TWI246524B - Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles - Google Patents

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091100825修正板 九、發明說明： 本發明是有關於含有一種斥水性核心區域及親水性外部 區域的多分枝共聚物，製造這種共聚物的方法，以及將這種共 聚物當作藥載劑使用的方法。 斥水性藥物的溶解度及載送是製藥配方最具挑戰性的課 題，尤其是大多數的藥物皆爲斥水性。這種藥物在液體環境中 傾向於沈澱，像是血流。不論是經口服或不經消化道途徑，一 定程度液體溶解度對充分吸收及生物利用是必須的。製藥等級 的表面作用劑，像是聚山梨醇酯⑧80或乙烯化氧脂肪醇®，已 廣泛地使用於藥物組成以補償斥水性藥物的低溶解度。這類表 面作用劑經由在液體基質中形成微膠粒結構使斥水性藥物溶 解。不幸的是，這些表面作用劑在對病患給藥時與嚴重的過敏 原反應及過敏有關（克理司等人，癌症治療REP，70 : 5， (1986))。在非口服給藥之後，這些微膠粒在藥物載劑的濃 度低於其最佳微膠粒濃度（CMC)時分解，導致快速的藥物釋 出。也就是說，在給藥時的不良副作用的可能性之外，傳統表 面作用劑爲基質的載劑也缺乏提供控制藥物釋出的能力。 因此，在本領域對於斥水性藥物授與充分程度的溶解度之 方法仍有需求，以使藥物可以有效治療的方式被施用。 本發明導向多分枝共聚物可作爲藥載劑。該多#枝區間共 聚物包括一中央核心分子，像是一種聚醇殘基，及g少三個共 價附著於該中央核心分子的共聚物分枝，每個共聚物分枝包括 一內部斥水性聚合物部分共價附著至中央核心分子及一外部 親水性聚合物部分共價附著於該斥水性聚合物部分。該區間共 聚物提供一種單分子微膠粒構造，其中該中央核心分子及該斥 水性聚合物部分界定一斥水性核心區域而該親水性部分則界 定出一種外部親水性區域。該斥水性生物活性劑的溶解度可經 由包入該區間共聚物的斥水性核心區域而獲得改善。因此，.斥 水性藥物載送的改善可經由對一哺乳類施用製藥組成而獲 I246^4〇〇825iiiEtS ^ 致，該製藥組成包括一種本發明之多分枝區間共聚ϋ將一藥物 包入其斥水性核心區域中。 以普及的名詞敘述本發明，伴隨圖示將附上參考資料，其 中： 第一圖爲本發明多分枝區間共聚物具體實施例構造的說 明； 第二圖提供在某些聚合物組成中藥物，3,4-二-(1-甲基6_ 硝酸-3-吲哚）-1氫·啦略-2,5_二酮（mnipd)的釋出模式； 第三圖提供藥物，西馬他丁，在某些聚合物組成中的釋出 模式； 第四圖提供範例性多分枝區間共聚物二磷酸衍生物中西 馬他丁釋出模式； 第五圖提供藥物，紫杉醇，在本發明具體實施例之二種多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第六圖提供藥物，吲哚美洒辛，在某些聚合物組成中的釋 出模式； 第七圖提供藥物，匹伐丁酸，在本發明具體實施例之二種 多分枝區間共聚物中的釋出模式； 第八圖提供藥物，環孢黴素A，在本發明具體實施例之多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第九圖提供提供藥物，紫杉醇，在本發明具體實施例之多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第十圖提供一種傳統的紅豆杉醇②組成及本發明之一種 八分枝聚（交酯）甲氧基聚（乙二醇）區間共聚物/紅豆杉醇② 組成對肺腫瘤生長的活體影響比較；及 第十一圖是一種動態光閃爍（DLS)數據的例子。 現在在下文中將更加詳盡敘述本發明。本發明可以具體實 施於多種不同形式，然而，並不應將之侷限於本文所述之具體 實施例；反之，這些具體實施例之所以被提供是爲了使所揭露 12465)3^00825 修正板 者更加透徹完整，且更詳盡地將本發明之範圍傳達予熟悉本領 域者。 I.定義 名詞”功能基群”，”活性部分”，”活化基群”，”反應位置”，” 化學反應基群”及”化學反應部分”在本領域及本文中適用於指 示分子個別的，可界定的部分或單位。這些名詞在化學領域中 具有某種程度同質性且在本文中皆用以指稱分子表現某些功 能或活性且可與其他分子反應的部分。”活性”一詞，在與功能 基群一同使用時，傾向於包括這些可輕易地與其他分子上親電 子性或親核性基群反應的功能基群，對比需要強催化劑或高度 不切實際的反應條件（即，”非反應性”或”鈍性”基群）。舉例 來說，如本領域者可瞭解的，”活性酯”一詞包括可輕易地與親 核性基群，像是胺，反應的酯類。範例性的活性酯類包括N-氫氧琥珀醯亞胺酯或1-苯並三唑酯。典型上，一種活性酯將與 一胺類在水性基質中於數分鐘之內發生反應，然而某些酯類， 像是甲基或乙基酯類，則需要一種強催化劑以親核性基群發生 反應。 “聯結”或”聯結子”一詞在本文中是用以指稱一原子，一群 原子，或鍵結可因化學反應而自然形成。一種本發明的聯結子 典型上聯結相聯的部分，像是二種聚合物部分，經由一或多個 共價鍵結。抗水解的聯結是指該聯結實質上在水中穩定且與水 在有功用的酸鹼度下皆不發生任伺^特定程度上之反應，例如， 在生理條件下的連續時間，甚至可能是永久性地。不耐水解或 可裂解的聯結表示該聯結在水中或液狀溶液中是可裂解的，包 括舉例來說，血液。不耐酵素或可裂解的聯結表示該聯結可被 一或多種酵素裂解。 “烷基”一詞是指典型上由大約1到大約12個碳原子長度 的碳氫鏈，包括直鏈及枝鏈。該碳氫鏈可爲飽和或不飽和的。” 被取代的烷基”一詞是指一種被一或多個非干擾性取代基取代 1246524)0825 修正板 的烷基群，像是，但不限制於，三碳至六碳環烷基，例如，環 丙烷，環丁烷，及之類者；乙炔；氰；烷氧基，例如，甲氧基， 乙氧基，及之類者；低階氧化院醯基，働口，氧化乙醯；氫氧 基；殘基；氨基，低階氨基垸，例如，甲基氨；酮體；鹵素， 例如，氯或溴；酚；取代酚，及之類者。 “烷氧基”是指一種-0-R基群，其中R可爲烷基或取代烷 基，較佳者爲一碳至六碳烷基（例如，甲氧基或乙氧基）。 “芳香基”是指一或多個芳香環，每個有五或六個核心碳原 子。可將多個芳香環融合，如同在基中或非融合的，如同在 二酚中。芳香環也可以和一或多個環狀碳氫化合物，雜芳香 環，或雜環狀環融合或不融合。 “取代的芳香基”是具有一或多個非干擾性取代基群的芳 香基。對於酚環上的取代，該取代基可爲任何方位（即，鄰位， 間位或對位）。 “雜芳香基”爲一種含有由一到四個氮，氧，或硫原子或其 混合者的芳香基群，而雜芳香基群選擇性的在碳或氮原子取代 以一碳到六碳烷基，三氟甲烷，酚，苯，或塞吩，或在該雜芳 香基群中的一碳與一個氧原子形成一碳醯基群，或選擇性的將 雜芳香基群與一酣環融合。也可以將雜芳香環與一或多個環狀 碳氫化合物，雜環基，芳香基，或雜芳香環融合。雜芳香基包 括，但不限於，具有一個不同原子的五原子雜芳香基（例如， 噻吩，吡咯，呋喃）；在1，2或1，3位置具有二個不同原子的五 原子雜芳香基（例如，噁唑，吡唑，咪唑，噻唑，嘌呤）；具 有三個不同原子的五原子雜芳香基（例如，三唑噻二唑，噁二 唑）；具有三個不同原子的五原子雜芳香基；具有一個不同原 子的六原子雜芳香基（例如，吡啶，喹啉，異喹啉，菲類，5,6-環庚烯吡啶）；具有二個不同原子的六原子雜芳香基（例如， 噠咕，二唑，鄰苯二甲醯磺胺嘧啶，吡_，嘧啶，喹唑啉）； 及具有四個不同原子的六原子雜芳香基。 124652託 11〇〇825 修正板 取代的雜芳香基”爲R有〜或多個非干擾讎代基群的 雜芳香基。 “雜環”或”雜環狀的”是指一或多個5，6或7個原子具有 或不具有不飽和或芳香族特性的化學環且至少有一個環上的 原子不是碳原子。$交佳之雜原子包括硫，氧，及氮。可將多個 化學環融合，如同在喹啉或苯並呋喃中。 “取代的雜環”是具有一或多個由非干擾性取代形成的支 鏈的雜環' “非干擾性取代”是指可產生穩定化合物的基群。適當的非 干擾性取代或化學基包括’但不限定於，鹵素，一碳至十碳之 烷基，二碳至十碳之烯基，二碳至十碳之炔基，一碳至十碳之 烷氧基，七碳至十二碳之芳香烷基，七碳至十二碳之烷芳香 基，三碳至十碳的環烷基，三碳至十碳的環烯基，酚，取代酚， 甲苯基，二甲苯基，雙酌基，二碳至十二碳的烷氧烷基，七碳 至十二碳的烷氧芳香基，七碳至十二碳的芳香氧烷基，六碳至 時二碳的氧化芳香基，一碳至六碳的烷亞磺醯基，-(CHdm-O-(一碳至十碳烷基）其中m爲由一到八，芳香基，取代芳香 基，取代烷氧基，氟化烷基，雜環狀化學基，取代雜環狀化學 基，氮化烷基，-N02，-CN，-NRC (0)-( —碳至十碳烷基）， C (0)-(—碳至十碳烷基），二輝至十碳硫化烷基，-C (〇) 0-(—碳至十碳烷基），-OH，-S02，=S，-COOH，_NR，碳 醯基，_C (Ο)-(―碳至十碳院基）-CF3，-C (Ο) - CF3，-C (0) NR2，-(―碳至十碳院基）-S-(六碳至十二碳芳香基）， -C (Ο)-六碳至十二碳芳香基），-(CH2) m-0- (CH2) (一碳至十碳院基）其中每個m皆是由一至八，-C (0) NR， -C (S) NR，-S02NR，-NRC (0) NR，_NRC (S) NR，其鹽 類，及之類者。在此所使用的各個R可爲氫原子，烷基或取 代烷基，芳香基或取代芳香基，芳香烷基，或烷芳香基。 “藥物”，“生物活性分子”，”生物活性部分”，”生物活性 9 I24652^11〇〇825^^ 劑”等詞，使用於本文中時是指任何可影響一種生物體的任何 生理或生物化學性質之物質，包括但不限定於病毒，細菌，黴· 菌，植物，動物，及人類。尤其是，當使用於本文中時，生物 活性物質包括任何企圖用於診斷，.治療緩解，治療，或預防人 類或其他動物之疾病，或者是提昇人類或動物之生理或心理健 全的物質。生物活性分子的例子包括，但不限定於，胜肽，蛋 白質，酵素，小分子藥物，染劑，，脂肪，核苷，寡核苷酸，細 胞，病毒，脂肪體，微粒及微膠粒。適於使用於本發明的生物 活性劑的種類包括，但不侷限於，抗體，殺黴菌劑，抗病毒藥 劑，抗發炎反應藥劑，抗腫瘤藥劑，心血管藥劑，抗焦慮藥劑， 荷爾蒙，生長因子，類固醇藥劑及其之類者。 “斥水性”是指分子在辛醇中比在水中的溶解度大，典型上 在辛醇中的溶解度較大。相反的，”親水性”是指分子在水中比 在辛醇中的溶解度大。 “聚(氫氧化酯類）”包含重複-0-R-C (0)-單位的聚合物， 其中R爲烷基，取代烷基，芳香基，取代芳香基，雜芳香基， 取代雜芳香基，雜環，或取代雜環。聚（氫氧化酯類）的例子 包括聚（交酯），聚（甘醇酯），聚（交酯/甘醇酯）共聚物， 聚（丁醯交酯），及聚己內酯。 “寡聚物”是指包含二至十個早位的短單位鏈。 Π.多分枝區間共聚物 7 一方面，本發明提供一種多分枝區間共聚物具有由一中央 核心分子界定的斥水性核心區域及一共價附著於該中央核心 分子的斥水性聚合物分枝，及一種由親水性聚合物共價附著於 該斥水性聚合物分枝所界定的外部親水性區域。該多分枝結構 的各個分枝包含了一種內部（即較接近該中央核心分子）的斥 水性聚合物部分及一種外部（離該中央核心分子較遠）親水性 聚合物部分。 在液態溶液中，據信該多分枝區間共聚物形成單一分子微 10 124652洗u_25修正板 膠粒並有一親水性區域結合中央斥水性核心區域。如同在實驗 部分所說明，本發明之多分枝區間共聚物可經由將該斥水性藥 物分子形成被膜或自然包入該多分枝區間共聚物結構的斥水 性核心區域而增加斥水性生物活性劑或藥物的溶解度。因此， 該多分枝區間共聚物可做爲藥物載劑，尤其是針對斥水性藥物 分子。”形成被膜”或”包入”是爲了指出將藥物分子被物理性的 限制在該共聚物斥水性區域中，而非共價附著在該共聚物上。 相較於傳統的線性微膠粒結構，本發明之多分枝區間共聚 物單分子之本質導致對濃度的敏感度降低，使得本發明之區間 共聚物較不易於以不適當的高速率釋出包入之藥物分子。本發 明的高分枝區間共聚物是共價鍵結的分子單位而非分子聚集 且，因此，實質上在循環中因該聚合物部分缺乏耐水解聯結而 將該共聚物的特別傾向於裂解排除。更進一步地，既然並不要 求將藥物分子化學調變以獲取溶解度的增加，該共聚物將藥物 包入而降低其效能的可能性便大大地降低。 即使不結合任何特定的學說，據信該斥水性聚合物的斥水 性及大小的程度仍影響該多分枝區間共聚物藥物承載及藥物 釋出的特性。^般說來，據信較大之斥水性聚合物部分及由具 有相對較高程度之斥水性之聚合物形成的斥水性聚合物部分 將造成溶液中較高的藥物承載量农較和緩的藥物釋出表現。相 反的，較小之斥水性聚合物部分及由具有相對較低程度斥水性 聚合物形成的斥水性聚合物部分將造成溶液中藥物承載量之 低下及較快速的藥物釋出表現。 更進一步的，在未被學說的束縛下’據信該多分枝區間聚 合物的分枝數目亦衝擊著該共聚物的藥物承載量及藥物釋出 特性。一般說來，共聚物分枝較少導致藥物承載量低下。然而， 使用具有非常大量分枝的共聚物也使得藥物承載量低下，因爲 這將實質上地使濃度增加並隨之減少共聚物結構斥水性核心 區域之間的空間。一般說來，共聚物分枝較少導致藥物釋出較 124652珠u_25修正板 爲快速。這是導因於，至少一部份是，多分枝區間共聚物之凝 集效應及藥物分子被包於凝集之共聚物的斥水性區域之中。多 分枝區間共聚物的凝集創造出非單分子本質的斥水性區間。反 之，多分枝區間共聚物的凝集就像傳統線性微膠粒一般。降低 濃度可打破共聚物凝集並釋出部分包於凝集所創造之斥水性 區域中的藥物分子。具有較多數目分枝的共聚物則較不易於受 制於凝集效應且藥物釋出特性也較不依賴濃度。在上述的提示 下，區間共聚物的最佳分枝數目範圍可訂在任何特定斥水性藥 物而得適當的藥物承載量及藥物釋出特性之內。在大多數的具 體實施例中，分枝數目的範圍是在三到大約二十五之間，較佳 之至少爲五，更佳者爲至少大約八，而最上乘者則爲至少大約 十。 斥水性及親水性聚合物部分較佳者爲非”過度分枝”或樹 枝狀性質，諸如美國專利編號5,830,986中所述之樹枝狀聚合 物，其中之分枝化合物是在數個連續層中附著至一中央核心。 反之，該二種聚合物部分以實質上爲如同第一圖中所述之線性 特質者較佳。然而，在這兩種聚合物部分的一些分枝仍可能出 現。舉例來說，一種包括二個附著至離胺酸聯結子之聚合物骨 架的分枝聚（乙二醇）聚合物在數個所附之範例中被當作親水 性聚合物。 ^ 即使在所附實驗部分的特定多分枝區間共聚物範例利用 相同的區間共聚物結構爲各共聚物分枝，在相同多分枝結構中 利用不同共聚物結構仍是可能的。換言之，在本文中本發明附 著於相同核心分子者包括多於一種特定的斥水性/親水性聚合 物組合。 A·中央核心 中央核心分子是來自提供聚合物附著位置數目等於預期 共聚物分枝數目的分子。較佳者，該多分枝區間共聚物結構的 中央核心分子爲至少有三個氫氧基群可供聚合物附著之聚醇 12 I246§24)G825 修正板 殘基。”聚醇”是指一種包含數個可供使用之氫氧基群的分 子。依據共聚物分枝的預期數目，該聚醇典型上包含三個至大 約二十五個氫氧基群，較佳者至少五個，更佳者爲至少大約八 個，而以至少大約十個最佳。該聚醇也可在不脫離本發明之範 圍下包括其他受保護的或未受保護的功能基群。即使在氫氧基 群之間的距離會因聚醇而異，典型上在各氫氧基群之間有一至 大約二十個原子，像是碳原子，較佳者爲一到大約五個。如同 本領域可理解者，”殘基”的意思是指聚醇分子在共聚物分枝附 著之後仍保留下來的部分。較佳的聚醇包括甘油，還原醣諸如 山梨醇，五紅蘚醇，及甘油寡聚物，諸如六聚甘油。如同在所 附範例中所提示，一種二十一分枝區間共聚物可利用具有二十 一個可供利用氫氧基群之氫氧化丙基-β-環狀葡萄聚醣合成。 特定聚醇之選擇將依據所預期共聚物分枝附著所需的氫氧基 群數目。 Β·斥水性聚合物 使用於本發明的定斥水性聚合物將依據，至少有部分是， 預期之藥物承載量及藥物釋放特性，就如上面所解釋的，斥水 性聚合物部分的大小及斥水性將影響這些特性。斥水性聚合物 一般應爲無毒且爲生物相容性的，意思就是該聚合物可與活體 組織或生物體在不造成傷害地共存。在較佳具體實施例中，斥 水性聚合物部分包含一種聚（氫氧酯類），一種聚（氧化烯基) 而非聚（乙二醇）’像是聚（氧化丙烯）（ΡΡΟ)或聚（氧化丁 烯）（ΡΒΟ)，或其共聚物。聚（氫氧酯類）聚合物的例子包括 聚（交酯），聚（甘醇酯），聚（交酯/甘醇酯）共聚物，聚（丁 醯交酯），及聚己內酯。區間共聚物的斥水性聚合物部分典型 上平均分子量爲大約500道爾頓至大約1〇〇,〇〇〇道爾頓，較佳 者爲大約1〇,〇〇〇道爾頓至大約40,000道爾頓。舉例來說，分 子量大約5,000道爾頓，大約ι〇，_道爾頓，大約15,000道 爾頓，大約20,000道爾頓，大約25,000道爾頓，或大約30,000 13 I24652〇^11〇〇g25 道爾頓者皆可使用於本發明。 在斥水性之外，聚（氫氧化酯類）聚合物也包括一或多個 可水解或酵素分解的聯結，像是酯類聯結。典型上，使用這些 聚合物會造成中央核心分子及聚合物部分之間，聚合物部分， 斥水性聚合物部分及親水性聚合物部分之間，或其某些組合之 可裂解連結的形成。如在本文中所使用者，該斥水性聚合物如 果在任何上列位置有一聯結位於其上則被稱爲包含一個可裂 解聯結。具有一或多個可裂解聯結之斥水性聚合物的使用使得 多分枝區間共聚物得以在溶液中隨時間分解，而促進該共聚物 的腎臟排除。此外，該可裂解聯結提供這些聚合物一種額外的 特質，即，控制被包入藥物的釋放速率。 c.親水性聚合物 親水性聚合物部分可包括任何親水性聚合物。如斥水性聚 合物一般，親水性聚合物普遍來說應無毒性且爲生物相容性 的，即該聚合物可在不造成傷害下與活組織或生物體共存。較 佳者，聚（乙二醇）（PEG)是被當作該親水性聚合物部分使 用者。PEG—詞包括聚（乙二醇）的任何線性，分枝或多分枝 形式，包括烷氧基聚（乙二醇），雙功能聚（乙二醇），分叉聚 (.乙二醇），分枝聚（乙二醇），附屬聚（乙二醇），或在其中: 帶有可裂解之聯結的聚（乙二醇).，皆在下面會有更詳盡的描 、f V ? 述。 在其最簡單的形式中，聚(乙二醇)的化學式爲-〇12〇12〇-(CH2CH20 ) n_ CH2CHr，其中η是由大約10到大約4000， 典型上是由大約20到大約500。一些聚（乙二醇）之平均分 子量由大約500道爾頓至大約100,000道爾頓，較佳者爲大約 1，000道爾頓到大約20,000道爾頓爲親水性聚合物部分尤其可 用者。舉例來說，分子量大約爲1，000道爾頓，大約爲5,000 道爾頓，大約爲1〇,〇〇〇道爾頓，大約爲15,000道爾頓，或大 約爲20,000道爾頓之聚（乙二醇）聚合物部分可爲本發明所 14 124652今9n〇〇825 修正板 用。 在本發明所使用的一個形式中，游離或無鍵結之聚（乙二 醇）爲一種二端皆終結以氫氧基群的線性聚合物：

H0-CH2CH20- (CH2CH20) n-CH2CHrOH 該上述聚合物，阿爾發-，奧米加-二氫氧化聚（乙二醇）， 可以簡式表式爲H0-聚（乙二醇）_〇H而可理解-聚（乙二醇） -爲代表下列結構單位的表示符號： -CH2CH2〇. (CH2CH20) n-CH2CH2- 其中η典型上之範圍是由大約10到大約4000之間。 另一種可用於形成本發明之共轭的聚（乙二醇）形式爲甲 氧基-聚（乙二醇），或簡稱爲mPEG，其一端爲相對較不活潑 的甲氧基群，而另一端爲預備進行化學調變之氫氧基群。甲氧 基-聚（乙二醇）的結構列於下：

CH30- (CH2CH20) n-CH2CH2-OH 其中η如上所述。以甲氧基-聚（乙二醇）的形式使用親 水性聚合物部分在範例1及4中有所示範。 多分枝或分枝的聚（乙二醇）分子，諸如美國專利編號 5,932,462中所述者，附於本文以爲其完整性，亦可被當作親 水性聚（乙二醇）聚合物部分使用。舉例來說，該親水性聚（乙 二醇)部分的結構可爲：

polya~P

Rf·—

polyb—Q 化學式I _ 其中i : 聚合a及聚合b爲聚（乙二醇）骨架，諸如甲氧基-聚（乙 二醇）； R”爲不反應部分，像是氫原子，甲基或一種聚（乙二醇) 15 124652$91麵25修正板 骨架，及 P與Q皆爲不反應之聯結。在一種較佳實施例中，該分枝 的聚合物部分包含甲氧基-聚（乙二醇）雙取代之離胺酸。這 類分枝的聚（乙二醇）結構的使用在範例2，5，和7中皆有 所示範。 該聚（乙二醇）聚合物也或可包含—分叉的聚（乙二醇）。 一種被表示爲聚（乙二醇）-YCHZ2的分叉聚（乙二醇）範例， 其中γ爲一種聯結基群而Z爲一種經由一定長度之原子鏈聯 結至CH之活化的末端基群。國際專利申請編號 PCT/US99/05333，內容附於本文之參考資料中，揭露出各種 可使用於本發明中之分叉的聚（乙二醇）結構。將z功能基群修 聯結至分枝碳原子的原子鏈被當作一種約束基群並可能包 含，舉例來說，烷鏈，醚鏈，酯鏈，胺鏈及其綜合。 該聚（乙二醇）可包含一種具有一反應基群，像是羧基， 之附屬的聚（乙二醇）分子，延聚（乙二醇）部分共價附著而 非聚（乙二醇）鏈的末端。該附屬的反應基群可直接附著至聚 (乙二醇）部分或經由一種聯結部分，像是烯基。 在上述聚（乙二醇）形式之外，該聚合物也可在該部分中 製備一或多個弱或可裂解之聯結.，包括任何上述的聚合物。舉 例來說，可在聚（乙二醇）的聚合物部分中製備酯類聯結以備 β 7JC解作用。如同下面所示，7jc解作用導致該聚合物裂解成低分 W 子量之片段： _聚（乙二醇）-〇}2-聚（乙二醇）·+Η20—聚（乙二醇） -C02H+H0-聚（乙二醇）- 相同的，該聚（乙二醇）聚合物可經由一種弱或可裂解之 - 聯結部分共價附著在該斥水性聚合物部分或其他分子上。 其他可水解之聯結，不論是作爲聚合物部分中可裂解之聯 結或聯結聚（乙二醇）聚合物及其他分子可裂解之聯結包括碳 酸聯結；亞胺聯結源自，舉例來說，胺類與醛類的反應（請見， 16 12465^4)0825 修正板 傲其等人，聚合物鑄前，38 ( 1 ) : 582_3 ( 1997)，收錄於本文 中以爲參考資料）；磷酸酯類聯結，舉例來說，由一種酒精類 與一種磷酸類反應形成；腙類聯結則典型上是由醯胼及一種醛 類反應形成；縮醛聯結典型上是由醒類及酒精類反應形成；鄰 位酯類聯結，舉例來說，是由甲醛鹽類及酒精類反應形成；胜 肽聯結是由胺類基群，例如，在諸如聚（乙二醇）之類的聚合 物尾端，與一胜肽竣基反應形成；而寡核苷酸聯結是由，舉例 來說，一種phosphoramidite基群，例如，位於聚合物的尾端， 與一寡核苷酸之5’端氫氧基反應形成。 熟悉本領域者應理解聚（乙二醇）或PEG —詞表示或包 括上述所有的聚（乙二醇）形式。 在某些具體實施例，可能預期將一種目標部分或藥物分子 共價附著至親水性聚合物部分。如本文所使用者，，，目標部分” 包括任何化學部分可結合至，或者表現出一種親和性”，一種 特定型態的組織或其部分。在該共聚物結構加入一目標部分可 將該共聚物引導至體內特目標置以爲目標釋放該自然包入之 藥物。舉例來說，已知某些部分表現出對氫氧磷灰石表面（即， 磷酸鈣）之親和性，諸如骨骼。氫氧磷灰石目標部分的範例包 括四環黴素，鈣黃綠素，二磷酸鹽，諸如4-氨基-1-氫氧化丁 院-U-二磷酸，二-四丁基銨鹽（AHBDP)或其衍生物，聚天 門冬胺酸，聚麩胺酸，及氨基膦酸醣類。其他目標部分包括蛋 白質，抗體，抗體片段，胜肽，碳水化合物，脂肪，寡核苷酸， 去氧核醣核酸，核醣核酸，或分子量小於2000道爾頓之小分 子。 聚（乙二醇）聚合物部分可進一步包括一或多個帽蓋基群 共價附著至該聚（乙二醇）分子，諸如位於聚（乙二醇）部分 斥水性聚合物附著點之遠端。該帽蓋基群可爲相對鈍性之基 群，諸如一種烷氧基群（例如，甲氧基或乙氧基）。反之，該 帽蓋基群可爲一種反應功能基群，諸如一種可與目標部分或藥 17 I246§3A〇825 修正板 物分子反應的功能基群使得這類分子可如上述般附著至聚（乙 二醇）聚合物。功能基群的範例，以選擇性受保護的形式，包 括氫氧基，受保護的氫氧基，活性酯類（例如’ N-氫氧化琥珀 醯亞胺基，1-苯並三唑基，對-硝基酚基，或咪唑酯類），活性 碳酸鹽（例如，N -氫氧化號珀醯亞胺基，1-苯並三唑基，對_ 硝基酚基，或咪唑碳酸鹽），縮醛，醛類，醛類水合物，烷基 或芳香基硫酸鹽，鹵化物，二硫衍生物諸如鄰-二硫化吡啶， 烯基，丙烯酸鹽，甲基丙烯酸樹脂，丙烯醯胺，活性磺基，胺， 受保護的胺類，醯胼，受保護的醯胼，硫醇，受保護的硫醇， 羧酸，受保護的羧酸，異氰酸，異硫化氰酸，順丁烯二酸亞胺， 乙烯磺基，二硫化吡啶，乙烯吡啶，碘化乙醯胺，環氧化物， 乙二醛，二酮，甲磺酸，甲苯擴酸，或乙磺酸。 如本領域所可以理解的，”受保護的”一詞表示存在一保護 基群或部分以避免具化學反應性的功能基群在某些反應條件 下發生反應。該反應基群依據受保護的具化學反應性的基群種 類及發生反應的條件而改變。舉例來說，如果該化學反應基群 是一種胺類或一種醯胼類，則可由三級-丁氧羰基（t-Boc)及 9-芴基甲烷甲氧基羯基（Fmoc)群組中選擇保護基群。如化學 反應基群爲硫醇，則保護基群可爲鄰吡啶二硫。如化學反應基 群爲羧酸，諸如丁酸或戊酸，或者是一氫氧基群，則保護基可 爲苄基或一種烷基諸如甲基，乙基，或三級-丁基。其他用於 本發明中已知於本領域之保護基群，舉例來說請見，葛林，T.W. 等人，有機合成的保護基群，二版，約翰威力父子出版，紐約， 紐約州（1991)。 親水性聚合物的功能基群特定範例包括N -琥珀醯亞胺碳 酸鹽（請見例如，美國專利編號5,281，698，5,468,478)，胺（請 見例如，伯克曼等人，巨分子化學，182 : 1379 ( 1981 )，柴普 力普斯基等人，歐洲聚合物期刊，19 : 1177 (1983))，醯胼（請 見例如，安得理司等人，巨分子化學，189 : 301 (1978))，琥 18 1246524 091100825修正板 珀醯亞胺丙酸鹽及琥珀醯亞胺丁酸鹽(請見例如，傲森等人於 聚乙醯二醇化學及生物應用，頁170-181 r哈力司及柴普力普 斯基編輯，美國化學協會，華盛頓首府，1997 ;亦可見於美國 專利編號5,672,662)，琥珀醯亞胺號珀酸鹽（請見例如，阿普 珠斯基等人，癌症生物化峯生物物理，7 : 175 ( 1984)及橋比 其等人，巨分子醇類化學180 ·· 1381 ( 1979))，琥珀酿亞胺酯 類（請見例如，美國專利編號4,670,417 )，苯三噁唑碳酸鹽（請 見例如，美國專利編號5,650,234)，縮水甘油醚（請見例如， 培尙等人，歐洲生物化學期刊，94 : 11 ( 1979)，愛林等人， 生物技術應用生物化學，13 : 354 ( 1991 )，氧化碳醯咪唑（請 見例如，包強等人，分析生物化學，131 ·· 25 (1983)，東地利 等人，控制釋放期刊，1 : 251 (1985))，鄰·氨基酚碳酸鹽（請 見例如，培隆尼茲等人，應用生物化學生物技術，11 : 141 (1985 );及薩多等人，應用生物化學生物技術，27 : 45 (1991 ))，醛類（請見例如，哈理司等人，聚合物科學化學編 輯期刊，22 ·· 341 ( 1984)，美國專利編號5,824,784，美國專 利編號5,252,714)，順丁烯二酸亞胺（請見例如，古德森等人， 生物技術，8 : 343 ( 1990)，羅曼妮等人，胜肽及蛋白質化學 2 ·· 29 (1984)，及科根，合成通訊，22 : 2417 ( 1992))，雙硫 正嘧啶（請見例如，華夫輪等人，生物共軛化學，4 : 314 (1993))丙烯醇（請見例如，沙尼等人，巨分子，26 : 581 (1993 ))，乙醯磺基（請見例如，美國專利編號5,900,461)。 上述之所有資料接附於本文以爲參考資料。 -D.多分枝區間共聚物結構範例 現在將闡述本發明之區間共聚物更特定的結構具體實施 例。下面所示之特定結構只爲表示之結構範例，且不應企圖限 定本發明之範圍。 在一種具體實施例中，本發明的一種區間共聚物是以化學 式II表示： 12465祕0825修正板 A (-0-B-0-C-D) η 其中： Α爲如上述之一種中央核心分子，諸如具有至少三個氫氧 基群之聚醇的殘基’ 0爲氧原子， B爲如上述之斥水性聚合物部分， C爲如上述之親水性聚合物部分， D爲如上述之帽蓋基群，而 η爲3至大約25，較佳者爲至少大約5，更佳者爲至少大 約8，而最佳者爲至少大約10。 在更進一步的具體實施例中，該區間共聚物具有下列化學 式III中所示之結構： (E-C-0-B-0) PA (-0-B-0-C-D) m 其中： A，Ο，B，C皆如上所述者， D爲一種院氧基或氫氧基群， p至少等於1， p及m的總和爲3到大約25，且 E爲如上所述之功能基群。 在第三種具體實施例中，該共聚物則具有如下列化學式 IV中所示之結構： (T-C-0-B-0-) PA (-0-B-0-C-D) m 其中： A，Ο，B，C皆如上所述者， D爲一種帽蓋基群， P至少等於1， m及p的總和是由3到大約25，且 T爲如上所述的目標部分或藥物部分，像是一種二磷酸

20 1246524 091100825修正板 根據上面化學式ΠΙ及IV，在一具體實施例中，p爲1到 大約5，較佳者爲1至大約3，而m及p的總和爲大約6到大 約21，較佳者爲大約8到大約15。 下面化學式V爲一種根據本發明之示範八-分枝聚（氧化 丙烯）-聚（乙二醇）區間共聚物：

化學式V 下面化學式VI爲一種根據本發明之示範八-分枝可裂解聚 (交酯）-聚（乙二醇）（PLA-PEG)區間共聚物··，

化學式VI E.斥水性藥物 該斥水性生物活性部分或藥物可爲任何因溶解度增加而 21 7946524 1 091100825 修施 受益的生物活性斥水性化合物。將該要包入或包於膠囊中後可 以其本質或可爲製藥上所接受的鹽類加以利用。如加以使用.， 藥物化合物的鹽類必須在藥理學及製藥上皆爲可被接受的，但 製藥上不被接受的鹽類則可便利地使用於製備其非活性化合 物或製藥上可接受的鹽類且並不被本發明由該領域中排除。這 些藥理學及製藥可被接受的鹽類可經由將該藥物與一種有機 或無機酸，使用本文中詳述之標準方法。有用的鹽類範例包 括，但不限定於，由下列酸所製備者：氯化氫，碘化氫，硫酸， 硝酸，磷酸，順丁烯二酸，醋酸，水楊酸，對-甲苯擴酸，酒 石酸，檸檬酸，甲基磺酸，犠酸，丙二酸，琥珀酸，駢萘-2-磺酸及苯磺酸，及之類者。尙且，可將要學上可接受的鹽類製 備爲鹼性金屬或鹼性土族鹽類，諸如羧酸基群的鈉，鉀，或鈣 可被包圍在本發明多分枝區間共聚物之斥水性藥物分子 的範例包括，但不限定於，樅酸，醋葡醛內酯，苊， acenocoumarol，乙醢苯擴西環己尿素，醋辛醋永，acetoxolone， 乙醯毛地黃毒素，二溴乙炔，二氯乙炔，乙醯水楊酸，土木香 內酯，愛德林，鋁醣醇鈉，愛利斯林，丙烯雌烯三醇，硫化丙 烯，阿普唑他，鋁化二乙醯水楊酸，氨由醋胺，. aminochlothenoxazin，胺麩精，氯化戊基，雄烯二醇，蒔蘿腦 trithone，滅達樂，蔥酌，抗黴素A，aplasmomycin，醋酸砷， 積雪草苷，伊斯敏樂，aurodox，金硫醋苯胺，8-氮雜鳥嘌哈， 偶氮苯，黃苓色素三羥黃酮，秘魯香膠，硫香脂，巴爾板， baxtrobin，苄達賴，地巴唑，苯氯噻，免賴得，青黴素G，苯 雌酚，苯佐替派，苯甲酸醌，苄非他明，苯賽秦，安息香酸甲 苯，桂皮酸f酯，鉍溴酚，必芬諾，百螨克，百列滅寧，甜沒 藥醇，比沙可定，二（氣苯氧）甲烷，破代次沒食子酸鉍，次 沒食子酸鉍，天寧酸鉍，二酚A，雙硫酚醇，茨醇基，溴化異 纈草酸鹽，茨醇氯，茨醇異纈草酸，茨醇水楊酸，可滅鼠，溴 22 091100825修正板 鼠胺，二溴氫氧對苯二酚，丁苯乙醯，丁胺氧酯，巴比特酸丁 酯，得滅多，丁酸氫氧甲苯醚，丁酸氫氧甲苯，腆硬脂酸鈣， 蔗醣酸鈣，硬脂酸g，卡泊酸，蓋普丹，卡巴氮平，卡波氯醛， 卡波硫膦，欲速寧，胡蘿蔔素，香草芹菜酚，副吐根素，腦燐 脂，大風子酸，去氧膽酸.，幾丁質，氯丹，三氯酸醋酸，U-二（4-氯酣）乙醇，四氯苯晴，氯稀雌醚，氯普頓，局部奎諾 隆，卡波羅孟，西洛他唑，辛柯尼定，檸檬醛，對氯苯氧異丁 酸乙酯，氯法齊明，對氯苯氧異丁酸乙酯，鹵卡班，氯硝酯， 氯嘧陡，氯印二酮，氯卩惡哇他，coroxon，皮質脂酮，coumachlor， 牛壁逃，coumithoate cresyl acetate，鼠立死，克護膦酯， cupmbam，氰美馬嗪，環己杏仁酸鹽，環拉氨酯加拿大麻素， 環孢黴素A，cypermethril，二氨二苯楓，地膦醯胺，第滅寧， 醋酸去氧皮脂酮，拭皮爽，右旋嗎拉密特，雙醋佐托，得拉松， 地百里風，decapthon，dichlofluani，二氯苯，二氯苯磺胺，大 .克滿，dicryl，雙香豆醇，已二烯雌酚，二乙合成春情素，二 苯咪唑，醋酸二氫可待因酮烯醇，二氫麥角胺，二氫嗎啡，二 氫發育類脂醇，二甲己烯雌酌，地美炔酮，大克松，胺甲酸對 苄苯酯，氮-(1，2-二酚乙基）薛草酸醯胺，3,4-二-(1-甲基各 硝酸-3-D引-1氫-卩比略-2,5-二酮（MNIPD)，地匹乙酯，二 磺醯胺，dithianone，去氧苯妥英，drazoxolon ’ durapatite，大 黃素，enfenamic acid，erbon，麥角異柯寧驗，四亞硝酸紅蘚 醇，硬脂酸紅黴素，雌三醇，乙基g粟鹼，乙炔睪固酮，醋酸 乙基雙香豆素酯，乙氫基銅色樹皮素，乙基薄荷烷羧胺，丁香 酸丁香酚，尤普羅辛，依沙醯胺，非巴氨酯，非那拉胺，芬苯 達哩，非尼戊醇，撲滅松，非諾貝特，芬喹唑，芬殺松，非普 拉宗，flilpin，filixic acid，夫洛非寧，齦阿尼酮，氟滅菌，丁 基氟可丁，氫羥甲基睪九素，六氟二乙酯，氟他哇藍，煙曲黴 素，5-flirftiryl-5-異丙基巴比妥酸鹽，fUsaftmgine，格拉非寧， 升醣激素，格魯米特，格列噻唑，灰黃霉素，碳酸癒創木酚， 23 1246524 OOiiOuSio 癒創木酸膦酸酯，哈辛諾耐，血紫質，六氯K，六羥春情素， 海克替啶，環己烯巴比妥，清氯苯噻噠，二氫可待因酮，異丁 普生，艾地苯醌，_朵美洒辛，薛草酸肌醇，碗酸，碘西 他酸’雙碘苯甲丁二醯胺，碘美拉酸，碘泊酸，異美汀， is_xin ’ 2-異戊丹-1,3-二酮，交沙黴素，11-酮黃體內分泌素， 1- 正十二烷基氮氧環庚-2-酮，3-氧·雙醋酸十二烷基比哆醇， 利度卡因，林丹，亞麻脂酸，三碘甲狀腺胺酸，lucensomycin， 鋅鑑乃浦，苦杏仁酸，異戊酯，馬H引哄，甲苯噠哇，美卓靈， 甲鉍奎，美拉胂醇，左旋溶肉瘤素，美乃達恩，薄荷腦基戊酸· 鹽’痙安寧，甲苯叔丁胺，左旋溶肉瘤素，美普卡因，加氫甲 基睾固酮，乙炔雌二醇甲酯，二甲恩基硫K ·，甲麥角林，美沙 拉妥，美雄醇，安眠酮，·甲基膽恩，甲基芬尼定，17-甲基睪 固酮，美替普洛，米那卜林，妙納，萘呔膦，萘藤地爾，駢萘， 2- 乳酸萘酚，2-(2-氧化萘基）乙醇，水楊酸萘酚，甲氧丙酸， 類巴比妥，萘馬克丁，二氯硝基水楊醯胺，尼可氯醋，菸鹼醯 嗎啡，硝呋羅唾，愛痢寧，nitracrine，硝甲酸求，諾拉黴素， 去甲氮平，諾乙雄能，諾孕烯酮，奧他維林，夾竹桃素，油酸， 奧沙西泮，Π惡Π坐侖，奧昔拉定，oxwthazaine，羥基二氫可待因 酮，經甲睾固酮，oxyphenistan acetate，紫杉醇， paraherquamide，對硫膦，柏摩蘭，五紅蘚醇四硝酸鹽，戊基 酚，奮乃靜，酚碳醯胺，抗感明，2-苯基-6-氯石碳酸，酚萘巴 比妥酸鹽，雙苯內醯脲，裕必松，氧-丁二甲醯磺醯胺噻唑， 葉苯二酮，二次乙基二胺二硫化碳複合物，||法寧，吡酮洛芬， 1普唑林，吡扎地爾，匹伐丁酸，普拉貝脲：普勞諾托，聚普 瑞鋅，聚噻嗪，丙璜舒，黃體酮，普美孕酮，丙泮尼地，歐痛 .多，苯胺灵，普羅奎宗，丙硫異煙胺，必利美達民，嘧硫膦， 羥萘酸吡文尼，異懈皮，脫氫睪固酮環戊烯醚，quizalofo-乙基， 雷復尼特，利新納明，羅西維林，樂乃松，salen，猩紅，癬可 寧，草滅淨，無水咖啡因，西馬他丁，索布佐生，羊毛酯，螺 24 12461^4)0825 修正板 內脂，魚乾油莫’硫醣鋁’苯甲醯磺’磺胺胍諾，水楊酸偶氮 磺胺吡啶，亞砜’舒必利’琥布宗，丙烯-二及-戊基-巴比妥酸 鹽，terguide，睪固酮，四溴煤溜油酌，粉防己驗，對乙醯氨 基苯甲醛縮氣硫尿素’硫化秋水仙素’硫辛酸，thioquinox， 甲硫達嗪，秋蘭姆，瑞香草酚，氮-異戊氨基甲酸，噻昔達唑， 硫化四氫喃，生育鹼’托西拉酯’甲基甲苯基硫化甲胺酸，三 氯生，三氟柳，三苯乙醇，熊果葉酸，纈胺黴素，維拉帕米， 長春花鹼，維他命A，維他命D，維他命E，聯苯丁酸，安耐 寧，扎托洛芬，及玉米赤黴醇。 III.組成該多分枝區間共聚物之製藥組成 在另一方面看來，本發明提供製藥配方或組成，皆爲獸醫 或人類用途，包含了如上述之多分枝區間共聚物及至少一種包 入該多分枝區間共聚物斥水性區域之生物活性劑。如前面所提 示者，本發明將一斥水性藥物結合在多分枝區間共聚物結構可 增加該藥之溶解度，而可在對晡乳類用藥時提昇該藥駐留在循 is中的時間。 製藥配方可能包括一或多種至製藥上可被接受的載劑，以 及其他選擇性的治療成分，穩定劑，或之類者。該載劑必須爲 至製藥上可被接受的而多少與該配方之其他成分相容而非過 度地有害於該配方。本發明的組成亦可包括聚合物賦形藥/添 加劑或載劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮，衍生纖維素諸如氫氧甲 基纖維素，氫氧乙基纖維素，及氫氧丙基纖維素。葡聚醣（一 種聚合醣），氫氧乙基澱粉（HES)，葡萄醣結合劑（例如，環 狀糊精，諸如2-氫氧丙基-β-環狀糊精及硫化丁醚-β-環狀糊 精），具乙二醇及果膠。該組成可進一步地包括稀釋劑，緩衝 液’結合劑，崩解劑，黏稠劑，潤滑劑，防腐劑（包括抗氧化 劑），調味劑，遮味劑，無機鹽類（例如，氯化鈉），抗微生物 記（例如，氯化苄烷銨），甜味劑，拮抗劑，表面作用劑（例 如’聚山梨醇酯諸如，，聚山梨醇酯20”及，，聚山梨醇酯80”，及 25 1246524)0825 修正板 普維尼s者如F68及F88，可取自巴斯夫），脫水山梨醇酯， 脂肪（例如，磷酸脂類諸如卵磷脂蛋白素及其他磷酯醯膽鹽， 磷脂醯乙醇胺’脂肪酸，及脂肪醚，類固醇（例如，膽固醇））， 及螯合劑（例如，乙二胺四乙酸，鋅及其他這類適當的陽離 子）。其他適用於根據本發明組成的製藥賦形劑及/或添加劑列 於”雷明頓··製製藥的科學與實踐”第十九版，威廉斯與威廉 斯，（1995 )，及”生理學家的桌上參考書，，第五十二版，醫學經 濟學院，蒙特維爾，紐澤西（1998)，及，，製藥賦形劑手冊，，， 弟二版’ Α·Η·凱比編輯，製藥出版，2000中。 可將本發明之區間共聚物組成配方爲包括適合口服，頰， 肛門’局邰，鼻，眼部，或不經消化道的（包括會陰內的，靜 脈內，皮下，或肌肉注射）給藥。該區間共聚物亦可能使用在 適於吸入的配方。該組成可簡易地以單位劑量形式或以製藥學 所熟悉的任何方法製備。所有的方法接包括將內包有藥物的區 間共聚物與載劑聯結的步驟而造成一或多種附帶的成分。一般 說來，該組成的製備是將該區間共聚物/藥物配方與液體載劑 結合以形成一種溶液或一種懸浮液，或者是，將該區間共聚物 /藥物配方與配方成分是於形成一種固體，或可選擇性的成爲 一種微粒狀產品，如果許可的話，則將產品塑形爲所欲的投藥 形式。本發明的固體配方，在微粒時，典型上包含由大約1奈 米至大約500微米大小範圍的顆粒。一般說來，意圖靜脈內給 藥的固體配方，顆粒典型上是由大約1奈米至大約10微米直 徑之範圍。 配方中生物活性劑或藥物的量依據特定藥物之使用，其分 子量，及其他因素諸如劑量形式，目標病患族群，及其他考量 而變化，且通常可由熟悉本領域者輕易的決定。共聚物配方中 生物活性劑的量將爲對需要之病人傳送該藥物有效治療劑量 而至少獲致該藥所附之治療效果之一。臨床上，至將依據特定 藥物，及活性，所治療情況的嚴重性，配方的穩定度，及之類 26 12465^4)0825 修正板 者。一般的組成無論如何皆含有大約重量的1 %至大約重量的 30%之藥物，典型上是含有由重量的大約2%到大約20%藥 物，而更典型的是含有由重量的大約3%至大約15%藥物，且 亦根據組成中所含相關賦形劑/添加劑。更特別的是，該組成 典型上含有至少大約下列百分比之一的包入藥物：0.5%，1 %，2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%，10%，11 %，12%，13%，14%，16%，18%，20%，或其重量之更高 百分比。 IV.製造該區間共聚物的方法 本發明的多分枝區間共聚物之製備可單純地將一預先形 成的斥水性聚合物部分共價附著至該核心分子然後將一預先 形成的親水性區域共價附著至該斥水性聚合物部分。或者是， 直接聚合聚合物使用的單分子單位製備一化多個聚合物部 分，舉例來說，開環聚合技術。 舉例來說，爲在一聚醇核心上合成一種聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）共聚物（PPO-PEG)，可直接以鹼-起始之開環聚 合在適當之溶劑中將氧化丙烯單分子聚合至聚醇核心上。適當 的鹼基包括駢萘化鉀，氫化鈉，烷氧化鈉或鉀，或其他的強鹼。 適當的溶劑包括四氫呋喃，二噁烷，或甲苯。而第二步驟，則 是使用如第一次反應所述的鹼及溶劑將第一項反應的產物與 氧化乙烯單分子單位反應。第一步驟形成之聚氧化丙烯聚合物 的分子量是由氧化丙烯對聚醇的莫耳比率來控制。第二步驟形 成之聚乙二醇聚合物的分子量則是由氧化乙烯對第一步驟中 形成的聚氧化丙烯聚合物之莫耳比率來控制。 在這些利用一種聚（氫氧酯類）斥水性聚合物部分及一種 聚乙二醇親水性聚合物部分之具體實施例中，以直接將氫氧酯 類單分子單位聚合至核心分子（例如一種聚醇）上而創造共聚 物的聚（氫氧酯類）部分，再將聚乙二醇共價附著至聚（氫氧 酯類）部分的遠端較佳。 27 I246§34)0825 修正板 ν·將藥物載入該多分枝區間共聚物中的方法 本發明有數種將生物活性劑或藥物包入區間共聚物的斥 水性區域的方法。第一種方法是，將斥水性藥物及該共聚物一 同溶解在一種有機溶劑中再加以乾燥形成固體產物。再將該固 體產物溶解在液體溶液中並在使用前過濾移除無法溶解的顆 粒。第二種方法則是，將斥水性藥物懸浮在該共聚物的液體溶 液中然後以超音波振盪數小時以使藥物分子及共聚物結構之 斥水性核心密切接觸。然後將該溶液過濾移除無法溶解的顆 粒。第三種方法，將斥水性藥物及共聚物以固態形式混合倂加 熱^大約攝氏六十度而形成溶解狀態。將溶解物攪拌數小時加 強藥物及共聚物的密切混和。在冷卻至室溫後，該配方即可立 即使用或是儲存。 VI·使用多分枝區間共聚物的方法 如上所提示，本發明的多分枝區間共聚物可用在使斥水性 藥物溶解在液體溶液中。而造成，本發明的共聚物結構可將斥 水性藥物包入共聚物之斥水性區域並將包於該多分枝區間共 聚物之生物活性劑對哺乳類施以有效治療劑量而被當作藥物 載送工具。 本發明的區間共聚物可在任何可包入該共聚物結構之斥 水性藥物分子的情況。因此，本發明之區間共聚物可用於治療 任何哺乳類，包括人類，對應斥水性藥物之情況的製藥配方。 治療的較佳情況爲癌症。治療包括對哺乳類施以有效治療量之 組成或含有其內包入斥水性藥物之多分枝區間共聚物配方的 方法如上所述。任何特定配方之有效治療劑量因藥而異，因病 患而異，且需視諸如病患狀況，區間共聚物之載入容量，及傳 送途徑等因子而定。一般的主張爲，一個劑量是由大約0.5到 大約20毫克/公斤體重，較佳者是由大約1·〇到大約5.0毫克/ 公斤體重，將聚有療效。當給藥是合倂其他製藥活性劑，即使 區間共聚物/斥水性藥物組成較少也可能有所療效。 28 1246524 091100825修正板 區間共聚物/斥水性藥物組成給藥可每日一至數次。治療 的期間可爲每日一次爲期二至三星期並可延續數月甚至數年 之久。每日劑量可以單劑一人份劑量或數個較小劑量單位給藥 或經由某種間隔多次以次分隔之劑量給藥。可能的給藥途徑包 括頰，皮下，皮膚，肌肉內，靜脈，口服，或經由吸入。 VII.實驗 下列的範例是爲了說明本發明，但不應被視爲本發明的限 制。除非特別指明，所有的具乙二醇皆可由賀茲維爾的海鷗公 司（阿拉巴馬）購得。所有的核磁共振數據皆由一種布魯克生 .產的300百萬赫茲分光儀產生。 材料 製備四種八_分枝區間共聚物。在每個例子中，共聚物的 聚（氧化丙烯）（PPO)部分皆經由醚類鍵結共價鍵結至一種 六聚甘油核心而該聚（乙二醇）（PEG)部分則共價鍵結至各 聚（氧化丙烯）的遠端。名義上分子量爲8500道爾頓之共聚 物聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）是以5300道爾頓之聚（氧化 丙烯）區間及3200道爾頓之聚（乙二醇）區間製備。共聚物 聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）18000 (18000道爾頓分子量） 是以5300道爾頓之聚（氧化丙烯)區間及12,700爾頓之聚（乙 二醇）區間製備。共聚物聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）16000 是以9500道爾頓之聚（氧化丙烯）區間及65Ϊ)0爾頓之聚（乙 二醇）區間製備。共聚物聚（氧化丙烧）-聚（乙二醇）22000 是以9500道爾頓之聚（氧化丙烯）區間及12000爾頓之聚（乙 二醇）區間製備。應明瞭的是這些分子量皆是具有一定範圍之 分子量聚合物的平均値，名義上的，分子量。這行聚（氧化丙 - 烯）-聚（乙二醇）共聚物的一般結搆已如上化學式V所示。 此外，合成一系列之可裂解多分枝共聚物，而可裂解之聚 (氫氧酯類）則作爲斥水性部分。這些共聚物包括八-分枝聚 交酯甲氧基聚乙二醇五千道爾頓（八-分枝-PLA-mPEG£千道购），八_ 29 1246524 091100825修正板 分枝聚交酯聚乙二醇2六千道爾頓（八-分枝六;S爾，八 -分枝聚己內酯甲氧基聚乙二醇五千道爾頓（八_分枝-PCL_mPEG五千 道爾頓），八·分枝聚己內酯聚乙一醇2六千漏頓（八-分枝-PCL-PEG2 六千道爾頓），聚乙二醇2是附著在氫氧化丙基屮_環狀糊精聚己內 酯（BCD-PCL_ PEG2六千麵I)。所有的八_分枝可裂解之共聚物 皆利用一種六聚甘油核心製造。八-分枝具交酯甲氧基聚乙二 醇一般之構造如上面化學式VI所示。二十一-分枝氫氧化丙基 屮-環狀糊精聚己內酯聚乙二醇2六千道爾頓共聚物包含一氫氧化丙 基-β-環狀糊精聚己內酯核心。如本文所使用，聚乙二醇是指 一種分枝的具乙二醇結構，包含由二個聚乙二醇骨架附著在一 各離胺酸聯結子上，如美國專利編號5,932,462所述。範例1 至7說明合成多分枝聚（氫氧酯類）-聚乙二醇共聚物的方法。 爲了比較的目的，將下列材料加以測試：Tetmnic® 1307， 一種可由巴斯夫公司（橄欖山，紐澤西）購買具有氮原子分枝 點的四分枝聚（氧化丙烯聚（乙二醇）共聚物；二種可自 NOF (東京，日本）購得之多分枝具乙二醇，一種爲包含五紅 蘚醇核心的四-分枝共聚物及一種包含六聚甘油核心的八-分 枝共聚物；及聚山梨醇酯⑧80，一種由愛爾德利克（密瓦曲， 威斯康新）購得之聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸鹽表面作用 劑。所有受測材料的物理數據皆列於下面表1中。 表1使用於本實驗之材料的物理數據 聚合物 分子量 聚乙二醇之重 分枝 (道爾頓） 量百分比 數目 不 聚(氧化丙烯)-聚（乙二醇）6035 8500 36 8 可 聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）6070 18000 68 8 裂 聚(氧化丙烯)-聚（乙二醇）10037 16000 38 8 解 聚(氧化丙烯）_聚（乙二醇）10050 22000 54.5 8 Tetronic® 1307 18000 70 4 1246524 091100825修正板

Tetronic® 1307 18000 70 4 聚（乙二醇）10千道爾頓 10000 100 4 聚（乙二醇）1G千道w頓 10000 100 8 聚山梨醇酯⑧80 1310 67 N/A 可 裂 解 聚交酯聚乙二醇2 £千道爾頓 56000 71 8 聚交酯聚乙二醇2力千道w頓 64000 75 8 聚己內酯甲氧基聚乙二醇五千道爾頓 56000 71 8 聚己內酯甲氧基聚乙二醇好道_ 64000 75 8 氫氧化丙基-β-環狀糊精聚己內酯 聚己內酯聚乙二醇2 Mam® 168000 75 21

下列生物活性劑被使用於本配方並釋出下列細節硏究如 下：3,4-二-(1-甲基6_氣基-3_D引哄）-1氫·二氮二烯五圜_2,5_ 二酮（MNIPD)(可由F·霍夫曼-羅氏有限公司，巴塞爾，瑞士 購得）’西馬他丁（可由默克沙東有限公司，白宮站，紐澤西， 美國購得），吲哚美洒辛（可由西格瑪，聖路易士，密蘇里， 美國購得），匹伐丁酸（可由泰坦製藥公司，聖地牙哥，加利 福尼亞州’美國購得）’環孢黴素A (可由Fluka，密瓦曲，威 斯康辛，美國購得），及紫杉醇（可由LKT實驗室，聖保羅， 明尼蘇達，美國購得）。

藥物載入的方法 > 3 有三種方法被用於將斥水性藥物載入多分枝區間共聚物 配方中。方法I是利用一種有機溶齊!1。方法II是利用一種液體 溶液。方法m則在無溶劑的情況下實行。 方法I:同時將斥水性藥物及共聚物溶解在二氯甲烷中。 將溶液風乾一晚並以真空乾燥之。所得之固體可儲存在攝氏零 下二十度以備未來使用時加以解凍，溶解在緩衝液中，並加以 過濾，或立即溶解在緩衝液中，過濾移除不可溶的顆粒並將過 濾液冷凍儲存在攝氏零下二十度。 . 方法π:將斥水性藥物懸浮在聚合物緩衝溶液中。將懸浮 31 1246^34)0825 修正板 液以超音波振盪約三小時，並接著以0.2微米之針筒過濾膜過 濾。將過濾液冷凍保存在攝氏零下二十度。 方法III :將斥水性藥物及聚合物至於加蓋的小管中在氬 氣下加熱至攝氏六十度至融化。將融化物以攪拌子攪拌二小 時。在冷卻至室溫後，該配方可立即使用或加以儲存備用。 範例1 製備八·分枝聚交酯甲氧基聚乙二醇五千道爾頓（八分枝 _PLA-mPEG五千道爾頓） 在250毫升的三頸圓底燒瓶中，將六聚甘油（4.307公克， 0.008莫耳）（阪本藥品工業株式會社，大阪，日本）以攝氏一 百度在真空下（1毫米汞柱）加熱一小時。將內容物冷卻至室 溫並置於氬氣下。加入DL-交酯（160公克，1.110莫耳） (Purasorb，普拉克，荷蘭）並將氬氣充入燒瓶並以攝氏一百 五十度加熱。加入亞錫2-乙基己酸（94.6毫克，2.22* 10_4莫 耳）並將混合物在氬氣下以攝氏170度加熱二十四小時。將混 合物冷卻至攝氏160度並在真空下（低於1毫米汞柱)攪拌三 小時。冷卻至室溫後再將混合物溶解在二氯甲烷中（900毫 升）。將溶液減壓濃縮至近乎乾燥並攪拌倒入己烷中（1500毫 升）加以沈澱。將上清液拋棄並將殘餘物以真空乾燥。核磁共 振（CDC13) : δ5·16 (m，_0CH(-CH3)C0_)，1.57 (d，不完全 溶解，_〇CH (_CH3) CO-)。 在一圓底燒瓶中，將上面所製備的八-分枝聚交酯（2公克）， 甲氧基聚乙二醇五千道爾頓-CM (5公克），1·氫氧基苯並三口坐 (HOBT，65毫克），4-(二甲基氨基）吡啶（DMAP，120毫 克）及二環己基二醯亞胺（DCC，288毫克）及40毫升無水 二氯甲烷加以混和。將混合物在室溫下攪拌一晚，過濾移除不 可溶之固體，並減壓蒸發溶劑。將殘餘物加入100毫升之乙醚 並將所得之沈澱物過濾收集並真空乾燥。產率：5.5公克（78 %)。4核磁共振（DMS0-d6) : δ3·5 (br m，聚乙二醇），4.20 32 1246524(0825 修正板 (s，-聚乙二醇-OCH2COO-聚交酯），5·16 (m，-OCH (-CH3) CO-)，1·45 (d，不完全溶解，-OCH (_CH3) CO-)。 範例2 製備八·分枝聚交酯聚乙二醇2六千顆頓（8-分枝-PLA-PEG2 六千道爾頓) 將八-分枝-聚交酯（八-分枝-PLA) (3.00公克，分子量約 20千道爾頓），分枝聚乙二醇羧酸（PEG2-COOH，6千道爾頓， 7公克），4-(二甲基氨基）吡啶（120毫克），1-氫氧基苯並 三唑（105毫克）及二環己基二醯亞胺（440毫克）溶解在二 氯甲烷（50毫升）。將該反應在室溫攪拌約七十二小時。然後 將溶劑以真空移除，並在該糊加入35毫升1，4-二噁烷。過濾 後，將過濾液加入200毫升之乙醚。過濾收集沈澱物，以異戊 醇（IPA )及乙醚沖洗，並在真空下乾燥一晚。產率：9.4公克。 核磁共振（DMSO_d6) : δ3·5 (br m，聚乙烯二醇），1.45 ( d， -OCCH (CH3) 0_)，5·165 (m，OCCH (CH3) 0-)，4·03 (t， 甲氧基聚乙二醇〇CH2CH2OCONH-)。 範例3 製備八·分枝ε_聚己內酯（八-分枝PCL) 在真空下以攝氏100度加熱乾燥六聚甘油（2.156公克） 十六小時。加入五毫升的N，N-二甲基甲醯胺並將該混合物在 氬氣下加熱至攝氏八十度。將所得之混合物加入80公克（74 毫升）ε-己內酯（愛爾德利克）及亞錫乙基己酸（48毫克）。 將該混合物加熱至攝氏110度大約七十二小時。將燒瓶冷卻並 以真空移除試劑及溶劑。產率：大約80公克。4核磁共振 (DMSO-d6) : δ1·23 (br m，-0CCH2CH2CH2CH2CH20-)，1.52 (m ’ -OCCH2CH2CH2CH2CH2O- )，2.26 ( t， -0CCH2CH2CH2CH2CH20- ) ， 3.98 ( t ， -0CCH2CH2CH2CH2CH20_)。八-分枝聚己內酯的分子量據核 磁共振及膠體透析層析估計爲16000道爾頓。 33 I246S24)〇825 修正板 範例4 製備八-分枝聚己內酯甲氧基聚乙二醇五千道翻（八-分枝 -PCL-mPEG 五千道爾頓) 將得自範例3之八-分枝聚己內酯（1·〇〇公克），竣基甲基 甲氧基聚乙二醇五千麵頓（2· 10公克），4-(二甲基氨基）吡啶（60 毫克），1-氫氧基苯並三哩（35毫克）及二環己基二醯亞胺（14〇 毫克）溶解在二氯甲烷（30毫升）。將該反應在室溫攪拌四十 六小時。然後將溶齊似真空移除，並在該糊加入15毫升1，4-二噁烷。過濾後，將過濾液以真空移除多餘之1,4-二噁烷而加 以濃縮。以200毫升乙醚沈澱產物，攪拌五分鐘，並過濾收集。 將產物以真空乾燥一晚。 產率: 2.6公克 。"Η核磁共振 (DMSO-d6) ： 53.5 (br m ，聚乙二醇），4.20 1 (s，-聚乙二醇 -OCH2COO-聚己內 酯） ，1.28 (br m ， -occh2ch2ch2ch2ch2o- ) ， 1.55 (m ， -occh2ch2ch2ch2ch2o- ) ， 2.26 (t , -occh2ch2ch2ch2ch2o- ) ， 3.99 (t , -occh2ch2ch2ch2ch2o-)。 範例5 製備八-分枝水己內酉日尔乙—·酉孚2六千道爾頓 (八-分枝 -PCL-PEG2 六千道爾頓) 將八-分枝己內酉日（1·⑻公克），分枝聚乙二醇殘酸（聚 乙二醇2 六千道爾頓-COOH ，2.52公克），4_ (二甲基氨基）吡啶（6〇 毫克），1-氫氧基苯並三唑（35毫克）及二環己基二醯亞胺（14〇 毫克）溶解在二氯甲院（30毫升）。將該反應在室溫攪拌約七 十二小時。然後將溶劑以真空移除，並在該糊加入i 5毫升i，4_ 二噁烷。以矽藻土過濾後，將過濾液以真空移除多餘之^ 二噁烷而加以濃縮。以200毫升乙醚沈澱產物，攪拌五分鐘， 並過濾收集，並真空乾燥一晚。產率：3 1公克。4核磁it垢 (D_-d6)H5(brm，聚乙二醇 34 1246§3斗0825 修正板 1.55 ( m 2.26 ( t 3.99 ( t -0CCH2CH2CH2CH2CH20-) 0CCH2CH2CH2CH2CH20- ) -0CCH2CH2CH2CH2CH20- ) -0CCH2CH2CH2CH2CH20-)。 範例6 製備以氫氧化丙基-β-環狀糊精起始之聚己內酯 (BCD-PCL )

由愛爾德利克購買氫氧化丙基-β-環狀糊精（BCD ; 1〇〇個 取代）並以所購得之形式加以使用。ε-聚己內酯（CL ;愛爾德 利克）是經由以CaH2脫水並在真空下蒸餾。將純化產物儲存 在攝氏零下一十度之氣氣中待用。亞錫2-乙基己酸（SnOct ; 愛爾德利克）及其他試劑皆以所購得之形式加以使用。 將氫氧化丙基-β-環狀糊精（BCD，1.45公克，1毫莫耳） 在圓底燒瓶中以攝氏100度真空乾燥一小時並以乾燥氮氣滌 淨。將純化的ε-聚己內酯（42公克，0.368莫耳）利用針筒加 入燒瓶中。加入二十一毫克之亞錫2-乙基己酸（SnOct ;愛爾 德利克），並將混合物攪拌二十四小時。試劑之混合物將在顏 色無明顯改變之下轉爲黏稠。當混合物冷卻，加入四氫咲喃 (100毫升）。加入約二升之異丙醇（IPA)沈澱聚合物。過濾

收集沈殿物並在溶解在苯中並冷凍乾燥二天。產率：37公克 (86%)〇 範例7 製備附著至之聚乙二醇2 (BCD-PCL-PEG2奸細頓） 將一公克之以氫氧化丙基-β-環狀糊精起始之聚己內酯與 3.8公克（0.025毫莫耳）與聚乙二醇2-羧酸（分子量6,000 )， 0.866公克之二環己基二酸亞胺（4.2毫莫耳），0.122公克之 4-(一甲基氨基）Π比卩定（1·〇晕旲耳）及0.068公克1-氫氧基 苯並三唑（0.5毫莫耳）混和在二十毫升之1，2-二氯乙院（或 二氯甲烷）中，並攪拌四十八小時。真空移除溶劑，並將殘餘之黏 35

修土丨 補充I η 1246泌4〇〇825修正板 並將溶液加入400毫升之乙醚。將沈澱feiniig燥四十 八小時。產率：4.2公克（88%)。 範例8 合成多分枝聚（氧化丙烯）_聚（乙二醇）共聚物之二磷 酸衍生物 八分枝聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）共聚物（18千道爾 頓）（琥珀酸亞胺碳酸鹽）8 : 將乙睛（200毫升）中之八分枝聚（氧化丙烯广聚（乙二 醇）共聚物（18千道爾頓）（15·0公克，大約〇·83毫莫耳）以 二琥珀醯亞胺碳酸鹽（DSC) (1.9公克，7·4毫莫耳）及卩比陡 (0.70毫升）處理。將反應在氬氣下以室溫攪拌一晚。將反應 濃縮至乾燥並將殘餘物再溶解在二氯甲烷（大約2〇〇毫升^ 中。將澄清的溶液以磷酸鈉，氯化鈉10%溶液洗滌（2〇〇毫升 二次）。將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，並將溶劑移除而得八 分枝聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）共聚物（18千道爾頓）（α -琥珀醯亞胺碳酸鹽）8 (15.0公克，約1〇〇%)。 將八分枝聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）共聚物（18千道 爾頓）（α-琥珀酸亞胺碳酸鹽）8 (10.0公克，約〇·55毫莫耳） 及4-氨基小氫氧化丁烷_1，1_二磷酸，二-四丁基銨鹽(AHBDP) (2·%公克，上·76毫莫耳）溶解在乙腈（200毫升）中並以三 乙基胺（〇·8毫升，5·74毫莫耳）處理。將澄清，無色之溶液 在氬氣下$拌一晚。將溶液濃縮至乾燥，將殘餘膠質溶解在水 中（1〇〇毫升），並調整酸鹼値爲11。將該鹼性溶液在室溫下 攪拌二小時。然後將酸鹼値以鹽酸調整爲7.0並通過一 IR 120 柱（75毫升）。將水以真空攝氏五十度移除以得膠狀產物。更 進一步的以真空乾燥並續以二氯甲烷及Et20磨粉以得臘質固 體產物（4·5公克）。4核磁共振（DMSO-d6，300百萬赫茲) δ1·04 (d，280H，OCH (CH3) CH2)，1.59-1.76 (m，12.5H， OCONHCH2CH2CH2 )，1.67-1.94 ( m，12·4Η， 36 I246534o〇825 修正板 OCONHCH2CH2CH2 )，1·67-1·94 ( m，12·4Η， OCONHCH2CH2CH2 )，2·88-2·99 ( m，12·9Η， OCONHCH2CH2CH2) ’ 3·51 (bs ’ 1191H，聚乙二醇骨架），4.03 (t，13H，J 4.4 赫茲，CH2CH2OCONH)，7.16 (t，5·0Η，J 5·1 赫茲，CH2CH2OCONH )。 範例8說明一種合成包括一附著至外聚乙二醇共聚物遠 端之目標部分之多分枝共聚物的方法。 範例9 製備負載環孢黴素A之八-分枝-聚己內酯-聚乙二醇2六千道 爾頓 在一玻璃小管中，將6毫克之環孢黴素A及60毫克之八 •分枝-聚己內酯-聚乙二醇2六千綱！（藥/聚合物重量比率1/10) 溶解在1毫升之二氯甲烷中。在氬氣下將溶液乾燥。將乾燥的 固體在氬氣下以攝氏55度加熱二小時。然後將融化物冷卻至 室溫，置於真空下一晚，並減爲小顆粒。在顆粒中加入1毫升 之磷酸緩衝溶液（〇·1Μ，ρΗ7·0)，並將所得之混合物通過0.2 微米針筒過濾器。以高壓液相色層分析定環孢黴素Α之濃度 爲5.5毫克/毫升。 範例10 製備負載紫杉醇之八-分枝-聚己內酯-聚乙二醇2六千道酬 將紫杉醇（6毫克）及之八-分枝-聚己內酯-聚乙二醇2六千 道麵（60毫克）（藥/聚合物重量比率1/10)溶解在1毫升之二 氯甲烷中。在氬氣下將溶液乾燥。將乾燥的固體在氬氣下以攝 氏五十五度加熱二小時。然後將融化物冷卻至室溫並置於真空 下一晚，並減爲小顆粒。在顆粒中加入1毫升之磷酸緩衝溶液 (0·1Μ，ρΗ7·0)。將所得之混合物通過0.2微米針筒過濾器。 以高壓液相色層分析定紫杉醇之濃度在4.5毫克/毫升以上。 範例11 藥物在聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）多分枝區間共聚物 37 1246524 091100825修正板 中的溶解度 以數種藥物分子來說，將50毫克之聚（氧化丙烯）-聚(乙 二醇）區間共^勿10〇5〇壤物配方以10%重量百分比之藥物 負載溶解在1毫升的磷酸緩衝溶液（O.iM，PH7·4)中。在二 賴合物通過〇·2微米之斜筒過濾器。以高壓 帛外觀卿嶋決定過讎之藥物濃 物載入祕多分枝聚（氧化丙烯） =2巧克忿_聚(氧倾稀)-聚(乙二醇)區 <〇·5微克/¾升 西馬他 •丁 吲哚美 洒辛 紫杉醇 匹伐丁酸 微克/ 毫升 —---- 88微克/ 毫升 <1微克/ 毫升 - 广 •Ϊ * 4毫克/毫 升 ------ 4毫克/ 毫升 2毫克/ 毫升 12毫克/ 毫升 〜4,000 〜45 〜2,000 - 間八水物的浴角牛度(，緩衝溶液,01ΜίρΗ74) 「3,4-二-(1-甲 藥物 硝酸-3-D引除）-1氫. 吡略-2,5-二酮 2.6毫克/¾升 -5,000 藥物在單 純緩衝溶 液中之溶 解度 藥物在共 聚物/藥 物配方中 之溶解度 配方之溶 解度比緩 衝溶液中 之溶解度 增加倍數 範例12 38 修正板 1246^^0825 可裂解多分枝區間共聚物之裂解硏究 將具有可裂解斥水性部分之多分枝聚乙二醇區間共聚物 瑢解在磷酸緩衝溶液（〇·1Μ，ρΗ7·0)或大鼠血清使最終濃度 爲1-4%重量百分比。將溶液置於攝氏三十七度之培養箱中。 在固定間隔的時間以高壓液相色層分析法監測共聚物及游離 聚乙二醇的濃度。對大鼠血清中的溶液，先以二氯甲烷萃取共 聚物及聚乙二醇再以高壓液相色層分析法分析，而對於緩衝液 中的溶液，則直接以高壓液相色層分析法分析。半生期（tl/2) 的計算是以一級動力學爲基礎，如表3所示。該數據表示所有 的受測聚合物在大鼠血清及磷酸緩衝溶液中依據聚合物的結 構而有不同之裂解速率而皆可以裂解。而較大的聚乙二醇部分 傾向於造成較長的裂解半生期。 表3·所選擇脂多分枝區間共聚物之裂解半生期(tl/2) 樣本 在磷酸緩衝溶液中 (ρΗ7·0) 在大鼠血清中 -分枝-聚（交酯）-聚（乙二醇）五千 365小時 7小時 分枝-聚（交酯）- 聚（乙一^酉學）2六千道爾頓 1251小時 8小時 '^八-分枝-聚（己內酯） -聚（乙二醇）五千 643天 170小時 八-分枝-聚（己內酯） -聚（乙一醇）2六千道爾頓 1010 天 507小時 範例13 利用聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）多分枝區間共聚物硏 究藥物釋放 在液體基質中，可溶親脂性/斥水性藥物與多分枝聚（氧 化丙烯）-聚（乙二醇）共聚物之複和物緩慢地釋放該藥。該 39 1246^4)0825 修正板 不溶於水的藥物隨著時間由配方中沈澱出來。硏究該藥物之釋 放模式是在攝氏二十三度決定溶解藥物濃度的時間函數。在各 時間間隔，將等份量通過0.2微米之針筒過濾器加以過濾並以 逆相位高壓色層分析或紫外線方法測量藥物濃度。舉例來說， 3.4- 二-（1-甲基0-氨基-3-吲哚）-1氫-吡咯-2,5-二酮由可溶的 3.4- 二-(1-甲基6_氨基-3-吲哚）-1氫-吡咯·2,5_二酮/聚（氧化 丙烯）-聚（乙二醇）配方釋放是以抽取100微升之溶液，以 水稀釋至1000微升（藥物在此點將會溶解），通過一 0.2微米 之過濾器，並測量該濾液之465奈米之吸光度。藥物釋出曲線 是方令第二圖至第七圖中。 在第二圖中所顯示的爲藥物，3,4-二-(1-甲基6-氨基-3-吲哚）-1氫-吡咯-2,5-二酮，由聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇） 多分枝共聚物6035及6070的釋放速率以及3,4-二-(1-甲基6-氨基-3·吲哄）-1氫_卩比咯-2,5-二酮由多分枝聚乙二醇（四分枝 及八-分枝）以及由聚山梨醇酯®80之釋放速率（請見表1)。 3.4- 二-(1-甲基6-氨基-3-D引卩朵）-1氫-啦咯_2,5_二酮是以方法 I載入聚合物。在3,4-二-(1•甲基6·氨基_3-吲哚）-1氫-卩比咯 -2,5·二酮/聚合物配方溶解在磷酸緩衝溶液（〇·1Μ，ρΗ7)中之 後，藥物的釋放是以465奈米紫外線追蹤。該藥之釋放在共聚 物6035及6070遠慢於聚山梨醇酯纏〇。在四-分枝及八分枝 聚乙二醇中的溶解緩慢，且該藥由這些聚合物迅速地被釋放出 來。西馬他丁由七種聚合物中釋放之模式顯示於第三圖中。西 馬他丁以方法I載入這些聚合物中。在溶解於磷酸緩衝溶液 (0·1Μ，ΡΗ7)之後，藥物的釋放是以高壓液相色層分析法來 追蹤。較爲延遲的釋放模式在區間共聚物10050及10037被觀 察到（請見表1)，而由聚乙二醇（四分枝及八分枝），1307 及聚（氧化丙烯）-聚（乙二醇）6035則顯著快了許多。而多 分枝聚乙烯二醇分子及在聚（氧化丙烯）_聚（乙二醇）6070 的溶解度則非常低。 I246§34l〇825 修正板 在第四圖中顯示出西馬他丁由帶有一二磷酸目標基群附 者至目亥共聚物之聚乙一醇部分遠端之聚（氧化丙烯）_聚（乙 二醇）共聚物10050釋放模式。西馬他丁是以方法〗載入該共 聚物之二磷酸衍生物。在該藥/共聚物配方溶解在磷酸緩衝溶 液（0·1Μ，pH7)之後，藥物的釋放是以高壓液相色層分析法 來追蹤。該藥之釋放延續大約八十個小時以上。 在第五圖中顯示的是紫杉醇由共聚物10050和由八-分枝 聚（交酯）-聚（乙二醇）區間共聚物釋放模式之比較。紫杉 醇是以分法I載入這些共聚物。在溶解在磷酸緩衝溶液 (0·1Μ ’ pH7)之後，藥物的釋放是以高壓液相色層分析法來 追蹤。以八_分枝聚（交酯）-聚（乙二醇）共聚物可能有較高 之藥物載入量。 在第六圖中顯示吲哚美洒辛由各種共聚物釋放模式之比 較。吲哚美洒辛是以分法I載入這些共聚物。在溶解在磷酸緩 衝溶液（〇·1Μ，pH7)之後，藥物的釋放是以高壓液相色層分 析法來追蹤。藥物溶解度可由這些多分枝區間共聚物及多分枝 聚乙二醇提昇。而有少量或無任何釋出由這些聚合物被觀察 到。 在第七圖中顯示匹伐丁酸在二種濃度聚（氧化丙烯）-聚 (乙二醇）共聚物10050及10037中釋出模式的比較。匹伐丁 酸是以方法III載入共聚物。在溶解在磷酸緩衝溶液（0.1M， PH7)之後，藥物的釋放是以高壓液相色層分析法來追蹤。由 該二種聚合物皆可觀察到延遲釋放。 範例14 環孢黴素A由可裂解八分枝聚己內酯聚乙二醇2六千道爾頓 釋出模式 將範例9所製備的溶液培養在攝氏三十七度。在固定之時 間間隔，取出10微升之樣本並以磷酸緩衝溶液（〇·1Μ ’ PH7.0 ) 稀釋。將溶液以0.2微米針筒過濾器過濾。以逆相位高壓液相 41 1246524 091100825修正板 色層分析法分析濾液中環孢黴素A濃度。溶液中可溶環孢黴 素A濃度對時間關係顯示於第八圖中。該數據說該明區間共 聚物將環孢黴素A以延遲之時間保留在溶液中並提供藥物釋 放控制之能力。 範例15 紫杉醇由可裂解八-分枝聚己內酯聚乙二醇2 __釋出模 式‘

將範例10所製備之溶液以攝氏三十七度培養。在固定之 時間間隔’取出1〇微升之樣本並以憐酸緩衝溶液（0.1M， ΡΗ7·0)稀釋。將溶液以0.2微米針筒過濾器過濾。以逆相位 高壓液相色層分析法分析濾液中紫杉醇濃度。溶液中可溶紫杉 醇濃度對時間關係顯示於第九圖中。該數據說該明區間共聚物 將紫杉醇以延遲之時間保留在溶液中並提供藥物釋放控制之 能力。 範例16 負載紫杉醇之八-分枝聚交酯甲氧基聚乙二醇£^1_在小 鼠NCI-H460非小細胞肺腫瘤異種移植物抗腫瘤硏究

將NCI-H460非小細胞肺腫瘤皮下植入於無胸腺裸鼠。待 腫瘤生長至大約175毫克，將液態負載紫杉醇之八-分枝聚交: 酯甲氧基聚乙二醇五千道爾®配方經由尾靜脈注入小鼠。每日觀察 小鼠之存活率。每週紀錄腫瘤重量及體m二次。以彎腳規二維 測量各腫瘤並利用長橢圓球體公式轉換爲腫瘤重。爲茲比較， 也使用了紅豆杉醇® (乙烯化氧脂肪醇⑧）之標準曲線及對照 組。結果顯示於第十圖中。該數據指出八-分枝聚交酯甲氧基 聚乙二醇區間共聚物/藥物配方（第十圖中表示爲UM-紫杉醇)所表現抑制腫瘤生長是與紅豆杉醇⑧標準曲線比較。 範例17 小鼠之多分枝區間共聚物耐受性硏究 對無胸腺裸鼠靜脈內注射給藥由500至2000毫克/公斤/ 42 12465制〇〇825修正板 劑之劑量範圍五天（第1至5天）。如表4所指出者，所有的 劑量接耐受良好 表4.多分枝共聚物耐受性硏究 單分子微膠粒聚合物 二十一天中平均動 物體重損失 --—-- 二十一天存活率 八-分枝聚交酯聚乙二 _五千道爾頓 <5% -------^___ 全部 八-分枝聚交酯聚乙二 醇2六千道麵 <5% --------- 全部 八-分枝聚己內酯聚乙 2六千道爾頓 <5% -------------------- 全部 範例18 動態光閃爍硏究 微膠粒製備： 將由包括線性聚乙二醇聚交酯，八分枝聚交酯聚乙二醇五 千道爾頓，八-分枝聚交酯聚乙二醇2林道爾頓，八_分枝聚己內酯聚 乙二醇五千_，及八-分枝聚己內_聚乙二醇2六千_之群組選 取的一種區間共聚物（公克）溶解在2〇毫升的n，N-二甲 基乙醯胺（DMAc)中。將溶液加溫以便溶解聚合物。在0·2 微米過濾之後將溶液置入打開的透析膜（Spectra/Prol，平均 分離分子量6000-8000)之中。以去離子水透析二十四小時。 在開始後第一、二、四及七小時換水。將製備的微膠粒溶液儲 存在攝氏四度備用。 將微膠粒載入紫杉醇： 可將紅豆杉醇⑧以二種方法載入微膠*液中：方法: 自上述製備的微膠粒溶液（10毫升）中一滴滴地加入〇·5毫升 的紫杉醇氯仿（4毫克/毫升）溶液。在十六小時的強力攪拌之 後，蒸發去除溶液中的氯仿。將溶液通過0·2微米過濾膜。方 43 1246524 091100825修正板 法2 :將區間共聚物（0.14公克）及紫杉醇（5毫克）溶解在 二甲基乙醯胺中並如上述般加以透析。透析後，將溶液通過 0.2微米之過濾膜。 動態光閃爍（DLS): 以動態光閃爍測量微膠粒的大小及分佈。在測量前將樣本 以〇·2微米孔徑過濾膜過濾。在攝氏二十五度下實行測量。再 以微膠粒爲球形的假設爲基礎下以累量分析決定顆粒的大小 及多分佈指數。第十一圖提供一種動態光閃爍結果之範例。表 5、6及7提供以光閃爍決定之載入或未載入紫杉醇之微膠粒 的大小及多分佈指數。 表5·以光閃爍決定之微膠粒大小 樣本 有效直徑 (奈米） 多分佈指數 計數率 線性聚乙二醇聚交酯 30.4 0.198 313.8 八-分枝聚交酯聚乙二 酉孚五千道爾頓 47.0 0.291 123.5 八-分枝聚交酯聚乙二 If 2六千道爾頓 100.7 0.351 251.9 八-分枝聚己內酯聚乙 niff五千道爾頓 24.9 0.066 101.2 八-分枝聚己內酯聚乙 —•胃子2六千道爾頓 19.3 0.079 73.3 表6·以方法1製備之載入紫杉醇之微膠粒的大小 樣本 有效直徑 (奈米） 多分佈指數 計數率 線性聚乙二醇聚交酯 39.1 0.226 363.0 八·分枝聚交酯聚乙二 1246524 091100825修正板 五千道爾頓 八-分枝聚交酯聚乙二 _ 2六千道爾頓 八-分枝聚己內酯聚乙 五千道爾頓 49.0 0.106 692.0 八-分枝聚己內酯聚乙 2六千道爾頓 26.2 0.177 153.3 表7.以方法2製備之載入紫杉醇之微膠粒的大小 樣本 有效直徑 (奈米） 多分佈指數 計數率 線性聚乙二醇聚交酯 31.8 0.246 312.3 八·分枝聚交酯聚乙二 胃五千道爾頓 八-分枝聚交酯聚乙二 _ 2六千道爾頓 86.4 .0.342 235.7 八-分枝聚己內酯聚乙 二醇五千道爾頓 ‘·〆 - 八-分枝聚己內酯聚乙 7 2六千道爾頓 19.7 0.064 77.3 上述數據指出多分枝區間共聚物結構的有效直徑在載入 藥物後將行增加。 範例19 以動態光閃爍評估微膠粒凝集 以透析法製備以氫氧化丙基-β-環狀糊精起始之聚己內酯 聚乙二醇2 a千道願，八-分枝聚己內酯聚乙二醇2 謂頓，及線 性聚乙二醇聚己內酯（分子量5,000-5,000)微膠粒溶液。針對 線性聚乙二醇聚交酯，在透析前將二十毫升水一滴滴加入聚合 物溶液而將二甲基乙醯胺中之聚合物溶液與水混和以免形成 45 124652令gu〇〇825 修正板 凝集。微膠粒溶液的濃度在2·88至3.34毫克/¾升範圍之間。 以大約2.5毫升之5%月桂醇硫酸鈉處理該微膠粒溶液二 十四小時。加入表面作用劑（月桂醇硫酸鈉）之前及之後的微 膠粒溶液是在通過〇.2微米針筒過濾器之後以Bmokhaven 90 Plus粒徑分析儀區分。表8總結該動態光閃爍累量分析結果。 微膠粒之累量直徑範圍在加入月桂醇硫酸鈉之前爲19至35奈 米之間。也測量未過濾的動態光閃爍値，而只見多分枝區間共 聚物上細微微膠粒性質之差異。以氫氧化丙基環狀糊精起 始之聚己內酯聚乙二醇2六千道廳加入月桂醇硫酸鈉前後的微膠 粒特性變化至少。其他微膠粒則顯現劇烈的大小變化及顯著的 計數率下降。以氫氧化丙基-β-環狀糊精起始之聚己內酯聚乙 二醇2六千道麵計數率減少30%。這可能是因爲微膠粒溶液的稀 釋而非微膠粒之解離。具有較多分枝數的多分枝聚乙烯二醇區 間共聚物傾向較不易凝集。 該數據傾向於支持本發明之多分枝區間共聚物之分枝數 增加則減少該共聚物之斥水性核心如傳統線性微膠粒般凝集 的傾向。既然具有較多分枝數之多分枝共聚物較少發生凝集， 則加入表面作用劑則造成較少之解離。反之，本發明較小的區 間共聚物及線性微膠粒傾向於較大範圍的凝集，因此造成表面 作用劑對凝集可測量性的破壞。 表8.以氫氧化丙基_β-環狀糊精起始之聚己內酯（聚乙二醇 3Κ) 2，聚己內酯聚乙二醇2 Mil爾頓，及線性聚乙二醇聚己內酯 微膠粒之動態光閃爍累量分析結果 一 樣本 濃度 直徑 分佈指 計數率 %殘留計數 (¾克庵升) (奈米) 數 (kcps) 以氫氧化丙基環狀糊 1精起始之聚己內酯聚乙 3.34 19.8 0.098 52.7 • 46 1246524 091100825修正板 二2六千道爾頓2 過濾前 ·. , 以氫氧化丙基-β-環狀糊 精起始之聚己內酯聚乙 Iff 2六千道爾镇 過濾後 3.34 19.4 0.058 44.2 以氫氧化丙基環狀糊 精起始之聚己內酯聚乙 二醇2六千酬a+月桂醇硫 酸鈉 3.34 22.7 0.152 30.7 69.45701357 八分枝聚己內酯聚乙二 醇2力柯挪過減前 3.24 八分枝聚己內酯聚乙二 醇2 μ過減後 3.24 26.8 0.158 107.1 八分枝聚己內酯聚乙二 醇2六千道购+月桂醇硫酸 鈉 '3.24 42.2 0.24 23.5 21.94211018 線性聚乙二醇聚己內酯 過濾前 2.88 線性聚乙二醇聚己內醋 過濾後 2.88 35.6 *0.006 348.7 線性聚乙二醇聚己內醋 +月桂醇硫酸鈉 ί 2.88 11 0.401 11 3.154574132 本發明的許多種調變及具體實施例將提醒熟悉本領域者 本發明前面的敘述及相關表格中所顯示之內容所附帶的利 益。因此，必須瞭解本發明並不限定於該特定具體實施例而調 變及其他具體實施例應被包括在所附專利申請範圍中。即使本 文使用特定的名詞，但只是一般性及敘述性的詞彙使用而非限 定之圖。 47 1246124)0825 修正板 【圖式簡單說明】 第一圖爲本發明多分枝區間共聚物具體實施例構造的說明； 第二圖提供在某些聚合物組成中藥物，3,4-二-(1-甲基6-硝酸-3-吲哚）-1氫-卩比略-2,5-二酮（MNIPD)的釋出模式； 第三圖提供藥物，西馬他丁，在某些聚合物組成中的釋出 模式； 第四圖提供範例性多分枝區間共聚物二磷酸衍生物中西 馬他丁釋出模式； 第五圖提供藥物，紫杉醇，在本發明具體實施例之二種多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第六圖提供藥物，吲哚美洒辛，在某些聚合物組成中的釋 出模式； 第七圖提供藥物，匹伐丁酸，在本發明具體實施例之二種 多分枝區間共聚物中的釋出模式； 第八圖提供藥物，環孢黴素A，在本發明具體實施例之多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第九圖提供提供藥物，紫杉醇，在本發明具體實施例之多 分枝區間共聚物中的釋出模式； 第十圖提供一種傳統的紅豆杉醇®組成及本發明之一種 八分枝聚（交酯）甲氧基聚（乙二醇）區間共聚物/紅豆杉醇⑧ 組成對肺腫瘤生長的活體影響比較；及 第i一*圖是一種動態光閃燦（DLS)數據的例子。 48

Claims (1)

1246524 修正板 公

請專利範圍： 種製藥組成，包括： 一種多分枝區間共聚物 一中央核心分子包含 一聚醇殘基，及

該區間共聚物包含 至少三個共聚物分枝共價附著至該中央核心分子，各共聚 物分枝包含： 一內部斥水性聚合物部分，其係選取自包括聚（交酯）， 聚（己內酯/交酯）共聚物，聚己內酯以及聚氧化丙烯所組成之群 組，共價附著至該中央核心分子，及

一包括聚（乙二醇）之外部親水性聚合物部分，共價附 著至該斥水性聚合物部分，其中該中央核心分子及該斥水性聚合 物部分界疋一^斥水性核心區域，及 至少一生物活性劑被包入該多分枝區間共聚物之該斥水性 核心區域內。 2·如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中該生物活性劑是選取 自 3,4_二-(1_甲基 6-硝酸-3-吲哚）_1 氫_吐[:略_2,5_二酮（MNIPD)， 西馬他丁，吲哚美洒辛，匹伐丁酸，環孢黴素A，紫杉醇，其類 似物，及其製藥上可被接受的鹽類所組成的群組。

3·如專利申請範圍第1項到第2項任一項之製藥組成，其中該多 分枝區間共聚物，其結構爲： (E-C-0-B-0) pA (-0-B-0-C-D) m 其中： A爲一種中央核心分子， 0爲氧原子’ B爲內部斥水性聚合物部分， C爲外部親水性聚合物部分， D爲一種氫氧基或C1-C3烷氧基群， P至少等於1， 49 Ι246§·()825 修正板 m及ρ的總和爲3到大約25 ’且 Ε爲一活化的酯類或是一活化的碳酸鹽。 4. 如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中該中央核心分子爲選 取自甘油，山梨醇，五紅蘚醇，氫氧化丙基環狀糊精，及甘油 寡聚物其一之一聚醇之殘基。 5. 如專利申請範圍第1項與第4項任一項之製藥組成，其中該斥 水性部分的分子量爲大約1〇,〇〇〇道爾頓至大約40,000道爾頓之 間。 6. 如專利申請範圍第1項到第2項任一項之製藥組成，其中該中 央核心分子至少附著選自5個共聚物分枝，8個共聚物分枝及1〇 個共聚物分枝其一。 7·如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中該多分枝區間共聚 物，其結構爲： A (-0-B-0-C-D ) η 其中： Α爲一種中央核心分子， Ο爲氧原子， B爲內部斥水性聚合物部分， C爲外部親水性聚合物部分， D爲帽蓋基群，係獨立選取自包括C1-C3烷氧基及氫氧基其一， 及 η爲3至大約25。 8·如專利申請範圍第7項之製藥組成，其中各個d係相同。 9·如專利申請範圍第7項之製藥組成，其中c包含一可水解聯結 爲選取自包含酯類，碳酸鹽以及胜肽所組成的群組。 10·如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中至少一個帽蓋部分共 價附著至至少一個親水性聚合物部分，及該帽蓋基群是C1_C3烷 氧基或是氫氧基。 11·如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中各斥水性及親水性聚 50 1246524 似U 091100825 修正板 * 合物邰分之分子量是大約500道爾頓至大約1〇〇,〇()()道爾頓之間。 12·如專利申請範圍第1項之製藥組成，其中該親水性聚合物部分 的分子量爲大約1，000道爾頓至大約20,000道爾頓之間。° 13·如專利申請範圍第1項與第7項任一項之製藥組成，其中各共 聚物分枝係相同。 ^ 八 14. 如專利申請範圍第1項到第2項任一項之製藥組成，其中多分 枝區間共聚物，其結構爲： ' 刀 (T-C-0-B-0) pA (-0-B-0-C-D ) m 其中： A爲一種中央核心分子， 〇爲氧原子， _ B爲內部斥水性聚合物部分， C爲外部親水性聚合物部分， D爲一種帽蓋基群，係獨立選取自包括Cl-C3烷氧基及氫 氧基其^ 5 P至少等於1， m及p的總和爲3到大約25，且T爲一種目標部分，其中 T係選取自包括一二磷酸鹽，蛋白質，抗體以及胜肽所組成之群 組。 15. 如專利申請範圍第1項與第7項任一項之製藥組成，其中至少 籲 一個斥水性聚合物部分及親水性聚合物部分組成至少一個可裂解 聯結。 16. 如專利申請範圍第1項與第7項任一項之製藥組成，其中該中 央核心分子爲選取自一六聚甘油殘基及氫氧化丙基-β-環狀糊精殘 基其一。 17. 如專利申請範圍第1項與第7項任一項之製藥組成，其中該親 水性聚合物部分係分支且具有兩個聚合物分支。 18. —種多分枝區間共聚物，其包含： 一中央核心分子，其包含： 51 •1246524 091100825修正板 一聚醇殘基，及 至少三個共聚物分枝共價附著至該中央核心分子，各共聚 物分枝包含： 一內部斥水性聚合物部分，其係選取自包括聚（交酯）， 聚（己內酯/交酯）共聚物，聚己內酯以及聚氧化丙烯所組成之群 組，共價附著至該中央核心分子，及 一包括聚（乙二醇）之外部親水性聚合物部分，共價附 著至該斥水性聚合物部分，其中該中央核心分子及該斥水性聚合 物部分界定一斥水性核心區域，且該親水性聚合物部分的分子量 爲大約1，000道爾頓至大約20,000道爾頓之間。 19. 一種製備定義如專利申請範圍第1項與第7項任一項之製藥組 ® 成之方法，其包括： 提供定義如專利申請範圍第1項與第7項任一項之一多分 枝區間共聚物，及 ^ 至少一生物活性劑被包入該多分枝區間共聚物斥水性核心 區域。 20·如專利申請範圍第19項之方法，其中該包入之步驟包括選取 自(1)將該多分枝區間共聚物及生物活性劑溶解在一^種有機溶劑形 成混合物，並將混合物乾燥形成一種固體製藥組成之步驟，（2)將 該生物活性劑懸浮在多分枝區間共聚物液態溶液中並將溶液超音 _ 波振盪之步驟，及(3)將該生物活性劑及多分枝區間共聚物以固態 混和，並加熱使混合物融化，並攪拌混合物將生物活性部分與多 分枝區間共聚物密切混和之步驟其中之一。Ά 21. —種多分枝區間共聚物，其包含： 一中央核心分子，其包含： -聚醇殘基，及 至少三個共聚物分枝共價附著至該中央核心分子，各共聚物 分枝包含： 一內部斥水性聚合物部分，其係選取自包括聚（交酯）， 52 1246524 0911008¾修正板 聚（己內酯/交酯）共聚物，聚己內酯以及聚氧化丙烯所組成之群 組，共價附著至該中央核心分子，及 一包括聚（乙二醇）之外部親水性聚合物部分，共價附 著至該斥水性聚合物部分，其中該中央核心分子及該斥水性聚合 物部分界定一斥水性核心區域，且各共聚物分枝係相同。 22.如專利申請範圍第21項之多分枝區間共聚物，其中該多分枝 區間共聚物具有之結構爲： A (-0-B-0-C-D ) n 其中： A爲一種中央核心分子， 〇爲氧原子， B爲內部斥水性聚合物部分， C爲外部親水性聚合物部分， D爲帽蓋基群，係獨立選取自包括C1-C3烷氧基及氫氧基 其一，及 η爲3至大約25。

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