JPH08502971A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤

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JPH08502971A JP6511300A JP51130093A JPH08502971A JP H08502971 A JPH08502971 A JP H08502971A JP 6511300 A JP6511300 A JP 6511300A JP 51130093 A JP51130093 A JP 51130093A JP H08502971 A JPH08502971 A JP H08502971A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及び腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及び腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤発明の背景 Ｒａｓ遺伝子は結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病を含む多数のヒト癌 において活性化状態で存在する。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究による と、Ｒａｓは細胞をトランスフォームさせるためには、血漿膜中に局在してＧＴ Ｐと結合しているはずなので、Ｇ調節タンパク質と同様に機能することが示され ている（Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．ら，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５３：１７１−２ ８６（１９８９））。癌細胞中のＲａｓの形態は、正常細胞中のＲａｓタンパク 質とは区別できる突然変異を有する。 少なくとも３種の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在に関与し、これら３種の修飾はす べてＲａｓのＣ末端で行われる。ＲａｓＣ末端は“ＣＡＡＸ”即ち“Ｃｙｓ−Ａ ａａ1−Ａａａ2−Ｘａａ”ボックスと呼称される配列モチーフを含む（Ａａａは 脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ ら，Ｎａｔｕｒｅ３１０：５８３−５８６（１９８４））。他のタンパク質でこ のモチーフを有するものには、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合 タンパク質（例えばＲｈｏ、真菌交配因子等）、核ラミン及びトランスデューシ ンのγサブユニットがある。 Ｒａｓはイソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によりＣｙｓ部位 でｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化され、チオエーテル結合を形成する（Ｈａｎｃ ｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７（１９８９）；Ｃａｓｅｙら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８３２３（１９８９））。更に、 Ｈａ−Ｒａｓ及びＮ−ＲａｓはＣ末端Ｃｙｓファルネシルアクセプターの近傍の Ｃｙｓ残基上にチオエステルを形成することによりパルミトイル化される（Ｇｕ ｔｉｅｒｒｅｚら，ＥＭＢＯ Ｊ．８：１０９３−１０９８（１９８９）；Ｈａ ｎｃｏｃｋら，Ｃｅｌｌ ５７：１１６７−１１７７（１９８９））。Ｋｉ−Ｒ ａｓはパルミチン酸アクセプターＣｙｓを欠失する。ＲａｓＣ末端の最後の３個 のアミノ酸はタンパク分解により除去され、新しいＣ末端がメチルエステル化さ れる（Ｈａｎｃｏｃｋら，前出）。真菌交配因子及び哺乳動物核層も同様の修飾 ステップを受ける（Ａｎｄｅｒｅｇｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１ ８２３６（１９８８）；Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈら，Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２６４：２０４２２（１９８９））。 Ｒａｓファルネシル化は、ロバスタチン（本出願人）及びコンパクチン（Ｈａ ｎｃｏｃｋら，前出；Ｃａｓｅｙら，前出；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））でｉｎ ｖｉｖｏ阻害されることが立証されてい る。これらの薬剤は、ポリイソプレノイド及びファルネシルピロリン酸前駆物質 の産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。前駆物 質としてファルネシルピロリン酸を使用するファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼはＲａｓファルネシル化の原因であることが示されている（Ｒｅｉｓ ｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）：Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉ ｏｌ．Ｃｈｅｍ ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆ ｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎ ｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ， ８７：７５４１−７ ５４５（１９９０））。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、 及びそれによるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害は、Ｒａｓが正常細胞 を癌細胞に変換するのを妨げる。本発明の化合物はＲａｓファルネシル化を阻害 し、後述するようにＲａｓ機能の主要な負の阻害剤として作用し得る可溶性Ｒａ ｓを生成する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主要な負の阻害剤になり得るが、正常 細胞中の可溶性Ｒａｓは阻害剤にならない。 Ｒａｓのシトソール局在（Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａボックス膜ドメ イン不在）及び活性化（ＧＴＰに結合したままでＧＴＰアーゼ活性減損）形態は 膜結合Ｒａｓ機能の主要な負のＲａｓ阻害剤として作用する（Ｇｉｂｂｓら，Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１９ ８９））。正常ＧＴＰアーゼ活性を有するＲａｓのシトソール局在形態は阻害剤 として作用しない。Ｇｉｂｂｓら，前出の文献はＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞及び哺 乳動物細胞におけるこの効果を報告した。 Ｒａｓファルネシル化を阻止するために本発明の化合物を投与すると、膜中の Ｒａｓの量が減少するのみならず、Ｒａｓのシトソールプールが生成される。活 性化Ｒａｓを 有する腫瘍細胞において、シトソールプールは膜結合Ｒａｓ機能の別のアンタゴ ニストとして作用する。正常Ｒａｓを有する正常細胞中では、Ｒａｓのシトソー ルプールはアンタゴニストとして作用しない。ファルネシル化を完全に阻止しな い限り、他のファルネシル化タンパク質はその機能を維持することができる。 化合物投与量を調節することにより、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼ活性を低下させるか又は完全に阻害することができる。化合物投与量を調 節することによりファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素活性を低下 させることは、酵素を使用する他の代謝プロセスの妨害に起因する望ましくない 副作用を避けるために有用である。 これらの化合物及びその同族体はファルネシル−タンパク質トランスフェラー ゼの阻害剤である。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシ ルピロリン酸を使用して、Ｒａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファ ルネシル基で共有結合修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することに よりファルネシルピロリン酸生合成を阻害すると、Ｒａｓ膜局在をｉｎ ｖｉｖ ｏで 阻止し、Ｒａｓ機能を阻害することができる。ファルネシル−タンパク質トラン スフェラーゼの阻害は、イソプレン生合成の一般的な阻害剤の場合よりも特異的 であり、副作用が少ない。 ＣＡＡＸ配列を有するアミノ末端残基としてシステインを含むテトラペプチド が、Ｒａｓファルネシル化を阻害することは既に立証されている（Ｓｃｈａｂｅ ｒら，前出；Ｒｅｉｓｓら，前出，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１ ））。このような阻害剤は、Ｒａｓファルネシル−トランスフェラーゼ酵素の代 用基質として機能しながら阻害し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る（ 米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大学）。 本発明の化合物は、２個の還元ぺプチド結合を含む一般構造Ｃ−［ΨＣＨ2Ｎ Ｈ］Ｘａａ1−［ΨＣＨ2ＮＲ］Ｘａａ2−Ｘａａ3（式中、Ｃはシステインであり 、Ｘａａ1-3は任意アミノ酸であり、Ｘａａ1とＸａａ2の間の窒素はアルキル化 されている）のペプチド同族体である。本発明の化合物はＲａｓファルネシルト ランスフェラーゼの安定な阻害剤である。還元アミド結合が存在する結果、これ らの阻害剤に代謝安定性を与え、ｒａｓファルネシル化をｉｎ ｖｉｖｏ 阻害することができる。更に、第１及び第２のペプチド結合が還元され ている結果、固有の酵素阻害活性を予想外に増加することができる。Ｘａａ1と Ｘａａ2の間の反応性窒素のアルキル化により、これらの同族体に化学的安定性 が生じ、こうしてそのｉｎ ｖｉｖｏ活性（細胞培養）を増加することができる 。これらの阻害剤のラクトン又はエステル形態がＲａｓファルネシル化部位であ る細胞内区画に夫々活性ヒドロキシ酸又は酸を有効に送達するプロドラッグであ るという見解は特に有用である。 従って、本発明の目的は、Ｘａａ1とＸａａ2の間の窒素がアルキル化された２ 個の還元アミド結合を有するテトラペプチドをベースとする化合物であって、フ ァルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒ ａｓのファルネシル化を阻害するような化合物を開発することである。本発明の 別の目的は、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物及び本発明の化合物の 製造方法を開発することである。発明の要約 本発明は、２個の還元アミド結合を有しており、ファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害するテトラペプチド同族体、本発 明の化合物を含有する化学療法用組成物並びに本発明の化合物の製造方法を包含 する。 本発明の化合物は式： により表される。発明の詳細な説明 本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害及び腫 瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１ の態様によると、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は式Ｉ ： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチオニンスルホキシド又はメチオニ ンスルホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり 、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、 シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分 枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で 置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよい） の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。 本発明の第２の態様によると、式Ｉの化合物のプロドラッグは式II： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラ シル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリ ールスルホニル基であり、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又 は分枝鎖炭化水素を含み； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく ； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ6は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよい） の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。 本発明の第３の態様によると、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ の阻害剤は式III： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2及びＲ3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族 環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換され−ていてもよく； ｎは０、１又は２である） の化合物及び医薬的に許容可能なその塩により表される。 本発明の第４の態様によると、式IIIの化合物のプロドラッグは式IV： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2及びＲ3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側時であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよい） の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドにより表される。 本発明の好適化合物は、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプ ロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホ モセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルブチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルブチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−３− メチルテトラヒドロピラン−２−オン、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−２− メチル−５−ヒドロキシペンタン酸、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３− メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロ イシルアミノ｝−５−メチル−５−ヒドロキシヘキサン酸、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチ ルフェニルアラニルメチオニンメチルエステル、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−６， ６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルメチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルＤ−ノルバリルホモセリン、又は Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリルホモセリンラクトン、 及び医薬的に許容可能なその塩である。 本発明の最適化合物は、以下の阻害剤及び対応するラクトン／エステルプロド ラッグ対： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクトン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニンメチルエステル 並びに医薬的に許容可能なその塩を含む。 本発明で開示されるアミノ酸は下記慣用３文字及び１文字表記により表記され る。 アラニン Ａｌａ Ａ アルギニン Ａｒｇ Ｒ アスパラギン Ａｓｎ Ｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ Ｄ アスパラギン又はアスパラギン酸 Ａｓｘ Ｂ システイン Ｃｙｓ Ｃ グルタミン Ｇｌｎ Ｑ グルタミン酸 Ｇｌｕ Ｅ グルタミン又はグルタミン酸 Ｇｌｘ Ｚ グリシン Ｇｌｙ Ｇ ヒスチジン Ｈｉｓ Ｈ イソロイシン Ｉｌｅ Ｉ ロイシン Ｌｅｕ Ｌ リジン Ｌｙｓ Ｋ メチオニン Ｍｅｔ Ｍ フェニルアラニン Ｐｈｅ Ｆ プロリン Ｐｒｏ Ｐ セリン Ｓｅｒ Ｓ スレオニン Ｔｈｒ Ｔ トリプトファン Ｔｒｐ Ｗ チロシン Ｔｙｒ Ｙ バリン Ｖａｌ Ｖ 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から 形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩を含む。例えば、このような慣 用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸 等のような無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン 酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から製造される塩が挙げられる。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、慣用化学合 成法により塩基性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に 、塩は遊離塩基を適切な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論的量又は 過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸と反応させることにより製造される。 本発明の化合物は、慣用ペプチド合成法及び後記付加的方法によりその成分ア ミノ酸から合成することができる。 ペプチド合成の標準方法は例えば以下の文献：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，Ａｃａｄｅｍｉ ｃＰｒｅｓｓ １９６５ ；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら，“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｎｔｅ ｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９６６；ＭｃＯｍｉｅ（編）“Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｂａｒａｎｙら，“Ｔｈｅ ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２， 第１章，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８０；Ｓｔｅｗａｒｔら，“Ｓｏ ｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｐｉｅ ｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８４に開示されている。これらの文献の教示は参考 資料として本明細書の一部とみなす。 本発明の化合物は、文献公知又は実験手順の項に例示するような他の標準操作 （例えばエステル加水分解、保護基の開裂等）以外に、反応図式に示す反応Ａ〜 Ｃを使用することにより製造される。主要な結合形成反応は以下の通りである。 反応Ａ：標準溶液又は固相法を使用してアミド結合を形成し、保護基を開裂。 反応Ｂ：シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を使用してアルデヒドによ るアミンの還元アルキル化により還元ペプチドサブユニットを調製。 反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットをアルキルもしくはアラルキルハロゲン化物 でアルキル化するか、又はシアノホウ水素化ナトリウムもしくは他の還元剤を使 用して還元ペプチドサブユニットをアルデヒドで還元アルキル化。 これらの反応を順次使用して本発明の化合物を提供することもできるし、これ らの反応を使用して合成したフラグメントをその後、反応図式に示すアルキル化 反応により結合してもよい。 反応図式Ａ 反応Ａ．残基をカップリングしてアミド結合を形成 反応図式Ｂ 反応Ｂ．還元アルキル化による還元ペプチドサブユニットの製造 反応図式Ｃ 反応Ｃ．還元ペプチドサブユニットのアルキル化／還元アルキル化 なお上記図式中、ＲA及びＲBは上記に定義したＲ2、Ｒ3又はＲ4であり、Ｘは 離脱基、例えばＢｒ-、Ｉ-又はＭｓＯ-であり、Ｒ7は還元アルキル化プロセスに よりＲ5が生成されるようなものと定義される。 本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及び腫瘍遺伝 子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻止する。これらの化合物は哺乳動物、 特にヒトの薬剤として有用である。これらの化合物は癌の治療用として患者に投 与することができる。本発明の化合物で治療可能な 癌の種類の例を非限定的に挙げると、結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病 である。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに投与する際、単独で投与しても よいが、好ましくは標準医薬プラクティスに従って任意にミョウバン等の既知ア ジュバントと共に、医薬上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて医薬 組成物で使用する。化合物は経口投与してもよいし、静脈内、筋肉内、腹腔内、 皮下及び局所投与等の腸管外経路で投与してもよい。 本発明の化学療法用化合物を経口使用するには、選択された化合物を例えば錠 剤又はカプセルとして投与してもよいし、水溶液又は懸濁液として投与してもよ い。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤーはラクトース及びコーンス ターチであり、一般にステアリン酸マグネシウム等の滑剤を加える。カプセル形 態で経口投与するのに有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである 。経口用水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わ せる。必要に応じて所定の甘味剤及び／又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、 腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合には、通常は活性成分の無菌溶液を調製 し、溶液のｐＨを適切に調節及び緩衝すべきである。静脈内投与の場合には、製 剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきである。 本発明は更に、治療薬として有効な量の本発明の化合物を医薬上許容可能なキ ャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で投与する、癌の治療に有用な医薬組成 物にも係る。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と例えば７．４のｐＨ値 の薬理的に許容可能なキャリヤー（例えば食塩水）とを含有する水溶液を含む。 溶液は局所凝縮塊注入により患者の筋肉内血流中に導入してもよい。 本発明の化合物をヒトに投与する場合、１日の投与量は、一般に個々の患者の 年齢、体重、応答及び症状の重度に応じて処方医師により決定される。 １適用例によると、適切な量の化合物を癌治療中の患者に投与する。投与量は 約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．５ｍ ｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／体重／日である。 実施例 本実施例は、発明を詳細に理解するためのものである。使用した個々の材料、 種及び条件は本発明を詳細に説明するためのものであって、その範囲を制限する ものではない。 実施例１ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクトン及びＮ− ［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン 工程Ａ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソロイシン アルデヒド Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ及びＫｅｓｔｅｎ［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，６９（１９８８）］の手順をＮ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）イソロイシンに適用することによってこの化合物を合成した。化合物を 無色の油として得、それを更に精製せずに使用した。工程Ｂ： Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）イソロイ シンベンジルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソロイシンアルデヒド（８．０ｇ、０．０ ３７モル）及びイソロイシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート塩（１ ９．０ｇ、０．０４８モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に窒素下、周囲温度で溶解 し、撹拌しながら３Ａ分子篩（１５ｇ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウ ム（２０．４ｇ、０．０９６モル）で処理した。２時間後、混合物をろ過し、濃 縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍ ｌ）とに分配した。塩基層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合 わせ、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過し、濃縮乾固し、クロ マトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）の後に表題化合物 ６．４ｇ（４１％）を白い固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．３０ 〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｍ 、１Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４ 、１２Ｈｚ）、２．３７ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ）、２．６３〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４ ５〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０５〜１．２６（ｍ、 ２Ｈ）、０．８２〜０．９５（ｍ、１２Ｈ）。工程Ｃ： Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−メ チルイソロイシンベンジルエステル Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペン チル）イソロイシンベンジルエステル（０．８ｇ）１．９ミリモル）をアセトン （３ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．５２ｇ、３．８ミリモル）及びヨードメタ ン（１．２ｍｌ）１９ミリモル）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応 混合物を５％のＮＨ4ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、濃 縮してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）とに分配した。水性層をＥ ｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ、１０％のクエン 酸及びブラインで順次洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過し、濃縮乾固して 表題化合物０．８１４ｇ（９８％）を黄色の油として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ７．３２〜７．４１（ｍ、 ５Ｈ）、５．１１〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、 ２．８〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．６５（ｍ、-５Ｈ）、１．８８〜 ２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１．６７（ ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２９〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１ ２〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９８〜１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜０． ９５（ｍ、１２Ｈ）。工程Ｄ： Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−メ チルイソロイシン Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペン チル）−Ｎ−メチルイソロイシンベンジルエステル（０．８１４ｇ、１．８７ミ リモル）をメタノール（２５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、１０ ％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）で処理し、水素の気球圧で４時間水素添加し た。ろ過し、濃縮乾固して表題化合物０．６１４ｇ（９５％）を白い固体として 得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１〜５．２（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．８ （ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、 １Ｈ）、２．８〜２．９２（ｍ、１２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜 １．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ） 、１．２３〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜１．２（ｍ、１Ｈ）、０．８２ 〜１．０３（ｍ、１２Ｈ）。工程Ｅ： Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチ ルイソロイシルホモセリンラクトン Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペン チル）−Ｎ−メチルイソロイシン（１．０５ｇ）３．０５ミリモル）を周囲温度 で撹拌しながらＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ（０．６４ｇ、３．３５ミ リモル）、ＨＯＢＴ（０．４５ｇ）３．３５ミリモル）及び塩酸ホモセリンラク トンで処理した。Ｅｔ3Ｎ（０．４０ｍｌ、２．９ミリモル）でｐＨを６に調整 し、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍ ｌ）とＨ2Ｏ（５０ｍｌ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ） で洗浄し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水 （Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過及び濃縮によって、クロマト グラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが３：１→２：１→ＥｔＯＡｃ） の後に表題化合物０．７８ｇ（６０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４． ５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．４７（ｔｄ）１Ｈ、Ｊ＝２、１０Ｈｚ） 、４．２８〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７ ４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．５〜２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．４ ２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１ ．４〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０７〜１．２０（ｍ、 ２Ｈ）、０．８８〜０．９５（ｍ、１２Ｈ）。工程Ｆ： Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペ ンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン ラクトン ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中のＮ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクト ン（０．２１ｇ、０．５ミリモル）の溶液に撹拌しながら−２０℃で０．５時間 かけてＨＣｌガスを通気させた。溶液をアルゴンによって０．５時間でパージし 、次いで濃縮して表題化合物 ０．２１ｇ（１００％）を白い固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４． ４６〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３ ．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９７（ｍ、 ３Ｈ）、２．４５〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）、１． ７２〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１ ．４（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．１２（ｍ、１２Ｈ）。工程Ｇ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェ ニルメチルシステインアルデヒドの製造 Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ及びＫｅｓｔｅｎ［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，６９（１９８８）］の手順をＮ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−Ｓ−トリチルシステインに適用することによって、この化合物を合成 した。化合物を白い固体として得、それを更に精製せずに使用した。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ９．２（１Ｈ、ｓ）、７．５〜７．１（１５Ｈ、ｍ）、５．１ （１Ｈ、ｂｒｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．５（２Ｈ、ｍ）、１ ．４（９Ｈ、ｓ）。工程Ｈ： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチル メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチ ルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセ リンラクトン Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイ シルホモセリンラクトン（０．２１ｇ，．０．６ミリモル）をメタノール（３ｍ ｌ）に溶解し、ＫＯＡｃ（０．１ｇ、１．０ミリモル）、３Ａ分子篩（０．５ｇ ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｓ−トリフェニルメチルシステ インアルデヒド（０．２５ｇ）０．６ミリモル）で処理した後、シアノホウ水素 化ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１ｍｌ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌 した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過し、 濃縮乾固して固体生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨが９９：１→９７：３）にかけ表題化合物０．１２ｇ（３３％）を 得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２１〜７．４２（ｍ、１５Ｈ）、４．４２ 〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ、３ Ｈ）、２．３０〜２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１ ．８１〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ ｓ、９Ｈ）、１．０６〜１．３７（ｍ、３Ｈ）、０．８０〜０．９８（ｍ、１２ Ｈ）。工程Ｉ： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メ ルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリ ンラクトン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリ フェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −メチルイソロイシルホモセリンラクトン（０．１２ｇ）０．１６ミリモル）を ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に溶解し、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（ＴＦＡ）（２．５ｍｌ）及び トリエチルシラン（０．１０ｍｌ、０．６４ミリモル）で処理し、周囲温度で０ ．５時間撹拌した。溶液を濃縮乾固してＨ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡで磨砕した。 固体のトリフェニルメタンをろ過によって除去し、ろ液を凍結乾燥して表題化合 物０．０７ｇ（５ ９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．４５〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、４ ．２８〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．１ ６（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝６Ｈｚ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０ ５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９４（ｍ１ＩＨ）、１．５８〜１． ６１（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．４（ｍ、 ２Ｈ）、０．９３〜１．０６（ｍ，１２Ｈ）。Ｃ20Ｈ40Ｎ4Ｏ3Ｓ・３ＣＦ3ＣＯ2 Ｈ・０．６Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ、４０．７２；Ｈ、５．７７；Ｎ、７．３ １。実測値：Ｃ、４０．７２；Ｈ、５．９９；Ｎ、７．６９。工程Ｊ： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メ ルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリ ン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メ チルイソロイシルホモセリンラクトン（０．００２５ｇ、０．００３２６ミリモ ル）をＭｅＯＨ（０．０５０６ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（０．０１３４ ｍｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（０．２６２ｍｌ）を添加した。ラクトンのヒド ロキシ酸への変換はＨＰＬＣ分析及び／又は1ＨＮＭＲ分析によって確認した。 実施例２ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン及び Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンの製造 表題化合物を実施例１の方法によって、工程Ｂで使用したイソロイシンベンジ ルエステルはフェニルアラニンメチルエステルに置換して製造した。工程Ｄのか わりに以下に概説する通り、メチルエステルを加水分解した。工程Ｄ： Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−メ チルフェニルアラニン Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペン チル）−Ｎ−メチルフェニルアラニンメチルエステル（１．９２ｇ、０．００４ ９モル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ４当量（１９．５６ ｍｌ、０．０１９６モル）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物 を濃縮してメタノールを除去し、次いで１ＮのＨＣｌ（１９．５６ｍｌ）０．０ １９６モル）で中和してＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ せ、ブラインで洗浄して脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過し、濃縮乾固して表題化 合物１．６ｇ（８６％）を得、それを更に精製せずに使用した。 実施例１の工程Ｅ〜Ｉを使用して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得 た、融点７４〜８０℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ） 、４．４１〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４． １５（ｔ、１Ｈ、１１Ｈｚ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６，１１Ｈｚ）、３ ．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９５〜３．４（ｍ、８Ｈ）、２．８２〜 ２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜２．３（ｍ、２Ｈ） 、１．８２〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１． ３５〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．８５〜１ ．０３（ｍ， ６Ｈ）。Ｃ23Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ・２．８５ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する計算 値：Ｃ、４４．４４；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．２２。実測値：Ｃ、４４．３６； Ｈ、５．４６；Ｎ、７．５０。 ラクトンを実施例１の工程Ｊに記載の方法によってヒドロキシ酸に変換した。 実施例３ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルブチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン及びＮ−［２ （Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３−メチルブ チル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンの製造 表題化合物を実施例１及び２の方法によって、工程Ａで使用したイソロイシン 誘導体はＮ−ｔ−ブトキシカルボニルバリンに置換して製造した。ホモセリンラ クトンをトリフルオロ酢酸塩として得た。融点５５〜６０℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２１〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝４，１ ０Ｈｚ）、４．２２（ｑ、 １Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５０〜３．５ ８（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．３５（ｍ、８Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ、 ２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜２．２８ｍ、３Ｈ）、１．０５（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｓ ・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ−Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ、４２．２１；Ｈ、５．１９；Ｎ 、７．０３。実測値：Ｃ、４２．１７；Ｈ、５．０３；Ｎ、７．２６。 ヒドロキシ酸を実施例１の工程Ｊによってその場で製造した。 実施例４ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルヴァリルホモセリンラクトン及びＮ− ［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルヴァリルホモセリン 表題化合物を実施例１及び２の方法によって、工程Ｂで使用したイソロイシン ベンジルエステルはノルヴァリンメ チルエステルに置換して製造した。ホモセリンラクトンをトリフルオロ酢酸塩と して得た。融点５０〜５５℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．４５〜４．５１（ ｍ、２Ｈ-）、４．２５〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、１ Ｈ）、３．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８２〜３．１５ｍ、７Ｈ）、２ ．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．９７（ｍ 、３Ｈ）、１．３２〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．３２（ｍ、１Ｈ） 、１．０１（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．９０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。Ｃ19 Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．７５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ、３９． ６０；Ｈ、５．６５；Ｎ、７．３９。実測値：Ｃ、４９．５８；Ｈ、５．６５； Ｎ、７．４８。 ヒドロキシ酸を実施例１の工程Ｊによってその場で製造した。 実施例５ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニンメチルエステル 表題化合物を実施例１の工程Ａ〜Ｉの方法によって、工 程Ｅのホモセリンラクトンはメチオニンメチルエステルに置換して製造した。凍 結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．６５〜４ ．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ、２Ｈ） 、２．８７〜３．２２（ｍ、７Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．５ ８（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１ ．９８〜２．１（ｍ）２Ｈ）、１．８〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１． ７７（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、０．９〜１．０５（ｍ、 １２Ｈ）。Ｃ22Ｈ46Ｎ4Ｏ3Ｓ2・２．２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する計算値：Ｃ、４ ３．２８；Ｈ、６．６１；Ｎ、７．６２。実測値：Ｃ、４３．２３；Ｈ、６．５ ４；Ｎ、７．８１。 実施例６ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン 工程Ａ： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルメ ルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニ ン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ− メチルイソロイシルメチオニンメチルエステル（０．１９ｇ）０．２３２ミリモ ル、実施例５で中間体として製造された）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ のＮａＯＨ溶液（０．９２７ｍｌ、０．９２７ミリモル）で処理して周囲温度で ３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解 し、１ＮのＨＣｌ（０．９２７ｍｌ、０．９２７ミリモル）で中和し、ＥｔＯＡ ｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎ ａ2ＳＯ4）した。ろ過し、濃縮乾固して表題化合物０．１８ｇ（９６％）を得、 それを更に精製せずに使用した。工程Ｂ： Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メ ルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メ チルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン-（０．１８ｇ）０．２２ ３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）に溶解し、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２ｍｌ）及びト リエチルシラン（０．１４３ｍ１、０．８９３ミリモル）で処理し、周囲温度で １．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン（２０ｍｌ）とＨ2Ｏ中の ０．１％ＴＦＡ（２０ｍｌ）とに分配し、水性層を凍結乾燥して粗な生成物を得 、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、再び凍結乾燥して表題化合物０．０７５ ｇ（４３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４． ５９〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．０３（ｍ、３Ｈ） 、２．７７（ｓ）３Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．２９（ ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．８〜 １．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２〜１．５（ｍ 、３Ｈ）、０．８５〜１．０５（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ21Ｈ44Ｎ4Ｏ3Ｓ2・２．７５ ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する計算値：Ｃ、４０．８９； Ｈ、６．０５；Ｎ、７．２０。実測値：Ｃ、４１．１８；Ｈ、６．２１；Ｎ、７ ．２５。 実施例７ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルメチオニンメチルエステ ル 表題化合物を実施例５の方法によって、工程Ｂのイソロイシンベンジルエステ ルはフェニルアラニンメチルエステルに置換して製造し、トリフルオロ酢酸塩と して単離した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２６〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、４ ．４９〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０ （ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９〜３．３（ｍ、７Ｈ ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２ ．６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８〜２．１７（ｍ、３Ｈ）、１ ．３３〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．３（ｍ、１Ｈ）、０．９〜１． ０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）５１３。 実施例８ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプ ロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルメ チオニン 表題化合物を実施例７で得られた中間体より、実施例６の方法によって製造し 、トリフルオロ酢酸塩として単離した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２４〜７ ．４（ｍ、５Ｈ）、４．４〜４．５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、３．４５〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２５（ｍ、７Ｈ）、２ ．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．５（ｍ、２ Ｈ）、２．０５〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９〜２．０ ４（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．４６（ｍ、２ Ｈ）、０．８５〜１．０（ｍ、６Ｈ）。Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ3Ｓ2・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・ ０．５ＣＨ3ＣＮに対する計算値：Ｃ、４３．２２；Ｈ、５．４４；Ｎ、７．３ ２。実測値：Ｃ、４３．２２；Ｈ、５．６７；Ｎ、７．６８。 実施例９ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルヴァリルメチオニンメチルエステル 表題化合物を実施例１及び２の方法によって、工程Ｂのイソロイシンベンジル エステルはノルヴァリンメチルエステルに置換し、工程Ｅのホモセリンラクトン はメチオニンメチルエステルに置換し、工程Ｃは以下の手順に置換して製造した 。工程Ｃ： Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−メ チルノルヴァリンメチルエステル Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペン チル）ノルヴァリンメチルエステル（１．１５ｇ）３．６ミリモル）をＭｅＯＨ （１５ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．２１ｍｌ、３．６ミリモル）、ホルムアルデ ヒド（Ｈ2Ｏ中の３７％）（０．６１ｍｌ、７．２ミリモル）及びシアノホウ水 素化ナトリウム（０．３４ｇ、５．４ミリモル）によって、撹拌しながらアルゴ ン下で周囲温度で処理した。４時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）と飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）とに分配し、有機層を脱水（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、濃縮して表題化合物１．０３ｇ（８３％）を無色の油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５ ２〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ 、１Ｈ）Ｊ＝５，１２Ｈｚ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，１２Ｈｚ）、- ２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ ）、１．２〜１．５（ｍ、３Ｈ）、１．０〜１．２（ｍ、１Ｈ）、０．８６〜１ ．０（ｍ、９Ｈ）。 実施例１の工程Ｄ〜Ｉによって表題化合物を塩酸塩として単離した。1ＨＮＭ Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．６６〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ 、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３ ．４（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８９〜３．２（ｍ、３Ｈ）、２ ．５８〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．２５（ ｍ、４Ｈ）、１．２〜１．６５（ｍ、５Ｈ）、０．９１〜１．１（ｍ、９Ｈ）。 Ｃ21Ｈ44Ｎ4Ｏ3Ｓ2・４．５ＨＣｌに対する計算値：Ｃ、４０．１１；Ｈ、７． ７７；Ｎ、８．９１。実測値：Ｃ、４０．０３；Ｈ、７．８６：Ｎ、８．６５。 実施例１０ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチ ルノルヴァリルメチオニン 表題化合物を実施例９の先駆物質から、実施例６の方法によって加水分解し脱 保護した後製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ ）δ４．５７〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３ ．０４〜３．５（ｍ、７Ｈ）、２．８〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、 ３Ｈ）、２．４７〜２．７（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．３（ｍ、１Ｈ）、２． ０９（ｓ、３Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．６（ｍ、２Ｈ ）、１．２〜１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．８８〜１．１（ｍ、９Ｈ）。Ｃ20Ｈ42 Ｎ4Ｏ3Ｓ2・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ、３８．５１；Ｈ、５． ８４；Ｎ、６．９１。実測値：Ｃ、３８．５１；Ｈ、５．７１；Ｎ、７．２３。 実施例１１ Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルヴァリルホモセリンラクトン及 びＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ− ノルヴァリルホモセリン 表題化合物を実施例１の方法によって、イソロイシルベンジルエステルはＤ− ノルヴァリンメチルエステルに置換して製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離 した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．２８ 〜４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５（ｍ 、１Ｈ）、２．８〜３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜 ２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．９５ （ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．５４（ｍ、５Ｈ）、０．８８〜１．０２（ｍ、９ Ｈ）。Ｃ19Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．７５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ 、３９．６０；Ｈ、５．６５；Ｎ、７．３９。実測値：Ｃ、３９．６２；Ｈ、６ ．０３；Ｎ、７．２３。 ヒドロキシ酸は実施例１の工程Ｊによってその場で製造した。 実施例１２ ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−６， ６−ジメチルテ トラヒドロピラン−２−オン及び２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ア ミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メ チルイソロイシルアミノ｝−５−メチル−５−ヒドロキシヘキサン酸 工程Ａ： ２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ− ５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸 ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グルタミン酸−５− メチルエステル（２．５２ｇ、０．００９６モル）の溶液に、反応温度を−６０ ℃未満に維持する速度で撹拌しながらアルゴン下でメチルリチウム（エーテル中 の１．４Ｍ）（３０．２ｍｌ、０．０４２モル）を添加した。添加後、混合物を −７０℃で１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸溶液（３０ｍｌ）に添加し、Ｅ ｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄 し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過し、濃縮した後クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃが９０：９：１）にかけることによって表題 化合物１．２ｇ（４８％）を黄色の油として得、それを静置すると固化した。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．４３（ ｍ、１Ｈ）、 １．７５〜２．０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、９Ｈｚ）、１．４６（ｓ 、９Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。工程Ｂ： ３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ −６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２− オン ２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘ キサン酸（１．０６ｇ）４．０５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＣＣ）（１．０１ｇ、４．８６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ）（０．０５ｇ、０．４ミリモル）をアルゴン下、周囲温度で撹拌し ながらＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に溶解した。０．５時間後、反応混合物をろ過し てジシクロヘキシル尿素を除去し、ろ液を濃縮してＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と １０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３× ５０ｍ１）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ 過、濃縮及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：２） によって表題化合物０．６ｇ（６１％）を白い固体として得た。1ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ５．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ、 １Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、３Ｈ）、１． ４５（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）。工程Ｃ： 塩酸３（Ｓ）−アミノ−６，６−ジメチルテト ラヒドロピラン−２−オン ３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６，６−ジメチルテトラヒド ロピラン−２−オン（０．３６ｇ、１．４８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ ）に溶解し、−５０℃で２０分間ＨＣｌガスで処理し、−３０〜−５０℃で２０ 分間撹拌した。アルゴンを溶液に１０分間通気し、次いで溶液を濃縮して表題化 合物０．２６５ｇ（１００％）を白い固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ４．０５〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０〜 ２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。工程Ｄ： ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ア ミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロ イシルアミノ｝−６，６−ジメチルテトラヒド ロピラン−２−オン 表題化合物を実施例１の方法によって、工程Ｅのホモセリンラクトンは塩酸３ （Ｓ）−アミノ−６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−オンに置換して製 造した。表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ４．１〜４．２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０〜 ３．３（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、６Ｈｚ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、 ２．２８〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜２．１５（ｍ、５Ｈ）、１． ５ ５〜１．６（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１． ２〜１．４（ｍ、２Ｈ）、０．９２〜１．０４（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ23Ｈ46Ｎ4Ｏ3 Ｓ・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１．５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ、４２．０７；Ｈ、６． ３３；Ｎ、６．７７。実測値：Ｃ、４２．２０；Ｈ、６．１０；Ｎ、７．１６。 ヒドロキシ酸は実施例１の工程Ｊによってその場で製造した。 実施例１３ ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−３− メチルテトラヒ ドロピラン−２−オン及び２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ− ３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイ ソロイシルアミノ｝−２−メチル−５−ヒドロキシペンタン酸 工程Ａ ： ２−アミノ−２−メチル−５−ヒドロキシペン タン酸 細かく磨砕したラセミα−メチルグルタミン酸（５．０ｇ、０．０２９モル） をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ、３２． ３２ｍｌ、０．０３２モル）で処理し、還流で３６時間加熱した。０℃に冷却後 、溶液にＴＨＦ中のボラン（１Ｍ）３５．２６ｍｌ、０．０３５モル）を滴下処 理して０℃で３時間撹拌した。混合物は５％のＨＣｌ水（３０ｍｌ）で反応を停 止させ、０．５時間撹拌し、回転式蒸発器で濃縮し、残留物を５％のＨＣｌ（４ ４ｍｌ）に溶解して還流で０．７５時間加熱した。冷却及び濃縮後、残留物をＭ ｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かし、濃縮し、この手順を３回繰り返して表題化合物５ ．６９ｇを得、それを精製しなかった。工程Ｂ ： ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２− メチル−５−ヒドロキシペンタン酸 ２−アミノ−２−メチル−５−ヒドロキシペンタン酸（５．６９ｇ、０．０３ １モル）を０℃で撹拌しながら１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（６０ｍｌ ）及びＨ2Ｏ（３０ｍｌ）に溶解した。溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨ溶夜で９〜 １０に調整し、次いでＤＭＥ（６０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中のジ−ｔ− ブチルジカルボネート（７．４５ｇ、０．０３４モル）を滴下添加し、その間１ ＮのＮａＯＨ溶液を同時に添加して混合物をｐＨ９〜１０に維持した。塩基性ｐ Ｈを維持するために１ＮのＮａＯＨを時々添加しながら反応混合物を周囲温度で ４８時間撹拌し、次いで濃縮してエーテルとＨ2Ｏとに分配した。水性層を１０ ％のクエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層 を合わせ、ブラインで洗浄して脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過及び濃縮乾固して 粗な表題化合物３．０ｇを得た。工程Ｃ： ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３− メチルテトラヒドロピラン−２−オン ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチル−５−ヒドロキシペンタ ン酸（３．０ｇ、０．０１２モル）及びＥＤＣ（２．５６ｇ、０．０１３モル） をＤＭＦ（２ ０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残 留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とＨ2Ｏ（３０ｍｌ）とに分配し、有機層を分離 し、ブラインで洗浄して脱水（Ｎａ2ＳＯ4）した。ろ過、濃縮及びクロマトグラ フィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：３）によって表題化合物０．８ ６ｇ（３１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 ４．３５〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７８ 〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。工程Ｄ： 塩酸３−アミノ−３−メチルテトラヒドロピラ ン−２−オン 表題化合物を実施例１２、工程Ｃに記載した通りに製造し、生じた生成物は更 に精製せずに使用した。工程Ｅ ： ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−ア ミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロ イシルアミノ｝−３−メチルテトラヒドロピラ ン−２−オン 表題化合物を実施例１の方法によって、工程Ｅのホモ セリンラクトンは塩酸３−アミノ−３−メチルテトラヒドロピラン−２−オンに 置換して製造した。表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1ＨＮＭＲ（ ＣＤ3ＯＤ）δ４．４２〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．６（ｍ、２Ｈ ）、３．１７〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、２． ７９（ｓ、３Ｈ）、２．３〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．１８（ｍ、 ２Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．６〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１ ．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２１〜１．５（ｍ、４Ｈ）、０．８６〜１．０５（ｍ 、１２Ｈ）。Ｃ22Ｈ44Ｎ4Ｏ3Ｓ・３ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する計算値：Ｃ、４２．７ ５；Ｈ、６．０２；Ｎ、７．１２。実測値：Ｃ、４２．７９；Ｈ、６．１８；Ｎ 、７．１９。 ヒドロキシ酸は実施例１の工程Ｊによってその場で製造した。 実施例１４ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ウシ脳からのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）を ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，０→０．８Ｍ ＮａＣｌグ ラジエント溶離）、Ｎ−オクチルアガロース（Ｓｉｇｍａ，０→０．６Ｍ Ｎａ Ｃｌグラジエント溶離）及びモノＱ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，０ →０．３Ｍ ＮａＣｌグラジエント）でクロマトグラフィーにかけた。３．５μ ＭＲａｓ−ＣＶＬＳ、０．２５μＭ［3Ｈ］ＦＰＰ及び指定化合物を部分精製ウ シ酵素調製物又は組換えヒト酵素調製物と共にインキュベートした。下表１に示 すＦＴａｓｅデータは、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ １ ，３８００（１９９２）の記載に従って被験化合物がＲＡＳファルネシル化をｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害する能力を示す。 *(IC50は記載のアッセイ条件下でFTaseの50％阻害をもたらす被験化合物の濃度 である） 実施例１５ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用した細胞系はウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現するｖ−ｒ ａｓ系である。アッセイはＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ ａｒｃｈ５１，７１２−７１７，（１９９１）の記載にほぼ従って実施した。１ ０ｃｍ皿で集密度５０〜７５％に増殖した細胞を被験化合物で処理した（溶媒で あるメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％とした）。３７ ℃で４時間後、１０％標準ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及 び４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した無メ チオニンＤＭＥＭ３ｍｌで細胞を標識した。更に２０時間後、細胞を溶解用緩衝 液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ2／１ ｍＭ ＤＴＴ／１０μｇ／ｍｌアプロチニン／２μｇ／ｍｌロイペプチン／２μ ｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌ中で溶解させ、溶解物を １００，０００×ｇで４５分間遠心分離により清澄化した。同数の酸沈殿カウン トを含む溶解物のアリコートにＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶解用緩衝液）を 加えて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔ ｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，２９４−３０４（１９８２））で免疫 沈降させた。４℃で２時間抗体をインキュベーション後、プロテインＡ−ウサギ 抗ラットＩｇＧで被覆したＳｅｐｈａｒｏｓｅの２５％懸濁液２００ｐｌを４５ 分間にわたり加えた。免疫沈降物をＩＰ洗浄用緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デ オキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ −ＰＡ ＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填した。染料前 端が底部に達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸漬し、乾燥し 、オートラジオグラフィーにかけた。ファルネシル化ｒａｓタンパク質と非ファ ルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、ファルネシル− タンパク質転移の阻害百分率を決定した。代表的被験化合物のデータを表２に示 す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/58 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ 5/062 ＺＮＡ 8318−4Ｈ 5/065 8318−4Ｈ 5/068 8318−4Ｈ 5/072 8318−4Ｈ 5/078 8318−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 グラハム，サムエル・エル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19473、 スウインクスビル、ウイツドランド・ドラ イブ・325

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非 置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェ ニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和 鎖でもよく、脂肪族置換基 は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよい） で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 ２．式II： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得る その酸化形態を含む天然に存在する アミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香 族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は 炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でもよく、脂肪族置換基は芳香族 環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ6は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよい） で表される請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びジス ルフィドのプロドラッグ。 ３．式III： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2及びＲ3は天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； ｎは０、１又は２である） で表される、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。 ４．式IV： （式中、 Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であ り、アルキル基及びアシル基は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含 み； Ｒ2及びＲ3はメチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり得るその酸 化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、あるいは置換又は非置換脂 肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル、フェニル、 ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分枝飽和鎖でも よく、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｒ5は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むアルキル基であり、芳 香族環又は芳香族複素環で置換され ていてもよい） で表される請求項３に記載の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びジス ルフィドのプロドラッグ。 ５．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルブチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリン、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−２− メチル−５−ヒドロキシペンタン酸、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−５− メチル−５−ヒドロキシヘキサン酸、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルメチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリルホモセリン である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物及び医 薬的に許容可能なその塩。 ６．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルブチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルホモセリンラクトン、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルアミノ｝−３− メチルテトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルフェニルアラニルメチオニンメチルエステ ル、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３− メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロ イシルアミノ｝−６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルノルバリルメチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリルホモセリンラクトン である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物並びに 医薬的に許容可能なその塩及びジスルフィドのプロドラッグ。 ７．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリン である請求項３に記載の化合物。 ８．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルホモセリンラクトン である請求項４に記載の化合物。 ９．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニン である請求項１に記載の化合物。 １０．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプゴピルアミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチルイソロイシルメチオニンメチルエス テル である請求項２に記載の化合物。 １１．医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項２に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 １２．医薬キャリヤーと、これに分散した治療的に有効な量の請求項４に記載の 化合物とを含有する医薬組成物。 １３．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害を必要とする非ヒト哺乳動物に 治療的に有効な量の請求項１１に記載の組成物を投与する、Ｒａｓタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 １４．Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害を必要と する非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与する 、Ｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害方法。 １５．癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１１に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。 １６．癌の治療を必要とする非ヒト哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１２に 記載の組成物を投与する、癌の治療方法。
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