 Hydroxylgruppen und am meisten bevorzugt mindestens etwa 10 Hydroxylgruppen. Das Polyol kann auch andere geschützte oder nicht geschützte funktionelle Gruppen enthalten, ohne von der Erfindung abzuweichen. Obwohl die Abstände zwischen dem Hydroxylgruppen von Polyol zu Polyol variieren, sind normalerweise 1 bis etwa 20 Atome, beispielsweise Kohlenstoffatome, zwischen jeder Hydroxylgruppe, bevorzugt 1 bis etwa 5. Es wird im Fachgebiet verstanden, dass mit "Rest" der Teil des Polyolmoleküls gemeint ist, welcher nach dem Anheften des Copolymerarms verbleibt. Bevorzugte Polyole umfassen Glycerol, reduzierende Zucker, wie etwa Sorbitol, Pentaerythritol, und Glycerololigomere, wie etwa Hexaglycerol. Wie in den beigefügten Beispielen festgestellt wird, kann ein 21-armiges Blockcopolymer unter Verwendung von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin synthetisiert werden, welches 21 verfügbare Hydroxylgruppen aufweist. Das bestimmte gewählte Polyol hängt von der gewünschten Zahl der Hydroxylgruppen ab, welche zum Anheften der Copolymerarme benötigt wird.
  • B. Das hydrophobe Polymer
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete bestimmte hydrophobe Polymer hängt zumindest teilweise von den gewünschten Charakteristika der Arzneimittelbeladung und den Arzneimittelfreisetzung ab, da, wie oben erklärt, die Größe und hydrophoben Eigenschaften des hydrophoben Polymersegments diese Charakteristika beeinflussen. Das hydrophobe Polymer sollte im Allgemeinen nicht toxisch und biologisch verträglich sein, das bedeutet, dass das Polymer mit lebenden Geweben oder Organismen koexistieren kann, ohne Schaden zu verursachen. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die hydrophoben Polymersegmente ein Poly(hydroxyester), ein Poly(alkylenoxid) außer Poly(ethylenglykol), wie etwa Poly(propylenoxid) (PPO), oder Poly(butylenoxid) (PBO) oder Copolymere davon. Beispielhafte Poly(hydroxyester)polymere umfassen Poly(lactid), Poly(glykolid), Poly(lactid/glykolid)copolymer, Poly(butyrolactid) und Poly(caprolacton). Das hydrophobe Polymersegment des Blockcopolymers besitzt normalerweise ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von etwa 500 Da bis etwa 100.000 Da, bevorzugt etwa 10.000 Da bis etwa 40.000 Da. Beispielsweise sind hydrophobe Polymersegmente mit einem Molekulargewicht von etwa 5.000 Da, etwa 10.000 Da, etwa 15.000 Da, etwa 20.000 Da, etwa 25.000 Da oder etwa 30.000 Da in der vorliegenden Erfindung verwendbar.
  • Außer dass sie hydrophob sind, umfassen die Poly(hydroxyester)polymere auch ein oder mehrere hydrolytisch oder enzymatisch abbaubare Bindungen, wie etwa Esterbindungen. Normalerweise ergibt die Verwendung dieser Polymere die Bildung von abbaubaren Verbindungen zwischen dem zentralen Kernmolekül und dem Polymersegment, innerhalb des Polymersegments, zwischen dem hydrophoben Polymersegment und dem hydrophilen Polymersegment oder eine Kombination davon. Wie hierin verwendet, umfasst das hydrophobe Polymer eine abbaubare Bindung, wenn eine Verbindung an einer beliebigen der oben genannten Stellen lokalisiert ist. Die Verwendung eines hydrophoben Polymers mit einer oder mehreren abbaubaren Bindungen ermöglicht es, dass das mehrarmige Blockcopolymer in Lösung über die Zeit abgebaut wird, was die renale Clearance des Copolymers erhöht. Außerdem stellen die abbaubaren Bindungen ein weiteres Merkmal dieser Polymere bereit, d.h. die Fähigkeit, die Rate der Freisetzung des eingeschlossenen Arzneimittels zu steuern/kontrollieren.
  • C. Das hydrophile Polymer
  • Das hydrophile Polymersegment kann ein beliebiges hydrophiles Polymer umfassen. Wie bei dem hydrophoben Polymer sollte das hydrophile Polymer im Allgemeinen nicht toxisch und biologisch verträglich sein, was bedeutet, dass das Polymer mit lebenden Geweben oder Organismen koexistieren kann, ohne Schaden zu verursachen. Bevorzugt wird Poly(ethylenglykol) (PEG) als das hydrophile Polymersegment verwendet. Der Begriff PEG umfasst Poly(ethylenglykol) in einer beliebigen Form dessen linearer, verzweigter oder mehrarmiger Formen, einschließlich Alkoxy-PEG, bifunktionellem PEG, gabelförmigem PEG, verzweigtem PEG, hängendem PEG oder PEG mit abbaubaren Bindungen darin, welche unten vollständiger beschrieben werden.
  • In der einfachsten Form weist PEG die Formel -CH2-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2- auf, worin n etwa 10 bis etwa 4.000 beträgt, normalerweise etwa 20 bis etwa 500. PEGs mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von etwa 500 Da bis etwa 100.000 Da, bevorzugt etwa 1.000 Da bis etwa 20.000 Da sind besonders nützlich als das hydrophile Polymersegment. Beispielsweise sind PEG-Polymersegmente mit einem Molekulargewicht von etwa 1.000 Da, etwa 5.000 Da, etwa 10.000 Da, etwa 15.000 Da oder etwa 20.000 Da in der vorliegenden Erfindung verwendbar.
  • In einer Form, welche in der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist freies oder nicht gebundenes PEG ein lineares Polymer, welches an jedem Ende von Hydroxylgruppen begrenze wird: HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
  • Das obige Polymer, Alpha-, Omega-Dihydroxylpoly(ethylenglykol) kann kurz als HO-PEG-OH dargestellt werden, wobei es sich versteht, dass das -PEG-Symbol die folgende Struktureinheit darstellt: -CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2- worin n normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 4.000 liegt.
  • Eine andere Art von PEG, welche bei der Bildung der erfindungsgemäßen Konjugate verwendbar ist, ist Methoxy-PEG-OH oder kurz mPEG, in welchem ein Endpunkt die relativ inerte Methoxygruppe ist, während der andere Endpunkt eine Hydroxylgruppe ist, welche einer chemischen Modifikation leicht zugänglich ist. Die Struktur von mPEG ist unten angegeben. CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH worin n wie oben beschrieben ist. Die Verwendung von hydrophilen Polymersegmenten in Form von mPEG wird in den Beispielen 1 und 4 veranschaulicht.
  • Auch mehrarmige oder verzweigte PEG-Moleküle, wie etwa diejenigen, welche im U.S.-Patent Nr. 5,932,462 beschrieben sind, können als das hydrophiles PEG-Polymersegment verwendet werden. Beispielsweise kann das hydrophile PEG-Segment die Struktur besitzen:
    Figure 00130001
    worin:
    polya und polyb PEG-Gerüste sind, wie etwa Methoxypoly(ethylenglykol),
    R'' ein nicht-reaktiver Anteil ist, wie etwa H, Methyl oder ein PEG-Gerüst ist, und
    P und Q nicht-reaktive Bindungen sind. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das verzweigte Polymersegment mit Methoxypoly(ethylenglykol) zweifach substituiertes Lysin. Die Verwendung einer solchen verzweigten PEG-Struktur wird in den Beispielen 2, 5 und 7 veranschaulicht.
  • Das PEG-Polymer kann alternativ ein gabelförmiges PEG umfassen. Ein Beispiel für ein gabelförmiges PEG wird durch PEG-YCHZ2 dargestellt, worin Y eine Bindungsgruppe ist und Z eine aktivierte terminate Gruppe ist, welche mit CH durch eine Kette von Atomen von definierter Länge verbunden ist. Die internationale Anmeldung PCT/US99/05333 offenbart verschiedene gabelförmige PEG-Strukturen, welche bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Die Kette von Atomen, welche die funktionellen Z-Gruppen mit dem Verzweigungskohlenstoffatom verbinden, dient als eine Bindungsgruppe und kann beispielsweise Alkylketten, Etherketten, Esterketten, Amidketten und Kombinationen davon umfassen.
  • Das PEG-Polymer kann ein hängendes PEG-Molekül mit reaktiven Gruppen umfassen, wie etwa Carboxyl, eher entlang der Länge des PEG-Segments kovalent gebunden als am Ende der PEG-Kette. Die hängenden reaktiven Gruppen können direkt oder durch einen Bindungsanteil, wie etwa Alkylen, mit dem PEG-Segment verbunden sein.
  • Neben den oben beschriebenen PEG-Formen kann das Polymer auch mit einer oder mehreren schwachen oder abbaubaren Bindungen in dem Segment hergestellt werden, einschließlich eines beliebigen der oben beschriebenen Polymere. Beispielsweise kann PEG mit Esterbindungen im Polymersegment hergestellt werden, welche einer Hydrolyse ausgesetzt werden. Wie unten gezeigt, ergibt diese Hydrolyse die Spaltung des Polymers in Fragmente von geringerem Molekulargewicht: -PEG-CO2-PEG- + H2O → -PEG-CO2H + HO-PEG-
  • Gleichermaßen kann das PEG-Polymer kovalent mit dem hydrophoben Polymersegment oder anderen Molekülen durch einen schwachen oder abbaubaren Bindungsteil verbunden sein.
  • Andere hydrolytisch abbaubare Bindungen, welche entweder als abbaubare Bindung innerhalb eines Polymersegments verwendbar sind, oder als abbaubare Bindung, welche das PEG-Polymer mit anderen Molekülen verbindet, umfassen Carbonatbindungen, Iminbindungen, welche beispielsweise aus einer Reaktion eines Amins und eines Aldehyds resultieren (siehe z.B. Ouchi et al., Polymer Preprints, 38 (1): 582–3 (1997), Phosphatesterbindungen, beispielsweise gebildet durch Umsetzen eines Alkohols mit einer Phosphatgruppe, Hydrazonbindungen, welche normalerweise durch die Reaktion eines Hydrazids und eines Aldehyds gebildet werden, Acetalbindungen, welche normalerweise durch die Reaktion zwischen einem Aldehyd und einem Alkohol gebildet werden, Orthoesterbindungen, welche beispielsweise durch Reaktion zwischen einem Formiat und einem Alkohol gebildet werden, Peptidbindungen, gebildet durch eine Amingruppe, beispielsweise an einem Ende eines Polymers, wie etwa PEG, und einer Carboxylgruppe eines Peptids, und Oligonukleotidbindungen, gebildet beispielsweise durch eine Phosphoramiditgruppe, z.B. am Ende eines Polymers, und einer 5'-Hydroxylgruppe eines Oligonukleotids.
  • Es ist selbstverständlich für einen Fachmann, dass der Begriff Poly(ethylenglykol) oder PEG all die obigen Formen von PEG darstellt oder umfasst.
  • In einigen Ausführungsformen kann es erwünscht sein, eine Targeting-Gruppe oder ein Arzneimittelmolekül kovalent mit dem hydrophilen Polymersegment zu verbinden. Wie hierin verwendet, umfasst "Targeting-Gruppe" eine beliebige chemische Gruppe, welche an einen bestimmten Gewebstyp oder einem Bestandteil daraus binden kann oder anderenfalls eine Affinität für einen bestimmten Gewebstyp oder einen Bestandteil davon aufweist. Das Einfügen einer Targeting-Gruppe in die Copolymerstruktur kann das Copolymer für eine gezielte Freisetzung des physikalisch eingeschlossenen Arzneimittels zu bestimmten Stellen innerhalb des Körpers leiten. Es ist beispielsweise bekannt, dass bestimmte Gruppen eine Affinität für Hydroxyapatitoberflächen (d.h. Calciumphosphat), wie etwa Knochen, aufweisen. Beispielshafte Hydroxyapatit-Targeting-Gruppen umfassen Tetracyclin, Calcein, Bisphosphonate, wie etwa 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure, Ditetrabutylammoniumsalz (AHBDP) oder Derivate davon, Polyasparaginsäure, Polyglutaminsäure und Aminophosphorzucker. Weitere Targeting-Gruppen umfassen Proteine, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide, Kohlenhydrate, Lipide, Oligonukleotide, DNA, RNA oder kleine Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als 2.000 Da.
  • Das PEG-Polymersegment kann weiterhin ein oder mehrere Capping-Gruppen umfassen, welche kovalent mit dem PEG-Molekül verbunden sind, wie etwa an einem Endpunkt des PEG-Segments distal vom Punkt der Bindung an das hydrophobe Polymer. Die Capping-Gruppe kann eine relativ inerte Gruppe sein, wie etwa eine Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder Ethoxy). Alternativ kann die Capping-Gruppe eine reaktive funktionelle Gruppe sein, wie etwa eine funktionelle Gruppe, welche mit einem Targeting-Anteil oder einem Arzneimittelmolekül reagieren kann, sodass solche Moleküle, wie oben beschrieben, an das PEG-Polymer gebunden werden können. Beispielhafte funktionelle Gruppen, optional in geschützter Form, umfassen Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, aktiven Ester (z.B. N-Hydroxysuccinimidyl, 1-Benzotriazolyl, p-Nitrophenol oder Imidazolylestesr), aktives Carbonat (z.B. N-Hydroxysuccinimidyl, 1-Benzotriazolyl, p-Nitrophenyl oder Imidazolylcarbonat), Acetyl, Aldehyd, Aldehydhydrate, Alkyl- oder Arylsulfonat, Halogenid, Disulfidderivate, wie etwa o-Pyridyldisulfidyl, Alkenyl, Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, aktives Sulfon, Amin, geschütztes Amin, Hydrazid, geschütztes Hydrazid, Thiol, geschütztes Thiol, Carbonsäure, geschützte Carbonsäure, Isocyanat, Isothiocyanat, Maleimid, Vinylsulfon, Dithiopyridin, Vinylpyridin, Jodacetamid, Epoxid, Glyoxale, Dione, Mesylate, Tosylate oder Tresylat.
  • Wie im Fachgebiet verständlich ist, bezieht sich der Begriff "geschützt" auf das Vorliegen einer Schutzgruppe oder einem Anteil, welcher eine Reaktion der chemisch reaktiven funktionellen Gruppe unter bestimmten Reaktionsbedingungen verhindert. Die Schutzgruppe variiert in Abhängigkeit von der Art der chemisch reaktiven Gruppe, welche geschützt wird, und den verwendeten Reaktionsbedingungen. Wenn die chemisch reaktive Gruppe beispielsweise ein Amin oder ein Hydrazid ist, kann die Schutzgruppe ausgewählt werden aus der Gruppe von tert-Butyloxycarbonyl (t-Boc) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc). Wenn die chemisch reaktive Gruppe ein Thiol ist, kann die Schutzgruppe Orthopyridyldisulfid sein. Wenn die chemisch reaktive Gruppe eine Carbonsäure ist, wie beispielsweise Butan- oder Propionsäure, oder eine Hydroxylgruppe, kann die Schutzgruppe Benzyl oder eine Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, sein. Andere im Fachgebiet bekannte Schutzgruppen können bei der Erfindung auch verwendet werden, siehe beispielweise Greene, T.W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
  • Spezielle Beispiele für funktionelle Gruppen für das hydrophile Polymer umfassen N-Succinimidylcarbonat (siehe z.B. U.S. Patent Nr. 5,281,698, 5,468,478), Amin (siehe z.B. Buckmann et al., Makromol. Chem. 182: 1379 (1981), Zaplipsky et al. Eur. Polym. J. 19: 1177 (1983)), Hydrazid (siehe z.B. Andresz et al. Makromol. Chem. 179: 301 (1978)), Succinimidylpropionat und Succinimidylbutanoat (siehe z.B. Olson et al. in Poly(ethylenglykol) Chemistry & Biological Applications, S. 170–181, Harris & Zaplipsky Eds., ACS, Washington, DC, 1997; siehe auch U.S. Patent Nr. 5,672,662), Succinimidylsuccinat (siehe z.B. Abuchowski et al. Cancer Biochem. Biophys. 7: 175 (1984) und Joppich et al. Macrolol. Chem. 180: 1381 (1979), Succinimidylester (siehe z.B. U.S. Patent Nr. 4,670,417), Benzotriazolcarbonat (siehe z.B. U.S. Patent Nr. 5,650,234), Glycidylether (siehe z.B. Pitha et al. Eur. J. Biochem. 94: 11 (1979), Elling et al., Biotech. Appl. Biochem. 13: 354 (1991), Oxycarbonylimidazol) siehe z.B. Beauchamp, et al., Anal. Biochem. 131: 25 (1983), Tondelli et al. J. Controlled Release 1: 251 (1985)), p-Nitrophenylcarbonat (siehe z.B. Veronese, et al., Appl. Biochem. Biotech., 11: 141 (1985); und Sartore et al., Appl. Biochem. Biotech., 27: 45 (1991)), Aldehyd (siehe z.B. Harris et al. J. Polym. Sci. Chem. Ed. 22: 341 (1984), U.S. Patent Nr. 5,824,784, U.S. Patent 5,252,714), Maleimid (siehe z.B. Goodson et al. Bio/Technology 8: 343 (1990), Romani et al. in Chemistry of Peptides and Proteins 2: 29 (1984)) und Kogan, Synthetic Comm. 22: 2417 (1992)), Orthopyridyldisulfid (siehe z.B. Woghiren et al. Bioconj. Chem. 4: 314 (1993)), Acrylol (siehe z.B. Sawhney et al., Macromolecules, 26: 581 (1993), und Vinylsulfon (siehe z.B. U.S. Patent Nr. 5,900,461).
  • D. Beispielhafte mehrarmige Blockcopolymerstrukturen
  • Nun werden speziellere strukturelle Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Blockcopolymere beschrieben. Die speziellen, unten gezeigten Strukturen werden lediglich als beispielhafte Strukturen gezeigt und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
  • In einer Ausführungsform wird ein erfindungsgemäßes Blockcopolymer durch die Formel II dargestellt: A(-O-B-O-C-D)n worin
    A ein zentrales Kernmolekül wie oben beschrieben ist, wie etwa ein Polyolrest mit mindestens drei Hydroxylgruppen,
    O Sauerstoff ist,
    B ein hydrophobes Polymersegment wie oben beschrieben ist,
    C ein hydrophiles Polymersegment wie oben beschrieben ist,
    D eine Capping-Gruppe wie oben beschrieben ist, und
    n 3 bis etwa 25 beträgt, bevorzugt mindestens etwa 5, mehr bevorzugt mindestens etwa 8, und am meisten bevorzugt mindestens etwa 10.
  • In einer weiteren Ausführungsform besitzt das Blockcopolymer die folgende, durch Formel III dargestellte Struktur: (E-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)m worin:
    A, O, B, C wie oben beschrieben sind,
    D eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe ist,
    p mindestens 1 beträgt,
    die Summe von m und p von 3 bis etwa 25 beträgt und
    E eine funktionelle Gruppe wie oben beschrieben ist.
  • In einer dritten Ausführungsform besitzt das Copolymer die folgende, durch Formel IV dargestellte Struktur: (T-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)m worin:
    A, O, B, C wie oben beschrieben sind,
    D eine Capping-Gruppe ist,
    p mindestens 1 beträgt,
    die Summe von m und p 3 bis etwa 25 beträgt, und
    T ein Targeting-Anteil oder Arzneimittelanteil wie oben beschrieben ist, wie etwa ein Bisphosphonat.
  • Bezüglich der Formeln III und IV oben ist in einer Ausführungsform p 1 bis etwa 5, bevorzugt 1 bis etwa 3, und die Summe von m und p ist etwa 6 bis etwa 21, bevorzugt etwa 8 bis etwa 15.
  • Formel V unten ist ein beispielhaftes 8-armiges PPO-PEG-Blockcopolymer, hergestellt gemäß der Erfindung:
    Figure 00180001
  • Formel VI unten ist ein beispielhaftes 8-armiges abbaubares Poly(lactid)poly (ethylenglykol) (PLA-PEG)-Blockcopolymer der Erfindung:
    Figure 00190001
  • E. Das hydrophobe Arzneimittel
  • Der hydrophobe biologisch aktive Anteil oder das Arzneimittel können eine beliebige biologisch aktive hydrophobe Verbindung sein, welche von einer verbesserten Wasserlöslichkeit profitiert. Das eingeschlossene oder verkapselte Arzneimittel kann per se oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendet werden. Falls verwendet, sollte das Salz der Arzneimittelverbindung sowohl pharmakologisch als auch pharmazeutisch akzeptabel sein, aber pharmazeutisch nicht akzeptable Salze können in geeigneter Weise verwendet werden, um die freie aktive Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon herzustellen, und sind vom Umfang dieser Erfindung nicht ausgenommen. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptablen Salze können hergestellt werden durch Reaktion des Arzneimittels mit einer organischen oder anorganischen Säure unter Verwendung von Standardverfahren, welche in der Literatur genau beschrieben sind. Beispiele für verwendbare Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf diejenigen, welche aus den folgenden Säuren hergestellt werden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methanolsulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Naphthalen-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure und dergleichen. Pharmazeutisch akzeptable Salze können auch als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze hergestellt werden, wie etwa als Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze einer Carbonsäuregruppe.
  • Beispiele für hydrophobe Arzneimittelmoleküle, welche in die mehrarmigen Blockcopolymere der Erfindung verkapselt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Abietinsäure, Aceglaton, Acenaphthen, Acenocournarol, Acetohexamid, Acetomeroctol, Acetoxolon, Acetyldigitoxine, Acetylendibromid, Acetylendichlroid, Acetylsalicylsäure, Alantolacton, Aldrin, Alexitolnatrium, Allerthrin, Allylestrenol, Allylsulfid, Alprazolam, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Ambucetamid, Aminochlothenoxazin, Aminoglutethimid, Amylchlorid, Androstenediol, Anetholtrithon, Anilazin, Anthralin, Antimycin A, Aplasmomycin, Arsenoessigsäure, Asiaticosid, Asternizol, Aurodox, Aurothioglycanid, 8-Azaguanin, Azobenzol, Baicalein, Balsam Peru, Balsam Tolu, Barban, Baxtrobin, Bendazac, Bendazol, Bendroflumethiazid, Benomyl, Benzathin, Benzestrol, Benzodepa, Benzoxichinon, Benzphetamin, Benzthiazid, Benzylbenzoat, Benzylcinnamat, Bibrocathol, Bifenox, Binapacyl, Bioresmethrin, Bisabolol, Bisacodyl, Bis(chlorphenoxy)methan, Bismutjodsubgallat, Bismutsubgallat, Bismuttannat, Bisphenol A, Bithionol, Bornyl, Bromisovalerat, Bornylchlorid, Bornylisovalerat, Bornylsalicylat, Brodifacoum, Bromethalin, Broxychinolin, Bufexamac, Butamirat, Butethal, Buthiobat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Calciumjodstearat, Calciumsaccharat, Calciumstearat, Capobensäure, Captan, Carbamazepin, Carbocloral, Carbophenothin, Carboquon, Caroten, Carvacrol, Cephaelin, Cephalin, Chaulmugrasäure, Chenodiol, Chitin, Chlordan, Chlorfenac, Chlorfenethol, Chlorthalonil, Chlortrianisen, Chlorprothixen, Chlorchinaldol, Chromonar, Cilostazol, Cinchonidin, Citral, Clinofibrat, Clofaziminc, Clofibrat, Cloflucarban, Clonitrat, Clopidol, Clorindion, Cloxazolam, Coroxon, Corticosteron, Cournachlor, Coumaphos, Coumithoatcresylacetat, Crimidin, Crufomat, Cuprobam, Cyamemazi, Cyclandelat, Cyclarbamatcymarin, Cyclosporin A, Cypermethril, Dapson, Defosfamid, Deltamethrin, Desoxycorticocosteronacetat, Desoximetason, Dextromoramid, Diacetazoto, Dialifor, Diathymosulfon, Decapthon, Dichlofluani, Dichlorphen, Dichlorphenamid, Dicofol, Dicryl, Dicumarol, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Difenamizol, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydroergotamin, Dihydromorphin, Dihydrotachysterol, Dimestrol, Dimethisteron, Dioxathion, Diphenan, N-(1,2-Diphenylethyl)nicotinamid, 3,4-Di-[1-methyl 6-nitro-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (MNIPD), Dipyrocetyl, Disulfamid, Dithianon, Doxenitoin, Drazoxolon, Durapatit, Edifenphos, Emodin, Efenamsäure, Erbon, Ergocorninin, Erythrityltetranitrat, Erythromycinsstearat, Estriol, Ethaverin, Ethisteron, Ethylbiscournacetat, Ethylhydrocuprein, Ethylmethancarboxamid, Eugenol, Euprocin, Exalamid, Febarbamat, Fenalamid, Fenbendazol, Fenipentol, Fenitrothion, Fenofibrat, Fenquizon, Fenthion, Feprazon, Flilpin, Filixsäure, Floctafenin, Fluanison, Flumechin, Fluocortinbutyl, Fluoxymesteron, Flurothyl, Flutazolam, Fumagillin, 5-Furftiryl-5-isopropylbarbitursäure, Fusaftmgine, Glafenin, Glucagon, Glutethimid, Glybuthiazol, Griseofulvin, Guaiacolcarbonat, Guaiacolphosphat, Halcinonid, Hematoporphyrin, Hexachlorophen, Hexestrol, Hexetidin, Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Ibuproxam, Idebenon, Indomethacin, Inositolniacinat, Iobenzaminsäure, Iocetaminsäure, Iodipamid, Iomeglaminsäure, Ipodat, Isomethepten, Isonoxin, 2-Isovalerylindan-1,3-dion, Josamycin, 11-Ketoprogesteron, Laurocapram, 3-O-Lauroylpyridoxoldiacetat, Lidocain, Lindan, Linolensäure, Liothyronin, Lucensomycin, Mancozeb, Mandelsäure, Isoamylester, Mazindol, Mebendazol, Mebhydrolin, Mebichin, Melarsoprol, Melphalan, Menadion, Menthylvalerat, Mephenoxalon, Mephentermin, Mephenytoin, Meprylcain, Mestanolon, Mestranol, Mesulfen, Metergolin, Methallatal, Methandriol, Methaqualon, Methylcholanthren, Methylphenidat, 17-Methyltestosteron, Metipranolol, Minaprin, Myoral, Naftalofos, Naftopidil, Naphthalen, 2-Naphthyllactat, 2-(2-Naphthyloxy)ethanol, Naphthylsalicylat, Naproxen, Nealbarbital, Nemadectin, Niclosamid, Nicoclonat, Nicomorphin, Nifurochin, Nifuroxazid, Nitracrin, Nitromersol, Nogalamycin, Nordazepam, Norethandrolon, Norgestrienon, Octaverin, Oleandrin, Ölsäure, Oxazeparn, Oxazolam, Oxeladin, Oxwthazain, Oxycodon, Oxymesteron, Oxyphenistanacetat, Paclitaxel, Paraherquamid, Parathion, Pemolin, Pentaerythritoltetranitrat, Pentylphenol, Perphenazin, Phencarbamid, Pheniramin, 2-Phenyl-6-chlorphenol, Phenthnethylbarbitursäure, Phenytoin, Phosalon, O-Phthalylsulfathiazol, Phyllochinon, Picadex, Pifarnin, Piketopfen, Piprozolin, Pirozadil, Pivaloyloxymethylbutyrat, Plafibrid, Plaunotol, Polaprezinc, Polythiazid, Probenecid, Progesteron, Promegeston, Propanidid, Propargit, Propham, Proquazon, Protionamid, Pyrimethamin, Pyrimithat, Pyrviniumpamoat, Quercetin, Quinbolon, Quizalofoethyl, Rafoxanid, Rescinnamin, Rociverin, Ronnel, Salen, Scarlet Rot, Siccanin, Simazin, Simetrid, Simvastatin, Sobuzoxan, Solan, Spironolacton, Squalen, Stanolon, Sucralfat, Sulfabenz, Sulfaguanool, Sulfasalazin, Sulfoxid, Sulpirid, Suxibuzon, Talbutal, Terguid, Testosteron, Tetrabromcresol, Tetrandrin, Thiacetazon, Thiocolchicin, Thioctansäure, Thioquinox, Thioridazin, Thiram, Thymyl-N-isoamylcarbamat, Tioxidazol, Tioxolon, Tocopherol, Tolciclat, Tolnaftat, Triclosan, Triflusal, Triparanol, Ursolsäure, Valinomycin, Verapamil, Vinblastin, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Xenbucin, Xylazin, Zaltoprofen und Zearalenon.
  • III Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend das mehrarmige Blockcopolymer
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Formulierungen oder Zusammensetzungen sowohl für eine veterinärmedizinische als auch für humanmedizinische Verwendung bereit, umfassend ein mehrarmiges Blockcopolymer, wie oben beschrieben, und mindestens ein biologisch aktives Mittel, eingeschlossen in die hydrophobe Kernregion des mehrarmigen Blockcopolymers. Wie zuvor festgestellt, erhöht das Einbringen eines hydrophoben Arzneimittels in die Blockcopolymerstruktur der Erfindung die Wasserlöslichkeit des Arzneimitels, was die Verweilzeit des Arzneimittels nach Verabreichung an einen Säuger im Kreislauf verbessern kann.
  • Die pharmazeutische Formulierung kann ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, und optional beliebige andere therapeutische Bestandteile, Stabilisatoren oder dergleichen. Der oder die Träger müssen pharmazeutisch akzeptabel sein in dem Sinn, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger nicht unangemessen schädlich sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch polymere Arzneimittelträger, Zusatzstoffe oder Trägerstoffe enthalten, beispielsweise Polyvinylpyrrolidone, derivatisierte Cellulosen, wie etwa Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Ficolle (ein polymerer Zucker), Hydroxyethylstärke (HES), Dextrate (z.B. Cyclodextrine, wie etwa 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) und Sulfobutylether-β-cyclodextrin), Polyethylenglykole und Pectin. Die Zusammensetzungen können weiterhin Verdünnungsmittel, Puffer, Bindemittel, Abbaumittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien), Aromastoffe, Geschmacksmaskierungsstoffe, anorganische Salze (beispielsweise Natriumchlorid), antimikrobielle Mittel (z.B. Benzalkoniumchlorid), Süßungsmittel, antistatische Mittel, oberflächenaktive Mittel (z.B. Polysorbate, wie etwa "Tween 20" und "Tween 80", und Pluronics, wie etwa F68 und F88, erhältlich von der BASF), Sorbitanester, Lipide (z.B. Phospholipide wie etwa Lecithin und andere Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, Fettsäuren und Fettester, Steroide (z.B. Cholesterol) und Chelatbildner (z.B. EDTA, Zink und andere solche geeignete Kationen). Andere pharmazeutische Arzneimittelträger und/oder Zusatzstoffe, welche für eine Verwendung bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, sind in "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19. Ed., Williams & Williams, (1995), und in "Physician's Desk Reference", 52. Ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998) und im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Dritte Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000 aufgelistet.
  • Die Blockcopolymere der Erfindung können formuliert werden in Zusammensetzungen, einschließlich solchen, welche für eine orale, buccale, rektale, topikale, nasale, ophthalmische oder parenterale (einschließlich intraperitoneal, intravenös, subkutan oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung geeignet sind. Die Blockcopolymere können auch verwendet werden in Formulierungen, welche für eine Inhalation geeignet sind. Die Zusammensetzungen können in geeigneter Weise in einer Einheitsdosierungsform hergestellt werden und können durch ein beliebiges Verfahren hergestellt werden, welches im Fachgebiet der Pharmazie bekannt ist. Alle Verfahren umfassen den Schritt, das Blockcopolymer mit dem darin eingeschlossenen Arzneimittel mit einem Träger in Verbindung zu bringen, welcher eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem die Formulierung aus Blockcopolymer/Arzneimittel mit einem flüssigen Träger in Verbindung gebracht wird, um eine Lösung oder eine Suspension zu bilden, oder alternativ, indem die Formulierung aus Blockcopolymer/Arzneimittel mit Bestandteilen der Formulierung in Verbindung gebracht wird, welche zur Bildung eines festen, optional eines partikulären Produkts geeignet sind, und dann, wenn dies gewährleistet ist, Formen des Produkts zu der gewünschten Verabreichungsform. Erfindungsgemäße feste Formulierungen umfassen in partikulärer Form normalerweise Partikel mit Größen im Bereich von etwa 1 Nanometer bis etwa 500 Mikrometer. Im Allgemeinen reichen die Partikel bei festen Formulierungen, welche für eine intravenöse Verabreichung vorgesehen sind, normalerweise von etwa 1 Nanometer bis etwa 10 Mikrometer Durchmesser.
  • Die Menge des biologisch aktiven Mittels oder Arzneimittels in der Formulierung variiert in Abhängigkeit von dem speziellen verwendeten Arzneimittel, dessen Molekulargewicht und anderen Faktoren, wie etwa der Dosierungsform, der Population der Zielpatienten und anderen Betrachtungen, und wird im Allgemeinen von einem Fachmann leicht bestimmt. Die Menge des biologisch aktiven Mittels in der Copolymerformulierung ist die Menge, welche notwendig ist, um eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels einem Patienten zu verabreichen, welcher dieses benötigt, um mindestens eine der therapeutischen Wirkungen zu erreichen, welche mit dem Arzneimittel verbunden sind. In der Praxis variiert dies in großem Maß in Abhängigkeit von dem bestimmten Arzneimittel, seiner Aktivität, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der Patientenpopulation, der Stabilität der Formulierung und dergleichen. Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen etwas zwischen etwa 1 Gewichts-% bis etwa 30 Gewichts-% Arzneimittel, normalerweise von etwa 2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% Arzneimittel und insbesondere von etwa 3 Gewichts-% bis etwa 15 Gewichts-% Arzneimittel, es hängt auch von den relativen Mengen der Arzneimittelträger/Zusatzstoffe ab, welche in der Zusammensetzung enthalten sind. Insbesondere enthält die Zusammensetzung normalerweise mindestens etwa eine der folgenden Prozentangaben des eingeschlossenen Arzneimittels: 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 12 %, 14 %, 16 %, 18 %, 20 % oder mehr Gewichts-%.
  • IV. Verfahren zur Herstellung des Blockcopolymers
  • Die mehrarmigen Blockcopolymere der Erfindung können hergestellt werden durch einfaches kovalentes Binden eines vorgeformten hydrophoben Polymersegments an das Kernmolekül, gefolgt von einem kovalenten Verbinden eines vorgeformten hydrophilen Polymersegments an das hydrophobe Polymersegment. Alternativ kann eines oder mehrere der Polymersegmente hergestellt werden durch direktes Polymerisieren von Monomereinheiten des Polymers unter Verwendung beispielsweise einer ringöffnenden Polymerisationstechnik.
  • Um ein Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenglykol)-Copolymer (PPO-PEG) an einen Polyolkern zu synthetisieren, können die Propylenoxidmonomere beispielsweise direkt an den Polyolkern polymerisiert werden, durch eine baseninitiierte ringöffnende Polymerisation in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Basen umfassen Kaliumnaphthalenid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumalkoxide oder andere starke Basen. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol. In einem zweiten Schritt wird das Produkt der ersten Reaktion mit Monomereinheiten von Ethylenoxid umgesetzt unter Verwendung einer Base und eines Lösungsmittels wie für die erste Reaktion beschrieben. Das Molekulargewicht des PPO-Polymers, welches im ersten Schritt gebildet wird, wird durch das Molverhältnis des Propylenoxids zu dem des Polyols gesteuert/kontrolliert. Das Molekulargewicht des PEG-Polymers, welches im zweiten Schritt gebildet wird, wird durch das Malverhältnis des Ethylenoxids zu dem des in dem ersten Schritt gebildeten PPO-Polymers gesteuert/kontrolliert.
  • In denjenigen Ausführungsformen, bei welchen ein hydrophobes Poly(hydroxyester)-Polymersegment und ein hydrophiles PEG-Polymersegment verwendet wird, ist es bevorzugt, das Hydroxyestermonomer direkt an das Kernmolekül (beispielsweise ein Polyol) zu polymerisieren, um den Poly(hydroxyester)-Teil des Copolymers zu erzeugen, gefolgt von einem kovalenten Verbinden des PEG-Polymers mit dem distalen Endpunkt des Poly(hydroxyester)-Segments.
  • V. Verfahren zum Laden des Arzneimittels in das mehrarmige Blockcopolymer
  • Es gibt mehrere Verfahren zum Einschließen eines biologisch aktiven Mittels oder Arzneimittels in die hydrophobe Region des Blockcopolymers der Erfindung. In einem ersten Verfahren werden das hydrophobe Arzneimittel und das Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gemeinsam gelöst und dann getrocknet, um ein festes Produkt zu bilden. Das feste Produkt wird in wässriger Lösung wieder gelöst und filtriert, um vor der Verwendung unlösliche Partikel zu entfernen. In einem zweiten Verfahren wird das hydrophobe Arzneimittel in einer wässrigen Lösung des Copolymers suspendiert und für mehrere Stunden einer Ultraschallbehandlung unterzogen, um die Arzneimittelmoleküle und die hydrophoben Kerne der Copolymerstrukturen gründlich in Kontakt zu bringen. Die Lösung wird dann filtriert, um unlösliche Teilchen zu entfernen. In einem dritten Verfahren werden das hydrophobe Arzneimittel und das Polymer in fester Form gemischt und auf etwa 60 °C erwärmt, um eine Schmelze zu bilden. Die Schmelze wird für mehrere Stunden gerührt, um eine gründliche Mischung des Arzneimittels und des Copolymers zu unterstützen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur ist die Formulierung bereit für eine unmittelbare Verwendung oder Lagerung.
  • VI. Verfahren zur Verwendung der mehrarmigen Blockcopolymere
  • Wie oben festgestellt, können die mehrarmigen Blockcopolymere der Erfindung verwendet werden, um hydrophobe Arzneimittelmoleküle in wässriger Lösung zu solubilisieren. Als Ergebnis können die Copolymerstrukturen der Erfindung als Vehikel zur Verabreichung eines Arzneimittels verwendet werden, durch Einschließen des hydrophoben Arzneimittels in die hydrophobe Region des Copolymers und Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des mehrarmigen Blockcopolymers mit dem darin eingeschlossenen biologisch aktiven Mittel an einen Säuger.
  • Die erfindungsgemäßen Blockcopolymere können als Vehikel zur Verabreichung eines Arzneimittels verwendet werden für eine beliebige Erkrankung, welche auf ein hydrophobes Arzneimittelmolekül anspricht, welches in die Copolymerstruktur eingeschlossen werden kann. Somit können die erfindungsgemäßen Blockcopolymere in pharmazeutischen Formulierungen für die Behandlung einer beliebigen Erkrankung verwendet werden, welche auf ein hydrophobes Arzneimittel anspricht, bei Säugern, einschließlich Menschen. Eine bevorzugte Erkrankung für die Behandlung ist Krebs. Das Verfahren zur Behandlung umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung oder Formulierung, enthaltend das mehrarmige Blockcopolymer mit einem darin eingeschlossenen hydrophoben Arzneimittel, wie oben beschrieben, an einen Säuger. Die therapeutisch wirksame Dosismenge einer spezifischen Formulierung variiert etwas von Arzneimittel zu Arzneimittel, von Patient zu Patient und hängt von Faktoren ab, wie etwa der Erkrankung des Patienten, der Ladekapazität des Blockcopolymers und dem Weg der Verabreichung. Als allgemeiner Vorschlag weist eine Dosis von etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt von etwa 1,0 bis etwa 5,0 mg/kg eine therapeutische Wirksamkeit auf. Bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen pharmazeutisch aktiven Mitteln kann sogar weniger der Zusammensetzung aus Blockcopolymer/hydrophilem Arzneimittel therapeutisch wirksam sein.
  • Die Zusammensetzung aus Blockcopolymer/hydrophilem Arzneimittel kann einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Die Dauer der Behandlung kann einmal pro Tag für einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen sein, und kann für einen Zeitraum von Monaten oder sogar Jahren fortgesetzt werden. Die tägliche Dosis kann entweder als eine Einzeldosis in Form einer einzelnen Dosiseinheit oder mehreren kleineren Dosiseinheiten verabreicht werden, oder durch mehrfache Verabreichung von unterteilten Dosierungen in bestimmten Intervallen. Mögliche Verabreichungswege umfassen buccal, subkutan, transdermal, intramuskulär, intravenös, oral oder durch Inhalation.
  • VII. Experimentelles
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen, sollen aber nicht als Beschränkung der Erfindung betrachtet werden. Solange nichts anderes angegeben ist, sind alle PEG-Reagenzien von Shearwater Corporation, Huntsville, Alabama, erhältlich. Alle NMR-Daten wurden erzeugt durch ein 300 MHz NMR-Spektrometer, hergestellt von Bruker.
  • Materialien
  • Es wurden vier 8-armige Blockcopolymere hergestellt. In jedem Fall wurden die Poly(propylenoxid) (PPO)-Segmente der Copolymere kovalent mit einem Hexaglycerolkern durch Etherbindungen verbunden und der Poly(ethylenglykol) (PEG)-Anteil wurde kovalent mit dem distalen Endpunkt jedes PPO-Segments verbunden. Es wurde ein Copolymer PPO-PEG mit dem nominellen Molekulargewicht von 8.500 Da hergestellt mit einem 5.300 Da PPO Block und einem 3.200 Da PEG Block. Ein Copolymer PPO-PEG 18.000 (18.000 Da Molekulargewicht) wurde mit einem 5.300 Da PPO Block und einem 12.700 Da PEG Block hergestellt. Ein Copolymer PPO-PEG 16.000 wurde mit einem 9.500 Da PPO Block und einem 6.500 Da PEG Block hergestellt. Ein Copolymer PPO-PEG 22.000 wurde mit einem 9.500 Da PPO Block und einem 12.000 Da PEG Block hergestellt. Es sollte selbstverständlich sein, dass diese Molekulargewichte ein durchschnittliches nominelles Molekulargewicht für Polymere darstellen, welche einen Bereich von Molekulargewichten aufweisen. Die allgemeine Struktur eines PPO-PEG-Copolymers dieser Art wird oben als Formel V angegeben.
  • Außerdem wurde eine Reihe von abbaubaren, mehrarmigen Copolymeren synthetisiert, in welchen abbaubare Poly(hydroxyester) als hydrophobe Segmente verwendet wurden. Diese Copolymere umfassen 8-armiges Polylactid mPEG5kDa (8-armiges PLA-mPEG5kDa), 8-armigesPolylactid PEG26kDa (8-armiges-PLA-PEG26kDa), 8-armiges Polycaprolacton mPEG5kDa (8-armiges PCL-mPEG5kDa), 8-armiges Polycaprolacton PEG26kDa (8-armiges PCL-PEG26kDa), PEG2-verbunden mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrinpolycaprolacton (BCD-PCL-PEG26kDa). Alle der 8-armigen abbaubaren Copolymere wurden hergestellt unter Verwendung eines Hexaglycerolkerns. Die allgemeine Struktur eines 8-armigen Polylactids mPEG wird oben als Formel VI angegeben. Das 21-armige BCD-PCL-PEG26kDa-Copolymer umfasst einen Hydroxypropyl-β-cyclodextrinkern. Wie hierin verwendet, bezieht sich PEG2 auf eine verzweigte PEG-Struktur, welche zwei PEG-Gerüste umfasst, die mit einem Lysinlinker verbunden sind, wie im U.S. Patent Nr. 5,932,462 beschrieben. Die Beispiele 1 bis 7 veranschaulichen Verfahren für die Synthese von mehrarmigen Poly(hydroxyester)-PEG-Copolymeren.
  • Für Vergleichszwecke wurden die folgenden zusätzlichen Materialien untersucht: Tetronic® 1037, ein vierarmiges PPO-PEG-Copolymer mit Stickstoffverzweigungs punkten, erhältlich von BASF Corp. (Mount Olive, New Jersey); zwei mehrarmige PEG-Moleküle, erhältlich von NOF (Tokyo, Japan), ein 4-armiges Copolymer, umfassend einen Pentaerythritolkern, und ein 8-armiges Copolymer, umfassend einen Hexaglycerolkern; und Tween® 80, ein oberflächenaktives Polyoxyethylensorbitanmonooleat, bezogen von Aldrich (Milwaukee, Wisconsin). Die physikalischen Daten für alle untersuchten Materialien sind in Tabelle 1 unten aufgelistet.
  • Tabelle 1: Physikalische Daten der in den Experimenten verwendeten Materialien
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  • Die folgenden biologisch aktiven Mittel wurden in der Formulierung und den Freisetzungsuntersuchungen verwendet, welche unten genau beschrieben sind: 3,4-Di-[1-methyl 6-nitro-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (MNIPD) (erhältlich von F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz), Simvastatin (erhältlich von Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA), Indomethacin (erhältlich von Sigma, St. Louis, MO, USA), Pivaloyloxymethylbutyrat (erhältlich von Titan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco, CA, USA), Cyclosporin A (erhältlich von Fluka, Milwaukee, WI, USA) und Paclitaxel (erhältlich von LKT laboratories, Inc., ST. Paul, Minnesota, USA).
  • Verfahren der Arzneimittelbeladung
  • Es wurden drei Verfahren verwendet, um ein hydrophobes Arzneimittel in die mehrarmigen Blockcopolymerformulierungen zu laden. Verfahren I verwendete ein organisches Lösungsmittel. Verfahren II verwendete eine wässrige Lösung. Verfahren III wurde in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
    • Verfahren I: Das hydrophobe Arzneimittel und das Copolymer wurden in Methylenchlorid gemeinsam gelöst. Die Lösung wurde über Nacht luftgetrocknet und dann unter Vakuum getrocknet. Der resultierende Feststoff wurde entweder bei –20 °C für eine weitere Verwendung nach dem Auftauen gelagert, in Puffer gelöst und filtriert, oder er wurde unmittelbar in einem Puffer gelöst, filtriert, um die unlöslichen Partikel zu entfernen und das Filtrat wurde eingefroren und bei –20 °C gelagert.
    • Verfahren II: Das hydrophobe Arzneimittel wurde in einer gepufferten Polymerlösung suspendiert. Die Suspension wurde einer Ultraschallbehandlung für etwa 3 Stunden unterzogen und dann durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Das Filtrat wurde eingefroren und bei –20 °C gelagert.
    • Verfahren III: Das hydrophobe Arzneimittel und das Polymer wurden in einem Gefäß mit Deckel unter Argon platziert und auf 60 °C erwärmt, um eine Schmelze zu bilden. Die Schmelze wurde für 2 Stunden unter Verwendung eines Magnetrührers gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur war die Formulierung fertig für eine unmittelbare Verwendung oder eine Lagerung für eine Verwendung in der Zukunft.
  • Beispiel 1
  • Herstellung eines 8-armigen Polylactid-mPEG5kDa (8-armiges PLA-mPEG5kDa)
  • In einem 250 ml Dreihalsrundkolben wurde Hexaglycerol (4,307 g, 0,008 Mol (Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., Osaka, Japan) für eine Stunde unter Vakuum (1 mm Hg) auf 100 °C erwärmt. Die Inhalte wurden auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter Argon platziert. DL-Lactid (160 g, 1,110 Mol (Purasorb, Purac, Holland) wurde zugegeben und der Kolben wurde mit Argon gespült, dann auf 150 °C erwärmt. Zinn-2-Ethyhexanoat (94,6 mg, 2,22 × 10–4 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden unter Argon bei 170 °C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 160 °C abgekühlt und unter Vakuum (weniger als 1 mm Hg) für drei Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Dichlormethan (900 ml) gelöst. Die Lösung wurde bis nahezu zur Trockene bei verringertem Druck aufkonzentriert und zum Präzipitieren unter Rühren in Hexane (1500 ml) geschüttet. Der Überstand wurde abgeschüttet und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. NMR (CDCl3): δ 5,16 (m, -OCH(-CH3)CO-), 1,57 (d, ill aufgelöst, -OCH(-CH3)CO-).
  • In einem Rundkolben wurden das oben hergestellte 8-armige PLA (2 Gramm), mPEG5k-CM (5 Gramm), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 65 mg), 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP, 120 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 288 mg) mit 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gemischt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, der unlösliche Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zu 100 ml Ether zugegeben und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5,5 g (78 %). 1H NMR(DMSO-d6): δ 3,5 (br m, PEG), 4,20 (s, -PEG-OCH2COO-PLA), 5,16 (m, -OCH(-CH3)CO-), 1,45 (d, ill aufgelöst, -OCH(-CH3)CO-).
  • Beispiel 2
  • Herstellung eines 8-armigen Polylactid-PEG26kDa (8-armiges PLA-PEG26kDa)
  • 8-armiges Polylactid (8-armiges PLA (3,00 g, Mw ~ 20 kDa), verzweigtes PEG-Carbonsäure (PEG2-COOH, 6kDa, 7 g), DMAP (120 mg), HOBT (105 mg) und DCC (440 mg) wurden in Methylenchlorid (50 mg) gelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für etwa 72 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und zu dem Sirup wurden 35 ml 1,4-Dioxan zugegeben. Nach einer Filtration wurde das Filtrat zu 200 ml Diethylether zugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohl (IPA) und Ether gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9,4 g. 1H NMR(DMSO-d6): δ 3,5 (br m, PEG), 1,45 (d, -OCCH(CH 3)O-), 5,165 (m, OCCH(CH 3)O-), 4,03 (t, mPEGOCH2-CH 2OCONH-).
  • Beispiel 3
  • Herstellung eines 8-armigen ε-Polycaprolactons (8-armiges PCL)
  • Hexaglycerol (2,156 g) wurde durch Erwärmen für 16 Stunden auf 100 °C unter Vakuum getrocknet. Es wurden 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde unter Argon auf 80 °C erwärmt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 80 g (74 ml) ε-Caprolacton (Aldrich) und Zinnethylhexanoat (48 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für ~ 72 Stunden auf 110 °C erwärmt. Der Kolben wurde abgekühlt und nicht umgesetztes Reagenz und Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Ausbeute: ~ 80 g.
    1H NMR(DMSO-d6): δ 1,23 (Br m, -OCCH2CH2CH 2CH2CH2O-), 1,52 (m, -OCCH2CH 2CH2CH 2CH2O-), 2,26 (t, -OCCH 2CH2CH2CH2CH2O-), 3,98 (t, -OCCH2CH2CH2CH2CH 2O-). Das Molekulargewicht des 8-armigen PCL. wurde mittels NMR und GPC auf 16000 Dalton geschätzt.
  • Beispiel 4
  • Herstellung eines 8-armigen Polycaprolactons mPEG3kDa (8-armiges PCL-mPEG5kDa)
  • 8-armiges PCL aus Beispiel 3 (1,00 g), Carboxymethyl-mPEG5kDa (2,10 g), DMAP (60 mg), HOBT (35 mg) und DCC (140 mg) wurden in Methylenchlorid (30 ml) gelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 46 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und zu dem Sirup wurden 15 ml 1,4-Dioxan zugegeben. Nach der Filtration wurde das Filtrat durch Entfernung von überschüssigem 1,4-Dioxan unter Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde mit 200 ml Diethylether präzipitiert, für 5 Minuten gerührt und durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,6 g. 1H NMR(DMSO-d6): δ 3,5 (br m, PEG), 4,20 (s, -PEG-OCH 2COO-PCL), 1,28 (br m, -OCCH2CH2CH 2CH2CH2O-), 1,55 (m, -OCCH2CH 2CH2CH 2CH2O-), 2,26 (t, -OCCH 2CH2CH2CH2CH2O-), 3,99 (t, -OCCH2CH2CH2CH2CH 2O-).
  • Beispiel 5
  • Herstellung eines 8-armigem Polycaprolactons PEG26kDa (8-armiges PCL-PEG26kDa)
  • 8-armiges PCL (1,00 g), verzweigte PEG-Carbonsäure (PEG26kDa-COOH, 2,52 g), DMAP (60 mg), HOBT (35 mg) und DCC (140 mg) wurden in Methylenchlorid (30 ml) gelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für etwa 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und zu dem Sirup wurden 15 ml 1,4-Dioxan zugegeben. Nach Filtration mit Celite wurde das Filtrat durch Entfernung von überschüssigem 1,4-Dioxan unter Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde mit 200 ml Diethylether präzipitiert, für 5 Minuten gerührt, durch Filtration gesammelt und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,1 g. 1H NMR(DMSO-d6): δ 3,5 (br m, PEG), 1,28 (br m, -OCCH2CH2CH 2CH2CH2O-), 1,55 (m, -OCCH2CH 2CH2CH 2CH2O-), 2,26 (t, -OCCH 2CH2CH2CH2CH2O-), 3,99 (t, -OCCH2CH2CH2CH2CH 2O-).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Polycaprolacton eingeleitet mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (BCD-PCL)
  • Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (BCD, Substitution 100) wurde von Aldrich bezogen und wie erhalten verwendet. ε-Caprolacton (CL; Aldrich) wurde durch Entwässern mit CaH2 und Destillation unter Vakuum gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde unter einer N2-Atmosphäre bis zur Verwendung bei –20 °C gelagert. Zinn-2-ethyhexanoat (SnOct, Aldrich) und alle anderen Reagenzien wurden wie erhalten verwendet.
  • Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (BCD, 1,45 Gramm, 1 mmol) wurde in einem Rundkolben bei 100 °C für 1 Stunde vakuumgetrocknet und mit trockenem N2 gespült. Gereinigtes ε-Caprolacton (42 Gramm, 0,368 mol) wurde unter Verwendung einer Spritze zu dem Kolben zugegeben. 32 mg Zinn-2-ethyhexanoat (SnOct, Aldrich) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch der Reagenzien wurde viskos, ohne im Wesentlichen die Farbe zu verändern. Während das Gemisch abkühlte, wurde Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Das Polymer wurde durch Zugabe von etwa 2 l Isopropanol (IPA) präzipitiert. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und in Benzol wieder gelöst und für 2 Tage gefriergetrocknet. Ausbeute: 37 g (86 %).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von PEG2, verbunden mit BCD-PCL (BCD-PCL-PEG26kDa)
  • Ein Gramm BCD-PCL wurde mit 3,8 g (0,025 mmol) PEG2-Carbonsäure (MW 6.000), 0,866 g (Dicyclohexylcarbodiimid (4,2 mmol), 0,122 g 4-Dimethylaminopyridin (1,0 mmol) und 0,068 g Hydroxybenzotriazol (0,5 mmol) in 20 ml 1,2-Dichlorethan (oder Dichlormethan) gemischt und für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das verbleibende gummiartige Material wurde in 40 ml 1,4-Dioxan gelöst. Das ungelöste Material wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde zu 400 ml Diethylether zugegeben. Das Präzipitat wurde filtriert und unter Vakuum für 48 Stunden getrocknet. Ausbeute: 4,2 Gramm (88 %).
  • Beispiel 8
  • Synthese eines Bisphosphonat-Derivats eines mehrarmigen PPO-PEG
  • 8-armiges PPO-PEG (18 kDa) (Succinimidylcarbonat)8:
  • 8-armiges PPO-PEG (18 kDa) (15,0 g, ~ 0,83 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurde mit Disuccinimidylcarbonat (DSC) (1,9 g, 7,4 mmol) und Pyridin (0,70 ml) behandelt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst (~ 200 ml). Die klare Lösung wurde mit einer 10 %igen Lösung von Natriumphosphat, Natriumchlorid (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt und ergab 8-armiges PPO-PEG (18 kDa)-(α-Succinimidylcarbonat)8 (15,0 g, ~ 100 %).
  • 8-armiges PPO-PEG (18 kDA)(AHBDP)5:
  • 8-armiges PPO-PEG (18 kDa)-(α-Succinimidylcarbonat)8 (10,0 g, ~ 0,55 mmol) und 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure, Ditetrabutylammoniumsalz (AHBDP) (2,96 g, 3,76 mmol) wurden in Acetonitril gelöst (200 ml) und mit Triethylamin (0,8 ml, 5,74 mmol) behandelt. Die klare farblose Lösung wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene aufkonzentriert, das restliche Gummi wurde in Wasser gelöst (100 ml) und der pH wurde auf 11 eingestellt. Die basische Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit HCl auf pH 7,0 eingestellt und durch eine IR 120-Säule (75 ml) geleitet. Das Wasser wurde im Vakuum bei ca. 50 °C entfernt und man erhielt das Produkt als ein Gummi. Ein weiteres Trocknen im Vakuum, gefolgt von einer Titration mit CH2Cl2 mit Et2O ergab das Produkt als wachsartigen Feststoff (4,5 g). 1H NMR(dmso-d6, 300 MHz) δ 1.04 (d, 280 H, OCH(CH3)CH2), 1,59–1,76 (m, 12,5 H, OCONHCH2CH2CH2), 1,76–1,94 (m, 12,4 H, OCONHCH2CH2CH2), 2,88–2,99 (m, 12,9 H, OCONHCH2CH2CH2), 3,51 (bs, 1191 H, PEG-Gerüst), 4,03 (t, 13 H, J 4,4 Hz, CH2CH2OCONH), 7,16 (t, 5,0 H, J 5,1 Hz, CH2CH2OCONH).
  • Beispiel 8 veranschaulicht ein Verfahren zur Synthese eines mehrarmigen Copolymers, einschließlich eines Targeting-Anteils, verbunden mit dem distalen Ende des äußeren PEG-Polymers.
  • Beispiel 9
  • Herstellung eines mit Cyclosporin A beladenen 8-armigen PCL-PEG26kDa
  • In einem Glasgefäß wurden 6 mg Cyclosporin A und 60 Milligramm eines 8-armigen PCL-PEG26kDa (Arzneimittel/Polymer-Gewichtsverhältnis 1/10) in 1 ml Methylenchlorid belöst. Die Lösung wurde unter Argon getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde für zwei Stunden unter Argon auf 55 °C erwärmt. Dann wurde die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt, über Nacht unter Vakuum platziert und auf kleine Teilchen verkleinert. Zu den Teilchen wurde 1 ml Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,0) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Gemäß HPLC betrug die Cyclosporin A-Konzentration 5,5 mg/ml.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von mit Paclitaxel beladenem 8-armigem PCL-PEG26kDa
  • Paclitaxel (6 mg) und 8-armiges PCL-PEG26kDa (60 mg) (Arzneimittel/Polymer-Gewichtsverhältnis 1/10) wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Argon getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde für zwei Stunden unter Argon auf 55 °C erwärmt. Die Schmelze wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht unter Vakuum platziert und auf kleine Partikel verkleinert. Zu den Partikeln wurde 1 ml Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,0) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Die Paclitaxel-Konzentration betrug gemäß HPLC mehr als 4,5 mg/ml.
  • Beispiel 11
  • Löslichkeit von Arzneimitteln in mehrarmigen PPO-PEG-Blockcopolymeren
  • Für mehrere Arzneimittelmoleküle wurden 50 mg einer Formulierung von PPO-PEG-Blockcopolymer 10050/Arzneimittel mit einer Arzneimittelbeladung von 10 Gew.-% in 1 ml Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,4) gelöst. Nach zweistündigem Mischen wurde das Gemisch durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Die Arzneimittelkonzentration in dem Filtrat wurde durch HPLC oder UV unter Verwendung einer Standardkurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgelistet. Wie in Tabelle 2 erwähnt ist, erhöht in jedem Fall das Einbringen des Arzneimittels in das mehrarmige PPO-PEG-Blockcopolymer die Löslichkeit des Arzneimittels in Pufferlösung.
  • Tabelle 2: Löslichkeit von Arzneimittel in 50 mg des mehrarmigen PPO-PEG-Blockcopolymers (Phosphatpuffer, 0,1 M, pH 7,4).
    Figure 00350001
  • Beispiel 12
  • Abbauuntersuchungen von abbaubaren mehrarmigen Blockcopolymeren
  • Jedes der mehrarmigen PEG-Blockcopolymere mit abbaubaren hydrophoben Segmenten wurde entweder in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,0) oder Rattenserum bis auf eine Endkonzentration von 1 bis 4 Gew.-% gelöst. Die Lösung wurde in einem Inkubator bei 37 °C platziert. Die Konzentrationen des Copolymers und freien PEGs wurden in zeitlichen Intervallen mittels HPLC überwacht. Für die Lösung in Rattenserum wurden Copolymer und PEG zuerst mit Methylenchlorid extrahiert und dann durch HPLC analysiert, während für die Lösung in Puffer eine Analyse direkt mittels HPLC durchgeführt wurde. Die Halbwertszeiten (t1/2) wurden berechnet bezogen auf die Kinetik erster Ordnung, wie in Tabelle 3 gezeigt. Die Daten zeigen, dass alle der untersuchten Polymere sowohl in Rattenserum als auch Phosphatpuffer abbaubar sind, wobei die Abbauraten in Abhängigkeit von der Struktur der Polymers variieren. Größere PEG-Segmente neigten dazu, längere Abbauhalbwertszeiten zu ergeben.
  • Tabelle 3. Abbauhalbwertszeiten (t1/2) von ausgewählten mehrarmigen Blockcopolymeren
    Figure 00350002
  • Beispiel 13
  • Untersuchungen der Arzneimittelfreisetzung unter Verwendung von mehrarmigen PPO-PEG-Blockcopolymeren
  • In wässrigen Medien setzen Komplexe von löslichen lipophilen/hydrophoben Arzneimitteln mit den mehrarmigen PPO-PEG-Copolymeren das Arzneimittel langsam frei. Die wasserunlöslichen Arzneimittel präzipitieren mit der Zeit außerhalb der Formulierung. Freisetzungsprofile der Arzneimittel wurden untersucht durch Bestimmung der Konzentration des solubilisierten Arzneimittels als eine Funktion der Zeit bei 23 °C. In jedem Zeitintervall wurden Aliquots durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert und die Konzentrationen des Arzneimittels durch rp-HPLC- oder UV-Verfahren gemessen. Die Freisetzung von MNIPD aus der löslichen MNIPD/PPO-PEG-Formulierung wurde beispielsweise gemessen durch Entnehmen von 100 μl Lösung, Verdünnen auf 1000 μl in Wasser (an diesem Punkt löst sich das Arzneimittel), Filtrieren durch einen 0,2 μl Filter und Messen der Extinktion des Filtrats bei 465 nm. Die Arzneimittelfreisetzungskurven sind in den 2–7 dargestellt.
  • In 2 wird ein Vergleich der Freisetzungsrate des Arzneimittels MNIPD aus den mehrarmigen PPO-PEG-Copolymeren 6035 und 6070 mit der Freisetzungsrate von MNIPD aus mehrarmigen PEGs (4-armig und 8-armig) und aus Tween 80 gezeigt (siehe Tabelle 1). MNIPD wurde durch das Verfahren I in die Polymere geladen. Nachdem die MNIPD/Polymerformulierung in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) gelöst war, wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch UV bei 465 nm verfolgt. Das Arzneimittel wurde aus den Copolymeren 6035 und 6070 langsamer freigesetzt als aus Tween 80. Die Löslichkeit in den 4- und 8-armigen PEGs war gering und das Arzneimittel wurde aus diesen Polymeren schnell freigesetzt.
  • In 3 sind Freisetzungsprofile von Simvastatin aus sieben Polymeren gezeigt. Simvastatin wurde durch das Verfahren I in die Polymere geladen. Nach dem Lösen in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch HPLC verfolgt. Aus den Blockcopolymeren 10050 und 10037 wurde ein verlängertes Freisetzungsprofil beobachtet (siehe Tabelle 1), während die Freisetzung aus den PEGs (4-armig und 8-armig) 1307 und PPO-PEG 6035 signifikant schneller war. Die Löslichkeit in den mehrarmigen PEG-Molekülen und in PPO-PEG 6070 war sehr gering.
  • In 4 ist ein Freisetzungsprofil für Simvastatin aus dem PPO-PEG-Copolymer 10050 mit einer Bisphosphonat-Targeting-Gruppe, welche mit einem distalen Endpunkt des PEG-Anteils des Copolymers verbunden ist, gezeigt. Simvastatin wurde durch das Verfahren I in das Bisphosphonatderivat des Copolymers geladen. Nachdem die Formulierung von Arzneimittel/Copolymer in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) gelöst war, wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch HPLC verfolgt. Das Arzneimittel wurde über ungefähr 80 Stunden freigesetzt.
  • In 5 ist ein Vergleich der Freisetzungsprofile von Paclitaxel aus dem Copolymer 10050 und aus einem 8-armigen PLA-PEG-Blockcopolymer gezeigt. Paclitaxel wurde durch das Verfahren I in die Copolymere geladen. Nach dem Lösen in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch HPLC verfolgt. Mit dem 8-armigen PLA-PEG-Copolymer war eine höhere Arzneimittelbeladung möglich.
  • In 6 ist ein Vergleich der Freisetzungsprofile von Indomethacin aus verschiedenen Copolymeren gezeigt. Indomethacin wurde durch das Verfahren I in die Copolymere geladen. Nach dem Lösen in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch HPLC verfolgt. Die Arzneimittellöslichkeit wurde ebenso durch die mehrarmigen Blockcopolymere wie durch das mehrarmige PEG verbessert. Aus keinem der Polymere wurde eine geringe oder keine Freisetzung beobachtet.
  • In 7 ist ein Vergleich der Freisetzungsprofile für Pivaloxyloxymethylbutyrat in zwei Konzentrationen in den PPO-PEG-Copolymeren 10050 und 10037 gezeigt. Pivaloxymethylbutyrat wurde durch das Verfahren III in die Copolymere geladen. Nach dem Lösen in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7) wurde die Freisetzung des Arzneimittels durch HPLC verfolgt. Aus beiden Polymeren wurde eine verlängerte Freisetzung beobachtet.
  • Beispiel 14
  • Freisetzungsprofil von Cyclosporin A aus abbaubarem 8-armigem PLC-PEG26lDa
  • Die in Beispiel 9 hergestellte Lösung wurde bei 37 °C inkubiert. In Zeitintervallen wurden 10 μl der Probe entnommen und mit Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,0) verdünnt. Die Lösung wurde durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Das Filtrat wurde durch rp-HPLC im Hinblick auf die Cyclosporin A-Konzentration analysiert. In 8 ist die lösliche Cyclosporin A-Konzentration in Lösung gegen die Zeit gezeigt. Die Daten veranschaulichen die Fähigkeit des Blockcopolymers, das Cyclosporin A für eine verlängerte Zeitdauer in Lösung zu halten und eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen.
  • Beispiel 15
  • Freisetzungsprofil von Paclitaxel aus abbaubarem 8-armigem PCL-PEG26kDa
  • Die in Beispiel 10 hergestellte Lösung wurde bei 37 °C inkubiert. In Zeitintervallen wurden 10 μl Probe entnommen und mit Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,0) verdünnt. Die Lösung wurde durch einen 0,2 μm Spritzenfilter filtriert. Das Filtrat wurde im Hinblick auf die Paclitaxel-Konzentration durch rp-HPLC analysiert. Die lösliche Paclitaxel-Konzentration in Lösung gegenüber der Zeit ist in 9 gezeigt. Die Daten veranschaulichen die Fähigkeit des Blockcopolymers, das Paclitaxel für einen verlängerten Zeitraum in Lösung zu halten und eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen.
  • Beispiel 16
  • Antitumoruntersuchung von mit Paclitaxel beladenem 8-armigem PLA-mPEG5kDa in einem heterologen nicht kleinzelligen NCl-H460 Lungentumortransplantat in Mäusen
  • Ein nicht kleinzelliger NCl-H460-Lungentumor wurde subkutan in athymische Nacktmäuse implantiert. Nachdem der Tumor ungefähr auf 175 mg angewachsen war, wurde die wässrige Formulierung von mit Paclitaxel beladenem 8-armigem PLA-mPEG5kDa über die Schwanzvene in die Mäuse injiziert. Das Überleben der Mäuse wurde täglich beobachtet. Die Tumorgewichte und Körpergewichte wurden zweimal wöchentlich aufgezeichnet. Jeder Tumor wurde durch eine Schieblehre in zwei Dimensionen gemessen und unter Verwendung der Formel für ein längliches Ellipsoid in Tumormasse umgerechnet. Zu Vergleichszwecken wurden ebenso eine Standardformulierung von Taxol® (in Cremophor®) und eine Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in 10 gezeigt. Die Daten zeigen, dass die Hemmung des Tumorwachstums, welches durch die Formulierung aus 8-armigem PLA-mPEG-Blockcopolymer/Arzneimittel (in 10 als UM-Paclitaxel bezeichnet) gezeigt wurde, mit der Hemmung durch die Standard Taxol®-Formulierung vergleichbar war.
  • Beispiel 17
  • Toleranzuntersuchung von mehrarmigen Blockcopolymeren in Mäusen
  • Dosierungen im Bereich von 500 bis 2000 mg/kg/Dosis wurden athymischen Nacktmäusen für 5 Tage (Tage 1–5) intravenös verabreicht. Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, wurden alle Dosierungen gut toleriert.
  • Tabelle 4. Toleranzuntersuchung von mehrarmigen Copolymeren
    Figure 00390001
  • Beispiel 18
  • Untersuchung der dynamischen Lichtstreuung
  • Mizellenpräparation:
  • Ein Blockcopolymer (0,14 g) ausgewählt aus der Gruppe, welche lineares PEG-PLA. 8-armiges PLA-PEG5k, 8-armiges PLA-PEG26kDa, 8-armiges PCL-PEG5k und 8-armiges PCL-PEG26kDa umfasst, wurde in 20 ml N-dimethylacetamid (DMAc) gelöst. Die Lösung wurde erwärmt, um das Polymer leichter zu lösen. Die Lösung wurde nach einer 0,2 μm Filtration in eine vorgequollene Dialysemembran (Spektra/Pro1, MWCO, 6000–8000) gegeben. Die Dialyse wurde für 24 Stunden gegen deionisiertes Wasser durchgeführt. Das Wasser wurde 1, 2, 4 und 7 Stunden nach Beginn gewechselt. Die hergestellte Mizellenlösung wurde bis zur Verwendung bei 4 °C gelagert.
  • Mit Paclitaxel beladene Mizellen:
  • Taxol® wurde auf zwei Arten in die Mizellenlösung geladen. Verfahren 1: Zu der Mizellenlösung (10 ml), hergestellt wie oben beschrieben, wurden 0,5 ml Paclitaxel-Lösung in CHCl3 (4 mg/ml) tropfenweise zugegeben. Nach 16 Stunden heftigem Rühren wurde CHCl3 aus der Lösung durch Absaugen entfernt. Die Lösung wurde durch eine 0,2 μm Membran filtriert. Verfahren 2: Blockcopolymer (0,14 g) und Paclitaxel (5 mg) wurden in DMAc gelöst und wie oben beschrieben dialysiert. Nach der Dialyse wurde die Lösung mit einer 0,2 μm Memran filtriert.
  • Dynamische Lichtstreuung (DLS):
  • Die Größe und Verteilung der Mizellen wurde durch dynamische Lichtstreuung gemessen. Die Probe wurde mit einer Membran mit 0,2 μm Porengröße vor der Messung filtriert. Die Messung wurde bei 25 °C durchgeführt. Die Größe und Polydispersität der Partikel wurde durch ein Kumulationsanalyseverfahren bestimmt, basierend auf der Annahme, dass die Mizellen kugelförmig seien. 11 stellt ein Beispiel von Ergebnissen einer dynamischen Lichtstreuung bereit. Die Tabellen 5, 6 und 7 stellen Mizellengrößen und Polydispersität von Mizellen mit und ohne Paclitaxel-Beladung bereit, bestimmt durch Lichtstreuung.
  • Tabelle 5. Größe von Mizellen, bestimmt durch Lichtstreuung
    Figure 00400001
  • Tabelle 6. Größe von Mizellen, welche mit Paclitaxel beladen sind, hergestellt durch Verfahren 1
    Figure 00400002
  • Tabelle 7. Größe von Mizellen, welche mit Paclitaxel beladen sind, hergestellt durch Verfahren 2
    Figure 00400003
  • Die obigen Daten zeigen, dass der wirksame Durchmesser der mehrarmigen Blockcopolymerstruktur nach der Beladung mit dem Arzneimittel ansteigt.
  • Beispiel 19
  • Bewertung von Mizellenaggregaten mittels dynamischer Lichtstreuung
  • Mizellenlösungen von BCD-PCL-PEG26kDa, 8-armigem PCL-PEG26kDa und linearem PEG-PCL (MW 5.000–5.000) wurden durch ein Dialyseverfahren hergestellt. Für das lineare PEG-PLA wurde die Polymerlösung in DMAc mit Wasser durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser zu der Polymerlösung vor der Dialyse gemischt, um die Bildung einer Aggregation zu verhindern. Die Konzentration der Mizellenlösungen lag im Bereich von 2,88–3,35 mg/ml (siehe Tabelle 8).
  • Die Mizellenlösungen wurden für 24 Stunden mit ~ 2,5 ml einer 5 %igen SDS-Lösung behandelt. Die Mizellenlösungen vor und nach der Zugabe von oberflächenaktivem Stoff (SDS) wurden charakterisiert nach einer Filtration durch einen 0,2 μm Spritzenfilter unter Verwendung eines Brookhaven 90 Plus Particle Sizer. Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der DLS-Kumulationsanalyse zusammen. Der kumulierte Durchmesser der Mizellen lag vor der SDS-Zugabe im Bereich von 19 bis 35 nm. Die DLS-Messung wurde auch ohne Filtration durchgeführt und es wurde eine geringe Änderung der Mizelleneigenschaft bei dem mehrarmigen Blockcopolymeren beobachtet. BCD-PCL-PEG26kDa besaß die geringste Veränderung in der Mizelleneigenschaft vor und nach der SDS-Zugabe. Die anderen Mizellen wiesen eine drastische Veränderung in Größe und eine wesentliche Verringerung der Zählrate auf. Die Zählrate der BCD-PCL-PEG26kDa-Mizellen war um 30 % verringert. Dies rührte wahrscheinlich eher von der Verdünnung der Mizellenlösung als von der Dissoziation der Mizellen her. Mehrarmige PEG-Blockcopolymere mit einer höheren Anzahl von Armen neigen dazu, weniger zu aggregieren.
  • Die Daten neigen dazu, nahe zu legen, dass Anstiege in der Zahl der Arme der mehrarmigen Blockcopolymere der vorliegenden Erfindung die Tendenz der hydrophoben Kerne der Copolymere verringern, auf die gleiche Art und Weise wie konventionelle lineare Mizellen zu aggregieren. Da bei mehrarmigen Blockcopolymeren mit einer größeren Anzahl von Armen eine geringere Aggregation auftritt, wird die niedrigere Disaggregation durch die Zugabe des oberflächenaktiven Stoffs verursacht. Im Gegensatz dazu neigen kleinere Blockcopolymere der Erfindung und lineare
  • Mizellen dazu, in größerem Ausmaß zu aggregieren, was eine messbare Störung der Aggregation durch den oberflächenaktiven Stoff ergibt.
  • Tabelle 8. DLS-Kumulationsanalyseergebnisse von BCD-PCL-(PEG3k)2, 8-armigem PCL-PEG26kDa und linearen PEG-PCL-Mizellen
    Figure 00420001

Claims (29)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: ein mehrarmiges Blockcopolymer, wobei das Blockcopolymer ein zentrales Kernmolekül umfasst, welches einen Polyolrest umfasst, und wobei mindestens drei Copolymerarme kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden sind, wobei jeder Copolymerarm ein inneres hydrophobes Polymersegment, welches kovalent mit dem zentralen Kernmolekül verbunden ist, und ein äußeres hydrophiles Polymersegment umfasst, welches kovalent mit dem hydrophoben Polymersegment verbunden ist, worin das zentrale Kernmolekül und das hydrophobe Polymersegment eine hydrophobe Kernregion definieren, und mindestens einen biologischen Wirkstoff, welcher in die hydrophobe Kernregion des mehrarmigen Blockcopolymers eingeschlossen ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der biologische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Di-[1-methyl-6-nitro-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (MNIPD), Simvastatin, Indomethacin, Pivaloyloxymethylbutyrat, Cyclosporin A, Paclitaxel, Analoga davon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das äußere hydrophobe Polymersegment Poly(ethylenglykol) umfasst.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das mehrarmige Blockcopolymer die Struktur (E-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)m aufweist, worin A das zentrale Kernmolekül ist, O Sauerstoff ist, B das innere hydrophobe Polymersegment ist, C das äußere hydrophile Polymersegment ist, D eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe ist, p mindestens 1 ist, die Summe von m und p von 3 bis etwa 25 beträgt, und E eine funktionelle Gruppe ist, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aktivem Ester, aktivem Carbonat, Acetal, Aldehyd, Aldehydhydrat, Alkyl- oder Arylsulfonat, Halogenid, Disulfid, Alkenyl, Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, aktivem Sulfon, Amin, geschützem Amin, Hydrazid, geschütztem Hydrazid, Thiol, geschütztem Thiol, Carbonsäure, geschützer Carbonsäure, Isocyanat, Isothiocyanat, Maleimid, Vinylsulfon, Dithiopyridin, Vinylpyridin, Iodacetamid, Epoxid, Glyoxal, Dion, Mesylat, Tosylat und Tresylat.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das zentrale Kernmolekül ein Polyolrest ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Sorbit, Pentaerythritol, Glycerololigomeren und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das innere hydrophobe Polymersegment ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Poly(hydroxyester), einem Poly(alkylenoxid) mit Ausnahme von Poly(ethylenglykol) und einem Copolymer davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das innere hydrophobe Polymersegment ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(lactid), Poly(glycolid), Poly(lactid/glykolid)copolymer, Poly(butyrolactid), Polycaprolacton, Polypropylenoxid und Polybutylenoxid.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das hydrophobe Polymersegment ein Molekulargewicht von etwa 10 000 Da bis etwa 40 000 Da aufweist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das zentrale Kernmolekül mindestens mit fünf Copolymerarmen, mindestens mit 8 Copolymerarmen oder mindestens mit 10 Copolymerarmen verbunden ist
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das mehrarmige Blockcopolymer die Struktur A(-O-B-O-C-D)n aufweist, worin A das zentrale Kernmolekül ist, O Sauerstoff ist, B das innere hydrophobe Polymersegment ist, C das äußere hydrophile Polymersegment ist, D eine Capping-Gruppe ist, und n 3 bis etwa 25 ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin jedes D C1-C6-Alkoxy oder Hydroxyl ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin C eine hydrolysierbare Bindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ester, Carbonat, Imin, Hydrazon, Phosphatester, Orthoester, Peptid und Acetal.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, worin mindestens eine Capping-Gruppe kovalent mit mindestens einem hydrophilen Polymersegment verbunden ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, worin die Capping-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Hydroxyl, geschütztem Hydroxyl, aktivem Ester, aktivem Carbonat, Acetal, Aldehyd, Aldehydhydrat, Alkyl- oder Arylsulfonat, Halogenid, Disulfid, Alkenyl, Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, aktivem Sulfon, Amin, geschützem Amin, Hydrazid, geschütztem Hydrazid, Thiol, geschütztem Thiol, Carbonsäure, geschützer Carbonsäure, Isocyanat, Isothiocyanat, Maleimid, Vinylsulfon, Dithiopyridin, Vinylpyridin, Iodacetamid, Epoxid, Glyoxal, Dion, Mesylat, Tosylat und Tresylat.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin jedes hydrophobe und hydrophile Polymersegment ein Molekulargewicht von etwa 500 Da bis etwa 100000 Da aufweist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin jedes hydrophobe und hydrophile Polymersegment ein Molekulargewicht von etwa 1000 Da bis etwa 20000 Da aufweist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin jeder Copolymerarm identisch ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das mehrarmige Blockcopolymer die Struktur (T-C-O-B-O-)pA(-O-B-O-C-D)m aufweist, worin A das zentrale Kernmolekül ist, O Sauerstoff ist, B das innere hydrophobe Polymersegment ist, C das äußere hydrophile Polymersegment ist, D eine Capping-Gruppe ist, p mindestens 1 ist, die Summe von m und p von 3 bis etwa 25 beträgt, und T eine Targeting-Gruppe ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin mindestens eine Targeting-Gruppe kovalent mit mindestens einem hydrophilen Polymersegment verbunden ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin die Targeting-Gruppe ein Bisphosphonat ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Protein, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Peptid, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Oligonukleotid, DNA, RNA und einem kleinen Molekül mit einem Molekulargewicht von weniger als 2000 Dalton.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens eines der hydrophoben und hydrophilen Polymersegmente mindestens eine abbaubare Bindung umfasst.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das zentrale Kernmolekül ein Hexaglycerolrest oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin entweder im hydrophoben oder im hydrophilen Polymersegment eine Verzweigung vorhanden ist.
  24. Mehrarmiges Blockcopolymer nach einem der Ansprüche 18 bis 23.
  25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, umfassend: Bereitstellen eines mehrarmigen Blockcopolymers nach einem der Ansprüche 1 bis 23, und Einschließen des biologischen Wirkstoffs in die hydrophobe Kernregion des mehrarmigen Blockcopolymers.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, worin der Einschlussschritt das Lösen des mehrarmigen Blockcopolymers und des biologischen Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel zur Bildung eines Gemischs und Trocknen des Gemischs zur Bildung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, oder Suspendieren des biologischen Wirkstoffs in einer wässrigen Lösung des mehrarmigen Blockcopolymers und Unterwerfen des Gemischs einer Ultraschallbehandlung, oder Mischen des biologischen Wirkstoffs und des mehrarmigen Blockcopolymers in fester Form, Erwärmen des Gemischs zur Bildung einer Schmelze, und Rühren des Gemischs zur gründlichen Mischung des biologischen Wirkstoffanteils und des mehrarmigen Blockcopolymers umfasst.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur veterinärmedizinischen oder humanmedizinischen Verwendung.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin die Zusammensetzung geeignet ist für eine Verabreichung durch orale, buccale, rektale, topische, nasale, ophthalmische, parenterale oder inhalatorische Wege.
  29. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 27 oder Anspruch 28.
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Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US7265186B2 (en) * 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US7009033B2 (en) * 2001-07-02 2006-03-07 Polymer Source Inc. Heterofunctional polyethylene glycol and polyethylene oxide, process for their manufacture
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
KR20040040782A (ko) * 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
MXPA05009429A (es) 2003-03-05 2005-12-12 Halozyme Inc Glicoproteina hialuronidasa soluble (shasegp), proceso para preparar la misma, usos y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
JP2005008614A (ja) * 2003-03-28 2005-01-13 Nano Career Kk 高分子ミセルを用いた眼科用ドラッグデリバリーシステム
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
TWI248947B (en) * 2003-07-21 2006-02-11 Ind Tech Res Inst Biodegradable copolymer, and polymeric micelle composition containing the copolymer
EP1525890A1 (de) 2003-10-02 2005-04-27 Complex Biosystems GmbH Protein-Proteophor Komplex
KR100703872B1 (ko) * 2003-10-10 2007-04-09 주식회사 삼양사 양친성 블록 공중합체 및 이를 포함하는 약물 전달용고분자 조성물
US20050214250A1 (en) 2003-11-06 2005-09-29 Harris J M Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers
US8906676B2 (en) * 2004-02-02 2014-12-09 Ambrx, Inc. Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
US7354980B1 (en) 2004-03-12 2008-04-08 Key Medical Technologies, Inc. High refractive index polymers for ophthalmic applications
US7588745B2 (en) * 2004-04-13 2009-09-15 Si Options, Llc Silicon-containing products
WO2005108471A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Firmenich Sa Biodegradable grafted copolymers
US7618778B2 (en) * 2004-06-02 2009-11-17 Kaufman Joseph C Producing, cataloging and classifying sequence tags
KR101699142B1 (ko) 2004-06-18 2017-01-23 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
CA2573720A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 University Of Utah Research Foundation Netrin-related compositions and uses
CN105801686B (zh) 2004-07-19 2020-04-07 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途
WO2006038110A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Firmenich Sa Amphiphilic star block copolymers
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US7446157B2 (en) * 2004-12-07 2008-11-04 Key Medical Technologies, Inc. Nanohybrid polymers for ophthalmic applications
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
HUE056941T2 (hu) 2004-12-22 2022-04-28 Nitto Denko Corp Gyógyszerhordozó és gyógyszerhordozó kit fibrózis gátlására
JP2008525473A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 アンブレツクス・インコーポレイテツド 修飾されたヒト成長ホルモン
MX2007007591A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Ambrx Inc Metodos para expresion y purificacion de hormona de crecimiento humano recombinante.
CA2590429C (en) 2004-12-22 2014-10-07 Ambrx, Inc. Compositions of aminoacyl-trna synthetase and uses thereof
CN103520735B (zh) 2004-12-22 2015-11-25 Ambrx公司 包含非天然编码的氨基酸的人生长激素配方
KR20080009196A (ko) 2005-04-12 2008-01-25 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 중합체 및 패신저 약물의 마이셀 조성물
US20060263328A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Sang Van Hydrophilic polymers with pendant functional groups and method thereof
KR100664558B1 (ko) 2005-05-23 2007-01-03 박기동 다관능성 양친매성 고분자 공중합체 및 이의 제조방법
JP2008541769A (ja) 2005-06-03 2008-11-27 アンブレツクス・インコーポレイテツド 改善されたヒトインターフェロン分子及びそれらの使用
US9346029B2 (en) 2005-06-06 2016-05-24 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
EP1898955A2 (de) * 2005-06-17 2008-03-19 Nektar Therapeutics AL, Corporation Zusammensetzungen auf polymerbasis und konjugate von nichtsteroidalen antirheumatika
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
KR100642220B1 (ko) * 2005-07-12 2006-11-03 광주과학기술원 사이클로덱스트린과 폴리(옥시에틸렌)의 결합체 및 그제조방법
CN105233349B (zh) 2005-07-15 2019-06-18 胶束技术股份有限公司 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
US20090062909A1 (en) * 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
US8568705B2 (en) * 2005-07-18 2013-10-29 Nektar Therapeutics Method for preparing branched functionalized polymers using branched polyol cores
US20070031512A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Amcol International Corporation Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses
US20100272769A1 (en) * 2005-08-03 2010-10-28 Amcol International Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
US20080184618A1 (en) * 2005-08-03 2008-08-07 Amcol International Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
DE102005051342A1 (de) * 2005-10-25 2007-04-26 Goldschmidt Gmbh Verkapselung und kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren hyperverzweigten Trägerpolymeren
DE502006007655D1 (de) * 2005-10-25 2010-09-23 Evonik Degussa Gmbh Präparate umfassend hyperverzweigte polymere
PT2339014E (pt) 2005-11-16 2015-10-13 Ambrx Inc Métodos e composições compreendendo aminoácidos não-naturais
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8173764B2 (en) 2006-01-19 2012-05-08 Allexcel Inc. Solubilization and targeted delivery of drugs with self-assembling amphiphilic polymers
US9603941B2 (en) * 2006-01-24 2017-03-28 Minghui Chai Method of preparing dendritic drugs
CN103030801B (zh) * 2006-02-21 2015-07-22 尼克塔治疗公司 嵌段可降解聚合物及由其制备的轭合物
CA2650590C (en) * 2006-04-26 2018-04-03 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US20100015068A1 (en) * 2006-07-06 2010-01-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods and Compositions For Altering Biological Surfaces
US20100022481A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-28 Dong Wang Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof
AU2007281094A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Drug carriers, their synthesis, and methods of use thereof
DE102006038240A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit
WO2008030613A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
KR20090060294A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 인간 혈장 폴리펩티드 또는 Ｆｃ 스캐폴드 및 그의 용도
ES2465473T3 (es) 2006-09-08 2014-06-05 Ambrx, Inc. Transcripción de arnt supresor en células de vertebrado
WO2008042909A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
CA2667228C (en) * 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US20080153982A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 John Ta-Yuan Lai Vinyl-Thiocarbonate and Polyol Containing Block Copolymers
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP5052919B2 (ja) * 2007-03-08 2012-10-17 成均▲館▼大學校 産學協力團 Ｐｈ及び温度敏感性のブロック共重合体ヒドロゲル
CN104163864B (zh) 2007-03-30 2017-08-01 Ambrx公司 经修饰fgf‑21多肽和其用途
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
BRPI0810370A2 (pt) * 2007-04-17 2014-10-29 Micell Technologies Inc Stent revestido, e, método para preparar um stent
EP1982698A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Evonik Degussa GmbH Präparate zur gesteuerten Freisetzung von bioaktiven Naturstoffen
AU2008247815B2 (en) 2007-05-02 2012-09-06 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
EP2167069B1 (de) 2007-05-23 2011-10-26 Amcol International Corporation Mit cholesterin interagierende phyllosilikate und verfahren zur reduktion von hypercholesterinämie bei einem säuger
JP2010527746A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド メディカルデバイスコーティング用ポリマーフィルム
WO2008150845A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
EP2182798B1 (de) 2007-07-16 2020-11-18 Allvivo Vascular, Inc. Antimikrobielle konstrukte
US20110130822A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-02 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable Polymeric Compositions and Medical Devices
JP2010539245A (ja) 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
EP2200613B1 (de) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazin-derivate und ihre verwendungen
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
US20100298928A1 (en) * 2007-10-19 2010-11-25 Micell Technologies, Inc. Drug Coated Stents
WO2009055014A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
JP5547083B2 (ja) 2007-11-20 2014-07-09 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾されたインスリンポリペプチドおよびそれらの使用
KR101024742B1 (ko) * 2007-12-31 2011-03-24 주식회사 삼양사 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법
US9801818B2 (en) 2007-12-31 2017-10-31 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
CN103694337B (zh) 2008-02-08 2016-03-02 Ambrx公司 经修饰瘦素多肽和其用途
TWI395593B (zh) 2008-03-06 2013-05-11 Halozyme Inc 可活化的基質降解酵素之活體內暫時性控制
US20100003238A1 (en) 2008-04-14 2010-01-07 Frost Gregory I Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
CN102083397B (zh) 2008-04-17 2013-12-25 米歇尔技术公司 具有生物可吸收层的支架
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
KR20110028372A (ko) * 2008-07-09 2011-03-17 보드 오브 리젠츠 오브 디 유니버시티 오브 네브라스카 화학 물질의 경조직 표적화 전달을 위한 기능성 마이셀
WO2010009335A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
UA118536C2 (uk) 2008-07-23 2019-02-11 Амбркс, Інк. Модифікований поліпептид бичачого гранулоцитарного колонієстимулювального фактора та його застосування
US9991391B2 (en) * 2008-07-25 2018-06-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pristine and functionalized graphene materials
EP2349346B1 (de) 2008-09-23 2019-08-28 Nektar Therapeutics Methode für metronomisches dosieren mit captothecin prodrugs (z.b. peg-irinotecan)
KR101647164B1 (ko) 2008-09-26 2016-08-09 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 동물 에리트로포이에틴 폴리펩티드 및 이의 용도
NZ607477A (en) 2008-09-26 2014-09-26 Ambrx Inc Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
CN101724144A (zh) 2008-11-03 2010-06-09 北京键凯科技有限公司 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
EP3037529B1 (de) 2008-12-09 2019-03-27 Halozyme, Inc. Erweiterte lösliche ph20-polypeptide und verwendungen davon
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
WO2010111238A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
EP2411083A4 (de) 2009-03-23 2013-11-13 Micell Technologies Inc Medizinische wirkstofffreisetzungsvorrichtung
US20100241220A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Mcclain James B Peripheral Stents Having Layers
WO2010120552A2 (en) * 2009-04-01 2010-10-21 Micell Technologies, Inc. Coated stents
EP3366326A1 (de) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents mit gesteuerter elution
CN101869712B (zh) * 2009-04-21 2016-01-20 财团法人工业技术研究院 使用包囊抗肿瘤药物的聚合胶束用于治疗肿瘤的药物组合物
CN102458304B (zh) 2009-05-14 2016-07-06 奥巴斯尼茨医学公司 具有多边形过渡区的自膨式支架
US8013065B2 (en) * 2009-06-09 2011-09-06 International Business Machines Corporation Methods for making multi-branched polymers
EP2453834A4 (de) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc Medizinische wirkstofffreisetzungsvorrichtung
MX2012003282A (es) 2009-09-17 2012-04-30 Baxter Healthcare Sa Co-formulacion estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y metodos de su uso.
US20110070320A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Soonkap Hahn Biodegradable thermoresponsive 3-arm polyethylene glycol poly(lactide-co-glycolide) copolymer for ginseng administration
CN107674121A (zh) 2009-12-21 2018-02-09 Ambrx 公司 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途
CN107056929A (zh) 2009-12-21 2017-08-18 Ambrx 公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
JP5914366B2 (ja) 2010-03-01 2016-05-11 ザ ユニヴァーシティ オヴ ブリティッシュ コロンビア 誘導体化超分岐ポリグリセロール類
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
US8765098B2 (en) 2010-03-30 2014-07-01 International Business Machines Corporation Star polymers, methods of preparation thereof, and uses thereof
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
JP2013533217A (ja) 2010-05-17 2013-08-22 セビックス・インコーポレイテッド Ｐｅｇ化ｃ−ペプチド
WO2011163657A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyoxymethylene compositions with branched polymers
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
KR20130125753A (ko) 2010-07-20 2013-11-19 할로자임, 아이엔씨 항-히알루로난제 투여와 관련된 유해 부작용의 치료
MX346786B (es) 2010-08-17 2017-03-31 Ambrx Inc Polipeptidos de relaxina modificados y sus usos.
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
WO2012070030A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A pharmaceutical composition
US20120177742A1 (en) 2010-12-30 2012-07-12 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
EP2907504B1 (de) 2011-02-08 2017-06-28 Halozyme, Inc. Zusammensetzung und Lipidformulierung eines Hyaluronan-abbauenden Enzyms und seiner Verwendung zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie
EP2696815B1 (de) 2011-04-13 2019-03-20 Micell Technologies, Inc. Stents mit gesteuerter elution
US10464100B2 (en) 2011-05-31 2019-11-05 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
BR112013032265A2 (pt) 2011-06-17 2016-12-20 Halozyme Inc métodos de infusão de insulina subcutânea contínua com uma enzima de degradação do hialuronano
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US8445577B2 (en) * 2011-07-25 2013-05-21 Iowa State University Research Foundation, Inc. Amphiphilic multi-arm copolymers and nanomaterials derived therefrom
US20130071394A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 John K. Troyer Compositions and combinations of organophosphorus bioscavengers and hyaluronan-degrading enzymes, and methods of use
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
EP2771028A2 (de) 2011-10-24 2014-09-03 Halozyme, Inc. Begleitendes diagnostikum für anti-hyaluronan-therapie und verwendungsverfahren dafür
JP6067746B2 (ja) 2011-12-30 2017-01-25 ハロザイム インコーポレイテッド Ｐｈ２０ポリペプチド変異体、その製剤および使用
WO2013149161A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Deangelis Paul L High molecular weight heparosan polymers and methods of production and use thereof
JP6042527B2 (ja) 2012-04-04 2016-12-14 ハロザイム インコーポレイテッド 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療
WO2013176739A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Regents Of The University Of Minnesota Biomaterials with a sustainable surface
DK2859017T3 (da) 2012-06-08 2019-05-13 Sutro Biopharma Inc Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
CN102861610B (zh) * 2012-09-03 2014-05-07 宁波长阳科技有限公司 一种超支化含胺基吡啶催化剂、其制备方法及其用途
WO2014062856A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
CN103910874A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 张雅珍 一种接枝药物的聚合物的制备和用途
CN104193987A (zh) * 2013-01-21 2014-12-10 张雅珍 一种接枝药物的聚合物的制备和用途
KR20150143476A (ko) 2013-03-12 2015-12-23 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
WO2014172261A1 (en) * 2013-04-15 2014-10-23 Kent State University Biodegradable side chain liquid crystal elastomers: smart responsive scaffolds (srs) for tissue regeneration
WO2014186532A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
TW201534726A (zh) 2013-07-03 2015-09-16 Halozyme Inc 熱穩定ｐｈ２０玻尿酸酶變異體及其用途
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN104910373A (zh) * 2013-08-25 2015-09-16 张雅珍 一种新聚合物及其制备和用途
EP3043698B1 (de) 2013-09-09 2017-10-18 Gambro Lundia AB Trennung der interferenzpulse von physiologischen pulsen bei einem drucksignal
US10226534B2 (en) 2013-09-12 2019-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Semi-solid delivery systems
US9433638B1 (en) 2013-10-02 2016-09-06 University Of Kentucky Research Foundation Polymeric prodrug
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US9757334B2 (en) 2014-07-02 2017-09-12 The Research Foundation For The State University Of New York Surfactant-stripped micelle compositions with high cargo to surfactant ratio
ES2727137T3 (es) 2014-08-28 2019-10-14 Halozyme Inc Terapia combinada con una enzima de degradación de hialuronano y un inhibidor de puntos de control inmunitario
CA3203273A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Halozyme, Inc. Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same
PL3412302T3 (pl) 2014-10-24 2021-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Zmodyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowania
CN105395483B (zh) * 2015-12-21 2018-09-28 江南大学 一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束及其制备方法
US10792477B2 (en) 2016-02-08 2020-10-06 Orbusneich Medical Pte. Ltd. Drug eluting balloon
JP7027319B2 (ja) 2016-02-08 2022-03-01 オーバスネイチ・メディカル・プライベート・リミテッド 薬剤溶出性バルーン
CN105778021B (zh) * 2016-04-05 2018-07-10 华南理工大学 β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统
JP7032406B2 (ja) 2016-09-13 2022-03-08 ラスナ・リサーチ・インコーポレイテッド ダクチノマイシン組成物並びに骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病の治療方法
US20180085498A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Micell Technologies, Inc. Prolonged drug-eluting products
US11027040B2 (en) * 2016-12-29 2021-06-08 Industrial Technology Research Institute Method for manufacturing a porous film, porous film and method for tissue adhesion
CN110637027B (zh) 2017-02-08 2024-08-30 百时美施贵宝公司 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途
MX2019015402A (es) 2017-06-22 2020-07-20 Catalyst Biosciences Inc Polipeptidos de serina proteasa 1 de tipo membrana modificada (mtsp-1) y metodos de uso.
US10457759B2 (en) 2017-07-20 2019-10-29 International Business Machines Corporation Co-delivery of cholesterol lowering drugs and nutraceuticals
US11299587B2 (en) 2017-12-27 2022-04-12 Sanyo Chemical Industries, Ltd. Starting material, for bulk drug or additives for drug, and bulk drug or drug using same
CN108707212B (zh) * 2018-05-02 2020-01-07 上海交通大学 一种水溶性共轭聚合物纳米粒子的可控制备方法
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
PL3849614T3 (pl) 2018-09-11 2024-04-22 Ambrx, Inc. Koniugaty polipeptydu interleukiny-2 i ich zastosowania
US20220009986A1 (en) 2018-10-19 2022-01-13 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
CN109608633A (zh) * 2018-11-09 2019-04-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种新型的特异性多臂聚乙二醇衍生物及其制备方法
SG11202106244RA (en) 2018-12-28 2021-07-29 Catalyst Biosciences Inc Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
US11613744B2 (en) 2018-12-28 2023-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
EP3680273B1 (de) * 2019-01-08 2022-03-09 Université de Montpellier Mit photoreaktiven gruppen funktionalisierter verzweigter blockcopolymer-photovernetzer und dessen verwendung zur formgebung von degradierbaren, für medizinische und gewebetechnische anwendungen geeigneten photovernetzten elastomeren
MX2021009644A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr.
CN109929083B (zh) * 2019-04-10 2020-04-28 浙江大学 一种窄分子量分布的多嵌段共聚物及其制备方法
CN110078901A (zh) * 2019-05-24 2019-08-02 上海典范医疗科技有限公司 一种外消旋聚乳酸制备方法
CN113244029A (zh) 2020-02-07 2021-08-13 脉胜医疗技术公司 具有可生物降解层的支架
WO2021183832A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof
CN111759552A (zh) 2020-07-06 2020-10-13 苏州莱诺医疗器械有限公司 一种可吸收支架系统
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
WO2022212899A1 (en) 2021-04-03 2022-10-06 Ambrx, Inc. Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CN113416302B (zh) * 2021-07-08 2022-06-17 中国科学院兰州化学物理研究所 一种硫醇-丙烯酸酯生物材料及其制备方法和应用
CN114713206B (zh) * 2022-03-15 2023-11-14 沈阳工业大学 咪唑离子液体功能化星型嵌段聚合物固定相的制备及应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US673034A (en) * 1900-08-07 1901-04-30 Russel B Sigafoos Trussed ladder.
US3101374A (en) * 1958-08-19 1963-08-20 Wyandotte Chemicals Corp Polyoxyalkylene surface active agents having heteric polyoxyethylene solubilizing chains
US4278555A (en) 1978-11-15 1981-07-14 Ethyl Corporation Lubricant composition
JPH0323530B2 (de) 1979-03-21 1991-03-29 Nat Res Dev
JPS59155432A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Rikagaku Kenkyusho 易動性の大きな分子鎖を有する表面改質ポリマ−
US5135751A (en) 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5681576A (en) 1988-11-16 1997-10-28 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for post surgical adhesion reduction
US5306501A (en) 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
DE4017688A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Bayer Ag Verbesserte funktionelle fluessigkeiten und neue polyoxyalkylenpolymere
WO1992000748A1 (en) 1990-07-06 1992-01-23 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
IE912365A1 (en) 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
CA2087125A1 (en) * 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5618528A (en) 1994-02-28 1997-04-08 Sterling Winthrop Inc. Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
ES2420106T3 (es) 1995-12-18 2013-08-22 Angiodevice International Gmbh Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso
US5610241A (en) 1996-05-07 1997-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Reactive graft polymer with biodegradable polymer backbone and method for preparing reactive biodegradable polymers
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
US6258351B1 (en) 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
ZA9811376B (en) 1997-12-12 1999-06-28 Expression Genetics Inc Biodegradable mixed polymeric micelles for gene delivery
CA2316834C (en) 1998-01-07 2006-01-03 Shearwater Polymers, Inc. Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom
DK1061954T3 (da) * 1998-03-12 2004-10-18 Nektar Therapeutics Al Corp Polyethylenglycolderivater med proximale reaktive grupper
US20030059465A1 (en) * 1998-05-11 2003-03-27 Unger Evan C. Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US6328988B1 (en) * 1999-04-23 2001-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US20020041898A1 (en) * 2000-01-05 2002-04-11 Unger Evan C. Novel targeted delivery systems for bioactive agents
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
WO2001049268A1 (en) 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
FI109162B (fi) * 2000-06-30 2002-05-31 Nokia Corp Menetelmä ja järjestely konvoluutiokoodatun koodisanan dekoodaamiseksi
US7265186B2 (en) 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2435301C (en) 2010-04-13
MXPA03006449A (es) 2004-10-15
US8071692B2 (en) 2011-12-06
US20130144014A1 (en) 2013-06-06
US6838528B2 (en) 2005-01-04
US20020156047A1 (en) 2002-10-24
US20040170595A1 (en) 2004-09-02
EP1373366B1 (de) 2005-12-21
JP4078300B2 (ja) 2008-04-23
US6730334B2 (en) 2004-05-04
US7589157B2 (en) 2009-09-15
AU2002326369B2 (en) 2007-03-15
CA2435301A1 (en) 2003-01-03
US20120046422A1 (en) 2012-02-23
WO2003000777A3 (en) 2003-05-01
US8338545B2 (en) 2012-12-25
US20080234430A1 (en) 2008-09-25
KR20040032092A (ko) 2004-04-14
US20090299050A1 (en) 2009-12-03
US8586681B2 (en) 2013-11-19
ATE313586T1 (de) 2006-01-15
KR100851270B1 (ko) 2008-08-08
WO2003000777A2 (en) 2003-01-03
DE60208172D1 (de) 2006-01-26
ES2254717T3 (es) 2006-06-16
EP1373366A2 (de) 2004-01-02
JP2004531627A (ja) 2004-10-14
TWI246524B (en) 2006-01-01

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US7262221B2 (en) Amphiphilic star-like macromolecules for drug delivery

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