JPH08502974A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及び腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及び腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤発明の背景 Ｒａｓ遺伝子は結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病を含む多数のヒト癌 において活性化状態で存在する。癌細胞中のＲａｓの形態は、正常細胞中のＲａ ｓタンパク質とは区別できる突然変異を有する。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化 学的研究によると、Ｒａｓは細胞をトランスフォームさせるためには、血漿膜中 に局在してＧＴＰと結合しているはずなので、Ｇ調節タンパク質と同様に機能す ることが示されている（Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．ら，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５ ３：１７１−２８６（１９８９））。癌細胞中のＲａｓの形態は、正常細胞中の Ｒａｓタンパク質とは区別できる突然変異を有する。 少なくとも３種の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在に関与し、これら３種の修飾はす べてＲａｓのＣ末端で行われる。ＲａｓＣ末端は“ＣＡＡＸ”即ち“Ｃｙｓ−Ａ ａａ¹−Ａａａ２−Ｘａａ”ボックスと呼称される配列モチーフを含む（Ａａａ は脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅ ｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３ １０：５８３−５８６（１９８４））。他のタンパク質でこのモチーフを有する ものには、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質（例えばＲｈｏ、真菌交配因子等） 、核ラーミン及びトランスデューシンのγサブユニットがある。 Ｒａｓはイソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によりＣｙｓ部位 でｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化され、チオエーテル結合を形成する（Ｈａｎｃ ｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７（１９８９）；Ｃａｓｅｙら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８３２３（１９８９））。更に、 Ｈａ−Ｒａｓ及びＮ−ＲａｓはＣ末端Ｃｙｓファルネシルアクセプターの近傍の Ｃｙｓ残基上にチオエステルを形成することによりパルミトイル化される（Ｇｕ ｔｉｅｒｒｅｚら， ＥＭＢＯ Ｊ．８：１０９３−１０９８（１９８９）；Ｈ ａｎｃｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７−１１７７（１９８９））。Ｋｉ− Ｒａｓはパルミチン酸アクセプターＣｙｓを欠失する。ＲａｓＣ末端の最後の３ 個のアミノ酸はタンパク分解により除去され、新しいＣ末端がメチルエステル化 される（Ｈａｎｃｏｃｋら，前出）。真菌交配因子及び哺乳動物核層も同様の修 飾ステップを受ける（Ａｎｄｅｒ ｅｇｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８２３６（１９８８）；Ｆａｒ ｎｓｗｏｒｔｈら，Ｊ．Ｂ１−ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０４２２（１９８９ ））。 Ｒａｓファルネシル化は、ロバスタチン（本出願人）及びコンパクチン（Ｈａ ｎｃｏｃｋら 前出：Ｃａｓｅｙら，前出；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９ （１９８９））でｉｎ ｖｉｖｏ阻害されることが立証されて いる。これらの薬剤は、ポリイソプレノイド及びファルネシルピロリン酸前駆物 質の産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。前駆 物質としてファルネシルピロリン酸を使用するファルネシル−タンパク質トラン スフェラーゼはＲａｓファルネシル化の原因であることが示されている（Ｒｅｉ ｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａ ｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎ ｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，８７：７５４１−７ ５４ ５（１９９０））。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、及びそれによるＲａｓ タンパク質のファルネシル化の阻害は、Ｒａｓが正常細胞を癌細胞に変換するの を妨げる。本発明の化合物はＲａｓファルネシル化を阻害し、後述するようにＲ ａｓ機能の主要な負の阻害剤として作用し得る可溶性Ｒａｓを生成する。癌細胞 中の可溶性Ｒａｓは主要な負の阻害剤になり得るが、正常細胞中の可溶性Ｒａｓ は阻害剤にならない。 Ｒａｓのシトソール局在（Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａボックス膜ドメ イン不在）及び活性化（ＧＴＰに結合したままでＧＴＰアーゼ活性減損）形態は 膜結合Ｒａｓ機能の主要な負のＲａｓ阻害剤として作用する（ＧｉｂｂＳら，Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１ ９８９））。正常ＧＴＰアーゼ活性を有するＲａｓのシトソール局在形態は阻害 剤として作用しない。Ｇｉｂｂｓら，前出の文献はＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞及び 哺乳動物細胞におけるこの効果を報告した。 Ｒａｓファルネシル化を阻止するために本発明の化合物 を投与すると、膜中のＲａｓの量が減少するのみならず、Ｒａｓのシトソールプ ールが生成される。活性化Ｒａｓを有する腫瘍細胞において、シトソールプール は膜結合Ｒａｓ機能の別のアンタゴニストとして作用する。正常Ｒａｓを有する 正常細胞中では、Ｒａｓのシトソールプールはアンタゴニストとして作用しない 。ファルネシル化を完全に阻止しない限り、他のファルネシル化タンパク質はそ の機能を維持することができる。 化合物投与量を調節することにより、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼ活性を低下させるか又は完全に阻害することができる。化合物投与量を調 節することによりファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素活性を低下 させることは、酵素を使用する他の代謝プロセスの妨害に起因する望ましくない 副作用を避けるために有用である。 これらの化合物及びその同族体はファルネシル−タンパク質トランスフェラー ゼの阻害剤である。ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼはファルネシ ルピロリン酸を使用して、Ｒａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファ ルネシル基で共有結合修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼを阻害することによりファルネシルピロリン酸生合成を阻害すると 、Ｒａｓ膜局在をｉｎ ｖｉｖｏで阻止し、Ｒａｓ機能を阻害することができる 。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害は、イソプレン生合成の 一般的な阻害剤の場合よりも特異的であり、副作用が少ない。 ＣＡＡＸ配列を有するアミノ末端残基としてシステインを含むテトラペプチド が、Ｒａｓファルネシル化を阻害することは既に立証されている（Ｓｃｈａｂｅ ｒら，前出；Ｒｅｉｓｓら，前出，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１ ））。このような阻害剤は、Ｒａｓファルネシル−トランスフェラーゼ酵素の代 用基質として機能しながら阻害し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る（ 米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大学）。 １個以上の還元ペプチド結合を含む一般構造Ｃ−Ｘａａ¹−（ΨＣＨ₂ＮＨ）Ｘ ａａ²−Ｘａａ³（式中、Ｃはシステインであり、Ｘａａ^1-2は任意アミノ酸であ り、Ｘａａ³はホモセリン又はメチオニンである）のペプチド同族体は、ｒａｓ ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である。しかしながら、還元アミド結 合（ΨＣＨ₂ＮＨ）が存在す る結果、これらの阻害剤はＲａｓファルネシルトランスフェラーゼに対して著し く低活性である対応するジケトピペラジンを形成し易くて不安定であり、従って 、ｉｎ ｖｉｖｏ効力が制限される。 原因となる窒素を非求核性炭素で置換すると、ジケトピペラジンを形成しない 活性なＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が得られる。この位置の配 座をトランスオレフィン形態に制約すると、より強力な阻害剤が得られる。これ らの阻害剤は競合的且つ可逆的であり、酵素によりファルネシル化されない。 従って、本発明の目的はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する炭素同配体をその ペプチド結合の１個以上に含むペプチド同族体を開発することである。 本発明の別の目的は、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物及び本発明の 化合物の製造方法を開発することである。発明の要約 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝 子タンパク質Ｒａｓのファルネシル 化を阻害する化合物、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物並びに本発明 の化合物の製造方法を包含する。 本発明の化合物は式： （式中、ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨである） により表される。発明の詳細な説明 本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害及び腫 瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１ の態様によると、ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は式Ｉ ： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在する アミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香 族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は 炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族 環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨである） の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。 本発明の第２の態様によると、式Ｉの化合物のプロドラッグは式II： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ； Ｒ⁵は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨである） の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。 本発明の第３の態様によると、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ の阻害剤は式III： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²及びＲ³はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり； ｎは０、１又は２である） の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。 本発明の第４の態様によると、式IIIの化合物のプロドラッグは式IV： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²及びＲ³はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり； ｎは０、１又は２である） の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。 本発明の好適化合物は、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対 応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対応する ホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対応する ホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対 応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイ ルホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対応 するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び対応 するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び 対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン及び 対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイル ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン及び対応する ホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン及び対 応するメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン及び対応 するメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン及び対応す るメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオクタノイルホモセリン 及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジルオクタノイルホ モセリン及び対応するホモセリンラクトン、並びに医薬的に許容可能なその塩で ある。 より好適な態様によると、本発明は以下の阻害剤及び対応するラクトン又はメ チルエステル： ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 並びに医薬的に許容可能なその塩から構成される。 最適態様によると、本発明は以下の阻害剤及び対応する ラクトン又はメチルエステル： ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，Ａ−Ｅ−オクテノイルホモセリン ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン 並びに医薬的に許容可能なその塩から構成される。 例示した式Ｉ及びIIIの化合物では、カルボキシル末端残基は、ホモセリン又 はメチオニンのいずれか一方である。しかしながら、多数のアミノ酸が強力なＦ Ｔａｓｅ阻害剤を提供すると予想される。このようなカルボキシル末端残基の非 限定的な例としてはグルタミン、メチオニンスルホン及びセリンが挙げられる。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から 形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩を含む。例えば、このような慣 用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸 等のような無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン 酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から製造される塩が挙げられる。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、慣用化学合成法により塩基性部分 を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩は遊離塩基を適切 な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成 無機又は有機酸と反応させることにより製造される。 本発明の化合物は、慣用ペプチド合成法及び後記付加的方法によりその成分ア ミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の標準方法は例えば以下の文献 ：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌ．Ｉ，Ａｃａ ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６５；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら，“ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅ ＳｉＳ”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ，１９６６；ＭｃＯｍｉｅ（編）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７ ３：Ｂａｒａｎｙら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２，第１章，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ，１９８０；Ｓｔｅｗａｒｔら，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ，１９８４に開示されている。これらの文献の教示は参考資料として本明細書の 一部とみなす。 本発明の化合物は図式Ｉ及びIIに示す反応シーケンスを使用することにより製 造される。図式Ｉは、文献公知又は実験手順の項に例示するような標準操作（例 えばＷｅｉｎｒｅｂアミド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、 Ｗｉｔｔｉｇ反応、エステル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、 ペプチド保護基の開裂、還元アルキル化等）を使用したアルケン同配体の製造を 要約したものである。主要反応は、Ｂｏｃ−アミノエノンから対応するｓｙｎア ミノアルコールへの立体選択的に還元（図式１、ステップＢ−１）と、立体特異 的な３弗化ホウ素又は塩化亜鉛活性化有機マグネシオ、有機リチオ又は有機亜鉛 シアン化銅（Ｉ）Ｓ_N ²’置換反応（図式Ｉ、ステップＧ）である。出発材料とし ての光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃアミノ酸の使用及びこれらの２つの主要反応の使 用により、最終生成物の立体化学は明確に定義される。アルカン同族体は、図式 IIに要約するような付加的な接触水添ステップを含むことにより同様に製造され る。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ（続き） 反応図式Ｉ（続き） 反応図式II 反応図式II（続き） 反応図式II（続き） 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、 腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。これらの化合物は噛 乳動物、特にヒトの薬剤として有用である。これらの化合物は癌の治療用として 患者に投与することができる。本発明の化合物で治療可能な癌の種類の例を非限 定的に挙げると、結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病である。 本発明の化合物は啼乳動物、好ましくはヒトに投与する際、単独で投与しても よいが、好ましくは標準医薬プラクティスに従って任意にミョウバン等の既知ア ジュバントと共に、医薬上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて医薬 組成物で使用する。化合物は経口投与してもよいし、静脈内、筋肉内、腹腔内、 皮下及び局所投与等の腸管外経路で投与してもよい。 本発明の化学療法用化合物を経口使用するには、選択された化合物を例えば錠 剤又はカプセルとして投与してもよいし、水溶液又は懸濁液として投与してもよ い。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤーはラクトース及びコーンス ターチであり、一般にステアリン酸マグネシウム等の滑剤を加える。カプセル形 態で経口投与するのに有用 な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口用水性懸濁液が必要 な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて所定の 甘味剤及び／又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投 与の場合には、通常は活性成分の無菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調節及 び緩衝すべきである。静脈内投与の場合には、製剤を等張にするように溶質の総 濃度を調節すべきである。 本発明は更に、治療薬として有効な量の本発明の化合物を医薬上許容可能なキ ャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で投与する、癌の治療に有用な医薬組成 物にも係る。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と例えば７．４のｐＨ値 の薬理的に許容可能なキャリヤー（例えば食塩水）とを含有する水溶液を含む。 溶液は局所凝縮塊注入により患者の筋肉内血流中に導入してもよい。 本発明の化合物をヒトに投与する場合、１日の投与量は、一般に個々の患者の 年齢、体重、応答及び症状の重度に応じて処方医師により決定される。 １適用例によると、適切な量の化合物を癌治療中の患者に投与する。投与量は 約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２ ０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋ ｇ／体重／日である。 実施例 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用する特定の材料、種類 及び条件は本発明を具体的に説明することを目的とし、発明の妥当な範囲を制限 するものではない。 実施例１ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテニルホモセリンラクトン 及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンの 製造 ステップＡ ．４（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３（Ｓ），７ −ジメチル−６，７−オクテン−５−オンの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン半水和物（６．０１ｇ，２５ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン （２．７５ｍＬ， ２５ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（３．２５ｍＬ，２５．１ｍｍ ｏｌ）を順次加えた。形成された白色懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５２ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）及びＮ− メチルモルホリン（２．７５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で一晩撹 拌した。得られた混合物を水、１０％クエン酸水溶液、ブラインで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチ ルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラ クションを集めて濃縮し、対応するアミド５．０ｇ（７３％）を得た。 １リットル容三頚丸底フラスコにマグネシウム屑（４４ｇ，１．８ｍｏｌ）を 加え、乾燥アルゴンの定常流下で火炎乾燥した。アルゴン雰囲気下で更に３〜４ 時間室温で撹拌することにより屑を活性化した。ナトリウムベンゾフェノンケチ ルから新たに蒸留したテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）、２−メチルプロペニ ルブロミド（５０ｇ，０．３７ｍｏｌ）及びヨウ素結晶を加えた。弱い還流が生 じるまで混合物をマントルで静かに昇温させた。マントルを除去せずに加熱を中 断し、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩 撹拌した。得られたグリニャール試薬を以下に記載するように使用した。 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソロイシン−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ ルアミド（１７．２ｇ，６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）冷 （−５０℃）溶液に、反応溶液の温度を＜−４０℃に維持しながら（２−メチル プロペニルブロミド５０ｇから調製した）上記グリニャール試薬のテトラヒドロ フラン溶液を２０分間かけて加えた。次いで混合物をゆっくりと室温まで昇温さ せた。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で処理 し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した 。ヘキサン中７％酢酸エチルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、ケトン１２．６ｇ（７４％ ）を得た。 ステップＢ．４（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−ア セトキシ−３（Ｓ），７−ジメチル−６，７−オクテンの製造 ４（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３（Ｓ），７−ジメチル −６，７−オクテン−５−オン（１ ２．５７ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）冷（０℃）溶液に 、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のＴＬＣにより反応 が完了したと判断されるまでホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。得られた 混合物を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、１Ｍ塩酸水溶液 及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮 し、対応するアルコール（１１．９３ｇ）を得た。 それ以上精製せずに粗アルコール、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０ ．１３２ｇ）及びピリジン（１７ｍＬ）をジクロロメタン（４８ｍＬ）に溶解し 、０℃に冷却し、無水酢酸（１８．８ｍＬ，１９９ｍｍｏ１）で処理した。得ら れた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エ チルを溶離剤として残留油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフ ラクションを集めて濃縮し、酢酸エステル１０．７ｇ（７３％）を白色固体とし て得た。ステップＣ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ア セトキシ−６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテン酸メチルの製造 ４（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−アセトキシ− ３（Ｓ），７−ジメチル−６，７−オクテン（６．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン（１００ｍＬ）冷（−７８℃）溶液に、青色が持続するまでオゾ ンの定常流を発泡した。混合物を更に５分間撹拌し、アルゴンでパージし、過剰 のオゾンを除去した。次いで、硫化ジメチル（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を 室温まで昇温させた。得られた混合物を−７８℃に再冷却し、（カルボメトキシ メチレン）トリフェニルホスホラン（１５．３ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を加えた 。混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲル（２０ｇ）上で濃縮した。得られた固 体をシリカゲルカラムに充填し、生成物をヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離し た。適当なフラクションを集めて濃縮し、オクテン酸エステル６．５ｇ（９１％ ）を得た。ステップＤ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒ ドロキシ−６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテン酸の製造 ５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−アセトキシ− ６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテン酸メチル（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の テトラヒドロ フラン（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）のメタノ ール−水（３：１ｖ／ｖ）溶液を加えた。最小量のメタノール−水（３：１ｖ／ ｖ）を加えることにより混合物を均質にし、室温で２日間撹拌した。得られた溶 液を塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、減圧下に濃縮した。クロロホルム中２０％ メタノールを溶離剤として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた 。適当なフラクションを集めて濃縮し、対応するヒドロキシ酸０．７１ｇ（８７ ％）を得た。ステップＥ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒ ドロキシ−６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトンの 製造 ５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ− ６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテン酸（０．７１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８ｇ，３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物（０．４ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｌ−ホモセリンラク トン塩酸塩（０．５２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピ ルエチルアミン（０．６６ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を 室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を 水、１０％クエン酸水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水 し、濾過及び濃縮した。次いでクロロホルム中５％メタノールを溶離剤として残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集め て濃縮し、結合生成物０．７６ｇ（８２％）を得た。ステップＦ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ メチルスルホニル）オキシ−６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテノイルホモ セリンラクトンの製造 ジクロロメタン（６ｍＬ）とピリジン（３ｍＬ）の混合物に５（Ｓ）−Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−メチル− ２，３−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン（０．３５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ ）を溶解してなる冷（−２０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍ Ｌ）を加えた。得られた混合物を一晩０℃に維持し、減圧下に濃縮した。残渣を ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブライン で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮した。酢酸 エチルとヘキサンの混合物（８：２ｖ／ｖ）を溶離剤として残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、−１０ ℃で保存すれば安定なメシレート０．３ｇ（７１％）を得た。ステップＧ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−メ チル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン の製造 シアン化銅（Ｉ）（０．２８ｇ，３．ｌｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ０ｍＬ）ナトリウムベンゾフェノンケチルから新たに蒸留）冷（−７８℃）懸濁 液に、塩化ｎ−プロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１．４７ｍＬ， ２．０Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。均質溶液が形成されるまで混合物を０℃ で撹拌した。溶液が一旦形成されたら−７８℃まで冷却し、三弗化ホウ素エーテ ル酸塩（０．３６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で ５分間撹拌した。５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４（Ｒ） −（メチルスルホニル）オキシ−６（Ｓ）−メチル−２，３−Ｅ−オクテノ イルホモセリンラクトン（０．３３ ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン（２５ｍＬ）溶液を上記混合物に滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時 間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。濃ＮＨ₄ＯＨを加え てｐＨ＝８とし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５ ０％酢酸エチルを溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 適当なフラクションを集めて濃縮し、３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン０．２６ｇ（９３％）を得た。ステップＨ ．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ− ３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル− ２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 酢酸エチル（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に５（Ｓ）− Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プ ロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン（０．２６ｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）を溶解してなる冷（０℃）溶液に、無水塩化水素の定常流を ２０分間発泡した。混合物に蓋をして更に３０分間０℃で撹拌した。次に得られ た溶液をアルゴン流でパージし、減圧下に濃縮し、対応する塩酸塩（０．２４ｇ ）を得た。 粗塩酸塩（０．２４ｇ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−トリフェニ ルメチル−Ｌ−システインアルデヒド［０．５７ｇ，１．６４ ｍｍｏｌ、Ｇｏ ｅｌ，Ｋｒｏｌｌｓ，Ｓｔｉｅｒ及びＫｅｓｔｅｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．６７ ６ ９−７４（１９８８）の手順に従って製造］、分子篩（３Å、粉末）及びメタノ ール（５ｍＬ）の混合物（室温でジイソプロピルエチルアミンを加えることによ りｐＨ６に調整）にシアノホウ水素化ナトリウム（６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加 えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチルで 希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮 した。クロロホルム中１．５％メタノールを溶離剤として残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーにかけ、結合生成物２８３ｍｇ（２４％）を得た。ステップＩ ．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４− Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトンの製造 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−ト リフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）− メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン（２４５ｍｇ，０．３４ ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の 混合物に溶解してなる溶液に、トリエチルシラン（２１７μＬ，１．３６ｍｍｏ ｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を ０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５ｍＬ）とヘキサン（２ｍＬ）の混合物に溶 解した。水層を更に４回ヘキサンで洗浄し、減圧下に撹拌して残留ヘキサンを除 去し、一晩凍結乾燥し、ホモセリンラクトン１９３ｍｇを白色固体として得た。 Ｃ₁₉Ｈ₃₅Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．６ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４２．６２ ；Ｈ５．５８；Ｎ６．１６。実測値：Ｃ４２．５５；Ｈ５．６８；Ｎ６．１５。ステップＪ ．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４− Ｅ−オクテノイルホモセリンの製造 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ） −メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン（４．３２ｍｇ，６．３３μｍｏｌ）のメタノール（５０μＬ）溶液に、水 酸化ナトリウム水溶液（２５．３μＬ，１．００Ｍ）を加えた。室温で１時間放 置後、溶液をメタノールで１０ｍＭに希釈した。ＨＰＬＣ分析及び¹Ｈ ＮＭＲ スペクトル分析の結果、ラクトンは対応するヒドロキシ酸に完全に変換されたこ とが確認された。 実施例２ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン及び ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化メチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法に従 って標記化合物を製造した。ラクト ンを白色固体として得た。 Ｃ₁₇Ｈ₃₁Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４１．１２ ；Ｈ５．２５；Ｎ６．５４。実測値：Ｃ４１．１１；Ｈ５．５２；Ｎ６．７７。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例３ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン及び ３，５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化エチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法に従 って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₁₈Ｈ₃₃Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．７ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４１．３７ ；Ｈ５．３０；Ｎ６．１８。実測値：Ｃ４１．３０；Ｈ５．２３；Ｎ６．４ ２ 。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸を その場で生成した。 実施例４ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクト ン及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方 法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₁₉Ｈ₃₅Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．３ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４３．７６ ；Ｈ５．８０；Ｎ６．４９。実測値：Ｃ４３．５３；Ｈ５．７９；Ｎ６．７０。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例５ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 及び５（Ｓ）− ［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２ （Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化ｎ−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法 に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₀Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．７ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４３．１２ ；Ｈ５．６６；Ｎ５．９４。実測値：Ｃ４３．１１；Ｈ５．５６；Ｎ６．１４。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例６ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化ｓ−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法 に従って標記化合物を製造した。ラ クトンを白色固体（２（Ｒ）−ｓ−ブチル基上のキラル中心において異なるジア ステレオマーの１：１混合物）として得た。 Ｃ₂₀Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．４５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４４．０ ５；Ｈ５．８６：Ｎ６．１９。実測値：Ｃ４３．９３；Ｈ５．９５；Ｎ６．４７ 。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸（２（Ｒ）−ｓ−ブチル 基上のキラル中心において異なるジアステレオマーの１：１混合物）をその場で 生成した。 実施例７ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン ステップＧで塩化ｔ−ブチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法 に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₀Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．２５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析 ：計算値：Ｃ４４．８５；Ｈ６．０３；Ｎ６．４０。実測値：Ｃ４４．８４；Ｈ ６．０９；Ｎ６．７８。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例８ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６ （Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセ リン ステップＧで塩化シクロヘキシルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の 方法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₃₉Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・６ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４５．２４；Ｈ ５．８１；Ｎ５．８２。実測値：Ｃ４５．２９；Ｈ５．９４；Ｎ６．０３。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例９ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６ （Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−シクロペンチルー３，４−Ｅ−オクテノイルホモセ リン ステップＧで塩化シクロペンチルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の 方法に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４４．８３ ；Ｈ５．７２；Ｎ６．０３。実測値：Ｃ４４．８５；Ｈ５．８１；Ｎ６．１９。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例１０ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン及 び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ） −メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ステップＧで塩化ベンジルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法に 従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．３５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４７．４ ２；Ｈ５．３７；Ｎ５．９９。実測値：Ｃ４７．３５；Ｈ５．５３；Ｎ６．２０ 。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例１１ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリンラクトン及び ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン ステップＡでＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリンに置き換え、ステ ップＧで塩化イソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法に従 って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₁₈Ｈ₃₃Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．２ＣＦ₃ＣＯＯＨ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値： Ｃ４１．４３；Ｈ５．９３；Ｎ６．４７。実測値：Ｃ４２．６５；Ｈ５．５７； Ｎ６．８７。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例１２ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチル エステル及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］ −６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチ オニン ステップＥでＬ−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップＧで塩化イ ソプロピルマグネシウムに置き換えた以外は実施例１の方法に従って標記化合物 を製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₄₁Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・３ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ４５．２８；Ｈ７．９６ ；Ｎ７．５４。実測値：Ｃ４５．３７；Ｈ７．８２；Ｎ７．４９。 以下に記載するように遊離酸を生成した。５（Ｓ）−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニルメチルメルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノ イルメチオニンメチルエステル（１０２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のメタノー ル（１ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ，１Ｍ）を 加え、室温で６時間撹拌した。得られた溶液をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで 希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減 圧下に濃縮した。クロロホルム中１０％メタノールを溶媒として残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集めて濃縮し、５（Ｓ） −［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−トリフェニル メチルメルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピ ル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンを得た。得られた生成物を実施例１、 ステップＩに記載したように脱保護した。白色固体として酸を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₃₉Ｏ₃Ｎ₃Ｓ₂・１．９ＣＦ₃ＣＯＯＨ・１．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値 ：Ｃ４２．４３；Ｈ６．５１；Ｎ６． ２４。実測値：Ｃ４２．４６；Ｈ６．４８；Ｎ６．１７。 実施例１３ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチルエ ステル及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］− ６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニ ン ステップＥでＬ−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップＧで塩化ｎ −ブチルマグネシウムに置き換えた以外は、実施例１の方法に従って標記化合物 を製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₄₃Ｏ₃Ｎ₃Ｓ₂・２．８ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ４６．８７；Ｈ８ ．１９；Ｎ７．４５。実測値：Ｃ４６．９０；Ｈ８．１３；Ｎ７．７４。 実施例１２に記載したように遊離酸を生成した。酸は白色固体として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂・２．３ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４３．３１ ；Ｈ６．１５；Ｎ５．９２。実測値 ：Ｃ４３．１２；Ｈ６．１９；Ｎ６．０５。 実施例１４ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチルエス テル及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６ （Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン ステップＥでＬ−メチオニンメチルエステルに置き換え、ステップＧで塩化ベ ンジルマグネシウムに置き換えた以外は、実施例１の方法に従って標記化合物を 製造した。オクテノイルメチオニンメチルエステルを白色固体として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₄₁Ｏ₃Ｎ₃Ｓ₂・３．３ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ４８．７４；Ｈ７ ．２５；Ｎ６．８２。実測値：Ｃ４８．７１；Ｈ７．１６；Ｎ６．８９。 実施例１、ステップＪに記載したように遊離酸を生成した。 実施例１５ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオ クタノイルホモセリンラクトン及び５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオクタノイ ルホモセリンの製造 ステップＧとステップＨの間に以下に記載するような付加的接触水添ステップ を挿入した以外は、実施例１の方法と全く同様に標記化合物を製造した。ステップＫ ．５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−メ チル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオクタノイルホモセリンラクトンの製造 ５（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６（Ｓ）−メチル−２（ Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン（２００ｍ ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下で５％パラジウム／活性炭（ ２０ｍｇ）の存在下に一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、 定量的に水素添加生成物を得た。 ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₁₉Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．３５ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４３．４ ２；Ｈ６．０５；Ｎ６．４１。実測 値：Ｃ４３．４５；Ｈ５．８１；Ｎ６．６２。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例１６ ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジルオクタノイルホモセリンラクトン及び５（Ｓ）−［ ２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（ Ｒ）−ｎ−ベンジルオクタノイルホモセリン ステップＧで塩化ベンジルマグネシウムに置き換え、実施例１５、ステップＫ に記載したような付加的な接触水添ステップを挿入した以外は、実施例１の方法 に従って標記化合物を製造した。ラクトンを白色固体として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｏ₃Ｎ₃Ｓ・２．７０ＣＦ₃ＣＯＯＨの元素分析：計算値：Ｃ４５．８ ８；Ｈ５．３８；Ｎ５．６５。実測値：Ｃ４５．９０；Ｈ５．４２；Ｎ５．８３ 。 実施例１、ステップＪに記載したようにヒドロキシ酸をその場で生成した。 実施例１７ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒ ｏ阻害 部分精製ウシ酵素の代わりに組換えヒトファルネシルトランスフェラーゼを使 用した以外は、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１，３８ ００（１９９２）に記載されている通りにアッセイを実施した。本発明の化合物 の活性を表１に示す。 表１ 本発明の化合物によるＲＡＳファルネシル化の阻害 *化合物 IC₅₀（nM） 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6-メチル- 5.0 2（R）-i-プロピル-3，4-E-ヘプテノイルホモセリン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 3.5 2（R）-i-プロピル-3，4-E-オクテノイルホモセリン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1.9 2（R）-ベンジル-3，4-E-オクテノイルメチオニン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1.5 2（R）-n-ブチル-3，4-E-オクテノイルホモセリン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 20.0 2（R）-i-プロピル-3，4-E-オクテノイルメチオニン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 2.5 2（R）-n-ブチル-3，4-E-オクテノイルメチオニン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 4.0 2（R）-n-プロピル-3，4-E-オクテノイルホモセリン *（IC₅₀は記載のアッセイ条件下でFTaseの50％阻害をもたらす被験化合物の濃度 である） 実施例１８ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用した細胞系はウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したｖ−Ｒ ａｓ系である。アッセイはＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ ａｒｃｈ５１，７１２−７１７，（１９９１）の記載にほぼ従って実施した。１ ０ｃｍ皿で集密度５０〜７５％に増殖した細胞を被験化合物で処理した（溶媒で あるメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％とした）。３７ ℃で４時間後、１０％標準ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００μＣｉ［³⁵Ｓ ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した無メチオニンＤＭＥＭ３ｍ ｌで細胞を標識した。更に２０時間後、細胞を溶解用緩衝液（１％ＮＰ ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ ／１０μｇ／ｍｌアプロチニン／２μｇ／ｍｌロイペプチン／２μｇ／ｍｌアン チパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌ中で溶解させ、溶解物を１００，００ ０×ｇで４５分間遠心分離により清澄化した。同数の酸沈殿カウントを含む溶解 物のアリコートにＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶解用緩衝液）を加えて１ｍｌ とし、Ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ． ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，２９４−３０４（１９８２））で免疫沈降させた。 ４℃で２時間抗体をインキュベーション後、プロテインＡ−ウサギ抗ラットＩｇ Ｇで被覆したＳｅｐｈａｒｏｓｅの２５％懸濁液２００μｌを４５分間にわたり 加えた。免疫沈降物をＩＰ洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／ １ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デオキシコレー ト／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサ ンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填した。染料前端が底 部に達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸漬し、乾燥し、オー トラジ オグラフィーにかけた。ファルネシル化Ｒａｓタンパク質と非ファルネシル化Ｒ ａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、ファルネシル−タンパク質転 移の阻害百分率を決定した。代表的被験化合物のデータを表２に示す。 表２ v-Ras細胞系における本発明の化合物によるRasファルネシル化の阻害 化合物 IC₅₀（μM） 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1-2.5 2（R）-i-プロピル-3，4-E-オクテノイルホモセリンラクトン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 5-10 2（R）-ベンジル-3，4-E-オクテノイルホモセリンラクトン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1 2（R）-ベンジル-3，4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1 2（R）-n-ブチル-3，4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 0.1 2（R）-i-プロピル-3，4-E-オクテノイルメチオニンメチルエステル 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 1 2（R）-i-プロピル-3，4-E-ヘプタノイルホモセリンラクトン 5（S）-［2（R）-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ］-6（S）-メチル- 5 2（R）-n-プロピル-3，4-E-オクテノイルホモセリンラクトン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/39 7419−4Ｈ 323/49 7419−4Ｈ 323/67 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/33 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 グラハム，サムエル・エル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19473、 スウインクスビル、ウイツドランド・ドラ イブ・325 (72)発明者 ワイ，ジヨン・スイーマン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、 ハーレイズビル、タングルウツド・ウエ イ・208

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨである） で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 ２．式II： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ； Ｒ⁵は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨである） で表される、請求項１に記載の化合物のプロドラッグ並びに医薬的に許容可能な その塩及びジスルフィド。 ３．式III： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²及びＲ³はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ 酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、 例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原 子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は 芳香族複素環で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり； ｎは０、１又は２である） で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 ４．式IV： （式中、 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ²及びＲ³はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； ＸはＣＨ₂ＣＨ₂又はトランスＣＨ＝ＣＨであり； ｎは０、１又は２である） で表される、請求項３に記載の化合物のプロドラッグ、並びに医薬的に許容可能 なその塩及びジスルフィド。 ５．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３， ４−Ｅ−オクテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオクタノイルホモセリン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジルオクタノイルホモセリン、 反び医薬的に許容可能なその塩である、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 ６．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−１１−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクト ン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン 、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイ ルホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ） −メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラ クトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラク トン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチルエ ステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチルエス テル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメチル エステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピルオクタノイルホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジルオクタノイルホモセリンラクトン、 並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドである、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 ７．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン である請求項５に記載の化合物。 ８．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニーンメチ ルエステル である請求項６に記載の化合物。 ９．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン である請求項５に記載の化合物。 １０．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルホモセリン ラクトン である請求項６に記載の化合物。 １１．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン である請求項５に記載の化合物。 １２．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニンメ チルエステル である請求項６に記載の化合物。 １３．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピルー３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリン である請求項５に記載の化合物。 １４．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピルー３，４−Ｅ−ヘプテノイルホモセリンラクト ン である請求項６に記載の化合物。 １５．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイルメチオニン である請求項５に記載の化合物。 １６．５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（ Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ −オクテノイルメチオニ ンメチルエステル である請求項６に記載の化合物。 １７．医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項２に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 １８．医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項４に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 １９．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に 治療的に有効な量の請求項１７に記載の組成物を投与する、Ｒａｓタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 ２０．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に 治療的に有効な量の請求項１８に記載の組成物を投与する、Ｒａｓタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 ２１．癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１７に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。 ２２．癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１８に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。