JP4803631B2 - 人工血液用酸素輸液 - Google Patents
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「バイオフィジカル ケミストリ(Biophysical Chemistry)」 ,(米国), 2003年 105巻 p.639−648
(1)2−モノトシル−β−シクロデキストリン(以下、「2-monotosyl-β-CD」と省略する。)の合成
アルゴン雰囲気下、300 mLの三口フラスコに200 mLの無水DMFおよび乾燥β-CD (17.0g, 15.0 mmol)を加え、そこに水素化ナトリウム(60-70% in oil, 513 mg, 15.0 mmol)を加えて室温にて15時間かき混ぜた。そこへ塩化トシル(2.9 g, 15.2 mmol)を加えて室温でかき混ぜた。3時間後、反応溶液を3 Lのアセトンに注ぎ込み、生じた白色沈殿をろ過分離して減圧下で乾燥させた。その乾燥固体を蒸留水に溶解させ、ダイヤイオンHP20(三菱化学株式会社製)を充填したカラムに注入した。蒸留水のみを加えて未反応のβ-CDを溶出し、β-CDの溶出が終わってから展開溶媒を40%メタノール水溶液に変えて2-monotosyl-β-CDのみを溶出させた。溶出はTLC(展開溶媒n-BuOH:EtOH:H2O = 5:4:3、アニスアルデヒド発色、Rf = 0.45)によって確認した。溶出した部分の溶媒を減圧留去し、無色固体の2-monotosyl-β-CD (6.3g , 収率33%)を得た。
500 mLのナス型フラスコに2-monotosyl-β-CD (6.0g, 4.7 mmol)および300 mLの0.2 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて40時間かき混ぜた。反応溶液を氷浴に浸し、希塩酸を用いて溶液を中和した。エバポレ−ターで溶媒を約100 mLまで留去し、その溶液を1 Lのアセトンに注ぎ込んだ。生じた白色沈殿を最小量のDMFに溶解させ、不溶の塩をろ過して取り除いた。ろ液を1 Lのアセトンに注ぎ込み、生じた白色沈殿をろ過分離して減圧下で乾燥させた。その乾燥固体を蒸留水に溶解させ、ダイヤイオンHP20を充填したカラムに注入した。2,3-Epo-β-CDの溶出はTLC (展開溶媒n-BuOH:EtOH:H2O = 5:4:3、アニスアルデヒド発色、Rf = 0.25)で確認し、水のみで溶出する部分を取り出した。取り出した部分の溶媒を減圧留去し、無色固体の2,3-Epo-β-CD (3.5g, 収率67%)を得た。
アルゴン雰囲気下、200 mLの三口フラスコに2,3-Epo-β-CD (2.00g, 1.45 mmol)、80 mLの無水DMFおよび30 mLの無水THFを加え、容器を氷浴に浸した。そこへ水素化ナトリウム(へキサンで洗浄し真空乾燥させたもの(1.39g, 58.00 mmol)を加え、氷浴に浸して1時間かき混ぜた。そこへヨウ化メチル(3.60 mL, 58.00 mmol)を滴下し、室温に戻して一晩かき混ぜた。その後反応溶液へ4 mLのメタノールを加え、泡の発生がおさまった後にクロロホルムを加えて分液漏斗に移し、蒸留水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒クロロホルムのみ→クロロホルム/アセトン = 5/2)にて精製し、無色固体である2,3-Epo-perMe-β-CD (1.50g, 収率61%)を得た。
還流管を取り付けた50 mLのナス型フラスコに3,5−ジクロロメチルピリジン(200 mg, 0.94 mmol)、チオ尿素(180 mg, 2.4 mmol)および6 mLのエタノールを加え、加熱還流を行った。2時間後、3 mLの5 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、さらに3時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、反応溶液を塩酸によって中和して分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後溶媒を減圧留去し、褐色油状の3,5−ジメルカプトメチルピリジン(100 mg, 収率49%)を得た。
還流管を取り付けた100 mLのナス型フラスコに2, 3-Epo-perMe-β-CD (1.0g, 0.72 mmol)および60 mLの0.1 M NaHCO3水溶液を加えた。そこに2 mLのメタノールに溶解させた3,5−ジメルカプトメチルピリジン(50 mg, 0.29 mmol)を加え、24時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、溶液を分液漏斗に移してクロロホルムで3回抽出を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後溶媒を減圧留去した。残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(アマシャム バイオサイエンス株式会社製 Shephadex G-25)によって精製し、目的物を含む画分を集めて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒クロロホルム/アセトン = 5/2 → クロロホルムのみ → クロロホルム/メタノール = 10/1)によって精製し、無色固体のCD2 (0.21g, 20%, 融点 126-127 oC)を得た。
(6)pH4.5における酸素錯体の吸着性及びその可逆性試験
[Fe(III)TPPS] = 5 x 10-6 Mと[CD2] = 6 x 10-6 Mとの混合水溶液(0.1 M NaClO4を含むpH4.5,5 mMコハク酸緩衝液)をつくり、この混合水溶液を含む実験系から凍結−脱気−アルゴン導入により完全に酸素を除いたのち、亜ジチオン酸ナトリウム[Na2S2O4] = 1 x 10-5 Mを加え、水溶液中のFe(III)TPPS-CD2をFe(II)TPPS-CD2に還元した(このときの吸収スペクトルを図2の(a)に示す。)。つぎに、このFe(II)TPPS-CD2水溶液に室温で酸素を吹き込んで、酸素がFe(II)TPPS-CD2に配位した酸素錯体(以下、「Fe(II)TPPS(O2)-CD2」と省略する。)の水溶液を得た(このときの吸収スペクトルを図2の(b)に示す。)。さらに、このFe(II)TPPS(O2)-CD2の水溶液に室温で一酸化炭素を吹き込むと配位子が分子状酸素から一酸化炭素に置き換わった包接錯体(以下、「Fe(II)TPPS(CO)-CD2」と省略する。)の水溶液を得た(このときの吸収スペクトルを図2の(c)に示す。)。このように、吹き込む気体によって、すなわち配位子によって包接錯体の吸収スペクトルが変化したことから、この実施例の包接錯体は、pH 4.5の弱酸性水溶液中でも酸素を吸着でき、吸着した酸素を一酸化炭素と置換することが確認できた。
Fe(III)TPPS] = 5 x 10-6 Mと[CD2] = 6 x 10-6 Mとの混合水溶液(5 mM NaClO4を含むpH 6.0, 5mMリン酸緩衝液)をつくり、この混合水溶液を含む実験系から凍結−脱気−アルゴン導入により完全に酸素を除いたのち、亜ジチオン酸ナトリウム[Na2S2O4] = 1 x 10-5 Mを加え、水溶液中のFe(III)TPPS-CD2をFe(II)TPPS-CD2に還元した(このときの吸収スペクトルを図3の(a)に示す。)。つぎに、このFe(II)TPPS-CD2水溶液に室温で酸素を吹き込んで、Fe(II)TPPS(O2)-CD2の水溶液を得た(このときの吸収スペクトルを図3の(b)に示す。)。さらに、このFe(II)TPPS(O2)-CD2水溶液に室温で一酸化炭素を吹き込むとFe(II)TPPS(CO)-CD2の水溶液を得た(このときの吸収スペクトルを図3の(c)に示す。)。このように、吹き込む気体によって、すなわち配位子によって包接錯体の吸収スペクトルが変化したことから、この実施例の包接錯体は、pH 6.0の弱酸性水溶液中でも酸素を吸着でき、吸着した酸素を一酸化炭素と置換することが確認できた。
(6)、(7)と同様の実験をpH7.5のリン酸緩衝液中でも行ったところ、pH7.5でもこれらの実験と同様に包接錯体は酸素を吸着でき、吸着した酸素を一酸化炭素と置換することが確認できた。
[Fe(III)TPPS] = 5 x 10-6 Mと[CD2] = 6 x 10-6 Mとの混合水溶液(0.1 M NaClO4を含むpH4.5,5 mMコハク酸緩衝液)をつくり、この混合水溶液を含む実験系から、凍結−脱気−アルゴン導入により完全に酸素を除いたのち、亜ジチオン酸ナトリウム[Na2S2O4] = 1 x 10-5 Mを加え、水溶液中のFe(III)TPPS-CD2をFe(II)TPPS-CD2に還元した。この溶液に酸素を吹き込み、吸収スペクトルを測定した(図4の(1))。そして、この水溶液にアルゴンガスを吹き込み(1回目)、酸素をアルゴンに置換したのち、吸収スペクトルを測定した(図4の(1’))。こののち、酸素とアルゴンを交互に吹き込んで吸収スペクトルを測定することを2回繰り返した。
凍結−脱気−アルゴン導入により完全に酸素を除いた緩衝液(0.1 M NaClO4を含む,5 mMコハク酸またはリン酸緩衝液)を用いて、[Fe(III)TPPS] = 6 x 10-4 Mと[CD2] = 7.2 x 10-4 Mおよび亜ジチオン酸ナトリウム[Na2S2O4] = 1.2 x 10-3 MのpHの異なる混合水溶液を作成した。この混合水溶液から25 mL採り、そこへ空気飽和の緩衝液(0.1 M NaClO4を含む,5 mMコハク酸またはリン酸緩衝液)を加えて3mLに希釈し、吸収スペクトルを測定した。その後、二時間ごとに吸収スペクトルを測定し、423 nmの吸光度変化の対数を時間に対してプロットした。得られたプロットに対して、一次の反応速度に従って直線近似し、その傾きから分解速度kd(h-1)を求めた。またt1/2=ln2/kdより半減期t(h)を決定した。
Claims (4)
- シクロデキストリン二量体が、m=1、かつn=2である請求項1に記載の人工血液用酸素輸液。
- 水溶性金属ポルフィリンが、5,10,15,20−テトラキス(4−スルホナトフィニル)ポルフィリン(II)鉄錯体である請求項3に記載の人工血液用酸素輸液。
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