JP4078300B2 - 薬剤送達媒体としてのマルチアームブロック共重合体 - Google Patents
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Description
本発明は、疎水性コア領域および親水性外部領域を含有するマルチアーム共重合体、このような共重合体を製造する方法、ならびにこのような共重合体を薬剤送達媒体として使用する方法に関する。
疎水性薬剤の可溶化および送達は、特に殆どの薬剤が疎水性であるので、医薬品処方における最も難しい問題の1つである。このような薬剤は、水性環境(例えば、血流)では、沈殿する傾向にある。この薬剤が経口経路で送達されようと非経口経路で送達されようと、適切な吸収および生物学的利用能を得るには、一定レベルの水溶性が必要である。疎水性薬剤の低い水溶性を補うために、処方には、医薬品等級の界面活性剤(例えば、Tween(登録商標)80またはCremophor(登録商標))が広く使用されている。これらの界面活性剤は、水性媒体中でミセル構造を形成することにより、疎水性薬剤を可溶化する。残念なことに、これらの界面活性剤は、患者に投与したとき、激しいアレルギー反応および過敏症を伴っている(Krisら、Cancer Treatment REP,70:5,(1986))。非経口投与後、これらのミセル薬剤キャリアは、その濃度がそれらの臨界ミセル濃度(CMC)より低くなったとき崩壊して、その薬剤を急速に放出する。すなわち、投与の際には好ましくない副作用のおそれがあることに加えて、従来の界面活性剤ベースのキャリアはまた、薬剤を徐放する能力が欠けている。
本発明は、薬剤送達媒体として有用なマルチアームブロック共重合体に関する。該マルチアームブロック共重合体は、以下を含有する:中心コア分子(例えば、ポリオールの残基);および少なくとも3本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該内部疎水性重合体セグメントに共有結合している。該ブロック共重合体は、単分子ミセル構造を提供し、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定し、そして該親水性重合体セグメントは、外部親水性領域を規定する。疎水性生体活性剤の溶解性は、該ブロック共重合体の疎水性コア領域に捕捉することにより、向上できる。それゆえ、哺乳動物に薬学的組成物を投与することにより、疎水性薬剤の送達が向上でき、該薬学的組成物は、本発明のマルチアームブロック共重合体を含有し、その疎水性コア領域内には、薬剤が捕捉されている。
さて、本発明を、本明細書中以下でさらに詳細に記述する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書中で述べた実施形態に限定されるとは解釈すべきではない;むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的で完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように、提供されている。
「官能基」、「活性部分」、「活性基」、「反応部位」、「化学反応基」および「化学反応部分」との用語は、当該技術分野で使用され、本明細書中では、ある分子の別個の規定可能な部分または単位を意味する。これらの用語は、化学分野において、ある程度、同義であり、本明細書中では、何らかの機能または活性を果たして他の分子と反応性である分子部分を示すように使用される。「活性」との用語は、官能基に関連して用いるとき、反応するのに強力な触媒または非常に非実用的な反応条件を必要とする基(すなわち、「非反応性」または「不活性」基〉とは対照的に、他の分子上の求電子基または求核基と容易に反応する官能基を含むことを意図する。例えば、当該技術分野で理解できるように、「活性エステル」との用語は、求核基(例えば、アミン)と容易に反応するエステルを含む。例示的な活性エステルとしては、N一ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたは1−ベンゾトリアゾリルエステルが挙げられる。代表的には、活性エステルは、水性媒体中にて、数分足らずで、アミンと反応するのに対して、ある種のエステル(例えば、メチルエステルまたはエチルエステル)は、求核基と反応するのに、強力な触媒が必要である。
1局面では、本発明は、疎水性コア領域および外部親水性領域を有するマルチアームブロック共重合体を提供し、該疎水性コア領域は、中心コア分子および疎水性重合体アーム(これは、該中心コア分子に共有結合されている)により規定され、そして、該外部親水性領域は、親水性重合体アーム(これは、該疎水性重合体アームに共有結合されている)により規定される。そのマルチアーム構造の各アームは、内部(すなわち、この中心コア分子により近い)疎水性重合体セグメントおよび外部(すなわち、この中心コア分子からより遠い)親水性重合体セグメントを含有する。
この中心コア分子は、所望の共重合体アームの数に等しい多数の重合体結合部位を与える分子から誘導される。好ましくは、このマルチアームブロック共重合体構造の中心コア分子は、重合体の結合に利用できる少なくとも3個のヒドロキシル基を有するポリオールの残基である。「ポリオール」とは、複数の利用できるヒドロキシル基を含む分子である。所望数の共重合体アームに依存して、このポリオールは、代表的には、3個〜約25個のヒドロキシル基、好ましくは、少なくとも5個のヒドロキシル基、さらに好ましくは、少なくとも約8個のヒドロキシル基、最も好ましくは、少なくとも約10個のヒドロキシル基を含有する。このポリオールは、本発明から逸脱することなく、他の保護官能基または未保護官能基をも含有し得る。ヒドロキシル間の間隔は、ポリオールごとに変わるものの、代表的には、各ヒドロキシル基間にて、1個〜約20個、好ましくは、1個〜約5個の原子(例えば、炭素原子)が存在している。当該技術分野で理解されているように、「残基」とは、これらの共重合体アームが結合した後、残留しているポリオール分子の一部を意味する。好ましいポリオールとしては、グリセロール、還元糖(例えば、ソルビトール)、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマー(例えば、ヘキサグリセロール)が挙げられる。添付の実施例で述べているように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(これは、21個の利用可能なヒドロキシル基を有する)を使用して、21個のアームのブロック共重合体が合成できる。選択される特定のポリオールは、これらの共重合体アームに結合するのに必要なヒドロキシル基の所望数に依存している。
本発明で使用される特定の疎水性重合体は、上で説明したように、その疎水性重合体セグメントの大きさおよび疎水性が所望の薬剤充填および薬剤放出特性に影響を与えるので、少なくとも一部、これらの特性に依存している。この疎水性重合体は、一般に、非毒性で生体適合性であるべきであり、このことは、その重合体が害を引き起こすことなく生体組織または有機体と共存できることを意味する。好ましい実施形態では、この疎水性重合体セグメントは、ポリ(ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレングリコール)以外のポリ(アルキレンオキシド)(例えば、ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)またはポリ(ブチレンオキシド)(PBO))、またはそれらの共重合体を含有する。例示的なポリ(ヒドロキシエステル)重合体には、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)/(グリコリド)共重合体、ポリ(ブチロラクチド)およびポリカプロラクトンが挙げられる。このブロック共重合体の疎水性重合体セグメントは、代表的には、約500Da〜約100,000Da、好ましくは、約10,000Da〜約40,000Daの数平均分子量を有する。例えば、本発明では、約5,000Da、約10,000Da、約15,000Da、約20,000Da、約25,000Daまたは約30,000Daの分子量を有する疎水性重合体セグメントが有用である。
この親水性重合体セグメントは、任意の親水性重合体を含有し得る。この疎水性重合体と同様に、この親水性重合体は、一般に、非毒性で生体適合性であるべきであり、このことは、その重合体が害を引き起こすことなく生体組織または有機体と共存できることを意味する。好ましくは、この親水性重合体セグメントとして、ポリ(エチレングリコール)(PEG)が使用される。PEGとの用語は、その直鎖、分枝またはマルチアーム形態のいずれかのポリ(エチレングリコール)を含み、これには、アルコキシPEG、二官能性PEG、フォーク形PEG、分枝PEG、ペンダントEPG、またはその中に分解性連結を備えたPEGが挙げられ、これらは、以下でさらに詳細に記述される。
HO−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
上記重合体であるα,ω−ジヒドロキシルポリ(エチレングリコール)は、簡単な形態では、HO−PEG−OHで表わすことができ、ここで、その−PEG−という記号は、以下の構造単位を表わすことが理解される:
−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−
ここで、nは、典型的には、約10〜約4000の範囲である。
ここで、nは、上で記述したとおりである。mPEG形態での親水性重合体セグメントの使用は、実施例1および4で例示されている。
polyaおよびpolybは、PEG骨格(例えば、メトキシポリ(エチレングリコール))である;
R”は、非反応性部分(例えば、H、メチルまたはPEG骨格)である;そして
PおよびQは、非反応性連鎖である。好ましい実施形態では、この分枝重合体セグメントは、メトキシポリ(エチレングリコール)二置換リジンを含有する。このような分枝PEG構造の使用は、実施例2、5および7で例示されている。
本発明のブロック共重合体のさらに特定の構造実施形態を、ここで記述する。以下で示す特定の構造は、代表的な構造としてのみ提示されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
A(−O−B−O−C−D)n
ここで、
Aは、上記中心コア分子(例えば、ポリオールの残基)であり、該中心コア分子は、少なくとも3個の水酸基を有する;
Oは、酸素である;
Bは、上記疎水性重合体セグメントである;
Cは、上記親水性重合体セグメントである;
Dは、上記キャップ形成基である;そして
nは、3〜約25、好ましくは、少なくとも約5、さらに好ましくは少なくとも約8、最も好ましくは、少なくとも約10である。
(E−C−O−B−O−)pA(−O−B−O−C−D)m
ここで、
A、O、B、Cは、上記のとおりである;
Dは、アルコキシ基または水酸基である;
pは、少なくとも1である;
mおよびpの合計は、3〜約25である;そして
Eは、上記官能基である。
(T−C−O−B−O−)pA(−O−B−O−C−D)m
ここで、
A、O、B、Cは、上記のとおりである;
Dは、キャップ形成基である;
pは、少なくとも1である;
mおよびpの合計は、3〜約25である;そして
Tは、上記標的化部分または薬剤部分(例えば、ビスホスホネート)である。
この疎水性の生体活性部分または生体活性剤は、水溶性を高めることで恩恵を受ける任意の生体活性疎水性化合物であり得る。捕捉またはカプセル化された薬剤は、そのままで、または薬学的に受容可能な塩の形態で、使用され得る。この薬剤化合物の塩は、もし使用するなら、薬理学的および薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩は、好都合なことに、この遊離活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製するのに使用され得、本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受容可能な塩は、文献で詳述された標準方法を使用して、その薬剤と有機酸または無機酸とを反応させることにより、調製できる。有用な塩の例には、以下の酸から調製したものが挙げられるが、これらに限定されない:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸など。また、薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩)として、調製できる。
他の局面では、本発明は、獣医学用またはヒト医用の両方のための薬学的処方物または組成物を提供し、これらは、上記マルチアームブロック共重合体および少なくとも1種の生体活性剤(これは、このマルチアームブロック共重合体の疎水性コア領域内で、捕捉されている)を含有する。先に述べたように、本発明のブロック共重合体構造に疎水性薬剤を取り込むと、その薬剤の水溶性が高まり、これにより、哺乳動物に投与するとき、この薬剤の循環滞留時間が向上できる。
本発明のマルチアームブロック共重合体は、前成形した疎水性重合体セグメントをコア分子に共有結合することに続いて前成形した親水性重合体セグメントをこの疎水性重合体セグメントに共有結合することにより、調製され得る。あるいは、これらの重合体セグメントの1個またはそれ以上は、例えば、開環重合技術を使用して、その重合体のモノマー単位を直接重合することにより、調製され得る。
本発明のブロック共重合体の疎水性領域内に生体活性剤または薬剤を捕捉するいくつかの方法がある。第一方法では、疎水性薬剤および共重合体は、有機溶媒に共に溶解され、次いで、乾燥されて、固形生成物が形成される。この固形生成物は、水溶液に再溶解され、そして濾過されて、使用前に、不溶性粒子が除去される。第二方法では、この疎水性薬剤は、その薬剤分子と共重合体構造の疎水性コアとを密接に接触させるために、この共重合体の水溶液に懸濁され、そして数時間にわたって、超音波処理にかけられる。この溶液は、次いで、濾過されて、不溶性粒子が除去される。第三方法では、この疎水性薬剤および重合体は、固体形態で混合され、そして約60℃まで加熱されて、溶融物が形成される。この溶融物は、数時間攪拌されて、この薬剤と共重合体との密接な混合を促す。室温まで冷却した後、その処方は、直ちに使用するか保存する準備が出来ている。
上述のように、本発明のマルチアームブロック共重合体は、疎水性薬剤分子を水溶液に可溶化するのに使用され得る。結果として、本発明の共重合体の構造は、疎水性薬剤を共重合体の疎水性領域内に捕捉することにより、その中に捕捉された生体活性剤と共に、哺乳動物に、治療有効量のマルチアームブロック共重合体を投与することにより、薬剤送達媒体として使用され得る。
以下の実施例は、本発明を説明するために示されているが、本発明の限定と見なすべきではない。他に指示がなければ、全てのPEG試薬は、Shearwater Corporation、Huntsville,Alabamaから入手可能である。全てのNMRデータは、Bruker製の300MHz NMR分光器により、生成される。
4個の8アームブロック共重合体を調製した。各場合において、これらの共重合体のポリ(プロピレンオキシド)(PPO)セグメントを、エーテル連結により、ヘキサグリセロールコアに共有結合し、そのポリ(エチレングリコール)(PEG)部分を、各PPOセグメントの遠位末端に共有結合した。5300DaのPPOブロックおよび3200DaのPEGブロックを備えた名目分子量8500Daの共重合体PPO−PEGを調製した。5300DaのPPOブロックおよび12,700DaのPEGブロックを備えた共重合体PPO−PEG18000(18000Daの分子量)を調製した。9500DaのPPOブロックおよび6500DaのPEGブロックを備えた共重合体PPO−PEG16000を調製した。9500DaのPPOブロックおよび12,000DaのPEGブロックを備えた共重合体PPO−PEG22000を調製した。これらの分子量は、一定範囲の分子量を有する重合体について、平均の名目分子量であることが理解できるはずである。この種のPPO−PEG共重合体の一般構造は、式Vとして、上で示されている。
3つの方法を、これらのマルチアームブロック共重合体処方に疎水性薬剤を装填するために使用した。方法Iは、有機溶媒を利用した。方法IIは、水溶液を利用した。方法IIIは、溶媒なしで実行した。
(8アームポリラクチド−mPEG5kDa(8アーム−PLA−mPEG5kDa)の調製)
250mLの三ッ口丸底フラスコにて、ヘキサグリセロール(4.307gm、0.008モル(Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.,Osaka,Japan))を、真空(1mmHg)下にて、100℃で、1時間加熱した。内容物を室温まで冷却し、そしてアルゴン下で置いた。DL−ラクチド(160gm、1.110モル(Purasorb,Purac,Holland))を加え、そのフラスコをアルゴンでフラッシュし、次いで、150℃で加熱した。2−エチルヘキサン酸第一スズ(94.6mg、2.22×10−4モル)を加え、その混合物を、アルゴン下にて、170℃で、24時間加熱した。この混合物を160℃まで冷却し、そして真空(1mmHg未満)下にて、3時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタン(900mL)に溶解した。この溶液を、減圧で、ほぼ乾固するまで濃縮し、そして攪拌しながら、ヘキサン(1500mL)に注いで、沈殿させた。その上清をデカントし、その残留物を真空下にて乾燥した。NMR(CDCl3):δ5.16(m,−OCH(−CH3)CO−),1.57(d,不十分な分解(ill resolved),−OCH(CH3)CO−)。
(8アームポリラクチドPEG26kDa(8アーム−PLA−PEG26kDa)の調製)
8アームポリラクチド(8アーム−PLA)(3.00g、Mw=約20kDa)、分枝PEGカルボン酸(PEG2−COOH、6kDa、7g)、DMAP(120mg)、HOBT(105mg)およびDCC(440mg)を、塩化メチレン(50ml)に溶解した。その反応物を、室温で、約72時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、1,4ジオキサン35mlを加えた。濾過した後、その濾液を、ジエチルエーテル200mlに加えた。その沈殿物を濾過により集め、イソプロピルアルコール(IPA)およびエーテルで洗浄し、次いで、真空下にて、一晩乾燥した。収量:9.4g。1H NMR(DMSO−d6):δ3.5(br m,PEG),1.45(d,−OCCH(CH 3)O−),5.165(m,OCCH(CH3)0−),4.03(t,mPEGOCH2CH 2 OCONH−)。
(8アームε−ポリカプロラクトン(8アームPCL)の調製)
ヘキサグリセロール(2.156g)を、真空下にて、100℃で、16時間加熱することにより、乾燥した。N,N−ジメチルホルムアミド5mlを加え、その混合物を、アルゴン下にて、80℃まで加熱した。得られた混合物に、ε−カプロラクトン(Aldrich)80g(74ml)およびエチルヘキサン酸第一スズ(48mg)を加えた。この混合物を、約72時間にわたって、110℃まで加熱した。そのフラスコを冷却し、そして真空下にて、未反応の試薬および溶媒を除去した。収量:約80g。1H NMR(DMSO−d6):δ1.23(br m,−OCCH2CH2CH 2CH2CH2O−),1.52(m,−OCCH2CH 2CH2CH2CH2O−),2.26(t,−OCCH2CH2CH2CH2CH 2O−),3.98(t,−OCCH2CH2CH2CH2CH 2O−)。この8アームPCLの分子量は、NMRおよびGPCにより、16000ダルトンと推定された。
(8アームポリカプロラクトンmPEG5kDa(8アーム−PCL−mPEG5kDa)の調製)
実施例3の8アーム−PCL(1.00g)、カルボキシメチルmPEG5kDa(2.10g)、DMAP(60mg)、HOBT(35mg)およびDCC(140mg)を、塩化メチレン(30ml)に溶解した。反応物を、室温で46時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、1,4ジオキサン15mlを加えた。濾過した後、その濾液を、真空下にて過剰の1,4ジオキサンを除去することにより、濃縮した。その生成物をジエチルエーテル200mlで沈殿し、5分間攪拌し、そして濾過により集めた。その生成物を、真空下にて、一晩乾燥した。収量:2.6g。1H NMR(DMSO−d6):δ3.5(br m,PEG),4.20(s,−PEG−OCH 2COO−PCL),1.28(br m,−OCCH2CH2CH 2CH2CH2O−),1.55(m,−OCCH2CH 2CH2CH2CH2O−),2.26(t,−OCCH 2CH2CH2CH2CH2O−),3.99(t,−OCCH2CH2CH2CH2CH 2O−)。
(8アームポリカプロラクトンmPEG26kDa(8アーム−PCL−mPEG26kDa)の調製)
8アーム−PCL(1.00g)、分枝PEGカルボン酸(PEG26kDa−COOH、2.52g)、DMAP(60mg)、HOBT(35mg)およびDCC(140mg)を、塩化メチレン(30ml)に溶解した。反応物を、室温で約72時間攪拌した。次いで、その溶媒を真空下にて除去し、そのシロップ状物に、1,4ジオキサン15mlを加えた。セライトで濾過した後、その濾液を、真空下にて過剰の1,4ジオキサンを除去することにより濃縮した。その生成物をジエチルエーテル200mlで沈殿し、5分間攪拌し、そして濾過により集めた。その生成物を、真空下にて、一晩乾燥した。収量:3.1g。1H NMR(DMSO−d6):δ3.5(br m,PEG),1.28(br m,−OCCH2CH2CH 2CH2CH2O−),1.55(m,−OCCH2CH 2CH2CH 2CH2O−),2.26(t,−OCCH 2CH2CH2CH2CH2O−),3.99(t,−OCCH2CH2CH2CH2CH 2O−)。
(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(BCD−PCL)で開始したポリカプロラクトンの重合)
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(BCD;100置換)を、Aldrichから購入し、そのまま使用した。ε−カプロラクトン(CL;Aldrich)を、CaH2で脱水し真空下にて蒸留することにより、精製した。精製した生成物を、N2雰囲気下にて、−20℃で、使用するまで保存した。2−エチルヘキサン酸第一スズ(SnOct、Aldrich)および他の全ての試薬を、そのまま使用した。
(BCD−PCL(BCD−PCL−PEG26kDa)に結合したPEG2の調製)
BCD−PCL(1グラム)を、1,2−ジクロロエタン(またはジクロロメタン)20ml中にて、PEG2−カルボン酸(MW=6,000)3.8g(0.025mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.866g(4.2mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.122g(1.0mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール0.068g(0.5mmol)と混合し、そして48時間攪拌した。その溶媒を真空下にて除去し、残留しているゴム状物質を1,4−ジオキサン40mlに溶解した。不溶な物質を濾過により除去し、その溶液をジエチルエーテル400mlに加えた。その沈殿物を濾過し、そして真空下にて、48時間乾燥した。収量:4.2グラム(88%)。
(マルチアームPPO−PEGのビスホスホネート誘導体の合成)
8アームPPO−PEG(18kDa)(スクシンイミジルカーボネート)8:
アセトニトリル(200mL)中の8アームPPO−PEG(18kDa)(15.0g、約0.83mmol)を、ジスクシンイミジルカーボネート(DSC)(1.9g、7.4mmol)およびピリジン(0.70ml)で処理した。その反応物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、一晩攪拌した。この反応物を乾固するまで濃縮し、その残留物をジクロロメタン(約200ml)に溶解した。その透明な溶液を、リン酸ナトリウムの10%溶液、塩化ナトリウム(2×200ml)で洗浄した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、その溶媒を除去して、8アームPPO−PEG(18kDa)−(α−スクシンイミジルカーボネート)8(15.0g、約100%)を得た。
8アームPPO−PEG(18kDa)(AHBDP)5:
8アームPPO−PEG(18kDa)−(α−スクシンイミジルカーボネート)8(10.0g、約0.55mmol)および4−アミノ−1−ヒドロキシブタン−1,1−二リン酸ジテトラブチルアンモニウム塩(AHBDP)(2.96g、3.76mmol)を、アセトニトリル(200ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.8ml、5.74mmol)で処理した。その無色透明な溶液を、アルゴン雰囲気下にて、一晩攪拌した。この溶液を乾固するまで濃縮し、その残留ゴム状物を水(100mL)に溶解し、そのpHを11に調節した。その塩基性溶液を、室温で、2時間攪拌した。次いで、この溶液をHClでpH7.0に調節し、そしてIR 120カラム(75ml)に通した。その水を、真空中で、約50℃で除去して、ゴム状物として、その生成物を得た。真空中でさらに乾燥することに続いて、Et2Oと共にCH2Cl2で倍散することにより、ワックス状固形物(4.5g)として、この生成物が得られた。1H NMR(dmso−d6,300 MHz)δ1.04(d,280H,OCH(CH3)CH2),1.59−1.76(m,12.5H,OCONHCH2CH2CH2),1.76−1.94(m,12.4H,OCONHCH2CH2CH2),2.88−2.99(m,12.9H,OCONHCH2CH2CH2),3.51(bs,1191H,PEG骨格),4.03(t,13H,J4.4Hz,CH2CH2OCONH),7.16(t,5.0H,J5.1Hz,CH2CH2OCONH)。
(シクロスポリンA装填8アーム−PCL−PEG26kDaの調製)
ガラス製バイアルにて、シクロスポリンA(6mg)および8アーム−PCL−PEG26kDa60ミリグラム(薬剤/重合体の重量比、1/10)を、塩化メチレン(1ml)に溶解した。その溶液を、アルゴン下にて、乾燥した。乾燥した固形物を、アルゴン下にて、55℃で、2時間加熱した。次いで、その溶融物を室温まで冷却し、真空下にて一晩置き、そして小粒子に縮小した。これらの粒子に、1mlのリン酸緩衝液(0.1M、pH7.0)を加え、得られた混合物を0.2μm注射器フィルターで濾過した。シクロスポリンAの濃度は、HPLCにより、5.5mg/mlであった。
(パクリタキセル装填8アーム−PCL−PEG26kDaの調製)
パクリタキセル(6mg)および8アーム−PCL−PEG26kDa(60mg)(薬剤/重合体の重量比、1/10)を、塩化メチレン(1ml)に溶解した。その溶液を、アルゴン下にて、乾燥した。乾燥した固形物を、アルゴン下にて、55℃で、2時間加熱した。次いで、その溶融物を室温まで冷却し、真空下にて一晩置き、そして小粒子に縮小した。これらの粒子に、1mlのリン酸緩衝液(0.1M、pH7.0)を加えた。得られた混合物を0.2μm注射器フィルターで濾過した。パクリタキセルの濃度は、HPLCにより、4.5mg/mlであった。
(PPO−PEGマルチアーム共重合体での薬剤の溶解性)
数種の薬剤分子について、50mgのPPO−PEGブロック共重合体10050/薬剤処方物を、10重量%の薬剤装填で、1mlのリン酸緩衝液(0.1M、pH7.4)に溶解した。2時間混合した後、その混合物を0.2μm注射器フィルターで濾過した。その濾液中の薬剤濃度は、標準曲線を使用して、HPLCまたはUVで決定した。その結果は、表2に載せている。表2で記しているように、各場合において、その薬剤をマルチアームPPO−PEGブロック共重合体に取り込むと、緩衝溶液中の薬剤の溶解性が大きく上昇した。
(分解性マルチアームブロック共重合体の分解研究)
分解性疎水性セグメントを有するマルチアームPEGブロック共重合体の各々を、1〜4重量%の最終濃度まで、リン酸緩衝液(0.1M、pH7.0)またはラット血清のいずれかに溶解した。その溶液を、インキュベータ中にて、37℃で置いた。この共重合体および遊離PEGの濃度を、HPLCにより、指定時間間隔でモニターした。ラット血清の溶液については、この共重合体およびPEGを、まず、塩化メチレンで抽出し、次いで、HPLCで分析し、一方、緩衝液の溶液については、HPLCにより、分析を直接行った。表3で示すように、一次反応速度論に基づいて、半減期(t1/2)を計算した。このデータにより、試験した重合体の全ては、その重合体の構造に依存して、種々の分解速度で、ラット血清およびリン酸緩衝液の両方で分解性であることが明らかである。PEGセグメントを長くするほど、分解半減期が長くなる傾向があった。
(PPO−PEGマルチアームブロック共重合体を使用する薬剤放出研究)
水性媒体中にて、溶解性親油性/疎水性薬剤とマルチアームPPO−PEGブロック共重合体との錯体は、その薬剤をゆっくりと放出する。この水不溶性薬剤は、時間の経過と共に、この処方物から沈殿する。これらの薬剤の放出プロフィールを、23℃で、時間の関数として、溶解した薬剤の濃度を決定することにより、研究した。各時間間隔にて、0.2μm注射器フィルターにより、アリコートを濾過し、薬剤の濃度を、rp−HPLCまたはUV法で測定した。例えば、この溶解性MNIPD/PPO−PEG処方物からのMNIPDの放出は、100μlの溶液を取り出し、水1000μlに希釈し(その時点で、この薬剤が溶解する)、0.2μmフィルターで濾過し、そしてその濾液の465nmでの吸光度を測定することにより測定した。薬剤放出曲線を、図2〜7に示す。
(分解性8−アームPCL−PEG26kDaからのサイクロスポリンAの放出プロフィール)
実施例9で調製した溶液を、37℃でインキュベートした。指定時間間隔で、試料10μlを引き出し、リン酸緩衝液(0.1M、pH7.0)で希釈した。この溶液を0.2μm注射器フィルターで濾過した。その濾液を、サイクロスポリンA濃度について、rp−HPLCにより分析した。溶液対時間での溶解性サイクロスポリンA濃度を、図8で示す。このデータは、このブロック共重合体がサイクロスポリンAを溶液中で長時間にわたって保持してその薬剤を徐放する性能を図示している。
(分解性8−アーム−PCL−PEG26kDaからのパクリタキセルの放出プロフィール)
実施例10で調製した溶液を、37℃でインキュベートした。指定時間間隔で、試料10μlを引き出し、リン酸緩衝液(0.1M、pH7.0)で希釈した。この溶液を0.2μm注射器フィルターで濾過した。その濾液を、パクリタキセル濃度について、rp−HPLCにより分析した。溶液対時間での溶解性パクリタキセル濃度を、図9で示す。このデータは、このブロック共重合体がパクリタキセルを溶液中で長時間にわたって保持してその薬剤を徐放する性能を図示している。
(マウスのNCI−H460非小細胞肺癌異種移植片におけるパクリタキセル装填8−アームPLA−mPEG5kDaの抗腫瘍研究)
胸腺欠損ヌードマウスに、NCI−H460非小細胞肺癌を皮下移植した。この腫瘍が約175mgに成長した後、尾静脈を経由して、マウスに、パクリタキセル装填8−アームPLA−mPEG5kDaの水性処方を注射した。このマウスを、生存状況について、毎日観察した。腫瘍の重量および体重を、週2回、記録した。各腫瘍の寸法をカリパスで測定し、幅が広い楕円形のための式を使用して、腫瘍質量に変換した。比較のために、Taxol(登録商標)(Cremophor(登録商標)中)および対照の標準処方もまた、使用した。これらの結果を、図10で示す。このデータから、この8−アームPLA−mPEGブロック共重合体/薬剤処方(これは、図10において、UM−Paclitaxelと呼ばれる)により示される腫瘍成長の阻止が標準Taxol(登録商標)処方に匹敵することが明らかとなる。
(マウスでのマルチアームブロック共重合体の耐性研究)
5日間(1〜5日目)にわたって、胸腺欠損ヌードマウスに、500〜2000mg/kg/用量の範囲の投薬量を静脈投与した。表4で示すように、全ての投薬量は、よく耐性があった。
(動的光散乱研究)
(ミセル調製:)
直鎖PEG−PLA、8−アーム−PLA−PEG5k、8−アーム−PLA−PEG26kDa、8−アーム−PCL−PEG5kおよび8−アーム−PCL−PEG26kDaを含む群から選択されたブロック共重合体(0.14g)を、N−ジメチルアセトアミド(DMAc)20mlに溶解した。この重合体を溶解し易くするために、この溶液を暖めた。この溶液を、0.2μm濾過後、予め膨張した透析膜(Spectra/Prol,MWCO6000〜8000)に置いた。透析は、24時間にわたって、脱イオン水で実行した。水は、その最初から、1、2、4および7時間で変えた。調製したミセル溶液を、使用するまで、4℃で保存した。
2つの方法で、この溶液に、Taxol(登録商標)を装填した。方法1:上記のように調製したミセル溶液(10ml)に、パクリタキセルのCHCl3溶液(4mg/mL)0.5mLを滴下した。16時間激しく攪拌した後、吸引により、この溶液から、CHCl3を除去した。この溶液を0.2μmのメンブレンで濾過した。方法2:上記のようにして、ブロック共重合体(0.14g)およびパクリタキセル(5mg)をDMAcに溶解し、そして透析した。透析後、この溶液を0.2μm膜で濾過した。
ミセルの大きさおよび分布を、動的光散乱により測定した。その試料を、この測定前、0.2μmの細孔サイズの膜で濾過した。この測定は、25℃で実行した。その粒子の大きさおよび多分散性は、これらのミセルが球形であるとの仮定に基づいて、累積分析法により、決定した。図11は、動的光散乱結果の一例を提供する。表5、6および7は、光散乱で決定したミセルの大きさおよびパクリタキセルを装填したミセルおよび装填していないミセルについての多分散性を提供する。
(動的光散乱によるミセル凝集の評価)
透析方法により、BCD−PCL−PEG26kDa、8−アーム−PCL−PEG26kDaおよび直鎖PEG−PCL(分子量5,000−5,000)のミセル溶液を調製した。直鎖PEG−PLAについて、凝集体の形成を避けるために、この透析前に、DMAcの重合体溶液に水20mLを滴下することにより、この重合体溶液を水と混合した。ミセル溶液の濃度は、2.88〜3.34mg/mlの範囲であった(表8を参照)。
Claims (64)
- 薬剤送達媒体として使用する組成物であって、該組成物は、マルチアームブロック共重合体を含み、該共重合体は、以下を含有する:
中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する;および
少なくとも3本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、該疎水性重合体セグメントおよび該親水性重合体セグメントの少なくとも1個は、少なくとも1本の分解性連鎖を含有し、
ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、
組成物。 - 前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項1に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、ヘキサグリセロールの残基である、請求項1に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの残基である、請求項1に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレングリコール)以外のポリ(アルキレンオキシド)、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(プロピレングリコール)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)/(グリコリド)共重合体、ポリ(ブチロラクチド)およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ(ヒドロキシエステル)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ(エチレングリコール)を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 各疎水性重合体セグメントおよび親水性重合体セグメントが、500Da〜100,000Daの分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記疎水性重合体セグメントが、10,000Da〜40,000Daの分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性重合体セグメントが、1,000Da〜20,000Daの分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも5個の共重合体アームに結合されている、請求項1に記
載の組成物。 - 前記中心コア分子が、少なくとも8個の共重合体アームに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも10個の共重合体アームに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1個の標的化部分が、少なくとも1個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記標的化部分が、ビスホスホネートである、請求項15に記載の組成物。
- 少なくとも1個のキャップ形成基が、少なくとも1個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記キャップ形成基が、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の組成物:
A(−O−B−O−C−D)n
ここで、
Aは、中心コア分子であり、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する;
Oは、酸素である;
Bは、疎水性重合体セグメントである;
Cは、親水性重合体セグメントである;
Dは、キャップ形成基である;そして
nは、3〜25である、
組成物。 - 各Dが、アルコキシである、請求項19に記載の組成物。
- 各Dが、ヒドロキシである、請求項19に記載の組成物。
- 各Dが、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- Aが、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項19に記載の組成物。
- Bが、ポリ(ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレングリコール)以外のポリ(アルキレンオキシド)、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- Bが、ポリ(プロピレンオキシド)である、請求項19に記載の組成物。
- Bが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)/(グリコリド)共重合体、ポリ(ブチロラクチド)およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ(ヒドロキシエステル)である、請求項19に記載の組成物。
- BおよびCの少なくとも1個が、少なくとも1本の分解性連鎖を含有する、請求項19に記載の組成物。
- Cが、ポリ(エチレングリコール)を含有する、請求項19に記載の組成物。
- Cが、エステル、カーボネート、イミン、ヒドラゾン、リン酸エステル、オルトエステル、ペプチドまたはアセタールからなる群から選択される加水分解可能連鎖を含有する、請求項19に記載の組成物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の組成物:
(E−C−O−B−O−)pA(−O−B−O−C−D)m
ここで、
Aは、中心コア分子部分であり、該中心コア分子部分は、ポリオールの残基を含有する;
Oは、酸素である;
Bは、疎水性重合体セグメントである;
Cは、親水性重合体セグメントである;
Dは、水酸基またはアルコキシ基である;
pは、少なくとも1である;
mおよびpの合計は、3〜25である;そして
Eは、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される官能基である、
組成物。 - 以下の構造を有する、請求項1に記載の組成物:
(T−C−O−B−O−)pA(−O−B−O−C−D)m
ここで、
Aは、中心コア分子部分であり、該中心コア分子部分は、ポリオールの残基を含有する;
Oは、酸素である;
Bは、疎水性重合体セグメントである;
Cは、親水性重合体セグメントである;
Dは、キャップ形成基である;
pは、少なくとも1である;
mおよびpの合計は、3〜25である;そして
Tは、標的化部分である、
組成物。 - Tが、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、脂質、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、および2000ダルトン未満の分子量を有する小分子からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- Tが、ビスホスホネートである、請求項31に記載の組成物。
- 薬剤送達媒体として使用する組成物であって、該組成物は、マルチアームブロック共重合体を含み、該共重合体は、以下を含有する:
中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する;および
少なくとも5本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、
ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する、
組成物。 - 前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトールおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項34に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレングリコール)以外のポリ(アルキレンオキシド)、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項34に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)/(グリコリド)共重合体およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ(ヒドロキシエステル)である、請求項34に記載の組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントおよび前記外部親水性重合体セグメントの少なくとも1個が、少なくとも1本の分解性連鎖を含有する、請求項34に記載の組成物。
- 前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ(エチレングリコール)を含有する、請求項34に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも8個の共重合体アームに結合されている、請求項34に記載の組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも10個の共重合体アームに結合されている、請求項34に記載の組成物。
- 少なくとも1個の標的化部分が、少なくとも1個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項34に記載の組成物。
- 前記標的化部分が、ビスホスホネートである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも1個のキャップ形成基が、少なくとも1個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項34に記載の組成物。
- 前記キャップ形成基が、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒド水和物、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化物、ジスルフィド、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、保護アミン、ヒドラジン、保護ヒドラジン、チオール、保護チオール、カルボン酸、保護カルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレートまたはトレシレートからなる群から選択される、請求項44に記載の組成物。
- 以下を含有する、薬学的組成物:マルチアームブロック共重合体であって、該ブロック共重合体は、以下を含有する:中心コア分子であって、該中心コア分子は、ポリオールの残基を含有する;および少なくとも3本の共重合体アームであって、該共重合体アームは、該中心コア分子に共有結合しており、各共重合体アームは、内部疎水性重合体セグメントおよび外部親水性重合体セグメントを含有し、該内部疎水性重合体セグメントは、該中心コア分子に共有結合しており、そして該外部親水性重合体セグメントは、該疎水性重合体セグメントに共有結合しており、ここで、該中心コア分子および該疎水性重合体セグメントは、疎水性コア領域を規定する;および
少なくとも1種の生体活性剤であって、該生体活性剤は、該マルチアームブロック共重合体の疎水性コア領域内に捕捉されている、
薬学的組成物。 - 前記生体活性剤が、3,4−ジ−[1−メチル 6−ニトロ−3−インドリル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(MNIPD)、シンバスタチン、インドメタシン、ピバロイルオキシメチルブチラート、サイクロスポリンA、パクリタキセル、それらの類似物、それらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記中心コア分子が、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびグリセロールオリゴマーからなる群から選択されるポリオールの残基である、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレングリコール)以外のポリ(アルキレンオキシド)、またはそれらの共重合体からなる群から選択される、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(プロピレングリコール)である、請求項46
に記載の薬学的組成物。 - 前記内部疎水性重合体セグメントが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)/(グリコリド)共重合体、ポリ(ブチロラクチド)およびポリカプロラクトンからなる群から選択されるポリ(ヒドロキシエステル)である、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記内部疎水性重合体セグメントおよび前記外部親水性重合体セグメントの少なくとも1個が、少なくとも1本の分解性連鎖を含有する、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記外部親水性重合体セグメントが、ポリ(エチレングリコール)を含有する、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 各疎水性共重合体セグメントおよび親水性重合体セグメントが、500Da〜100,000Daの分子量を有する、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記疎水性重合体セグメントが、10,000Da〜40,000Daの分子量を有する、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記親水性重合体セグメントが、1,000Da〜20,000Daの分子量を有する、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも5個の共重合体アームに結合されている、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 前記中心コア分子が、少なくとも8個の共重合体アームに結合されている、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1個の標的化部分が、少なくとも1個の親水性重合体セグメントに共有結合されている、請求項46に記載の薬学的組成物。
- 薬剤送達媒体として使用する薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程:
請求項1〜45のいずれか1項に記載の組成物を提供する工程;および
該マルチアームブロック共重合体の該疎水性コア領域内に、少なくとも1種の生体活性剤を捕捉する工程、
を包含する、方法。 - 前記取り込む工程が、前記マルチアームブロック共重合体および前記生体活性剤を有機溶媒に溶解させて混合物を形成する工程、ならびに該混合物を乾燥して固形薬学的組成物を形成する工程を包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記取り込む工程が、前記マルチアームブロック共重合体の水溶液に前記生体活性剤を懸濁する工程および該水溶液を超音波処理にかける工程を包含する、請求項60に記載の方
法。 - 前記取り込む工程が、前記生体活性剤および前記マルチアームブロック共重合体を固体形態で混合する工程、該混合物を加熱して溶融物を形成する工程、および該混合物を攪拌して該生体活性部分および該マルチアームブロック共重合体を十分に混合する工程を包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記送達が、経口経路、舌下経路、直腸経路、局所経路、経鼻経路、眼内経路、非経口経路または吸入経路により投与することを包含する、哺乳動物に生物学的に活性な薬剤を送達するための請求項46に記載の組成物。
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