JPH08502974A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤Info
- Publication number
- JPH08502974A JPH08502974A JP6511341A JP51134194A JPH08502974A JP H08502974 A JPH08502974 A JP H08502974A JP 6511341 A JP6511341 A JP 6511341A JP 51134194 A JP51134194 A JP 51134194A JP H08502974 A JPH08502974 A JP H08502974A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- mercaptopropylamino
- group
- octenoylhomoserine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(FTase)及び腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及び腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化を阻害するための方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤発明の背景
Ras遺伝子は結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病を含む多数のヒト癌
において活性化状態で存在する。癌細胞中のRasの形態は、正常細胞中のRa
sタンパク質とは区別できる突然変異を有する。Ras作用の生物学的及び生化
学的研究によると、Rasは細胞をトランスフォームさせるためには、血漿膜中
に局在してGTPと結合しているはずなので、G調節タンパク質と同様に機能す
ることが示されている(Gibbs,J.ら,Microbiol.Rev.5
3:171−286(1989))。癌細胞中のRasの形態は、正常細胞中の
Rasタンパク質とは区別できる突然変異を有する。
少なくとも3種の翻訳後修飾がRas膜局在に関与し、これら3種の修飾はす
べてRasのC末端で行われる。RasC末端は“CAAX”即ち“Cys−A
aa1−Aaa2−Xaa”ボックスと呼称される配列モチーフを含む(Aaa
は脂肪族アミノ酸であり、Xaaは任意のアミノ酸である)(Willumse
nら,Nature 3
10:583−586(1984))。他のタンパク質でこのモチーフを有する
ものには、Ras関連GTP結合タンパク質(例えばRho、真菌交配因子等)
、核ラーミン及びトランスデューシンのγサブユニットがある。
Rasはイソプレノイドファルネシルピロリン酸(FPP)によりCys部位
でin vivoファルネシル化され、チオエーテル結合を形成する(Hanc
ockら,Cell 57:1167(1989);Caseyら,Proc. Natl.Acad.Sci.USA
86:8323(1989))。更に、
Ha−Ras及びN−RasはC末端Cysファルネシルアクセプターの近傍の
Cys残基上にチオエステルを形成することによりパルミトイル化される(Gu
tierrezら, EMBO J.8:1093−1098(1989);H
ancockら,Cell 57:1167−1177(1989))。Ki−
Rasはパルミチン酸アクセプターCysを欠失する。RasC末端の最後の3
個のアミノ酸はタンパク分解により除去され、新しいC末端がメチルエステル化
される(Hancockら,前出)。真菌交配因子及び哺乳動物核層も同様の修
飾ステップを受ける(Ander
eggら,J.Biol.Chem.263:18236(1988);Far
nsworthら,J.B1−ol.Chem.264:20422(1989
))。
Rasファルネシル化は、ロバスタチン(本出願人)及びコンパクチン(Ha
ncockら 前出:Caseyら,前出;Schaferら,Science
245:379 (1989))でin vivo阻害されることが立証されて
いる。これらの薬剤は、ポリイソプレノイド及びファルネシルピロリン酸前駆物
質の産生のための律速酵素であるHMG−CoAレダクターゼを阻害する。前駆
物質としてファルネシルピロリン酸を使用するファルネシル−タンパク質トラン
スフェラーゼはRasファルネシル化の原因であることが示されている(Rei
ssら,Cell,62:81−88(1990);Schaberら,J.B iol.Chem
.,265:14701−14704(1990);Scha
ferら,Science,249:1133−1139(1990);Man
neら,Proc.Natl.Acad.Sci USA,87:7541−7
54
5(1990))。
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、及びそれによるRas
タンパク質のファルネシル化の阻害は、Rasが正常細胞を癌細胞に変換するの
を妨げる。本発明の化合物はRasファルネシル化を阻害し、後述するようにR
as機能の主要な負の阻害剤として作用し得る可溶性Rasを生成する。癌細胞
中の可溶性Rasは主要な負の阻害剤になり得るが、正常細胞中の可溶性Ras
は阻害剤にならない。
Rasのシトソール局在(Cys−Aaa1−Aaa2−Xaaボックス膜ドメ
イン不在)及び活性化(GTPに結合したままでGTPアーゼ活性減損)形態は
膜結合Ras機能の主要な負のRas阻害剤として作用する(GibbSら,P roc.Natl.Acad.Sci.USA
86:6630−6634(1
989))。正常GTPアーゼ活性を有するRasのシトソール局在形態は阻害
剤として作用しない。Gibbsら,前出の文献はXenopus卵母細胞及び
哺乳動物細胞におけるこの効果を報告した。
Rasファルネシル化を阻止するために本発明の化合物
を投与すると、膜中のRasの量が減少するのみならず、Rasのシトソールプ
ールが生成される。活性化Rasを有する腫瘍細胞において、シトソールプール
は膜結合Ras機能の別のアンタゴニストとして作用する。正常Rasを有する
正常細胞中では、Rasのシトソールプールはアンタゴニストとして作用しない
。ファルネシル化を完全に阻止しない限り、他のファルネシル化タンパク質はそ
の機能を維持することができる。
化合物投与量を調節することにより、ファルネシル−タンパク質トランスフェ
ラーゼ活性を低下させるか又は完全に阻害することができる。化合物投与量を調
節することによりファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素活性を低下
させることは、酵素を使用する他の代謝プロセスの妨害に起因する望ましくない
副作用を避けるために有用である。
これらの化合物及びその同族体はファルネシル−タンパク質トランスフェラー
ゼの阻害剤である。ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼはファルネシ
ルピロリン酸を使用して、Ras CAAXボックスのCysチオール基をファ
ルネシル基で共有結合修飾する。HMG−CoA
レダクターゼを阻害することによりファルネシルピロリン酸生合成を阻害すると
、Ras膜局在をin vivoで阻止し、Ras機能を阻害することができる
。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害は、イソプレン生合成の
一般的な阻害剤の場合よりも特異的であり、副作用が少ない。
CAAX配列を有するアミノ末端残基としてシステインを含むテトラペプチド
が、Rasファルネシル化を阻害することは既に立証されている(Schabe
rら,前出;Reissら,前出,PNAS,88:732−736(1991
))。このような阻害剤は、Rasファルネシル−トランスフェラーゼ酵素の代
用基質として機能しながら阻害し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る(
米国特許第5,141,851号、テキサス大学)。
1個以上の還元ペプチド結合を含む一般構造C−Xaa1−(ΨCH2NH)X
aa2−Xaa3(式中、Cはシステインであり、Xaa1-2は任意アミノ酸であ
り、Xaa3はホモセリン又はメチオニンである)のペプチド同族体は、ras
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である。しかしながら、還元アミド結
合(ΨCH2NH)が存在す
る結果、これらの阻害剤はRasファルネシルトランスフェラーゼに対して著し
く低活性である対応するジケトピペラジンを形成し易くて不安定であり、従って
、in vivo効力が制限される。
原因となる窒素を非求核性炭素で置換すると、ジケトピペラジンを形成しない
活性なRasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が得られる。この位置の配
座をトランスオレフィン形態に制約すると、より強力な阻害剤が得られる。これ
らの阻害剤は競合的且つ可逆的であり、酵素によりファルネシル化されない。
従って、本発明の目的はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害
し、腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する炭素同配体をその
ペプチド結合の1個以上に含むペプチド同族体を開発することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物及び本発明の
化合物の製造方法を開発することである。発明の要約
本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝
子タンパク質Rasのファルネシル
化を阻害する化合物、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物並びに本発明
の化合物の製造方法を包含する。
本発明の化合物は式:
(式中、XはCH2CH2又はトランスCH=CHである)
により表される。発明の詳細な説明
本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害及び腫
瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第1
の態様によると、ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は式I
:
(式中、
R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ
り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含
み;
R2、R3及びR4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る
その酸化形態を含む天然に存在する
アミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香
族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は
炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族
環又は芳香族複素環で置換されていてもよく;
XはCH2CH2又はトランスCH=CHである)
の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。
本発明の第2の態様によると、式Iの化合物のプロドラッグは式II:
(式中、
R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ
り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含
み;
R2、R3及びR4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る
その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非
置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和
鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく
;
R5は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数1
〜8の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環
で置換されていてもよく;
XはCH2CH2又はトランスCH=CHである)
の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。
本発明の第3の態様によると、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ
の阻害剤は式III:
(式中、
R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ
り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含
み;
R2及びR3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸
化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂
肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、
ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも
よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく;
XはCH2CH2又はトランスCH=CHであり;
nは0、1又は2である)
の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。
本発明の第4の態様によると、式IIIの化合物のプロドラッグは式IV:
(式中、
R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ
り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含
み;
R2及びR3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸
化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂
肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、
ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも
よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく;
XはCH2CH2又はトランスCH=CHであり;
nは0、1又は2である)
の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。
本発明の好適化合物は、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対
応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対応する
ホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対応する
ホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対
応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピル
アミノ]−6(S)−メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイ
ルホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対応
するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−t−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び対応
するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−シクロヘキシル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び
対応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−シクロペンチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン及び
対応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピル
アミノ]−6(S)−メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイル
ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル
−2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリン及び対応する
ホモセリンラクトン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニン及び対
応するメチルエステル、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニン及び対応
するメチルエステル、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン及び対応す
るメチルエステル、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピル
アミノ]−6(S)−メチル−2(R)−n−プロピルオクタノイルホモセリン
及び対応するホモセリンラクトン、5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカ
プトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−ベンジルオクタノイルホ
モセリン及び対応するホモセリンラクトン、並びに医薬的に許容可能なその塩で
ある。
より好適な態様によると、本発明は以下の阻害剤及び対応するラクトン又はメ
チルエステル:
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル
−2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、
並びに医薬的に許容可能なその塩から構成される。
最適態様によると、本発明は以下の阻害剤及び対応する
ラクトン又はメチルエステル:
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,A−E−オクテノイルホモセリン
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニン
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル
−2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリン
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニン
並びに医薬的に許容可能なその塩から構成される。
例示した式I及びIIIの化合物では、カルボキシル末端残基は、ホモセリン又
はメチオニンのいずれか一方である。しかしながら、多数のアミノ酸が強力なF
Tase阻害剤を提供すると予想される。このようなカルボキシル末端残基の非
限定的な例としてはグルタミン、メチオニンスルホン及びセリンが挙げられる。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から
形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩を含む。例えば、このような慣
用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
等のような無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安
息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン
酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、慣用化学合成法により塩基性部分
を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩は遊離塩基を適切
な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成
無機又は有機酸と反応させることにより製造される。
本発明の化合物は、慣用ペプチド合成法及び後記付加的方法によりその成分ア
ミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の標準方法は例えば以下の文献
:Schroederら,“The Peptides”,vol.I,Aca
demic Press 1965;Bodanszkyら,“peptide
Synthe SiS”,Interscience Publishers
,1966;McOmie(編)“Protective Groups in
Organic Chemistry”,Plenum Press,197
3:Baranyら,“The Peptides:Analysis,Syn
thesis, Biology”,2,第1章,Academic Pres
s,1980;Stewartら,“Solid Phase Peptide
Sy
nthesis”,第2版,Pierce Chemical Company
,1984に開示されている。これらの文献の教示は参考資料として本明細書の
一部とみなす。
本発明の化合物は図式I及びIIに示す反応シーケンスを使用することにより製
造される。図式Iは、文献公知又は実験手順の項に例示するような標準操作(例
えばWeinrebアミド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、
Wittig反応、エステル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、
ペプチド保護基の開裂、還元アルキル化等)を使用したアルケン同配体の製造を
要約したものである。主要反応は、Boc−アミノエノンから対応するsynア
ミノアルコールへの立体選択的に還元(図式1、ステップB−1)と、立体特異
的な3弗化ホウ素又は塩化亜鉛活性化有機マグネシオ、有機リチオ又は有機亜鉛
シアン化銅(I)SN 2’置換反応(図式I、ステップG)である。出発材料とし
ての光学的に純粋なN−Bocアミノ酸の使用及びこれらの2つの主要反応の使
用により、最終生成物の立体化学は明確に定義される。アルカン同族体は、図式
IIに要約するような付加的な接触水添ステップを含むことにより同様に製造され
る。
反応図式I
反応図式I(続き)
反応図式I(続き)
反応図式II
反応図式II(続き)
反応図式II(続き)
本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、
腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。これらの化合物は噛
乳動物、特にヒトの薬剤として有用である。これらの化合物は癌の治療用として
患者に投与することができる。本発明の化合物で治療可能な癌の種類の例を非限
定的に挙げると、結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病である。
本発明の化合物は啼乳動物、好ましくはヒトに投与する際、単独で投与しても
よいが、好ましくは標準医薬プラクティスに従って任意にミョウバン等の既知ア
ジュバントと共に、医薬上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて医薬
組成物で使用する。化合物は経口投与してもよいし、静脈内、筋肉内、腹腔内、
皮下及び局所投与等の腸管外経路で投与してもよい。
本発明の化学療法用化合物を経口使用するには、選択された化合物を例えば錠
剤又はカプセルとして投与してもよいし、水溶液又は懸濁液として投与してもよ
い。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤーはラクトース及びコーンス
ターチであり、一般にステアリン酸マグネシウム等の滑剤を加える。カプセル形
態で経口投与するのに有用
な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口用水性懸濁液が必要
な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて所定の
甘味剤及び/又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投
与の場合には、通常は活性成分の無菌溶液を調製し、溶液のpHを適切に調節及
び緩衝すべきである。静脈内投与の場合には、製剤を等張にするように溶質の総
濃度を調節すべきである。
本発明は更に、治療薬として有効な量の本発明の化合物を医薬上許容可能なキ
ャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で投与する、癌の治療に有用な医薬組成
物にも係る。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と例えば7.4のpH値
の薬理的に許容可能なキャリヤー(例えば食塩水)とを含有する水溶液を含む。
溶液は局所凝縮塊注入により患者の筋肉内血流中に導入してもよい。
本発明の化合物をヒトに投与する場合、1日の投与量は、一般に個々の患者の
年齢、体重、応答及び症状の重度に応じて処方医師により決定される。
1適用例によると、適切な量の化合物を癌治療中の患者に投与する。投与量は
約0.1mg/kg体重/日〜約2
0mg/kg体重/日、好ましくは0.5mg/kg体重/日〜約10mg/k
g/体重/日である。
実施例
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用する特定の材料、種類
及び条件は本発明を具体的に説明することを目的とし、発明の妥当な範囲を制限
するものではない。
実施例1
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテニルホモセリンラクトン
及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S
)−メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンの 製造 ステップA
.4(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3(S),7
−ジメチル−6,7−オクテン−5−オンの製造
N−t−ブトキシカルボニル−L−イソロイシン半水和物(6.01g,25
mmol)の酢酸エチル(90mL)冷(0℃)溶液に、N−メチルモルホリン
(2.75mL,
25mmol)及びイソブチルクロロホルメート(3.25mL,25.1mm
ol)を順次加えた。形成された白色懸濁液を0℃で15分間撹拌し、N,O−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.52g,25.8mmol)及びN−
メチルモルホリン(2.75mL,25mmol)で処理した後、室温で一晩撹
拌した。得られた混合物を水、10%クエン酸水溶液、ブラインで順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮した。ヘキサン中30%酢酸エチ
ルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラ
クションを集めて濃縮し、対応するアミド5.0g(73%)を得た。
1リットル容三頚丸底フラスコにマグネシウム屑(44g,1.8mol)を
加え、乾燥アルゴンの定常流下で火炎乾燥した。アルゴン雰囲気下で更に3〜4
時間室温で撹拌することにより屑を活性化した。ナトリウムベンゾフェノンケチ
ルから新たに蒸留したテトラヒドロフラン(450mL)、2−メチルプロペニ
ルブロミド(50g,0.37mol)及びヨウ素結晶を加えた。弱い還流が生
じるまで混合物をマントルで静かに昇温させた。マントルを除去せずに加熱を中
断し、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩
撹拌した。得られたグリニャール試薬を以下に記載するように使用した。
N−t−ブチルオキシカルボニルイソロイシン−N,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミド(17.2g,63mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)冷
(−50℃)溶液に、反応溶液の温度を<−40℃に維持しながら(2−メチル
プロペニルブロミド50gから調製した)上記グリニャール試薬のテトラヒドロ
フラン溶液を20分間かけて加えた。次いで混合物をゆっくりと室温まで昇温さ
せた。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、10%クエン酸水溶液で処理
し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。ヘキサン中7%酢酸エチルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、ケトン12.6g(74%
)を得た。
ステップB.4(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−5(R)−ア
セトキシ−3(S),7−ジメチル−6,7−オクテンの製造
4(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3(S),7−ジメチル
−6,7−オクテン−5−オン(1
2.57g,46.7mmol)のメタノール(200mL)冷(0℃)溶液に
、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のTLCにより反応
が完了したと判断されるまでホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。得られた
混合物を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、1M塩酸水溶液
及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
し、対応するアルコール(11.93g)を得た。
それ以上精製せずに粗アルコール、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0
.132g)及びピリジン(17mL)をジクロロメタン(48mL)に溶解し
、0℃に冷却し、無水酢酸(18.8mL,199mmo1)で処理した。得ら
れた混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エ
チルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフ
ラクションを集めて濃縮し、酢酸エステル10.7g(73%)を白色固体とし
て得た。ステップC
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−ア
セトキシ−6(S)−メチル−2,3−E−オクテン酸メチルの製造
4(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−5(R)−アセトキシ−
3(S),7−ジメチル−6,7−オクテン(6.5g,20.7mmol)の
ジクロロメタン(100mL)冷(−78℃)溶液に、青色が持続するまでオゾ
ンの定常流を発泡した。混合物を更に5分間撹拌し、アルゴンでパージし、過剰
のオゾンを除去した。次いで、硫化ジメチル(15mL)を加え、反応混合物を
室温まで昇温させた。得られた混合物を−78℃に再冷却し、(カルボメトキシ
メチレン)トリフェニルホスホラン(15.3g,45.7mmol)を加えた
。混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲル(20g)上で濃縮した。得られた固
体をシリカゲルカラムに充填し、生成物をヘキサン中15%EtOAcで溶離し
た。適当なフラクションを集めて濃縮し、オクテン酸エステル6.5g(91%
)を得た。ステップD
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒ
ドロキシ−6(S)−メチル−2,3−E−オクテン酸の製造
5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−アセトキシ−
6(S)−メチル−2,3−E−オクテン酸メチル(1g,2.9mmol)の
テトラヒドロ
フラン(2mL)溶液に、水酸化リチウム(0.5g,12mmol)のメタノ
ール−水(3:1v/v)溶液を加えた。最小量のメタノール−水(3:1v/
v)を加えることにより混合物を均質にし、室温で2日間撹拌した。得られた溶
液を塩酸水溶液でpH5に酸性化し、減圧下に濃縮した。クロロホルム中20%
メタノールを溶離剤として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた
。適当なフラクションを集めて濃縮し、対応するヒドロキシ酸0.71g(87
%)を得た。ステップE
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒ
ドロキシ−6(S)−メチル−2,3−E−オクテノイルホモセリンラクトンの 製造
5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−
6(S)−メチル−2,3−E−オクテン酸(0.71g,2.5mmol)の
ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル
)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.58g,3mmol)、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(0.4g,3mmol)、L−ホモセリンラク
トン塩酸塩(0.52g,3.7mmol)及びジイソプロピ
ルエチルアミン(0.66mL,3.7mmol)を加えた。得られた混合物を
室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を
水、10%クエン酸水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過及び濃縮した。次いでクロロホルム中5%メタノールを溶離剤として残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集め
て濃縮し、結合生成物0.76g(82%)を得た。ステップF
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−(
メチルスルホニル)オキシ−6(S)−メチル−2,3−E−オクテノイルホモ
セリンラクトンの製造
ジクロロメタン(6mL)とピリジン(3mL)の混合物に5(S)−N−t
−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−6(S)−メチル−
2,3−E−オクテノイルホモセリンラクトン(0.35g,0.94mmol
)を溶解してなる冷(−20℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.4m
L)を加えた。得られた混合物を一晩0℃に維持し、減圧下に濃縮した。残渣を
ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブライン
で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮した。酢酸
エチルとヘキサンの混合物(8:2v/v)を溶離剤として残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、−10
℃で保存すれば安定なメシレート0.3g(71%)を得た。ステップG
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−6(S)−メ
チル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン の製造
シアン化銅(I)(0.28g,3.lmmol)のテトラヒドロフラン(3
0mL)ナトリウムベンゾフェノンケチルから新たに蒸留)冷(−78℃)懸濁
液に、塩化n−プロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(1.47mL,
2.0M,2.9mmol)を加えた。均質溶液が形成されるまで混合物を0℃
で撹拌した。溶液が一旦形成されたら−78℃まで冷却し、三弗化ホウ素エーテ
ル酸塩(0.36mL,2.9mmol)を加え、得られた混合物を−78℃で
5分間撹拌した。5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4(R)
−(メチルスルホニル)オキシ−6(S)−メチル−2,3−E−オクテノ
イルホモセリンラクトン(0.33 g,0.74mmol)のテトラヒドロフ
ラン(25mL)溶液を上記混合物に滴下した。得られた溶液を−78℃で2時
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。濃NH4OHを加え
てpH=8とし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中5
0%酢酸エチルを溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
適当なフラクションを集めて濃縮し、3,4−E−オクテノイルホモセリンラク
トン0.26g(93%)を得た。ステップH
.5(S)−[2(R)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
3−S−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−
2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン
酢酸エチル(30mL)とジクロロメタン(30mL)の混合物に5(S)−
N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−6(S)−メチル−2(R)−n−プ
ロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン(0.26g,
0.68mmol)を溶解してなる冷(0℃)溶液に、無水塩化水素の定常流を
20分間発泡した。混合物に蓋をして更に30分間0℃で撹拌した。次に得られ
た溶液をアルゴン流でパージし、減圧下に濃縮し、対応する塩酸塩(0.24g
)を得た。
粗塩酸塩(0.24g)、N−t−ブチルオキシカルボニル−S−トリフェニ
ルメチル−L−システインアルデヒド[0.57g,1.64 mmol、Go
el,Krolls,Stier及びKesten,Org.Syn.67 6
9−74(1988)の手順に従って製造]、分子篩(3Å、粉末)及びメタノ
ール(5mL)の混合物(室温でジイソプロピルエチルアミンを加えることによ
りpH6に調整)にシアノホウ水素化ナトリウム(62mg,1mmol)を加
えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチルで
希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。クロロホルム中1.5%メタノールを溶離剤として残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、結合生成物283mg(24%)を得た。ステップI
.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカ
プトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−
E−オクテノイルホモセリンラクトンの製造
5(S)−[2(R)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−S−ト
リフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−
メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン(245mg,0.34
mmol)を室温でジクロロメタン(6mL)とトリフルオロ酢酸(3mL)の
混合物に溶解してなる溶液に、トリエチルシラン(217μL,1.36mmo
l)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を
0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(5mL)とヘキサン(2mL)の混合物に溶
解した。水層を更に4回ヘキサンで洗浄し、減圧下に撹拌して残留ヘキサンを除
去し、一晩凍結乾燥し、ホモセリンラクトン193mgを白色固体として得た。
C19H35O3N3S・2.6CF3COOHの元素分析:計算値:C42.62
;H5.58;N6.16。実測値:C42.55;H5.68;N6.15。ステップJ
.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカ
プトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−n−プロピル−3,4− E−オクテノイルホモセリンの製造
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)
−メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラク
トン(4.32mg,6.33μmol)のメタノール(50μL)溶液に、水
酸化ナトリウム水溶液(25.3μL,1.00M)を加えた。室温で1時間放
置後、溶液をメタノールで10mMに希釈した。HPLC分析及び1H NMR
スペクトル分析の結果、ラクトンは対応するヒドロキシ酸に完全に変換されたこ
とが確認された。
実施例2
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン及び
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化メチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法に従
って標記化合物を製造した。ラクト
ンを白色固体として得た。
C17H31O3N3S・2.5CF3COOHの元素分析:計算値:C41.12
;H5.25;N6.54。実測値:C41.11;H5.52;N6.77。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例3
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン及び
3,5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S
)−メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化エチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法に従
って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C18H33O3N3S・2.7CF3COOHの元素分析:計算値:C41.37
;H5.30;N6.18。実測値:C41.30;H5.23;N6.4 2
。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸を
その場で生成した。
実施例4
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクト
ン及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(
S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方
法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C19H35O3N3S・2.3CF3COOHの元素分析:計算値:C43.76
;H5.80;N6.49。実測値:C43.53;H5.79;N6.70。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例5
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン
及び5(S)−
[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2
(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化n−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法
に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C20H37O3N3S・2.7CF3COOHの元素分析:計算値:C43.12
;H5.66;N5.94。実測値:C43.11;H5.56;N6.14。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例6
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン
及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S
)−メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化s−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法
に従って標記化合物を製造した。ラ
クトンを白色固体(2(R)−s−ブチル基上のキラル中心において異なるジア
ステレオマーの1:1混合物)として得た。
C20H37O3N3S・2.45CF3COOHの元素分析:計算値:C44.0
5;H5.86:N6.19。実測値:C43.93;H5.95;N6.47
。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸(2(R)−s−ブチル
基上のキラル中心において異なるジアステレオマーの1:1混合物)をその場で
生成した。
実施例7
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−t−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン
及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S
)−メチル−2(R)−t−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラク トン
ステップGで塩化t−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法
に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C20H37O3N3S・2.25CF3COOHの元素分析
:計算値:C44.85;H6.03;N6.40。実測値:C44.84;H
6.09;N6.78。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例8
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−シクロヘキシル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラク
トン及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6
(S)−メチル−2(R)−シクロヘキシル−3,4−E−オクテノイルホモセ リン
ステップGで塩化シクロヘキシルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の
方法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C22H39O3N3S・6CF3COOHの元素分析:計算値:C45.24;H
5.81;N5.82。実測値:C45.29;H5.94;N6.03。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例9
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−シクロペンチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラク
トン及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6
(S)−メチル−2(R)−シクロペンチルー3,4−E−オクテノイルホモセ リン
ステップGで塩化シクロペンチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の
方法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C21H37O3N3S・2.5CF3COOHの元素分析:計算値:C44.83
;H5.72;N6.03。実測値:C44.85;H5.81;N6.19。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例10
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン及
び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)
−メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルホモセリン
ステップGで塩化ベンジルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法に
従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C23H35O3N3S・2.35CF3COOHの元素分析:計算値:C47.4
2;H5.37;N5.99。実測値:C47.35;H5.53;N6.20
。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例11
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル
−2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリンラクトン及び
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル
−2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリン
ステップAでN−t−ブチルオキシカルボニル−L−バリンに置き換え、ステ
ップGで塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法に従
って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C18H33O3N3S・2.2CF3COOH・1.5H2Oの元素分析:計算値:
C41.43;H5.93;N6.47。実測値:C42.65;H5.57;
N6.87。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例12
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチル
エステル及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]
−6(S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチ オニン
ステップEでL−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップGで塩化イ
ソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例1の方法に従って標記化合物
を製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。
C21H41O3N3S・3HClの元素分析:計算値:C45.28;H7.96
;N7.54。実測値:C45.37;H7.82;N7.49。
以下に記載するように遊離酸を生成した。5(S)−[2(R)−N−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−3−S−トリフェニルメチルメルカプトプロピル
アミノ]−6(S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノ
イルメチオニンメチルエステル(102mg,0.128mmol)のメタノー
ル(1mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL,1M)を
加え、室温で6時間撹拌した。得られた溶液をpH5に酸性化し、酢酸エチルで
希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。クロロホルム中10%メタノールを溶媒として残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、5(S)
−[2(R)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−S−トリフェニル
メチルメルカプトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−i−プロピ
ル−3,4−E−オクテノイルメチオニンを得た。得られた生成物を実施例1、
ステップIに記載したように脱保護した。白色固体として酸を得た。
C20H39O3N3S2・1.9CF3COOH・1.3H2Oの元素分析:計算値
:C42.43;H6.51;N6.
24。実測値:C42.46;H6.48;N6.17。
実施例13
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチルエ
ステル及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−
6(S)−メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニ ン
ステップEでL−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップGで塩化n
−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は、実施例1の方法に従って標記化合物
を製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。
C22H43O3N3S2・2.8HClの元素分析:計算値:C46.87;H8
.19;N7.45。実測値:C46.90;H8.13;N7.74。
実施例12に記載したように遊離酸を生成した。酸は白色固体として得た。
C21H41N3O3S2・2.3CF3COOHの元素分析:計算値:C43.31
;H6.15;N5.92。実測値
:C43.12;H6.19;N6.05。
実施例14
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチルエス
テル及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6
(S)−メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン
ステップEでL−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップGで塩化ベ
ンジルマグネシウムに置き換えた以外は、実施例1の方法に従って標記化合物を
製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。
C25H41O3N3S2・3.3HClの元素分析:計算値:C48.74;H7
.25;N6.82。実測値:C48.71;H7.16;N6.89。
実施例1、ステップJに記載したように遊離酸を生成した。
実施例15
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−n−プロピルオ
クタノイルホモセリンラクトン及び5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカ
プトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2(R)−n−プロピルオクタノイ
ルホモセリンの製造
ステップGとステップHの間に以下に記載するような付加的接触水添ステップ
を挿入した以外は、実施例1の方法と全く同様に標記化合物を製造した。ステップK
.5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−6(S)−メ
チル−2(R)−n−プロピルオクタノイルホモセリンラクトンの製造
5(S)−N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−6(S)−メチル−2(
R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン(200m
g)の酢酸エチル(10mL)溶液を水素雰囲気下で5%パラジウム/活性炭(
20mg)の存在下に一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、
定量的に水素添加生成物を得た。
ラクトンを白色固体として得た。
C19H37O3N3S・2.35CF3COOHの元素分析:計算値:C43.4
2;H6.05;N6.41。実測
値:C43.45;H5.81;N6.62。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例16
5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−
メチル−2(R)−ベンジルオクタノイルホモセリンラクトン及び5(S)−[
2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)−メチル−2( R)−n−ベンジルオクタノイルホモセリン
ステップGで塩化ベンジルマグネシウムに置き換え、実施例15、ステップK
に記載したような付加的な接触水添ステップを挿入した以外は、実施例1の方法
に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。
C23H37O3N3S・2.70CF3COOHの元素分析:計算値:C45.8
8;H5.38;N5.65。実測値:C45.90;H5.42;N5.83
。
実施例1、ステップJに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。
実施例17 Rasファルネシルトランスフェラーゼのin vitr o阻害
部分精製ウシ酵素の代わりに組換えヒトファルネシルトランスフェラーゼを使
用した以外は、Pomplianoら,Biochemistry 31,38
00(1992)に記載されている通りにアッセイを実施した。本発明の化合物
の活性を表1に示す。
表1 本発明の化合物によるRASファルネシル化の阻害
*化合物
IC50(nM)
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6-メチル- 5.0
2(R)-i-プロピル-3,4-E-ヘプテノイルホモセリン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 3.5
2(R)-i-プロピル-3,4-E-オクテノイルホモセリン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1.9
2(R)-ベンジル-3,4-E-オクテノイルメチオニン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1.5
2(R)-n-ブチル-3,4-E-オクテノイルホモセリン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 20.0
2(R)-i-プロピル-3,4-E-オクテノイルメチオニン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 2.5
2(R)-n-ブチル-3,4-E-オクテノイルメチオニン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 4.0
2(R)-n-プロピル-3,4-E-オクテノイルホモセリン
*(IC50は記載のアッセイ条件下でFTaseの50%阻害をもたらす被験化合物の濃度
である)
実施例18 in vivo Rasファルネシル化アッセイ
本アッセイで使用した細胞系はウイルスHa−rasp21を発現したv−R
as系である。アッセイはDeClue,J.E.ら,Cancer Rese
arch51,712−717,(1991)の記載にほぼ従って実施した。1
0cm皿で集密度50〜75%に増殖した細胞を被験化合物で処理した(溶媒で
あるメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1%とした)。37
℃で4時間後、10%標準DMEM、2%ウシ胎児血清及び400μCi[35S
]メチオニン(1000Ci/mmol)を補充した無メチオニンDMEM3m
lで細胞を標識した。更に20時間後、細胞を溶解用緩衝液(1%NP
40/20mM HEPES,pH7.5/5mMMgCl2/1mM DTT
/10μg/mlアプロチニン/2μg/mlロイペプチン/2μg/mlアン
チパイン/0.5mM PMSF)1ml中で溶解させ、溶解物を100,00
0×gで45分間遠心分離により清澄化した。同数の酸沈殿カウントを含む溶解
物のアリコートにIP緩衝液(DTTを含まない溶解用緩衝液)を加えて1ml
とし、Ras特異的モノクローナル抗体Y13−259(Furth,M.E.
ら,J.Virol.43,294−304(1982))で免疫沈降させた。
4℃で2時間抗体をインキュベーション後、プロテインA−ウサギ抗ラットIg
Gで被覆したSepharoseの25%懸濁液200μlを45分間にわたり
加えた。免疫沈降物をIP洗浄用緩衝液(20mM HEPES,pH7.5/
1mM EDTA/1% Triton X−100/0.5%デオキシコレー
ト/0.1%SDS/0.1M NaCl)で4回洗浄し、SDS−PAGEサ
ンプル緩衝液中で煮沸し、13%アクリルアミドゲルに充填した。染料前端が底
部に達したらゲルを固定し、Enlighteningに浸漬し、乾燥し、オー
トラジ
オグラフィーにかけた。ファルネシル化Rasタンパク質と非ファルネシル化R
asタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、ファルネシル−タンパク質転
移の阻害百分率を決定した。代表的被験化合物のデータを表2に示す。
表2 v-Ras細胞系における本発明の化合物によるRasファルネシル化の阻害 化合物
IC50(μM)
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1-2.5
2(R)-i-プロピル-3,4-E-オクテノイルホモセリンラクトン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 5-10
2(R)-ベンジル-3,4-E-オクテノイルホモセリンラクトン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1
2(R)-ベンジル-3,4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1
2(R)-n-ブチル-3,4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 0.1
2(R)-i-プロピル-3,4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 1
2(R)-i-プロピル-3,4-E-ヘプタノイルホモセリンラクトン
5(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ]-6(S)-メチル- 5
2(R)-n-プロピル-3,4-E-オクテノイルホモセリンラクトン
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C07C 323/39 7419−4H
323/49 7419−4H
323/67 7419−4H
C07D 307/33
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CZ,FI,HU,JP,KR,KZ,LK,LV,M
G,MN,MW,NO,NZ,PL,RO,RU,SD
,SK,UA,US,VN
(72)発明者 グラハム,サムエル・エル
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19473、
スウインクスビル、ウイツドランド・ドラ
イブ・325
(72)発明者 ワイ,ジヨン・スイーマン
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、
ハーレイズビル、タングルウツド・ウエ
イ・208
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: (式中、 R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み; R2、R3及びR4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ; XはCH2CH2又はトランスCH=CHである) で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 2.式II: (式中、 R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み; R2、R3及びR4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ; R5は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数1 〜8の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよく; XはCH2CH2又はトランスCH=CHである) で表される、請求項1に記載の化合物のプロドラッグ並びに医薬的に許容可能な その塩及びジスルフィド。 3.式III: (式中、 R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み; R2及びR3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ 酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、 例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原 子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は 芳香族複素環で置換されていてもよく; XはCH2CH2又はトランスCH=CHであり; nは0、1又は2である) で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 4.式IV: (式中、 R1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数1〜6の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み; R2及びR3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数2〜8の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく; XはCH2CH2又はトランスCH=CHであり; nは0、1又は2である) で表される、請求項3に記載の化合物のプロドラッグ、並びに医薬的に許容可能 なその塩及びジスルフィド。 5.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S )−メチル−2(R)−n−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−t−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−シクロヘキシル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−シクロペンチル−3,4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジル−3, 4−E−オクテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6−メチル −2(R)−i−プロピル−3,4−E−ヘプテノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−プロピルオクタノイルホモセリン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジルオクタノイルホモセリン、 反び医薬的に許容可能なその塩である、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 6.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S )−メチル−2(R)−11−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン ラクトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−メチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−エチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクト ン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン 、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−s−ブチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン 、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピル アミノ]−6(S)−メチル−2(R)−t−ブチル−3,4−E−オクテノイ ルホモセリンラクトン、 5(S)−[2−(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S) −メチル−2(R)−シクロヘキシル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラ クトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−シクロペンチル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラク トン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルホモセリンラクトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチルエ ステル、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチルエス テル、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメチル エステル、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−n−プロピルオクタノイルホモセリンラクトン、 5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S)− メチル−2(R)−ベンジルオクタノイルホモセリンラクトン、 並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドである、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 7.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S )−メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニン である請求項5に記載の化合物。 8.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S )−メチル−2(R)−ベンジル−3,4−E−オクテノイルメチオニーンメチ ルエステル である請求項6に記載の化合物。 9.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6(S )−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン である請求項5に記載の化合物。 10.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6( S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルホモセリン ラクトン である請求項6に記載の化合物。 11.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6( S)−メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニン である請求項5に記載の化合物。 12.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6( S)−メチル−2(R)−n−ブチル−3,4−E−オクテノイルメチオニンメ チルエステル である請求項6に記載の化合物。 13.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6− メチル−2(R)−i−プロピルー3,4−E−ヘプテノイルホモセリン である請求項5に記載の化合物。 14.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6− メチル−2(R)−i−プロピルー3,4−E−ヘプテノイルホモセリンラクト ン である請求項6に記載の化合物。 15.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6( S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E−オクテノイルメチオニン である請求項5に記載の化合物。 16.5(S)−[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]−6( S)−メチル−2(R)−i−プロピル−3,4−E −オクテノイルメチオニ ンメチルエステル である請求項6に記載の化合物。 17.医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項2に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 18.医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項4に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 19.Rasタンパク質のファルネシル化の阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に 治療的に有効な量の請求項17に記載の組成物を投与する、Rasタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 20.Rasタンパク質のファルネシル化の阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に 治療的に有効な量の請求項18に記載の組成物を投与する、Rasタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 21.癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項17に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。 22.癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項18に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US968,022 | 1992-10-29 | ||
US07/968,022 US5504212A (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
PCT/US1993/010394 WO1994009766A1 (en) | 1992-10-29 | 1993-10-28 | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08502974A true JPH08502974A (ja) | 1996-04-02 |
Family
ID=25513600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6511341A Pending JPH08502974A (ja) | 1992-10-29 | 1993-10-28 | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5504212A (ja) |
EP (1) | EP0666738B1 (ja) |
JP (1) | JPH08502974A (ja) |
AT (1) | ATE181059T1 (ja) |
AU (1) | AU680847B2 (ja) |
CA (1) | CA2147240A1 (ja) |
DE (1) | DE69325282T2 (ja) |
DK (1) | DK0666738T3 (ja) |
ES (1) | ES2134275T3 (ja) |
GR (1) | GR3030445T3 (ja) |
WO (1) | WO1994009766A1 (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5326773A (en) * | 1992-10-29 | 1994-07-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5705686A (en) * | 1993-05-18 | 1998-01-06 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyl transferase |
US5834434A (en) * | 1993-05-18 | 1998-11-10 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of farnesyltransferase |
US5965539A (en) * | 1993-05-18 | 1999-10-12 | Univeristy Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
WO1995000497A1 (en) * | 1993-06-18 | 1995-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5439918A (en) | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU2122795A (en) * | 1994-03-15 | 1995-10-03 | Eisai Co. Ltd. | Isoprenyl transferase inhibitors |
US5510510A (en) * | 1994-05-10 | 1996-04-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5753650A (en) * | 1994-05-20 | 1998-05-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1995034535A1 (fr) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2721021B1 (fr) * | 1994-06-10 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase, leur préparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent. |
FR2725717B1 (fr) * | 1994-10-17 | 1996-11-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IT1273986B (it) * | 1994-09-28 | 1997-07-14 | Merck & Co Inc | Inibitori peptidici di farnesil proteina transferasi |
US5661161A (en) * | 1994-09-29 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
FR2729390A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5627202A (en) * | 1995-03-29 | 1997-05-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5856326A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO1996034010A2 (en) * | 1995-03-29 | 1996-10-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5624936A (en) * | 1995-03-29 | 1997-04-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5703067A (en) * | 1995-05-08 | 1997-12-30 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5710171A (en) * | 1995-05-24 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5756528A (en) * | 1995-06-06 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
FR2736638B1 (fr) * | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU724331B2 (en) * | 1995-07-13 | 2000-09-14 | University Of Cincinnati, The | Compounds useful in the treatment of neurofibromatosis |
US5703241A (en) * | 1995-10-16 | 1997-12-30 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of farnesyl-protein transferase |
US6693123B2 (en) | 1995-11-06 | 2004-02-17 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6204293B1 (en) | 1995-11-06 | 2001-03-20 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6310095B1 (en) | 1995-11-06 | 2001-10-30 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6221865B1 (en) | 1995-11-06 | 2001-04-24 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6127366A (en) * | 1995-11-22 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
GB9604311D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5968965A (en) * | 1996-01-30 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5981562A (en) * | 1996-01-30 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6090948A (en) * | 1996-01-30 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP2000504014A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
US6028201A (en) * | 1996-01-30 | 2000-02-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6953788B1 (en) | 1996-09-19 | 2005-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase |
US5977134A (en) * | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6015817A (en) * | 1996-12-05 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5972966A (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5932590A (en) * | 1996-12-05 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6060038A (en) * | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
CA2353867C (en) * | 1998-12-09 | 2013-10-08 | The Arizona Disease Control Research Commission | Anticancer agents based on prevention of protein prenylation |
US6458935B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-10-01 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
US9073884B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-07-07 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory and quorum sensing inhibition compounds and methods of making and using them |
EP2598874B1 (en) | 2010-07-28 | 2018-10-24 | Janssen Diagnostics, LLC | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
PT3640345T (pt) | 2015-08-17 | 2021-12-29 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
DK3534885T3 (da) | 2016-11-03 | 2021-04-12 | Kura Oncology Inc | Farnesyltransferase-inhibitorer til anvendelse i behandling af kræft |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
US5043268A (en) * | 1990-05-04 | 1991-08-27 | The Trustees Of Princeton University | Substrates and inhibitors for prenyl cysteine methyltransferase enzymes |
US5185248A (en) * | 1990-05-08 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Farnesyl-protein transferase assay for identifying compounds that block neoplastic transformation |
CA2044333A1 (en) * | 1990-06-12 | 1991-12-13 | Jackson B. Gibbs | Chemotherapeutic agents |
US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5326773A (en) * | 1992-10-29 | 1994-07-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1992
- 1992-10-29 US US07/968,022 patent/US5504212A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-28 JP JP6511341A patent/JPH08502974A/ja active Pending
- 1993-10-28 WO PCT/US1993/010394 patent/WO1994009766A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-28 ES ES93925117T patent/ES2134275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 EP EP93925117A patent/EP0666738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 DK DK93925117T patent/DK0666738T3/da active
- 1993-10-28 AT AT93925117T patent/ATE181059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CA CA002147240A patent/CA2147240A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-28 AU AU54553/94A patent/AU680847B2/en not_active Ceased
- 1993-10-28 DE DE69325282T patent/DE69325282T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-10 GR GR990401363T patent/GR3030445T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3030445T3 (en) | 1999-09-30 |
ES2134275T3 (es) | 1999-10-01 |
US5504212A (en) | 1996-04-02 |
WO1994009766A1 (en) | 1994-05-11 |
AU680847B2 (en) | 1997-08-14 |
AU5455394A (en) | 1994-05-24 |
DK0666738T3 (da) | 1999-11-15 |
EP0666738B1 (en) | 1999-06-09 |
CA2147240A1 (en) | 1994-05-11 |
DE69325282T2 (de) | 1999-12-16 |
EP0666738A1 (en) | 1995-08-16 |
ATE181059T1 (de) | 1999-06-15 |
EP0666738A4 (en) | 1996-05-22 |
DE69325282D1 (de) | 1999-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH08502974A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
US5238922A (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
KR100305989B1 (ko) | 파르네실-단백질트랜스퍼라제의억제제및이를포함하는약제학적조성물 | |
US5480893A (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
JPH09510450A (ja) | ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬 | |
JPH08502971A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
US5576293A (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
JPH11503418A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 | |
US5245061A (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
JPH09503209A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
HU214596B (hu) | Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPH08500081A (ja) | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
JPH04243893A (ja) | 化学療法剤 | |
JPH10506897A (ja) | ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤 | |
US5470832A (en) | Inhibitors of geranylgeranyl-protein transferase | |
US5753650A (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
JP2005162657A (ja) | カンナビノイド受容体調節剤 | |
EP0547672A2 (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
HU201564B (en) | Process for producing dipeptide renine inhibitors | |
JPH11510823A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体 | |
US5523456A (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |