TW200811111A - Novel compounds - Google Patents

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TW200811111A
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Keith Biggadike
Anthony William James Cooper
David House
Iain Mcfarlane Mclay
Grahame Robert Woollam
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Glaxo Group Ltd
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Description

200811111 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於非類固醇化合物，包含該等化合物之醫藥 組合物及該等化合物用以製造尤其用於治療發炎性及/或 過敏性病狀之藥劑之用途。 【先前技術】 核受體為一類在結構上相關之蛋白質，其與調節基因表 現有關。類固醇激素受體為其天然配位體通常包含諸如雌 二醇（雌激素受體）、孕酮（孕酮受體）及皮質醇（糖皮質激素 受體）之内源性類固醇的此家族之子集。此等受體之人工 配位體對人體健康、尤其在使用糖皮質激素促效劑治療各 種發炎病狀中起重要作用。 糖皮質激素經由至少2種細胞内機制、即轉錄激活及轉 錄抑制對糖皮質激素受體（GR)施加其作用（參見：Schacke， H·，Docke，W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43 ； Ray? A.? Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray，P· (1995) 107:139S ;及 Konig，H·，Ponta， H.5 Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246)。轉錄激活包括使糖皮質激素受體與基因啟動子内 的不同脫氧核糖核酸（DNA)糖皮質激素反應元件（GRE)直 接結合，但通常其並非總會增加下游基因產物之轉錄。近 來，已展示GR亦可經由另一途徑（轉錄抑制）調節基因表 現，其中GR並不與DNA直接結合。此機制包括GR與其他 轉錄因子、尤其NFkB及API交互作用，導致其促轉錄活性 120059.doc 200811111 受到抑制（Schacke，H.，Docke，W-D. & Asadullah，Κ· (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43 ;及 Ray, A·， Siegel, M.D.? Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:13 9S)。許多與發炎性反應有關之基因經由NFkB及 API途徑轉錄活化且因此糖皮質激素對此途徑之抑制可說 明其消炎作用（參見：Barnes，P.J. & Adcock，I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441 ；及 Cato，A.C. & Wade，E. (1996) 18: 371-378)。 儘管糖皮質激素治療廣泛病狀之有效性，多種副作用與 内源性皮質醇之病理性增加或糠皮質激素之外源性使用及 尤其全身投藥相關。該等副作用包括骨骼礦物密度降低 (Wong，C.A·，Walsh，L.J·，Smith，C.J.P.等人.（2000) 355:1399-1403)、生長緩慢（Allen，D.B. (2000)幻；55: suppl 62，15-18)、皮膚齋血（Pauwels，R.A·，Lofdahl，C-G·， Latinen，L.A·等人.（1999) iV Eng/ J Med 340:1948-195 3)、 發展白内障（Cumming，R.G·，Mitchell，P. & Leeder，S.R. (1997) #五叹/ / Med 3318-14)及脂質及葡萄糖代謝調節紊 乳（Faul，J.L.，Tormey, W·，Tormey，V· & Burke，C. (1998) 5M7 317:1491 ;及 Andrews，R.C. & Walker, B.R. (1999) C7k 5W 96:5 13-523)。通常副作用之嚴峻性足以限制可用 於治療潛在病理之糖皮質激素之劑量，導致降低之治療功 效。 已證明當前已知之糖皮質激素適用於治療以下病症··發 炎、組織排斥反應、自體免疫性、諸如白血病及淋巴瘤之 120059.doc 200811111 各種惡性腫瘤、庫興氏症候群（Cushing，s syndr〇me)、風濕 熱、多發性結節性動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞 株抑制、免疫增生/細胞凋亡、HPA軸抑制及調節、腎上腺 皮質醇增多症、Thl/Th2細胞激素平衡之調節、慢性腎 病、中風及脊髓損傷、血鈣過多、高糖症、急性腎上腺機 能不全、慢性原發性腎上腺機能不全、繼發性腎上腺機能 不全、先天性腎上腺皮質增生症、腦水腫、血小板減少及 利特瓦氏症候群（Little，s syndrome)。 糖皮質激素尤其適用於包括以下各病症之疾病病況：全 身發炎，諸如發炎性腸道疾病、全身性紅斑性狼瘡症、多 發性結節性動脈炎 '韋格納肉芽腫病（Wegener，s granulomatosis)、巨細胞性動脈炎、類風濕性關節炎、骨 關節炎、季節性鼻炎、過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、蓴 痲疹、急性自發水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、肌鍵炎' 滑囊炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、自體 免疫慢性活動型肝炎、器官移植、肝炎及硬化。糖皮質激 素亦已用作免疫刺激劑及阻遏劑且用作愈傷及組織修復藥 劑。 糖皮質激素亦已用於治療諸如以下之疾病··發炎性頭皮 脫髮、脂膜炎、牛皮廯、盤狀紅斑狼瘡、發炎性囊腫、異 位性皮膚炎、壞疽性膿皮病、尋常天疱瘡、大皰性類天疱 瘡、全身性紅斑性狼瘡症、皮肌炎、妊娠疱療、嗜酸性筋 膜炎、復發性多軟骨炎、發炎性血管炎、結節病、斯威特 病（Sweet’s disease)、1型反應性麻瘋病、毛細血管瘤、接 120059.doc 200811111 觸性皮炎、異位性皮膚炎、扁平苔癖、脫落性皮炎、結節 性紅斑、粉刺、多毛症、中毒性表皮壞死溶解、多形紅斑 及皮膚τ細胞淋巴瘤。 【發明内容】 在一實施例中本發明提供式⑴之化合物：
A1表示5-氟-2-甲氧基_苯基或5_氟_2_羥基_苯基；
R1 表示-N(R2)C(R3)(R4)c〇nhr R2表不氯或甲基； 基；且 R表示氫或甲基 R表不氫且R4表示氫、甲基或經甲基或r3&r4各自表示甲 及其具有生理學功能之衍生物（下文之，，本發明之化合物"）。 在另一實施例中，本發明提供式（I)之化合物·· 120059.doc 200811111
其中： A1表示5 -氟-2-甲氧基-苯基或5 -說-2-經基_苯基 ΟγΝΗ2 R1 表示-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5或一 R2表示氫或甲基； R3表示氫且R4表示氫、甲基或羥甲基或r3及R4各自表示甲 基；且 R5表示氫或甲基； 及其具有生理學功能之性衍生物； 其中該化合物不為l-{[3-(4-{[(2i?)-4-[5-氟-2·(甲氧基）苯 基]_2_羥基冬曱基_2_(三氟曱基）戊基]胺基}冬甲基韻_。弓丨 唑_1_基）苯基]羰基卜D_脯胺醯胺或其具有生理學功能之衍 生物。 式（I)之化合物含有-或兩個對掌性中心1此式⑴之各 化合物存在高達四種可能的立體異構體。此外，式⑴之各 化合物之可能的立體異構體中之至少一者調節糖皮質激素 受體。 本文中使$ # 4 '調節劑”來指可為（例如）糖皮質激素受 體之促效劑、部分促效劑或拮抗劑之化合物。在一實施例 120059.doc 200811111 中糖皮質激素叉體之調節劑可為糖皮質激素受體之促效 劑。 本發明之化合物可提供糖皮質激素受體之促效作用。 本發明之化合物可具有適當水溶性以容許調配成水溶 液，例如調配成用於鼻内投藥之水溶液。 熟習此項技術者應瞭解至少一種異構體（例如外消旋體 之一種鏡像異構物）具有所描述活性。其他異構體在功能 檢定中可具有類似活性、較少活性、無活性或可具有某些 拮抗劑活性。 使用本文中描述之對掌性層析法基於溶離順序，本文中 使用術語鏡像異構物A及鏡像異構物B來指式⑴化合物之 鏡像異構物。鏡像異構物A係指溶離之第一鏡像異構物， 且鏡像異構物B係指溶離之第二鏡像異構物。 類似地，使用本文中描述之對掌性層析法基於溶離順 序，本文中使用術語非對映異構物A及非對映異構物B來 指式（I)化合物之非對映異構物。非對映異構物A係指溶離 之第一非對映異構物，且非對映異構物B係指溶離之第二 非對映異構物。 熟習此項技術者將瞭解儘管層析之絕對滞留時間可變， 當採用相同管柱及條件時溶離之順序仍保持相同。然而， 不同層析管柱及條件之使用可改變溶離順序。 較佳可為單一鏡像異構物或非對映異構物或異構體之混 合物（例如消旋混合物）。因此在本發明之一實施例中，式 (I)之化合物為鏡像異構物A。在本發明之另一實施例中， 120059.doc 200811111 式（I)之化合物為非對映異構物A。
>口仰’六丁 a衣不；>-氟_2_羥基-苯基。
在一實施例中R1表示一 在另一實施例中R1表示 應理解本發明包涵如上所述之取代基團的所有組合。 在一實施例中式（I)之化合物為： ΛΚ2-胺基-2_側氧基乙基）_3-(4_{[4_[5_氟-2兴曱氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6-曱基引 唑-1-基）苯甲醯胺； AK2-胺基-2-側氧基乙基）_3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-2-經基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_甲基_17^弓丨 唑-1-基）苯甲醯胺（對映異構物A); #-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基引 唑-1-基）苯甲醯胺（對映異構物Β); ΛΚ2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基 唑-1-基）-ΛΓ·甲基苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-侧氧基乙基）_3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-1丹_, 120059.doc -12- 200811111 唑-1-基）-，甲基苯甲醯胺（對映異構物A); #-(2-胺基-2 -側氧基乙基）-3-(4-{[4_[5-敗-2-(曱氧基）本 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_曱基-1丑-吲 唑-1-基）-，甲基苯曱醯胺（對映異構物B); #-[( 1 -胺基-1-甲基-2 -側氧基乙基]-3-(4-{[4-[5 -氣-2- (曱氧基）苯基]_2_羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-17/-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 尽[(17?)-2-胺基-1-曱基-2-側氧基乙基]_3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-l/ί-吲唑-卜基）苯甲醯胺（非對映異構物A); iV-[(17?)-2-胺基·1_ 甲基-2_側氧基乙基]-3_(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基]胺基}-6-曱基-1//-吲唑-1-基）苯甲醯胺（非對映異構物B); 沁[(1幻-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3_(4_{[4-[5·氟-2-(曱 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-曱 基-1//-°引嗤-1-基）苯曱醯胺； #-(2-胺基-1，1·二甲基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4·[5-氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲 基-17/-吲唑-1_基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-l，l_二甲基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲 基-177-吲唑-1-基）苯甲醯胺（對映異構物A); #-(2-胺基-1，1-二甲基·2_侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲 120059.doc 13· 200811111 基-1 //- σ弓卜坐-1 -基）苯曱醢胺（對映異構物B ); 1-{[3-(4-{[4-[5-氟_2-(曱氧基）苯基]_2_羥基_4_甲基_2_(三氟 曱基）戊基]胺基卜6-甲基-If吲唑-:^基）苯基]羰基卜L_脯胺 醯胺； 1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2_(甲氧基）苯基]_2-羥基-4-甲基-2-(三氟 甲基）戊基]胺基卜6-甲基-1//-吲唑基）苯基]羰基脯胺 醯胺； 1-{[3-(4-{[4-[5_氟-2·(甲氧基）苯基]_2_羥基-4-甲基-2-(三氟 甲基）戊基]胺基}-6 -甲基-177-叫卜坐_1_基）苯基]羰基}_D_脯胺 醯胺（非對映異構物A); 1-{[3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2_(三氟 甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1//-吲。坐-1-基）苯基]魏基}_d_脯胺 醯胺（非對映異構物B); N-[(lS)-2-胺基·1·(羥甲基）_2_ 側氧基乙基]_3-(4-{[4-[5· 氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基]胺基}-6-甲基_1//-0引嗤-1-基）-TV-甲基苯曱酿胺； #-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-li/-吲唑-1-基） 苯甲醯胺； [(li?)-2 -胺基-1 -甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4-(5 -氣-2 -經 基苯基）-2-經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6·甲 120059.doc •14- 200811111 基-l/ί-叫丨唑-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲 基）戍基]胺基卜6-曱基-1//-吲唑-1·•基）苯基]羰基卜D-脯胺醯 胺； 3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2_(三氟甲 基）戊基]胺基}-6-甲基-17/-吲唑-1-基）-沁[2-(甲基胺基）·2_ 側氧基乙基]苯甲醯胺； 沁[(15>2-胺基-1_甲基-2-側氧基乙基]-3-(4_{[4_[5-氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-經基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基甲 基-177-吲唑-1 -基）甲基苯曱醯胺； ’[(1外2-胺基-1-曱基側氧基乙基卜3·(4-{[4_[5氟_2_ (甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6· 甲基-If吲唑-1-基甲基苯甲醯胺； N-[(li?)-2-胺基小（羥甲基）_孓侧氧基乙基]_3_(4][4_[5· 氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基_4_甲基_2_(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； -羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(三 hi仏,唾小基）苯基憤基卜仏脯 1 - {[3-(4-{[(2Λ)-4·(5-氟-2-氟甲基）戊基]胺基}_6_甲基 胺酿胺；或 其具有生理學功能之衍生物
°坐-1-基）苯甲醯胺； ^ 悉）_t(4_{[4_[5_ 氟 _2•(甲氧基）苯 (三氣甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1仏吲 120059.doc -15· 200811111 #-(2-胺基-2-侧氧基乙基氟-2-(曱氧基）苯 基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}·6-曱基-1//-吲 °坐-1 -基）-TV-曱基苯甲醯胺； iV-[(li〇-2-胺基-1-甲基 _2_側氧基乙基]·3-(4_{[4_[5_ 氟 | (甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-曱基-1丑-吲唑-1-基）苯甲醯胺； iV-[(15)-2-胺基-1-甲基 _2_側氧基乙基]-3-(4-{[4-[5_氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲 基-1/Γ吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2_胺基_1，1_二甲基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5_氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲 基-177-°引嗤-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4-{[4-[5_氟_2-(甲氧基）苯基]·2-羥基-4_甲基-2-(三氟 甲基）戊基]胺基}_6_甲基-1开_十坐小基）苯基]羰基}_L脯胺 醯胺； 1-{[3-(4-{[4_[5-氟_2_(甲氧基）苯基]-2-羥基-4_甲基-2-(三氟 甲基）戊基]胺基}_6_甲基-1丑-叫卜坐-1-基）苯基]艘基}_D-脯胺 醯胺； ’[(15>2_胺基小（經甲基）_2_侧氧基乙基]_3_(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_ 甲基-177-吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-(5 -氟-2-經基苯基）-2-經 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-曱基弓丨峻 基）甲基苯甲醯胺； 120059.doc -16- 200811111 #-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-(5-氟-2-經基苯基）_2-經 基-4·甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-1"-吲唑-i-基） 苯甲醯胺； [(li?)-2_ 胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4-(5_氟-2_經 基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_甲 基-1汉-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4·{[4-(5 -敗·2 -經基苯基）-2 -經基-4·甲基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}-6-甲基-1好-吲唑-1-基）苯基]羰基}-D-脯胺醯 胺； 3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}·6-甲基-If吲唑_1_基）-#-[2-(甲基胺基）_2_ 側氧基乙基]苯甲醯胺； 胺基-1-甲基-2·侧氧基乙基]-3-(4_{[4-[5-氟-2·(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲 基-Ι/f-吲唑-1-基甲基苯甲醯胺； ’[(1^-2-胺基 _1_ 曱基-2-侧氧基乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-li/_叫丨嗤-1-基）_仏甲基苯甲感胺； N-[(li?)-2-胺基 _1_(羥甲基）_2·側氧基乙基]_3_(4_{[4_[5-氟-2-(曱氧基）苯基;|_2_羥基_4_甲基_2_(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-曱基-1H-吲唑·:^基）苯曱醯胺；或 其具有生理學功能之衍生物。 在另一實施例中式（I)之化合物為： #_(2·胺基士側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5_氟_2-(甲氧基）苯 120059.doc -17- 200811111 基]_2_羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_甲基_：[仄吲 唑-1-基）苯甲醯胺； ’(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_甲基_1丹_吲 唑-1-基）-尽甲基苯甲醯胺； #-[(1及)-2·胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）本基]-2-沒基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_ 甲基-1 σ弓丨吐-1 -基）苯甲酿胺； #_[(15>2_胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4_[5-氟_2_(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲 基-1/ί·吲唑·1·基）苯甲醯胺； W_(2-胺基-1，1-二甲基_2_側氧基乙基）-3·(4_{[4-[5-氟-2_(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲 基-1//·吲唑-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基-4-甲基-2-(三氟 曱基）戊基]胺基}-6-甲基-1/Γ吲唑-1-基）苯基]羰基卜L-脯胺 醯胺； 1-{[3-(4-{[4·[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-經基-4-甲基-2-(三氟 甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基）苯基]羰基}-D-脯胺 醯胺； W[(15>2-胺基-1-(羥甲基）_2·側氧基乙基]-3-(4-{[4·(5-氟-2·經基苯基）-2 -經基-4-甲基- 2- (三氟甲基）戊基]胺基卜 曱基-1//-吲唑-1-基）苯曱醯胺； #•(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 120059.doc -18 - 200811111 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-17/-吲唑-1-基）-尽甲基苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{ [4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}·6-甲基-1//-吲唑-1-基） 苯甲醯胺； 沁[(17〇_2_胺基-1-甲基侧氧基乙基]_3-(4-{[4_(5_氟_2•羥 基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基广6_甲 基-1//-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4-{[4_(5-氟-2-羥基苯基）·2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}-6-甲基-17/-吲唑-1-基）苯基]羰基}_D_脯胺醯 胺； 3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}-6 -甲基-1丑-吲唑-1_基）_#·[2_(甲基胺基）_2一 側氧基乙基]苯甲醯胺；或 其具有生理學功能之衍生物。 在另一實施例中式（I)之化合物為： ^{[3-(4-((:(270-445-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_ 羥基 曱基·2_ (二氟甲基）戊基]胺基}·6-甲基·ι//_吲唑小基）苯基]戴 基}-〇-脯胺醯胺；或 其具有生理學功能之衍生物。 在另一實施例中，式（I)之化合物為： 1-{[3-(4-{[(2外4-[5备2_(甲氧基）笨基]_2_經基冰甲基2- (三氣甲基）戊基]胺基}·6·甲基_^吲唑+基）苯基]魏 基脯胺醯胺。 120059.doc •19- 200811111 本發明包括式⑴化合物之具有生理學功能之性衍生物。 術語"具有生理學功能之衍生物"意謂以式⑴之游離化合物 形式（例如）因在體内可轉變而具有相同生理功能之式⑴化 合物之化學衍生物，且包括式⑴化合物之任何醫藥學上可 接受之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、鹽及溶劑合物，及式⑴ 化合物之任何醫藥學上可接受之醋、碳酸醋、胺基甲酸醋 或鹽之溶劑合物，投與接受者後其能夠提供（直接或間接） 式⑴之化合物或活性代謝物或其殘餘物。因此本發明之一 實施例包含式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合 物。本發明之另一實施例包含式⑴化合物及其醫藥學上可 接受之鹽。本發明之另一實施例包含式⑴之化合物。 適用於藥物中之式（I)化合物《鹽及溶劑合物及其具有生 理學功flb之性衍生物為抗衡離子或相關溶劑在醫藥學上可 接受者。然:而，具有非醫藥學上可接受之抗衡離子或相關 溶劑之鹽及溶劑合物處於本發明之範疇内，例如在製備式 ⑴之其他化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及具 有生理學功能之性衍生物中用作中間物。因此本發明之一 實施例包含式（I)化合物及其鹽及溶劑合物。本發明之另一 實施例包含式（I)之化合物及其鹽。 根據本發明之適當鹽包括彼等與有機及無機酸或驗形成 之鹽。例如’根據本發明之適當鹽為與驗形成之鹽。醫藥 學上可接受之酸加成鹽可包括彼等由例如鹽酸、氫漠酸及 硫酸之強酸及諸如對甲苯磺酸、樟腦磺酸及甲烷磺酸之強 績酸形成之酸加成鹽。醫藥學上可接受之驗式鹽包括驗金 120059.doc •20- 200811111 屬鹽，諸如納鹽及鉀鹽。 溶劑合物之實例包括水合物。 本發明之化合物可具有以多種形式結晶之能力。此為稱 作多態現象之特徵，且應瞭解該等多晶形式（"多晶型處 於本發明之範嘴内。多態現象通常可以對溫度或壓力改^ 或兩者皆改變之反應的形式出現且亦可源於結晶過程中之 變化。多晶型可以各種在此項技術中已知之物理特徵（諸 如X射線繞射圖案、可溶性及溶點）區分。 在一實施例中本發明提供及氟_2_(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基(三氟甲基）戊基]胺基}_6_甲 基-1//-吲唑-1_基）苯基]羰基卜D_脯胺醯胺或其呈結晶形式 之具有生理學功能之衍生物。 在另一實施例中本發明提供呈結晶形式之 {[(2i?)-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基甲基_2_(三氟甲 基）戊基]胺基}-6-甲基-if吲唑_丨_基）苯基]羰基}-；〇-脯胺醯 胺。 在另一實施例中本發明提供晶態1_{[3-(4_{[(27?)-4_[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1开·吲唑-^基）苯基]羰基卜〇_脯胺醯胺，其特 徵在於其提供： (1)具有約112°C至約121°C之起始溫度之吸熱的DSC(差示 掃描熱量測定）溫譜圖；及/或 Ο)在約5·7、約7·1、約8.2、約1〇.〇及約10.7具有峰（°2Θ) 之XRPD(X射線粉末饒射）圖案。 120059.doc -21 - 200811111 在另一實施例中本發明提供晶態卜{[3·(4_{[(π>4_[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基卜6-甲基-1//-吲唑•基）苯基]羰基卜〇_脯胺醯胺，其特 徵在於其提供大體上根據圖1之DSC溫譜圖。 在另一實施例中本發明提供晶態卜{[3-(4_{[(2幻冰[5_ 氟_2-(甲氧基）苯基]-2-經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6_甲基引唾_丨_基）苯基]魏基卜〇_脯胺醯胺，其特 被在於其提供包含大體上如表2中所闡明之峰之XRPD圖 案。 在另一實施例中本發明提供晶態1-{[3-(4-丨t(2i〇-4胃〇 氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基吐-1-基）苯基]魏基卜D-脯胺醢胺，其特 徵在於其提供大體上根據圖2之XRPD圖案。 當本文中指不在給定值處存在起始溫度時，其通常音謂 該溫度處於所引述值之士 1.5°C範圍内。 當本文中指示XRPD圖案中在給定值處存在峰時，其通 常意謂該峰處於所引述值之士 〇·2範圍内。 本發明之化合物為糖皮質激素受體之調節劑且可適用於 治療與糠皮質激素受體活性相關之疾病。與糖皮質激素受 體活性相關之疾病之實例包括發炎、組織排斥反應、自體 免疫性、各種惡性腫瘤（諸如白血病及淋巴瘤）、庫興氏症 候群、風濕熱、多發性結節性動脈炎、肉芽腫性多動脈 炎、骨髓細胞株抑制、免疫增生/細胞凋亡、ΗΡΑ軸抑制及 調節、腎上腺皮質醇增多症、Thl/Th2細胞激素平衡之調 120059.doc -22- 200811111 節、k性腎病、中風及脊髓損傷、血鈣過多、高糖症、急 性腎上腺機能不全、慢性原發性腎上腺機能不全、繼發^ 腎上腺機能不全、先天性腎上腺皮質增生症、腦水腫、血 小板減少、利特瓦氏症候群、發炎性頭皮脫髮、脂膜炎、 牛皮癖、盤狀紅斑狼瘡、發炎性囊腫、異位性皮膚炎、壞 疽性膿皮病、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、全身性紅斑 性狼瘡症、皮肌炎、妊娠疱疹、嗜酸性筋膜炎、復發性多 軚月k、發炎性血管炎、結節病、斯威特病、丨型反應性 麻瘋病、毛細血管瘤、接觸性皮炎、異位性皮膚炎、扁平 台癖、脫落性皮炎、結節性紅斑、粉刺 '多毛症、中毒性 表皮壞死溶解、多形紅斑及皮膚τ細胞淋巴瘤。涉及全身 發炎之疾病病況包括發炎性腸道疾病、全身性紅斑性狼瘡 症、多發性結節性動脈炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞性動 脈炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、季節性鼻炎、過敏性 鼻k、金管舒縮性鼻炎、蓴痲療、急性自發水腫、慢性阻 塞性肺病、哮喘、肌腱炎、滑囊炎、克隆氏病、潰瘍性結 腸炎、自體免疫慢性活動型肝炎、器官移植、肝炎及硬 化。糖皮質激素受體調節劑亦可用作免疫刺激劑及阻遏劑 且用作愈傷及組織修復藥劑。 藉由（例如）本發明之化合物能夠結合糖皮質激素受體且 經由彼受體激發反應所證明，尤其局部投與後預期本發明 之化合物具有潛在有利消炎及/或抗過敏作用。因此，本 發明之化合物可用於治療發炎性及/或過敏性病症。 預期本發明之化合物具有實用性之發炎性及/或過敏性 120059.doc •23- 200811111 疾病病況之實例包括皮膚病，諸如濕疹、牛皮癣、過敏性 皮炎、神經性皮炎、搔疼症及過敏性反應；鼻、咽喉或肺 發炎病狀，諸如哮喘（包括過敏誘導型哮喘反應）、鼻炎（包 括乾草熱）、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)、空隙性肺 病及纖維化；發炎性腸病狀，諸如潰癌性結腸炎及克隆氏 病；及自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎。 本文中使用術語”鼻炎”來指各種類型之鼻炎，包括過敏 性鼻炎，諸如季節性鼻炎（例如乾草熱）或常年性鼻炎及非 過敏性鼻炎或血管舒縮性鼻炎。 熟習此項技術者將瞭解本文中引用之治療擴展至預防以 及治療所形成病狀。 如上所述，預期本發明之化合物可用於人類或獸醫學藥 物中’尤其作為消炎及/或抗過敏藥劑。 因此作為本發明之另一態樣提供本發明之化合物，其用 於人類或被醫學藥物，尤其用於治療患有諸如類風濕性關 即炎、哮喘、COPD、過敏症及/或鼻炎之發炎性及/或過敏 性病狀之患者。在一實施例中，本發明提供本發明之化合 物，其用於治療鼻炎，例如過敏性鼻炎。 進一步提供本發明之化合物，其用於治療患有諸如濕 疹、牛皮癣、過敏性皮炎、神經性皮炎、搔癢症及/或過 敏性反應之皮膚病的患者。 根據本發明之另一態樣，提供本發明之化合物之用途， 其用於製造用於治療患有諸如類風濕性關節炎、哮喘、 COPD、過敏症及/或鼻炎之發炎性及/或過敏性病狀之患者 120059.doc -24- 200811111 的藥劑。在一實施例中，I發明提供本發明之化合物之用 途，其用於製造用於治療患有例如過敏性鼻炎之鼻炎的患 者之藥劑。 根據本發明之另一態樣，提供本發明之化合物之用途， 其用於製造用於治療患有諸如濕疹、牛皮癬、過敏性皮 人神經性皮炎、搔癢症及/或過敏性反應之皮膚病之患 者的藥劑。 μ ^另-或替代態樣中’提供用於治療患有諸如類風濕性 關節炎、哮喘、COPD、過敏症及/或鼻炎的發炎性及/或過 敏性病狀之人類或動物受檢者之方法，該方法包含向該人 類或動物受檢者投與有效量之本發明之化合物。在一^施 例中，提供用於治療患有例如過敏性鼻炎之鼻炎的人類或 動物受檢者之方法’該方法包含向該人類或動物受檢者投 與有效量之本發明之化合物。 在另-或替代態樣中’提供用於治療患有諸如濕療、牛 皮癬、過敏性皮炎、神經性皮炎、搔癢症及/或過敏性反 應的皮膚病之人類或動物受檢者之方法，該方法包含向該 人類或動物受檢者投與有效量之本發明之化合物。 本發明之化合物可經調配用於以任何便利方式投藥，且 本發明因此在其範疇内亦包括包含若合意與一或多種生理 子上可接又之稀釋劑及/或載劑一起以混合物形式的本發 明之化合物的醫藥組合物。 此外’提供用於製備該等醫藥組合物之方法，其包含混 合該等m藉由（例如）於環境溫度及大氣壓下混合來 120059.doc -25- 200811111 製備包含本發明之化合物之醫藥組合物。 包含本發明之化合物之醫藥組合物可適用於局部投藥 (其包括上表皮、吸入、鼻内或眼内投藥）、腸内投藥（其包 括口服或直腸投藥）或非經腸投藥（諸如藉由注射或輸注')。 本發明之化合物可（例如）經調配用於口服、頰内、舌下、 非經腸、局部直腸投藥或其他局部投藥。 如給藥途徑所要求醫藥組合物可以例如溶液或懸浮液 (水性或非水性）、錠劑、膠囊、口服液體製劑、粉末、顆 粒劑、口含劑、洗劑、乳膏、軟膏劑、凝膠、發泡體、可 復水粉末或栓劑形式。 通常，以組合物之總重量計含有本發明之化合物之組合 物可視給藥途徑而定含有約01至約99重量％、諸如約至 、、'、重昼/〇之本發明之化合物。用於治療上述病症之化合 物之劑量將以常規方式隨病症之嚴重性、患者之體重及其 2類似因素而不同。然而，作為一般性指導，適當單位劑 里可為約O.OOi至約100 mg、例如約〇 〇〇1至約i ，且該 等單位悧里可每天投與多次，例如每天2至3次。該等療法 可延績數週或數月。 如本文中所用局部投藥包括藉由吹入法及吸入投藥。用 於局"卩技藥之各種類型之製劑的實例包括軟膏劑、洗劑、 /旋膠、發泡體、藉由皮膚滲透貼片傳遞之製劑、粉 ^ =霧劑、氣溶膠、用於吸入器或吹入器之膠囊或濾筒 或U (例如滴眼劑或滴鼻劑）、用於霧化之溶液/懸浮液、 才全齊J Λ i人卞 " 往别、保留灌腸劑及咀嚼性或吮吸性錠劑或顆 120059.doc -26- 200811111 粒（例如用於治療口瘡性潰癌）或脂質體或微囊化製劑。 根據本發明局部組合物中本發明之活性化合物之比例依 賴於待製備之組合物的確切類型及給藥途徑，但以組合物 之總重量計通常將在至㈣量％範圍内。通常對於大 夕數類型之製劑而言，以組合物之總重量計所用比例將在 〇侧至1重量％、例如重量％、諸如〇別至〇5重量 A範圍内。然而，>％双 斗、“ 句在用於吸入或吹入之粉末中以組合物之 總重量計所用比例通常將在0.1至5重量％範圍内。 在只施例中，包含本發明之化合物之醫藥組合物可適 用於局部投藥’例如用於鼻内或吸入投藥。吸入投藥包括 (諸如）藉由氣溶膠或乾粉劑組合物局部投藥至肺。 通常適用於鼻内或吸人投藥之組合物可視情況與諸如水 性或非水性媒劑、增稠劑、等滲性調㈣、抗氧化劑及/ 或防腐劑之一或多種生理學上可接受之稀釋劑及/或載劑 -起經制_配錢轉、溶液、m 或乾粉劑。 # :於適用於鼻内或吸入投藥之組合物，本發明之化合物 可藉由（例如）微粉化及研磨呈顆粒尺寸簡約型式。通常尺 寸簡約（例如微粉化）化合物可由約05至約1〇微_(例如如 使用雷射繞射所量測）之£)5()值來定義。 醫藥組合物適合 配作為溶液組合 、諸如水溶液組 在一實施例中，包含本發明之化合物之 於鼻内投藥。例如本發明之化合物可經調 物或懸浮液組合物、例如作為溶液組合物 合物在人體内用於鼻内使用。 120059.doc •27- 200811111 鼻内組合物《適當給藥方式可為在鼻腔清潔.之後使患者 經由鼻緩慢吸人。吸人期間可將組合物投與丨個鼻孔，而 手動擠壓另一鼻孔。隨後可重複此程序用於另一鼻孔。通 常，可藉由Μ程序投與每個鼻孔一或兩個喷霧劑，每天 高達兩或三次。在-實施例中，包含本發明之化合物之鼻 内組合物適合於每日投藥丨次。通常，鼻孔之各喷霧劑可 傳遞約25至約100吣鼻内組合物。此外，鼻孔之各噴霧劑 通常可傳遞約1至約100 、例如約i到約5〇吨本發明之化 合物。 包含本發明之化合物之鼻内組合物可允許該化合物傳遞 至鼻腔（靶組織）之所有區域，且此外可允許該化合物與靶 組織保持接觸更長時間段。適用於鼻内投藥、包含本發明 之化合物之組合物可使需要而定視情況含有一或多種懸浮 劑、一或多種防腐劑、一或多種濕潤劑及/或一或多種等 滲性凋節劑。適用於鼻内投藥之組合物可視情況另外含有 其他賦形劑，諸如抗氧化劑（例如偏亞硫酸氫鈉）、味道掩 蔽劑（例如薄荷醇）及甜味劑（例如右旋糖、甘油、糖精及/ 或山梨糖醇）。鼻内組合物中可採用之賦形劑包括（例如）木 糖醇山梨酸鉀、EDTA、檸檬酸鈉、檸檬酸、聚山梨醇 酯 80及 Avicel CL611。 以組合物之總重量計鼻内組合物中懸浮劑（若包括）通常 所占量將在約〇·1與5重量％之間，諸如約1.5與2.4重量％之 間。懸浮劑之實例包括Avicel、羧甲基纖維素、矽酸銘 鎂、頁耆膠、膨潤土、甲基纖維素及聚乙二醇，例如微晶 120059.doc -28- 200811111 纖維素或羧甲基纖維素鈉。視情況而定懸浮劑亦可包括於 (例如）適用於吸入、眼内及口服投與之組合物中。 ;c疋性目的’包含本發明之化合物之鼻内組合物可 藉由包括防腐劑而保護免於微生物或真菌污染及生長。醫 率與u ’、予可接党之抗微生物藥劑或防腐劑之實例可包括第四 錢化合物（例如氯苄烷銨、苄索氣銨（benzeth〇nium hloride)、西曲溴銨（cetHmide)及氯化十六烷吡錠）、汞藥 W (例如硝酸苯汞、乙酸苯汞及硫柳汞）、酒精性藥劑（例如 氯代丁醇、笨基乙基醇及苄醇）、抗菌酯（例如對羥基苯甲 酉欠之酯）、諸如乙二胺四乙酸二鈉（EDTA)之螯合劑及其他 抗微生物藥劑，諸如鹽酸氯己定（chlorhexidine)、氯甲 山4 &L及其鹽（諸如山梨酸鉀）及多黏菌素。醫藥學上 可接又之抗真菌劑或防腐劑之實例可包括苯甲酸鈉。在一 實施例中，&供不含氣苄烧銨之包含本發明之化合物之醫 藥、、且σ物。以組合物之總重量計防腐劑（若包括）所佔量可 介於約0.001與約丨重量％之間、諸如約〇.〇15重量％。視情 況而定防腐劑可包括於適用於其他給藥途徑之組合物中。 含有懸洋藥劑之組合物可包括醫藥學上可接受之潤濕 劑，其起作用以潤濕藥劑顆粒以促進其在組合物之水相中 的分散。通常所用潤濕劑的量將不導致混合期間分散液發 泡。濕潤劑之實例包括脂肪醇、酯及醚，諸如聚氧乙烯 (20)單油酸山梨醇酐酯（聚山梨醇酯8〇)。以組合物之總重 量計組合物中潤濕劑所佔量可介於約〇 〇〇1與約i重量％之 間、例如介於約0.005重量％與約i重量％之間。視情況而 120059.doc -29- 200811111 定濕潤劑可包括於適用於其他給藥途徑之組合物中，例如 用於吸入或眼内投藥之組合物中。 可包括等滲性調節劑以與例如鼻腔液體之體液取得等滲 ^生’使传刺激程度下降。等滲性調節劑之實例包括氯化 鈉、右旋糖、木糖醇及氯化鈣。以組合物之總重量計等滲 性藥劑可以介於約〇41〇重量％之間、諸如約4·5重量％的 里包括於組合物中。視情況而定等滲性調節劑亦可包括於 (例如）適用於吸人、眼内、口服及非經腸形式之投與之組 合物中。 另外，鼻内組合物可藉由添加諸如檸檬酸鈉、檸檬酸、 諸如磷酸二鈉之磷酸鹽（例如十二水合物、七水合物、二 X δ物及無水形式）或磷酸鈉及其混合物之適當緩衝劑而 緩衝。視情況而定緩衝劑亦可包括於適用於其他給藥途徑 之組合物中。 局部投與鼻用於（例如）治療鼻炎之組合物包括藉由加壓 泵投與鼻之加壓氣溶膠組合物及水性組合物。在一實施例 中，本發明包涵未加壓且經調適適合於局部投與鼻腔之組 合物。適當組合物含有水作為用於此目的之稀釋劑或载 劑。用於投與肺或鼻之含水組合物可具備習知賦形劑，諸 如缓衝劑、張力改良劑及其類似物。含水組合物亦可藉由 務化投與鼻。 本發明之化合物可調配成自液體分配器傳遞之液體組合
物，該液體分配器例如具有分配喷嘴或分配孔口，當使S 者施加之力施加至該液體分配器之泵機制時，經 、、二田/、叶量 120059.doc 200811111 劑量之液體組合物經分配之液體分配器。該等液體分配器 通常具備多計量劑量之液體組合物的儲液器，依次泵致動 後該等劑量係可分配的。該分配噴嘴或孔口可經配置以便 插入使用者之鼻孔内而用以在鼻腔内喷霧分配液體組合 物。上述類型之液體分配器描述且說明於w〇 〇5/〇44354 中’其全部内谷據此以引入的方式倂入本文中。分配器且 有容納流體排出裝置之外殼，該裝置具有裝配於包含液體 組合物之容器上的壓縮泵。該外殼具有至少一塊手指可操 作的側板’其可相對於外殼向内移動以便用凸輪帶動容器 在外殼中向上，以使泵擠壓且泵送計量劑量之組合物經由 外殼之鼻喷嘴離開泵桿。在一實施例中，液體分配器為 WO 05/044354之圖30_40中所說明之一般類型。 喷霧劑組合物可經調配為（例如）水溶液或懸浮液或藉助 於適當液化推進劑自諸如計量劑量吸入器之加壓包裝傳遞 之氣溶膠。適用於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液 且通常含有式（I)之化合物及諸如碳氟化合物或含有氫之氟 氣化碳或其混合物、尤其氫氟烷烴、尤其m，入四氟乙 烧、1,1，1，2,3，3,3 -七氟-正丙烧或其混合物之適當推進劑。 氣溶膠組合物可視情況含有另一在此項技術中所熟知之調 配物賦开> 劑’諸如界面活性劑，例如油酸、卵填脂或募聚 乳酸或（例如）如WO 94/21229及WO 98/34596中所述之衍生 物及共溶劑，例如乙醇。 因此作為本發明之另一態樣提供視情況與界面活性劑及/ 或共溶劑組合包含本發明之化合物及作為推進劑之碳氟化 120059.doc -31- 200811111 合物或含有氫之氟氯化碳的醫藥氣溶膠組合物。 根據本發明之另一態樣，提供推進劑選自丨丄丨^•四氟 乙烷、1，1，1，2,3,3,3_七氟-正丙烷及其混合物之醫藥氣溶膠 組合物。 本發明之組合物可藉由添加適當緩衝劑而緩衝。 氣溶膠組合物可以單_劑量或多劑量量在密封容器中以 無菌开/式存在，其可採用濾、筒形式或再填充與霧化裝置或 ^器―起使用。或者密封容器可為整體分散裝置，諸如 ♦器之内谷物已排空後將意欲廢棄的單劑量經鼻吸入器或 配備計量閥之氣溶膠分配器（計量劑量吸入器）。 /例如）明膠之用於吸人器或吹人器中之膠囊及料可經 調配以含有本發明之化合物與合適之粉末主劑(諸如乳糖 或版私）之吸入泰末混合物。各膠囊或遽筒通常可含有加 至10 mg式⑴之化合物。或者，本發明之化合物可存在 於無諸如乳糖之賦形劑之條件下。 尤對：乾敉狀可吸入型組合物而言，視情況可將適用 於吸入投樂之組合物併入複數個以帶或條之形式縱向裝配 r::、t及ϋ置内部的密封給藥容器(例如含有乾粉狀 、、且口 ㈣為在需要時可破裂或可剝離開，且(例如） 乾粉狀組合物之劑量可藉由吸入…如由
GlaxosthKline市售之DISKUSTM裝置之裝置投盘。 DISKUS吸入裝置描述於（例如）GB2則34入中，且在节 粉狀形式之虹合物之至少-個容器《或該等容； 較佳為複數個以帶或條形式縱向裝配之密封給藥容器）經 120059.doc -32- 200811111 界定於以剝離方式姑卜移m 万式彼此緊固之2個部件之間；該裝置包 含.界定該或該等容器之開口台 ^ ^ ^ 心傅仟，在開口台處將該 專部件剝離開以打開玄考 甚生. 丁開谷""之構件，及與所打開之容器連通 的出口，經由該出口使用者可自
Ij曰尸/Γ打開各态吸入以粉狀形 式之組合物。 氣溶膠組合物較佳經準備使得氣溶膠之各計量劑量或"喷 出”含有20叫至10 mg、較佳2〇盹至2_盹、更佳2〇吨 至500 之式⑴化合物。可每日投藥丨次或每日數次，例 人3人4-人或8次，每次給與（例如）丨個、2個或3個劑 量。氣溶膠之總體日劑量將在100 Kg至10 mg、較佳200吨 到2000 μ範圍内。吸入器或吹入器中之膠囊及濾筒所傳 遞之總體日齊1量及計量劑量通常將為氣溶膠組合物傳遞之 劑量的2倍。 在懸浮液氣溶膠組合物之情況下，投與氣溶膠組合物 後，顆粒（例如微粉化）藥物之粒徑應允許將大體上所有藥 物吸入肺中，且因此將小於1〇〇微米、合意地小於2〇微米 且尤其在1至10微米、諸如1至5微米、更佳2到3微米範圍 内〇 可藉助於（例如）超音波處理或高剪切混和器將藥劑及本 發明之化合物分散或溶解於位於適當容器中之所選擇推進 劑中來製備本發明之組合物。該方法需在受控濕度條件下 進行。 可藉由熟習此項技術者所熟知之技術確定根據本發明之 氣溶膠組合物之化學及物理穩定性及醫藥可接受性。因此 120059.doc -33- 200811111 (例如）可（例如）在延期儲存產品後藉由hplc檢定來確定組 份之化學穩定性。可由其他f知分析技術獲得物理穩定性 數據，諸如藉由滲漏測試、閱門傳遞檢定(每次致動之平 均射出重量）、劑量再現性檢定（每次致動之活性成份）及嘴 霧劑分佈分析獲得。 ' 可藉由自知技術里測根據本發明之懸浮液氣溶膠組合物 之ί·生例如藉由使用背光散射測試儀量測絮凝粒經分 佈㈣由級聯反應衝擊或”雙衝程測試儀"分析過程量測粒 度为佈。如本文中所用引用"雙衝程測試儀，•檢定意謂如 British Pharmacopaeia 1988,第剔42〇7 頁附錄 χνιι c 所定義"使用裝置A測定加壓吸人之射出劑量的沈積"。該 等技術使得能夠計算氣溶膠組合物之”可呼吸部分"。一種 用以汁异"可呼吸部分"之方法參考"精細顆粒部分"，其為 每次致動下部衝擊腔室中所收集之活性成份的量，其表: 為使用如上所述之雙衝程賴儀方法每次致動所傳遞之活 性成份之總量的百分數。 術，"計量劑量吸入器”或疆意謂包含罐、覆蓋罐之緊 固封蓋及位於該封蓋中之組合物計量閥的單元。MDI系统 包括適當通道裝置。適當通道裝置包含（例如）間致動器及 因柱狀或圓錐狀通道，經由該通道藥劑可自已填充筒經由 計量閥門傳遞至患者之鼻或口中，諸如吹口致動器。 MDI筒通常包含能夠經受所用推進劑之蒸汽麼之容器， 諸如塑料或經塑料塗佈之玻璃瓶或較佳金屬罐，例如視情 況經陽極化處理、清漆㈣及/或塑料塗物如則丨入的 120059.doc -34- 200811111 方式倂入本文中之W0 96/32099，其中部分或所有内表面 經視情況與一或多種非碳氟聚合物組合之一或多種碳氟聚 合物塗佈）之鋁或其合金，該容器經計量閥封閉。封篕可 經由超音波熔接、螺釘裝配或卷邊緊固於罐上。本文教示 之MDI可藉由此項技術中之方法來製備（例如參見上文之 Byron及WO 96/32099)。筒較佳配備封蓋組件，其中藥物 計量閥位於封蓋中，且該封蓋適當捲邊。 在本發明之一實施例中，罐之金屬内表面經含氟聚合 物、最佳與非含氟聚合物摻合之含氟聚合物塗佈。在本發 明之另一實施例中，罐之金屬内表面經聚四氟乙烯（ρτρ幻 與聚趟砜（PES)之高分子摻合物塗佈。在本發明之另一實 施例中，罐之整個金屬内表面經聚四氟乙烯（pTFE)與聚醚 砜（PES)之高分子摻合物塗佈。 計量閥門經設計以每次致動傳遞計量量之組合物且可倂 入墊圈以預防推進劑經由閥門滲漏。墊圈可包含任何適當 彈性體材料，諸如低密度聚乙烯、氣丁基、漠丁基、 EPDM、黑白丁二烯-丙浠腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。 適當閥門為氣溶膠工業中所熟知之製造商市售的，例如來 自法國 Valois(例如 DF10、DF30、DF60)、Bespak plc， UK(例如 BK300、BK357)及 3M-Neotechnic Ltd，UK(例如
Spraymiser™) ° 在各種實施例中，MDI亦可結合其他結構使用，諸如 (但不限於）用於儲存且含有MDI之包紮封裝，其包括彼等 描述於美國專利第 6，119,853 ; 6，179，118 ; 6,315，112 ; 120059.doc -35 - 200811111 6,352，152 ; 6,39G，291 ;及 6,679,374號中纟；以及劑量計 數器單元，諸如（但不限於）彼等描述於美國專利第 6,360,739 及 6,431，168號中者。 可採用熟習醫藥氣溶膠製造技術者所熟知之習知批量製 造方法及機器來製備大規模批量商業生產之填充筒。因 此，（例如）在一種用於製備懸浮液氣溶膠組合物之批量製 造方法中’計量閥卷邊於铭罐上以形成空筒。將顆粒藥劑 添加至裝料容器中且使液化推進劑連同可選賦形劑一起經 由該裝料容器加壓ί真充於製造容器+。在再循#至填充機 之前，將藥物懸浮液混合，且隨後將藥物懸浮液之等分試 樣經由計量閥門填充於筒中。在―例示性、用於製備溶液 氣溶膠組合物之批量製造方法中，計量閥卷邊於鋁罐上以 形成空筒。將液化推進劑連同可選賦形劑及溶解藥劑一起 經由裝料容器加壓填充於製造容器中。 在一替代方法中，在溫度足夠低以確保組合物不會蒸發 之條件下將液化組合物之等分試樣添加至空筒中，且隨^ 將計量閥卷邊於筒上。 通常在備用於醫藥使用之批量中，在釋放測試前將各填 充筒檢查稱量、以批號編號且裝填於用於儲存之盤中。 可藉由母曰一或多次敷用至受影響區域投與局部製劑； 可有利地使用皮膚區域上之封閉敷裹。可藉由黏著劑儲集 系統實現連續或延期傳遞。 可在添加適當增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑之條件下， 與水性或油性主劑一起調配軟膏劑、乳膏（例如水包油型 120059.doc -36 - 200811111 或油包水型組合物，諸如乳液）及凝膠。該等主劑因此可 (例如）包括水及/或諸如液體石蠟或諸如花生油或蓖麻油之 植物油之油劑或諸如聚乙二醇之溶劑。可根據主劑之性質 使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂 醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚亞曱基及纖維素衍 生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或非離子型乳化劑。局部製 劑亦可視情況含有一或多種增溶劑及/或皮膚滲透增強劑 及/或界面活性劑及/或芳香劑及/或防腐劑及/或乳化劑。 洗劑可與水性或油性主劑一起調配，且一般而言亦將含 有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 可藉助於例如滑石、乳糖或澱粉之任何適當粉末主劑形 成供外用之粉劑。滴劑可與亦包含一或多種分散劑、增溶 劑、懸浮劑或防腐劑之水性或非水性主劑一起調配。 在一實施例中，提供適合於眼内投藥、包含本發明之化 合物之醫藥組合物。該等組合物可視情況含有一或多種懸 浮劑、一或多種防腐劑、一或多種潤濕/潤滑劑及/或一或 多種等渗調節劑。眼用潤濕/潤滑劑之實例可包括纖維素 衍生物、葡聚糖70、明膠、液體多元醇、聚乙烯醇及聚乙 烯吡咯，，諸如纖維素衍生物及多元醇。 對於内部投单，柄4M q 、 ^ 根據本發明之化合物可（例如）以習知方 式调配用於口服、敍負 、、二鼻、非經腸或直腸投藥。口服投與之 、口物橋衆劑 '酏劑、粉劑、顆粒、鍵劑及膠囊，其 、吊^有諸如黏結劑、填充劑、潤滑劑、崩解 ^濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、緩衝鹽、芳香 120059.doc -37- 200811111 劑、著色劑及/或甜味劑之習知賦形劑。較佳可為劑 位形式。 在指示全身糖皮質激素受體促效劑療法之情況下，一般 而言本發明之化合物可藉由内部投藥給與。 尤其對於治療發炎性腸病症而言，緩釋或包有腸溶衣之 組合物可為有利的。 可使用本發明之化合物及可為水性或油性主劑之無菌媒 劑製備用於非經腸投藥之流體單位劑型。視利媒劑及濃 度而定，該化合物可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液 時，本發明之化合物可經溶解用以注射且在填充於適當小 =或女瓶且抢封4過濾除菌。諸如局部麻醉劑、防腐劑及 緩衝劑之佐劑可視情況溶解於媒劑中。為增強穩定性，該 組合物可在填充於小瓶後冷凍且在真空下移除水。可僅^ 投與前將所凍乾之非經腸組合物用適當溶劑復原。除化合 物懸浮而非溶解於媒劑中且除菌無法藉由過濾實現外，可 大體上以相同方式製備非經腸懸浮液。可在懸浮於無菌媒 劑耵藉由暴露於氧化乙烯而將化合物除菌。界面活性劑或 潤濕劑可包括於組合物中以促進化合物之均勻分佈。 —在某些實施例中，本發明之化合物可經調配用於口服投 藥。在其他實施例中，本發明之化合物可經調配用於吸入 才又某在其他實施例中，本發明之化合物可經調配用於鼻 内投藥。 根據本發明之化合物及醫藥組合物可與一或多種其他治 療劑組合使用或包括一或多種其他治療劑，該等其他治療 120059.doc -38- 200811111 劑例如選自消炎劑、抗膽鹼劑（尤其Μ"%/%;受體拮抗 劑）、β2_腎上腺素受體促效劑、諸如抗生素或抗病毒素之 抗感染劑或抗組織胺劑。因此本發明在另一態樣中提供包 含式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具 有生理學功能之衍生物與一或多種其他治療活性劑之組 合，該等其他治療活性劑（例如）選自諸如皮質類固醇或 NS AID之’肖炎劑、抗膽驗劑、β2_腎上腺素受體促效劑、諸 如抗生素或抗病毒素之抗感染劑或抗組織胺劑。本發明之 一實施例包涵包含本發明之化合物與β2_腎上腺素受體促效 劑及/或抗膽鹼劑及/或PDE-4抑制劑及/或抗組織胺劑之組 合。 本發明之一實施例包含一或兩種其他治療劑之組合。 池習此項技術者應清楚’（若適當）另一治療成份可以鹽 形式使用，例如作為鹼金屬鹽或胺鹽，或作為酸加成鹽或 前藥、或作為酯（例如低碳烷基酯），或作為溶劑合物（例如 水合物），以使治療成份之活性及/或穩定性及/或物理特徵 (諸如可溶性）最佳。亦應清楚（若適當）該等治療成份可以 光學純形式使用。 在一實施例中，本發明包涵包含本發明之化合物與β2_ 腎上腺素受體促效劑之組合。 β2_腎上腺素受體促效劑之實例包括沙美特、羅 (salmeterol)(例如呈外消旋體或諸如R-鏡像異構物之單— 鏡像異構物形式）、沙丁胺醇（salbutamol)(例如呈外消旋體 120059.doc •39- 200811111 或諸如R-鏡像異構物之單一鏡像異構物形式）、福莫特羅 (formoteirol)(例如呈外消旋體或諸如R，R-非對映異構物之 單一非對映異構物形式）、沙甲胺醇（salmefamol)、非諾特 羅（fenoterol)、卡莫特羅（carmoterol)、依坦特羅 (etanterol)、那明特羅（naminterol)、克侖特羅 (clenbuterol) 、°比布特羅（pirbuterol)、氟來特羅 (flerbuterol)、茶丙特羅（reproterol)、班布特羅 (bambuterol)、吲達卡特羅（indacaterol)、特布他林 (terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅之羥甲酸鹽（1_羥基-2-萘甲酸鹽）、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼或福莫特羅之反 丁烯二酸鹽。在一實施例中，β2-腎上腺素受體促效劑為 長效β2-腎上腺素受體促效劑，例如約12小時或更長時間 提供有效支氣管擴張之化合物。 β2-腎上腺素受體促效劑之實例可包括彼等描述於 WO 02/066422Α 、 WO 02/070490 、 WO 02/076933 、 WO 03/024439 、 WO 03/072539 、 WO 03/091204 、 WO 04/016578 、 WO 04/022547 、 WO 04/037807 、 WO 04/037773 、 WO 04/037768 、 WO 04/039762 、 WO 04/039766、WO 01/42193及 WO 03/042160 中者。 β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括： 3-(4-{[6-({(2i?)-2·經基-2-[4-經基_3-(經甲基）苯基]乙基}胺 基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 3-(3-{[7-({(27?)-2-羥基_2_[4-經基-3-經甲基）苯基]乙基}-胺 基）庚基]氧基}丙基）苯石黃酿胺； 120059.doc -40- 200811111 4-{(li〇_2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基}己基）胺 基]-1-經基乙基}-2-(經甲基）酴； 4- {(li?)-2-[(6-{4-[3-(環戊基績醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1_羥基乙基}-2-(羥甲基）酚； N-[2-羥基-5-[(1 及）-1-羥基-2-[[2-4-[[(2i〇_2-羥基-2-苯基乙 基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； N-2{2-[4-(3 -苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2-經 基-2-(8-經基-2(1//)-啥琳酮—5-基）乙基胺；及 5- [(及)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2_甲基_丙氧基）·苯基胺基]-苯 基卜乙基胺基）-1-經基-乙基]-8 -經基-1H-啥琳-2-酮及其 鹽° βπ腎上腺素受體促效劑可以與選自以下各物之醫藥學 上可接文之酸形成之鹽的形式：硫酸、鹽酸、反丁烯二 酸、羥基萘曱酸（例如1·羥基_2_萘曱酸或3_羥基_2_萘甲 酸）、肉桂酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺 酸、胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4_甲氧基苯甲酸、 2-羥基苯甲酸或4-羥基苯甲酸、4_氣苯甲酸及‘苯基苯甲 酸。 適當消炎劑包括皮質類固醇。可與本發明之化合物組合 使用之皮質類固醇之實例為彼等口服及吸入皮質類固醇及 其具有消炎活性之前藥。實例包括甲基去氫皮質醇、去氫 皮質醇、地塞米松（dexamethas〇ne)、氟替卡松丙酸鹽 (fluticasone propi〇nate)、6α9α 二氟七卜羥基物甲 基-17〇c-[(4-曱基'弘噻唑_5_羰基）氧基]_3_側氧基-雄 120059.doc -41- 200811111 固-1，4-二烯-17β_硫代碳酸义氟甲酯、6α，9α-二氟- ΐ7α-[(2_ 呋喃基羰基）氧基]-11 β-羥基-16α-甲基側氧基-雄固_Μ_ 二烯-17β-硫代碳酸^氟甲酯（氟替卡松糠酸鹽）、6〇^，9心二 鼠- ΙΙβ-經基-16α-甲基-3-側氧基-17α -丙醯氧基-雄固q 4_ 二烯-17β-硫代碳酸5^(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基）醋、 6α,9α-,一 氟- ΙΙβ-經基·16α-曱基-3-側氧基 _17〇1_(2,2,3,3_四 曱基％丙基¥厌基）氧基-雄固-1，4 -二稀- Ι7β-硫代碳酸&氰基 曱酉旨及6〇6,9〇6-二氟4-110-經基-16〇6-甲基_17〇〇-(1_甲基環丙基 幾基）氧基-3-側氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸^氣甲基 酉旨、倍氯米松S旨（beclomethasone ester)(例如17_丙酸g旨戍 17,21-二丙酸醋）、布地奈德（budesonide)、敦尼縮松 (flunisolide)、莫美他松酯（mometasone ester)(例如糠酸莫 美他松（mometasone furoate))、曲安奈德（trianicin〇i〇ne acetonide)、羅氟奈德（rofleponide)、環索奈德 (ciclesonide)(16a，17-[[(R)-環己基亞甲基]雙（氧 基）]-110，21-二經基-孕-1，4-二稀-3,2〇-二酮）、布替可特丙 酸鹽（butixocort propionate)、RPR-106541 及 ST_126。在一 實施例中，皮質類固醇包括氟替卡松丙酸鹽、6α，9α-二 氟-11β-羥基-16α-甲基-17oc-[(4-甲基-1，3-嘆唑-5-羰基）氧 基]-3-侧氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸心氟甲酯、 6〇6,9〇>-二氟-17〇〇-[(2_13夫喃基幾基）氧基]-110-經基_16〇〇-甲 基_3_側氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸尽氟甲酯、 6α，9α-二氟-11β-羥基-16oc_ 甲基-3-側氧基-17α·(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）侧氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸义氰 120059.doc -42- 200811111 基甲酯及6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙 基羰基）氧基-3-側氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸^氟甲 酯。在一實施例中，皮質類固醇為6α，9α-二氟-17α-[(2-吱 喃基羰基）氧基]-11 β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄固-1，4-二 烯-17β-硫代碳酸^氟甲酯。 皮質類固醇之實例可包括彼等描述於WO 02/088167、 WO 02/100879 、 WO 02/12265 、 WO 02/12266 、 WO 05/005451 、 WO 05/005452 、 WO 06/072599 及 WO 06/072600 中者。 具有糖皮質激素促效作用、對於轉錄激活可具有轉錄抑 制選擇性且可適用於組合療法之非類固醇化合物包括彼等 涵蓋於下列公開專利申請案及專利者：WO 03/082827、 WO 98/54159 、 WO 04/005229 、 WO 04/009017 WO 04/018429 、 WO 03/104195 、 WO 03/082787 WO 03/082280 、 WO 03/059899 、 WO 03/101932 WO 02/02565 、 WO 01/16128 、 WO 00/66590 WO 03/086294 、 WO 04/026248 、 WO 03/061651 WO 03/08277 、 WO 06/000401 、 WO 06/000398 及 WO 06/015870 〇 消炎劑之實例包括非類固醇消炎藥物（NS AID)。 NS AID之實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉（nedocromil sodium)、填酸二酯酶（PDE)抑制劑（例如茶鹼 (theophylline)、PDE4 抑制劑或混合型 PDE3/PDE4 抑制 劑）、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑（例如孟魯司特 120059.doc -43· 200811111 (montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶 抑制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷受體促效劑或拮抗劑（例 如腺苷2a促效劑）、細胞激素拮抗劑（例如趨化激素枯抗 劑’諸如CCR3拮抗劑）或細胞激素合成抑制劑或5_脂肪加 氧酶抑制劑。iNOS(誘導性氧化氮合成酶抑制劑）較佳口服 投與。適當iNOS抑制劑包括彼等揭示於w〇 93/13〇55、 WO 98/30537 、 WO 02/50021 、 WO 95/34534 及 W0 99/62875中者。適當CCR3抑制劑包括彼等揭示於 WO 02/26722 中者。 在一實施例中，本發明提供（例如）在適合於吸入之組合 物的情況下，與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑組合之本發明 之化合物的用途。PDE4特異性抑制劑可為已知抑制pDE4 酶或經發現充當PDE4抑制劑，及僅為PDE4抑制劑之任何 化合物，而非抑制PDE家族之諸如PDE3及pDE5以及pDE4 之其他成員的化合物。 化合物包括順-4-氰基-4-(3-環戊基氧基_‘甲氧基笨基） %己-1-羧酸、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_4_二 氟甲氧基苯基）環己-1-酮及順氰基_4_(3_環丙基甲氧 基-4-一氟曱氧基苯基）環己·丨_醇]。另一化合物為膺氰 基·4-[3·(環戊基氧基M_甲氧基苯基]環己烧小缓酸（亦稱 作西洛司特（Cil〇milast))及其鹽、醋、前藥或實物形態，其 描述於1996年9月3日頒予之美國專利5,552,438中，此專利 及其揭示之化合物以引用的方式全部倂入本文中。 其他化合物包括來自Elbi〇ni AWD_12_281(H〇fgen，n事 120059.doc -44- 200811111 乂 ·第 15 屆 EFMC Int Symp Med Chem (9 月 6-10 日， Edinburgh) 1998，Abst P.98; CAS參考編號：247584020-9);命名為NCS-613之9-苄基腺嘌呤衍生物（INSERM);來 自 Chiroscience 及 Schering-Plough 之 D-4418 ;稱為 CI-1018 (PD-168787)且來自於Pfizer之苯幷二氮呼PDE4抑制劑；由 Kyowa Hakko於W099/16766中揭示之苯幷二噁茂衍生物； 來自 Kyowa Hakko 之 K-34 ;來自 Napp 之 V-11294A (Landells, L.J.#A.Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9 月 19-23，Geneva) 1998] 1998，12(增刊 28): Abst P2393); 來自Byk-Gulden之羅氟司特（roflumilast)(CAS參考編號 162401-32-3)及帕薩嗪酮（pthalazinone)(WO 99/47505，據 此其揭示内容以引入的方式倂入）；帕盼群（Pumafentrine)， (-)-p-[(4aR*，106S*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-8-甲氧 基-2-甲基苯幷[c][l，6]峰啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯 胺，其為混合型PDE3/PDE4抑制劑，其已由Byk_Gulden、 現Altana製備且公開；Almirall-Prodesfarma正開發之阿羅 茶鹼（arofylline);來自 Vernalis之 VM554/UM565 ;或 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji，K·等人.J Pharmacol Exp Ther，1998, 284(1): 162)及 T2585。 其他化合物揭示於公開國際專利申請案WO 04/024728、 PCT/EP 2003/014867(WO 2004/056823) A PCT/EP 2004/005494 (WO 2004/103 998，例如其中所揭示之實例399或544)、 WO 2005/058892、WO 2005/090348、WO 2005/090353 及 WO 2005/090354 中，所有專利均以 Glaxo Group Limited之 120059.doc -45- 200811111 名義。 抗膽鹼劑之實例為彼等充當簟毒鹼受體之拮抗劑之化合 物、尤其彼等為Μι或M3受體之拮抗劑、Μ"Μ3或M2/M3受 體之雙重拮抗劑或受體之泛拮抗劑之化合物。經 由吸入投與之例示性化合物包括異丙托鈹（ipratropium)(例 如作為溴化物以商標Atrovent銷售之CAS 22254-24-6)、氧 托銨（oxitropium)(例如作為溴化物CAS 30286-75-0)及噻托 銨（tiotropium)(例如作為漠化物，以商標Spiriva鎖售之 CAS 136310-93-5)。亦關注瑞伐托 g旨（re vatropate)(例如作 為氫溴酸鹽CAS 262586-79-8)及LAS-34273，其揭示於 WO0 1/04118中。口服投與之例示性化合物包括哌侖西平 (pirenzepine)(例如 CAS 28797-61-7)、達非那新 (darifenacin)(例如以商標Enablex銷售之氫溴酸鹽CAS 133099-04-4 或 CAS 133099-07-7)、奥昔布寧（oxybutynin) (例如以商標Ditropan銷售之CAS 5633-20-5)、雙苯丁胺 (terodiline)(例如 CAS 15793-40-5)、托特羅定（tolterodine) (例如以商標Detrol銷售之酒石酸鹽CAS 124937-51-5或 CAS 124937-52-6)、奥替錄（otilonium)(例如以商標 Spasmomen銷售之溴化物CAS 26095-59-0)、曲司氯銨 (trospium chloride)(例如 CAS 10405-02-4)及素立芬新 (solifenacin)(例如亦稱為YM-905且以商標Vesicare銷售之 CAS 242478-37-1 或 CAS 242478-38-2 或琥珀酸鹽）。 其他化合物揭示於 WO 2005/037280、WO 2005/046586 及WO 2005/104745中，其以引入的方式倂入本文中。本發 120059.doc -46- 200811111 明組合包括（但不限於）： (3-/^)·3-(2,2-二噻吩基乙烯基）-8,8_二甲基-8_氮鑌雙環 [3.2.1]辛烧埃化物； (3-冷）-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基）-8,8_二甲基_8_氮鏽雙環 [3·2·1]辛烧溴化物； 4-[羥基（二苯基）甲基μΐ_{2_[(苯基甲基）氧基]乙基卜^氮鏽 雙環[2·2·2]辛烷溴化物；及 (1及，55>3-(2•氰基-2,2-二苯基乙基）-8-甲基-8-{l[(苯基甲 基）氧基]乙基卜8-氮銪雙環[3.2.1]辛烧漠化物。 其他抗膽鹼劑包括式（XXI)之化合物，其揭示於美國專 利申請案60/487981中：
^\Lh (XXI) WR31 R32 其中連接至萆烧環之烧基鏈之較佳取向為内向； R31及R32獨立地選自由以下各基團組成之群：較佳具有1 至6個破原子之直鏈或支鏈低碳烷基、具有5至6個碳原子 之環烷基、具有6至10個碳原子之環烷基-烷基、2-噻吩 基、2-吡啶基、苯基、經具有不超過4個碳原子之烷基取 代的苯基及經具有不超過4個碳原子之烷氧基取代的苯 基； 表示與N原子之陽電荷締合之陰離子。X·可為（但不限 120059.doc -47- 200811111 於）氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根及曱笨 石黃酸根’包括例如： (3_冷）-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基）-8,8-二甲基-8-氮鏽雙環 [3.2.1] 辛烷溴化物； (3-冷）·3·(2,2-二苯基乙烯基）-8,8-二甲基I氮鑌雙環 [3.2.1] 辛烷溴化物； (3-冷）-3_(2,2-二苯基乙烯基）_8,8_二曱基I氮鑌雙環 [3.2.1] 辛烷4-甲基苯磺酸鹽； (3-巧）-8,8-二曱基_3-[2-苯基-2-(2-噻吩基）乙烯基卜8-氮鏽 雙環[3·2·1]辛烷溴化物；及/或 (3-冷）·8,8-二甲基-3-0苯基-2-(2·吼啶基）乙烯基]_8_氮鏽 雙環[3·2·1]辛烷溴化物。 其他抗膽鹼劑包括式（XXII)或（XXIII)之化合物，其揭示 於美國專利申請案60/511009中： /
其中： 所指示Η原子處於外位置； R41-表示與Ν原子之陽電荷締合之陰離子。R41·可為（但 不限於）氯離子、溴離子、峨離子、硫酸根、苯磺酸根及 甲苯石黃酸根； 120059.doc -48- 200811111 R42及R43獨立地選自由以下各基團組成之群：直鏈或支 鏈低碳烷基（較佳具有丨至6個碳原子）、環烷基（具有5至6個 碳原子）、環烷基-烷基（具有6至1〇個碳原子）、雜環烷基 (具有5至6個碳原子及N或〇雜原子）、雜環烷基_烷基（具有 6至10個碳原子及N4〇雜原子）、芳基、視情況經取代之芳 基、雜芳基及視情況經取代之雜芳基； R44選自由以下各基團組成之群：（Ci-C6)烷基、（C3_Ci2) 環烧基、（CVC7)雜環烧基、（Cl_C0)烧基（C3-Ci2)環烷基、 (CVC6)烧基（c3-c7)雜環烷基、芳基 '雜芳基、（Ci-c6)烷 基-务基、（C!-C6)烧基-雜芳基、_〇r45、_cH2〇r45、 -CH2OH、_CN、_cf3、-ch2o(co)r46、_co2r47、 - CH2NH2、_CH2N(R47)S02R45、-so2n(r47)(r48)、 -CON(R47)(R48) . -CH2N(R48)CO(R46) > -CH2N(R48)S〇2(R46) 、-ch2n(r48)co2(r45)、-CH2N(R48)CONH(R47); R45選自由以下各基團組成之群：（Cl_C6)烷基、（Cl_C6) 烧基（C3-C12)環烷基、（Cl_c6)烷基（C3_C7)雜環烷基、 (CVC6)烧基-芳基、烧基-雜芳基； R46選自由以下各基團組成之群：（Cl_C6)烷基、（c3-c12) 環烷基、（C3-C7)雜環烷基、（Cl-C6)烷基（c3-c12)環烷基、 (Ci-Cd烷基（C3-C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、（CVC6)烷 基-芳基、（Ci-Cs)烷基-雜芳基； R47及R48獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、 (Ci-C6)烧基、（c3_c12)環烧基、（C3-C7)雜環炫基、（Ci-C6) 烷基（C3-C12)環烷基、（Cl_c6)烷基（C3_C7)雜環烷基' 120059.doc -49- 200811111 (CrCd烷基-芳基及（CrCs)烷基-雜芳基，包括例如： (内）-3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮 鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3·基）·2,2-二苯基-丙 腈； (内）-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基）-8-氮雜-雙環[3·2.1]辛 烷； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙 醯胺； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙 酸； (内）_3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鑌-雙環 [3.2.1] 辛烷碘化物； (内）-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-氮鑌-雙環 [3.2.1] 辛烷溴化物； 3_((内）-8-甲基-8_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3_基）-2,2-二苯 基-丙-1-醇； 苄基-3-((内）·8_甲基-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2_二 苯基-丙醯胺； (内）·3_(2·胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 1-苄基-3-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-脈； 1-乙基-3-[3-((内）_8_ 甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2- 120059.doc •50- 200811111 二苯基-丙基]-脈， 尽[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺； 7V-[3-((内）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3_2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二-噻吩-2-基-丙猜； (内）-3-(2 -氣基- 2,2 -二-σ塞吩-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮錯_ 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； ，[3-((内）-8-甲基-8_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺； [3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙 基]-脲； #-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-甲烷磺醯胺；及/或 (内）-3-{2,2 -二苯基- 3·[(1-苯基-甲酿基）-胺基]-丙基}-8,8_ 二曱基-8-氮鏽-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。 其他化合物包括： (内）-3-(2-甲氧基-2,2_二-噻吩-2-基-乙基）·8,8·二甲基-8-氮 鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (内）-3-(2-氰基-2,2·二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鏽-雙環 [3_2.1]辛烷碘化物； (内）-3-(2 -氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8_氮鐵-雙環 [3.2.1]辛烷溴化物； 120059.doc -51 - 200811111 (内）-3-(2_胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (内）·3-(2-系1基-2,2_二·π塞吩_2-基-乙基）-8,8-二曱基·8-氮鐵-雙環[3·2.1]辛烷碘化物；及/或 (内）-3-{2,2-二苯基-3-[(l-苯基-甲醯基）-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。 抗組織胺劑（亦稱為H1-受體拮抗劑）之實例包括已知抑 制H1-受體且人類可安全使用之眾多拮抗劑之任一或多 者。第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙二胺及烧基胺之衍生 物，諸如二苯基經基胺、σ比拉明（pyrilamine)、克立馬丁 (clemastine)、氯苯 σ比胺（chloropheniramine)。非鎮靜性第 二代拮抗劑包括氯雷他定（loratidine)、地氣雷他定 (desloratidine)、特非那定（terfenadine)、阿司口米 °坐 (astemizole)、阿伐斯丁（acrivastine)、氮拉斯汀 (azelastine)、左西替利弗克芬德（levocetirizine fexofenadine)及西替利口秦（cetirizine) 〇 抗組織胺劑之實例包括氯雷他定、地氯雷他定、弗克芬 德、西替利°秦、左卡巴司汀、奥洛他定（olopatadine)、胺 來占諾（amlexanox)及依匹斯汀（epinastine) 〇 在一實施例中本發明提供包含式（I)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽與Η1拮抗劑之組合。Η1拮抗劑之實例包括（但 不限於）阿莫萊諾（amelexanox)、阿司口米唆（astemizole)、阿 紮他定（azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、阿伐斯丁 (acrivastine)、溴非尼臘明（brompheniramine)、西替利嗪 120059.doc -52- 200811111 (cetirizine)、左旋西替利唤（levocetirizine)、乙 IL 利口秦 (efletirizine)、氯芬胺（chlorpheniramine)、克立馬丁 (clemastine)、賽克利嗪（cyclizine)、卡瑞斯、;丁 (carebastine)、二苯環庚咬（cyproheptadine)、σ比氣下氧胺 (carbinoxamine)、 去緩 乙氧基氯雷他定 (descarboethoxyloratadine)、苯 σ比拉明（doxylamine)、二曱 口比茚（dimethindene)、依巴斯〉、丁（ebastine)、依匹斯 ί丁 (epinastine)、乙氣利嗪、弗克芬德（fexofenadine)、經唤、 甲旅°塞庚酉同（ketotifen)、洛拉他定（loratadine)、左卡巴司 汀（levocabastine)、口米吐斯汀（mizolastine)、美喧他口秦 (mequitazine)、米安舍林（mianserin)、謹柏斯 丁 (noberastine)、美克利嗓（meclizine)、去曱阿司味唆 (norastemizole)、奥洛他定（olopatadine)、旅香豆司特 (picumast)、°比拉明（pyrilamine)、異丙唤（promethazine)、 特非那定（terfenadine)、曲口比那明（tripelennamine)、替美 斯汀（temelastine)、三曱潑拉嗓（trimeprazine)及曲普利咬 (triprolidine)，尤其西替利嗓、左旋西替利嗓、乙氟利嗓 及弗克芬德。在另一實施例中本發明提供包含式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽與H3拮抗劑（及/或反向促效劑）之 組合。H3拮抗劑之實例包括（例如）彼等揭示於 WO 2004/035556及WO 2006/045416中之化合物。其他可 組合本發明之化合物使用之組織胺受體拮抗劑包括H4受體 之拮抗劑（及/或反向促效劑），例如Jablonowski等人，】· Med· Chem. 46:395 7-3960 (2003)中揭示之化合物。在另一 120059.doc -53- 200811111 實施例中本發明提供包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽與雙H1/H3拮抗劑之組合。雙H1/H3拮抗劑之實例包 括如優先權申請案GB 0607839.8中所述之4-[(4-氯苯基）甲 基]-2-({(2尺)'1-[4-(4_{[3-(六氳-1H_氮呼-1_基）丙基]氧基} 本基）丁基]-2-η比洛。定基}甲基_i(2H)-g太嗓g同或其醫藥學上 可接受之鹽。 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與PDE4抑制劑之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與β2_腎上腺素受體促效劑之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式（I)之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與皮質類固醇之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與另一非類固醇GR促效劑之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式（I)之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與抗膽驗劑之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與抗組織胺劑之組合。 120059.doc -54- 200811111 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與PDE4抑制劑及βπ腎上腺素受體促效劑之組合。 因此本發明在另一態樣中提供包含式⑴之化合物及/或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或具有生理學功能之衍 生物與抗膽鹼劑及PDE-4抑制劑之組合。 該專組合物之個別化合物可以獨立或經組合之醫藥組合 物形式順次或同時投藥。在一實施例中，該等個別化合物 將以經組合之醫藥組合物形式同時投藥。熟習此項技術者 應易於瞭解已知治療劑之適當劑量。 以上所提及之組合可便利地以醫藥組合物形式使用且因 此連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起包含如上所定 義之組合的醫藥組合物表示本發明之另一態樣。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與另 一治療活性劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與 PDE4抑制劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與 β2_腎上腺素受體促效劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與皮 質類固醇之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與另 一非類固醇GR促效劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另-態樣中提供包含本發明之化合物與抗 120059.doc -55- 200811111 膽驗劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與抗 組織胺劑之組合的醫藥組合物。 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與 PDE4抑制劑及β广腎上腺素受體促效劑之組合的醫藥組合 因此本發明在另一態樣中提供包含本發明之化合物與抗 膽鹼劑及PDE-4抑制劑之組合的醫藥組合物。 根據本發明用於製備式⑴化合物之方法包含偶合式（π) 之羧酸：
其中Α1如上文具有η卜 式⑴化合物所定義， 其中R2、R3、R4及R5如上文式⑴化合物所定義。 該偶合可在諸如Ν，Ν-二異丙基乙基胺之適當鹼存在下於 諸如DMF之適當溶劑中使用（例如）HATU(〇_(7_氮雜苯幷三 唑_1_基）_N，N，N’，N’-四甲基錁六氟磷酸鹽）進行。該偶合亦 可使用在此項技術中已知之醯胺鍵形成之替代性、習知條 件進行。 120059.doc -56- 200811111 或者式（I)之化合物可由羧酸（II)藉由2個連續醯胺偶合製 備’首先與胺基酸HN(R2)C(R3)(R4)C02H或D-脯胺酸或L- 脯胺酸偶合，接著與例如氨之R5-NH2二次偶合，其中R2、 R3、R4及R5如以上式⑴之化合物所定義。 魏酸（II)可藉由使適當受保護衍生物（111)去保護而獲 得：
(Ml)
其中A1如以上式⑴之化合物所定義且pi表示適當酯保護基 團’例如苄基酯或甲基酯。在苄基保護基團之情況下，去 保遵可便利地藉由在乙醇中披鈀碳氫解而進行。在甲基酯 保護基團之情況下，去保護可便利地藉由使用（例如）鈉或 氫氧化鉀在含水曱醇中鹼水解而進行。根據本發明適用之 替代性保遵基團為熟習此項技術者所熟知且可以習知方式 使用。參見例如T.W. Greene 及 p.G.M· Wuts(J〇hn Wiley & sons 1999)之” Protective groups in 〇rganic synthesis"或 RJ
Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)之，Trotecting Groups’’ 〇 式（III)之中間物可措由式（IV)之環氧化物：
(IV) 120059.doc -57- 200811111 其中A1如以上式⑴之化合物所定義，與式（V)之4-胺基-1-芳基吲唑反應而獲得：
其中P1為如以上式（III)之化合物所定義之酯保護基團。 可（例如）在三氟甲磺酸鏡（III)觸媒存在下在乙腈溶液中 於85°C下加熱環氧化物（IV)及胺基吲唑（V)而進行環氧化物 ^ Sl M (Synthetic Communications 2003? 33, 2989-2994A Med· C/zem· 2001，11，1625-1628)。亦可利 用三氟甲磺酸釔（III)作為此反應之觸媒。可使用之其他觸 媒包括（例如）三氟曱石黃酸鋅、三氟甲績酸航、三敗甲石黃酸 銅及三氟甲磺酸。 其中A1表示5-氟-2-曱氧基-苯基之式（IV)化合物在 WO 04/063163 中以消旋形式描述且其在 US 2005/0234250、WO 05/040145、Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006，16, 654-657及 J Org Chem. 2007, 72, 292-294 中亦經描述為獨立鏡像異構物。 式（V)之化合物為新穎化合物且形成本發明之另一態 樣，且其可藉由使6-甲基-1H-吲唑-4-胺（VI): 120059.doc -58- 200811111
與式（VII)之芳基碘反應而製備：
(VII) C〇2P 其中P1為如式（III)之化合物所定義之酯保護基團。 (VI)與（VII)之反應可在諸如碘化銅⑴之銅⑴觸媒及諸如 碳酸鉀或鱗酸鉀之弱鹼及諸如L-脯胺酸、環己二胺、N，N，-二甲基環己二胺或或Ν，Ν’-二甲基乙二胺之胺配位體存在 下於包括甲苯、二噁烷、Ν，Ν-二曱基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基 乙醯胺及二曱亞砜之各種溶劑中，在範圍為60-160°C、最 通常110°C之溫度下進行。代表性程序報導於文獻中： Synthesis 2005, 3, 496-499, J. Org. Chem., 2004, 695 5578-5587及 Jj所· C/zem· iSW·，2001，123，7727-7729。 或者，式（V)之化合物可藉由6曱基-4-硝基-1H-吲唑 (VIII)：
120059.doc -59- 200811111 與芳基破（VII)之類似反應接著藉由（例如）披鈀碳氫化將琐 基還原而製備。 6-甲基-1H-，峻-4-胺（VI)及6-甲基+硝基“引唾 (VIII) 為可使用（例如）文獻中描述之方法製備之已知化人 物·· J· Chem· Soc·，1955，2412-2423及其中引用之來考文 獻。 根據本發明用於製備式（III)化合物之替代方法包含使式 (IX) 之胺：
nh2 A1 其中A1如以上式⑴之化合物所定義，與式（χ)之‘溴-卜芳 基吲唑反應：
(X) 其中P為如以上式（ΠΙ)之化合物所定義之酯保護基團。 此偶合反應可使用Buchwald於k CwrrM 2002，219，13 1-209中所描述之類型之鈀催化而 J也進行。例如’偶合反應可使用參（二亞苄基丙酮）二 鈀（〇)、外消旋ΒΙΝΑΡ(2,2，-雙（二苯基膦基，·聯萘）及第 一丁醇鈉於甲笨中在回流溫度下或使用微波加熱而進行。 120059.doc 200811111 已知其中A1表示5_氟_2_甲氧基_苯基之式（ιχ)之化合物 呈消旋形式（WO 05/003098、WO 03/082827)。式（IX)之化 合物亦可藉由以节胺使式（IV)之環氧化物開環接著藉由使 用（例如）被鈀碳觸媒氫解移除苄基而製備。 可藉由（例如）外消旋材料（Ιχ)或其受保護形式（χι)之對 掌性管柱上HPLC分離而獲得式（Ιχ)化合物之個別鏡像異構 物；
(XI) 其中基團Α1如以上式⑴之化合物所定義，且Ρ2表示鏡像異 構物分離後移除之保護基團。 在—實施例巾’ Ρ2表示节氧幾基（CBZ)或节基保護基 團。、然而，熟習此項技術者可設想使用其他保護基團作為 替代。可藉由(例如)諸如披鈀碳之適當觸媒氫解而移除 CBZ或苄基保護基團。 _若化合物（XD中此保護基團p2含有所定義立體化學之另 一對掌性中心’例如在（R)小苯乙胺衍生物（χπ)中： A1
(XII)
八中基團如以上式⑴之化合物㈣義，則可藉由非對掌 性或對掌性支撐物層析分離所得非對映異構物。如前所 120059.doc -61 - 200811111 述，異構體分離後氫解去保護提供化合物（ιχ)之單一鏡像 異構物。 可直接藉由外消旋胺（IX)之保護製備式（XI)之化合物。 或者可藉由環氧化物（IV)與胺P2-NH22反應而製備式（XI) 及（XII)之中間物。 可藉由（例如）在乙醇溶液中在50-80°C加熱胺而進行環氧 化物開環反應。 式（X)之化合物為新穎化合物且形成本發明之另一態樣 且其可藉由式（XIII)之腙之環化而製備：
其中P1為如以上式（III)之化合物所定義之酯保護基團。或 者可藉由羧酸（XIII，P1=H)之環化接著酯保護而獲得式（X) 之化合物。 此分子内N-芳基化可使用Buchwald於Γορ/α ζ·π CwrreW 2002，219，131-209中所描述之類型之I巴催化而 進行。例如，環化可使用參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)、外消 旋BINAP(2,2’-雙（二苯基膦基聯萘）及磷酸三鉀於甲 苯或1，4-二噁烷中在回流溫度下而實現。或者此環化可在 120059.doc -62- 200811111 不存在鈀之情況下使用（例如）雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰於 例如DMF與THF之混合物之適當溶劑中進行。 亦可便利地採用4-溴-1-芳基吲唑羧酸（X，Ρ^Η)以提供 式（V)之4-胺基-1-芳基吲唑中間物。例如，在碘化銅⑴觸 媒存在下在壓力下以氨水處理4-溴吲唑（X，Ρ^Η)提供4_ 胺基-1-芳基吲唑（V，Ρ^Η)。 式（XIII)之腙可藉由醛（XIV):
與式（XV)之芳基肼之反應而製備：
其中P1為如式（III)之化合物所定義之酯保護基團。或者醛 (XIV)可與未保護羧酸（XV，Ρ^Η)反應以得到腙酸（XIII， Ρ^Η)，其可酯化且隨後環化以得到吲唑（X)或環化接著酉旨 保護以得到吲唑（X)。 酸（XIV)為已知的且其可如Lulinski及Serwatowski於J. Org. Chm·，2003, 6 8, 5 3 84-5 3 87 中所描述而製備。
芳基肼（XV)可購得或可根據標準文獻程序（參見例如J Med Chem 1991, 34, 2895 ； J Med Chem 2000 43 ： 4707, J 120059.doc •63- 200811111
Med Chem 2〇03 46: 2012)藉由以亞石肖酸聽地產生之亞石肖 酸處理接著以氯化錫⑻後續還原所得芳基重氮鹽離子由 相應苯胺製備。 其中A1表示5-敗-2-經基-苯基之式⑴化合物可藉由使盆 中A1表示5-氟-2-甲氧基-苯基之式⑴化合物與（例如）三漠 化硼於二氣甲院溶液中反應’或藉由㈣化鐘抓甲基吼 咯啶酮中於220 C使用微波加熱處理而製備。 當異構體之混合物用作合成中間物時，式⑴化合物可以 鏡像異構物或非對映異構物之混合物形式製備。例如，使 用式（IV)或（IX)之化合物作為鏡像異構物之消旋混合物將 在最終產物中得到異構體之混合物。若需要，可藉由習知 方法(例㈣掌性管柱上HPLC或藉由以例如對“酸二 掌性胺之對掌性試劑離析）分離此等異構體。 或者，可在合成初期進行異構體之分離，例如可採用式 (IV)或（IX)之化合物之個別異構體，其可排除在合成末期 進行異構體之分離之需要。後者過程在理論上更有效且因 此較佳。其中A1表示5_氟_2_甲氧基_苯基之中間物環氧化 物（IV)可（例如）藉由分離前驅物羥基酸（χνι)之鏡像異構物 以均掌性形式便利地獲得。
包含本發明之化合物之組合物亦構成本發明之態樣。 120059.doc -64 - 200811111 此外，製備包括一或多種式（i)化合物之組合物之方法形 成本發明之態樣。 生理學上不可接受之式（I)化合物之溶劑合物、其具有生 理學功能之性衍生物或其鹽在製備式（I)之其他化合物、其 具有生理學功能之性衍生物或其鹽中可適用作中間物。 預期本發明之化合物可證明充分消炎及/或抗過敏特 性。藉由（例如）對於糖皮質激素受體對孕激素受體之增加 之選擇性所證明，其亦可預期具有引人注意之副作用概 況，且預期其與人類患者之便利治療方式相容。 【實施方式】 現藉助於下列非限制性實例來說明本發明。 實例 合成實驗 縮寫 CDC13 氘氯仿 DMSO 二甲亞颯 EtOH 乙醇 Me 甲基 NMR 核磁共振 SPE 固相萃取 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析-質譜 DMF 凡，二甲基曱醯胺 120059.doc -65- 200811111 BINAP (2,2’_雙（二苯基膦基聯萘） HATU 0-(7-氮雜苯幷三唑-1_基）-#,愚，，'-四甲基錁六 氟磷酸鹽 HC1 鹽酸 EtOAc 乙酸乙酯 TBME 第三丁基甲基醚（1，1-二甲基乙基甲基醚） DCM 二氣曱烷 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 IMS 工業甲基化石油腦 層析純化 使用預填石夕膠濾筒進行層析純化。Flashmaster II為可自 Argonaut Technologies Ltd講得之自動多用戶急驟層析系 統，其使用一次性正相SPE濾筒（2 g至100 g)。其提供四級 聯線溶劑混合以使梯度法能夠進行。使用多功能開架式接 取軟體排列樣品，該軟體管理溶劑、流速、梯度外形及收 集條件。該系統具備Knauer可變波長UV檢測器及兩個 Gilson FC204溶離份收集器，該等收集器能夠自動切割峰 值、收集且跟蹤。
NMR 在CDC13或DMSO-A中，在均在400 MHz下運作之Bruker DPX 400 或 Bruker Avance DRX 或 Varian Unity 400分光光度 計上紀錄1H NMR光譜。所用内標為對於CDC13而言7.25 ppm或對於DM SO-A而言2.50 ppm之四甲基石夕烧或殘餘質 120059.doc -66- 200811111 子化溶劑。 質量導向之自動製備hplc 系統A :
Agilent 1100系列LC/MSD硬體，使用電喷陽性模式 (ES+ve)運行 chemstation32純化軟體。 管柱：Zorbax Eclipse XDB_C18 製備 HT(尺寸 212x100 mm，5 μιη包裝），20 ml/min溶劑速度。 水性溶劑=水+0.1% TFA 有機溶劑=MeCN+0.1% TFA 所用特定梯度： 梯度1(於UV/質量離子觸發器上收集） 1 min 70%水（0.1% TFA):30% MeCN(0.1% TFA)，經 9分 鐘增加至5% 水（0.1% TFA):95% MeCN(0.1% TFA)以溶離化 合物。 梯度2(僅於UV上收集） 1 min 70% 水（0.1% TFA):30% MeCN(0.1% TFA)經 9 分鐘 增加至 5%水（0.1% TFA):95% MeCN(0.1% TFA)以溶離化合 物。 系統B ·· 使用Micromass ZQ平臺進行。管柱為患有5 μιη之固定^目 粒徑之 100 mm><20 Π1Π1 Supelco LCABZ++。 溶劑： A :水+0.1%甲酸 B ·· MeCN:水 95:5 + 0.05% 甲酸 120059.doc -67· 200811111
梯度 經10分鐘50-90% B 流速 20 mL/min LCMS系統 所用LCMS系統如下：
•管柱：3.3 cm><4.6 mm ID，3 μηι ABZ+PLUS來自 Supelco •流速：3 ml/min •注射體積·· 5 μΐ •溫度：RT • 11¥偵測範圍：215至33〇11111 溶劑：A : 0.1%甲酸+ 10毫莫耳/公升乙酸銨 B : 95%乙腈+0.05%甲酸 梯度：時間 A% B% 0.00 100 0 0.70 100 0 4.20 0 100 5.30 0 100 5.50 100 0 圓二色性 在室溫下於Applied Photophysics Chirascan分光光度計 上使用乙腈作為溶劑在200-350 nm範圍内進行圓二色性。 中間物1 : 3-(4-胺基-6-甲基-1H-吲唑-1-基）苯曱酸苯基甲酯 120059.doc -68 - 200811111
將3-碘苯甲酸（12·4 g)溶解於DMF(1〇〇 mL)中且添加碳酸 鉀（7·6 g)。隨後經約1〇分鐘逐滴添加苄基溴（6·5 mL)，使 付略微放熱升高至24艺。在室溫下將懸浮液攪拌15小時。 隨後將懸浮液傾入水（約3〇〇 mL)中且以二乙醚萃取。將所 組合有機相以水及鹽水反洗且在硫酸鈉上乾燥。汽提溶劑 以得到無色油狀粗產物（17 〇 g)。將粗產物塗覆於矽膠柱 a) 製備3-碘苯甲酸苯基甲酯 上且以環己烧-乙酸乙酯（95:5)溶離以得到無色油劑（13.08 g)。 H NMR (400 MHz，CDC13) 8.41 (1H，t)，8·05 (1H，dt)，7.90 (1H，dt)，7·48·7·34 (5H，m)，7.19 (1H，t)及 5.37 (2H，s)。 b) 製備3-(4-胺基_6-甲基-1H_吲唑_1-基）苯甲酸苯基甲酯 在回流下將6·甲基-1H_吲唑-4_胺鹽酸鹽（0.5 g， 2·7 mmol)、3-碘苯曱酸苯基甲酯（〇·9 g，2.6 mmol)、碘化 銅（1)(14 mg，〇·〇7 mmol)、碳酸鉀（1·2 g，8.68 mmol)及 反-N，N’二甲基-i，2-環己二胺（20 mg，〇·14 mmol)於 DMF(5 mL)中一起加熱隔夜。將混合物傾入水（1 5 mL)中且添加乙 酸乙_以溶解所得油劑。隨後經矽藻土過濾懸浮液。將有 機相分離、與第二乙酸乙酯萃取物組合、以水且鹽水依次 洗滌且隨後經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠 柱層析（75 g)以二氯甲烷中1至5%梯度之乙酸乙酯溶離純 120059.doc -69- 200811111 化殘餘物以得到呈淺標色油狀之標題化合物（〇 3 g)。 'H-NMR: (CDC135 400 MHz) δ 8.46 (t5 1Η)5 8.1〇 (s? 1H) 8·06 (m，1H)，7·96 (m，1H)，7·61 (t，1H)，7.49 (m，2H)，7 42 (m，2H)，7.38 (m，1H)，6.96 (s，1H)，6.31 (s，1H)，5 44 (s 2H)，4.15 (m，2H)，2.42 (s，3H)。 中間物2 : 3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基_4_甲基_ 2-(三氟甲基）戊基】胺基卜6_甲基-1H-吲唑_i-基）苯甲酸苯基 甲酯
將外消旋2_{2[5_氟-2-(甲氧基）苯基]_2_甲基丙基}-2_(三 氟甲基）環氧乙烷（其可根據WO (M/063163製備，350 ， Ο 1·2 mmol)於乙腈（2 mL)中之溶液添加至3-(4_胺基_6_甲 基_1H-吲唑-i-基）苯甲酸苯基甲酯（357 mg，1〇 mm〇i)與三 氟甲磺酸鏡（111)(124 mg，0.2 mmol)之混合物中。在氮下 於溫室裝置中將混合物攪拌且加熱至85〇c，歷時18小時， 當溫度升高至l〇〇°C時且將混合物在有力回流下再加熱約 21小時。將混合物冷卻至室溫且分溶於二氣甲烷（5〇 mL) 與碳酸氫鈉水溶液（50 mL)之間。以二氯甲烷（5〇 mL)再次 萃取水層且將所組合有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且蒸 發。藉由石夕膠層析使用❿化咖如π(5〇 g滤筒）以經⑽分 鐘環己mi環己燒：乙酸乙g旨梯度溶離進行純化以得 120059.doc 200811111 到呈白色固體狀之標題化合物（424 mg)。 ^-NMR: (CDC13? 400 MHz) δ 8.40 (t? 1Η)5 8.04-8.07 (m5 1Η)，7·97 (s，1Η)，7·91 (ddd，1Η)，7·60 (t，1Η)，7.46-7.49 (m，2H)，7·35-7·43 (m5 4H)，7·17 (dd，1H)，6.91-6.99 (m， 2H)，6.85 (dd，1H)，5.70 (broad s，1H)，5.42 (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.35 (d，1H)，3.12 (d，1H)，2.88 (d，1H)，2.38 (s， 3H)，2.28 (d，1H)，1.46 (s，3H)，1.43 (s，3H) 〇 中間物3 : 3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-羥基-4-甲 基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_甲基-吲唑基）苯甲酸
方法A :經由苄基酯 將3-(4-{[4-[5·氟(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基_2_(三 氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基）苯甲酸苯基甲酯 (2.33g，3.59 mmol)懸浮於乙醇（75 mL)中且在10%披鈀碳 (700 mg)存在下在室溫下於5個大氣壓下將其劇烈攪拌氫 化16小時。將混合物經矽藻土過濾且蒸發濾液以提供呈淺 黃色泡沫狀之標題化合物（1.85 g)。 LCMS: tRET=4.06 min ; MH+=560 〇 方法B :經由甲基酯 在40°C於甲醇中10%之氫氧化鉀（3 mL)中攪拌3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]羥基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基] 120059.doc •71 - 200811111 胺基卜6-甲基心仏吲唑-1_基）苯甲酸甲酯（44〇 mg，〇·77 mmol)。隨著反應進行起始材料溶解且如hplc所指示1.5 h 後水解完成。隨後將反應混合物冷卻至室溫且使用5 Μ HC1將pH值調整為1。添加水（3 mL)且藉由過滤收集沉殿產 物且在40°C真空下隔週乾燥以得到固體狀標題化合物（352 mg)。 LCMS: tRET=3.92 min ; MH+:=560 〇 方法C : 2-{2_[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟 甲基）氧呒之2步程序 將2-{2-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲 基）氧玩（344.2 g，1.18 mol)添加至乙腈（1.375 L)，隨後添 加3-(4-胺基-6-甲基-li/-吲唑-1-基）苯甲酸甲酯（333.3 g， 1·18 mol)及三氣曱烧磧酸 |乙（126.6 g，0.236 mol，20 mol%)。將所得混合物加熱至回流（83°c)，歷時17小時4〇 分鐘且隨後使其冷卻至20士3。(：。隨後添加鹽酸（0.75 Μ， 3.42 L)接著添加ΤΒΜΕ(1·7 L)。移除水相且經矽藻土過濾 有機相。以TBME(690 mL)洗滌過濾器且首先以0.75 Μ鹽 酸（2x3.42 L)且隨後以飽和鹽水（2.6 L)再次洗滌所組合有 機濾液且經矽藻土過濾。添加甲醇（2·8 L)且藉由餾出 ΤΒΜΕ使混合物濃縮體積下降至2.76 L。使混合物冷卻至 40±3°C，且添加氫氧化鉀（345 g)。約1小時後甲基酯完全 水解且隨後添加水（3.45 L)且使用5 Μ鹽酸將pH值調整為約 1。將產物萃取入TBME(2 L)中且最後以飽和鹽水（2.6 L)洗 滌萃取物且經矽藻土過濾。以TBME(0.69 L)洗滌過濾器且 120059.doc -72- 200811111 將所組合濾液濃縮至乾燥且在真空中於4(^c乾燥產物下以 得到標題化合物（5 17.7 g)。 LCMS: tRET=3.93 min ; MH+=560。 中間物4 : 7V-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]-2-羥基-4-甲 基-2-(三氟甲基）戊基】胺基卜甲基吲唑基）苯基】羰 基}-iV_甲基-L-丙胺酸
將W-二異丙基乙基胺（〇 149 mL，0.855 mmol)及 HATU(68.3 mg，〇_18 mmol)添加至 3·(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧 基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜…甲 基-177-0引嗤-1 -基）苯曱酸（96 mg，0· 171 mmol)於 DMF( 1 mL)中之溶液，且在室温氮下將溶液攪拌1〇 min。添加ι 甲基-L-丙胺酸（44_1 mg，0·43 mmol)，且在室溫下將混合 物攪拌5天。以甲酵及DMSO稀釋所得懸浮液以得到溶液， 其經過濾且藉由質量導向之自動製備（系統B)純化以得到 標題化合物（40.9 mg)。 LCMS: 1^1:=3.79 min，· MH+=645 〇 中間物5 : 7^{[3_(4_{[4_[5_氟_2_(甲氧基）苯基】_2羥基_4甲 基二氟甲基）戊基】胺基}-6-甲基_1 iy-n弓丨峻基）苯基】幾 基}-7V-甲基-D-丙胺酸 120059.doc -73· 200811111
類似於中間物4由3-(4][4_卜氟_2_(甲氧基）苯基]_2_經 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜&甲基吲唑_丨_基） 苯甲酸及N-甲基-D-丙胺酸製備。 LCMS: tRET=3.80 min ; MH+=645 〇 中間物6 ·· iV-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基】-2_羥基甲 基_2-(三氟甲基）戊基I胺基卜甲基-吲唑4-基）苯基】羰 基}_〇_絲胺酸
類似於中間物4由3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-羥 基-4_甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-1//-吲。坐_ι_基） 苯甲酸及D-絲胺酸製備 LCMS: tRET=3.84 min ; MH+=647。 中間物7及8 : [4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2_羥基甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基曱酸苯基甲酯
120059.doc 200811111 將外消旋2-(胺基甲基）-l，l，l -二象-4-[5 -敗- 2- (甲氧基）苯 基]_4_ 甲基-2-戊醇（其可根據 WO 03/082827、894 mg、2.89 mmol製備）溶解於二氯曱烷（15 mL)中。添加N-(苄氧基羰 基氧基）琥珀醯亞胺（1.08 g，4.34 mmol)且將混合物攪:拌5 分鐘。添加三乙胺（804 pL，5.78 mmol)且持續攪拌3.5小 時，攪拌後以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物且在真空 中蒸發。藉由Flashmaster II使用100 g矽石濾筒及經1小時 時段環己烷·· EtOAc 100:0至0:100之溶劑梯度純化殘餘物 得到油狀外消旋產物（1.12 g)。將此油劑塗覆於2英吋χ20 cm Chiralpak AD管柱，以流動速率為75 mL/min之庚烧·· 卟八97.5:2.5溶離以在約42 111丨11後得到中間物7(211異構體， 443 mg)且在約60 min後得到中間物8(2S異構體，441 mg) 〇 中間物7(2及異構體）：分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，以 1 mL/min庚烷：IPA 97.5:2.5 溶離）： 約 8 min 〇 LCMS: tRET=3.75 min ; MH+=444。 中間物8(2S異構體）：分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，以 1 mL/min庚烧：ΙΡΑ 97·5:2·5溶離）： 約 9·8 min 〇 LCMS: tRET=3.75 min ; MH+=444。 中間物9及10 : 1，1，1-三氟-4-[5_氟-2-(甲氧基）苯基]-4-甲 基-2-({[(1Λ)-1-苯基乙基]胺基}甲基）-2-戊醇 120059.doc -75- 200811111
外消旋2-{2-[5-氟-2_(甲氧基）苯基]-2·甲基丙基}-2-(三氟 甲基）氧％(其可根據WO 04/063163製備，600 mg，2.05 mmol)於無水EtOH(3 mL)中之攪拌溶液添加^苯基 乙基胺（1.31 mL，10.3 mmol)。隨後攪拌反應混合物且在 5〇°C氮下加熱隔夜，且隨後歷時5天冷卻至室温且在真空 中蒸發。將殘餘物塗覆於70 g矽石SPE濾筒上且以甲苯中 0.5%之NH3溶離。組合適當溶離份且在真空中蒸發以得到 無色油劑（991·4 mg)。藉由對掌性hpc於2英吋xl5 cm Chiralpak AD管柱上以流動速率為7〇 mL/min之25%乙腈/ 〇.25^4磷酸銨（1^4.9)溶離來分離71〇1^此油劑，以在17.5 min後得到中間物9(2S異構體，23〇 mg)且在24 8分鐘後得 到中間物10(2R異構體，200 mg)。 中間物9(2S異構體）： 自乙酸乙醋緩慢k SΛ. Λ,Ι I獲传之斜方晶晶體之單晶X射線結 構確立2S構型。 LCMS: tRET=2.81 min ; MH+=414。 中間物10(2R異構體）： LCMS: tRET=2.91 min ; mh+=414。 中間物11 : (2及)-2_(胺基甲其、,，，& 暴）-l，l，l-二氟-4-[5-氟-2-(甲氧 基）苯基】-4-甲基-2-戊醇 120059.doc •76· 200811111
NH0 方法A : ·經由[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基甲酸（2及)_苯基甲酯 將[4_[5-氟- 2-(甲氧基）苯基]_2_經基-4-甲基-2·(三氣甲基） 戊基]胺基甲酸（2及)-苯基曱酯（343 mg，0.774 mmol)溶解於 EtOH(25 mL)中且在室溫及3巴下經10%披鈀碳（34 mg)氫化 4小時。經由矽藻土過濾移除觸媒且在真空中蒸發濾液以 得到灰色固體狀標題化合物（213 mg)，其在未進一步純化 之情況下使用。 LCMS: tRET=2.38 min ; MH+=310 〇 圓二色性（比色皿長度：〇·5 cm ;濃度：230 μΜ) 221.0 nm(de = -1.25)及 280.4 nm(de=-0.76) 方法B :經由（2i?)-l，l，l·三氟_4-[5-氟(甲氧基）苯基]-4-甲基-2-({[(li〇-l-苯基乙基]胺基}甲基）_2·戊醇 將（2Λ)-1，1，1-三氟-4_[5-氟-2·(甲氧基）苯基]_4_甲基-2-({[(1Λ)-1-本基乙基]胺基}甲基）·2_戊醇（2〇〇 ，0.48 mmol)溶解於EtOH(8 mL)中，且在53 psi及室溫下經10%彼 鈀碳（100 mg)氫化16小時。經由矽藻土過濾移除觸媒。以 EtOH將矽藻土洗滌數次。在真空中蒸發濾液以得到呈淺 黃色油狀之標題化合物（15 8 mg)，其在未進一步純化之情 況下使用。 LCMS: tRET=2.38 min ; MH+=310。 120059.doc -77- 200811111 圓二色性（比色皿長度：0.5 cm ;濃度：23 0 μΜ) 222.0 nm(de=-0.96)及 280.8 nm(de=-0.69) 中間物12 : 3-{2-[(2,6-二溴-4-甲基苯基）次甲基】肼基}苯 甲酸
方法A : 將2,6-二溴-4-甲基苯甲醛（14.74 g，53 mmol)及3-肼基苯 甲酸（8.07 g，53 mmol)懸浮於曱醇（250 mL)中且於回流在 氮下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且隨後於冰中冷 卻，且藉由過濾收集沉澱，以冰冷甲醇（約2x50 mL)洗滌 且在真空中乾燥以提供標題化合物（19.8 g)。 LCMS: tRET=4.07 min ; MH+=411/413/415。 方法B : 在氮氣氛下將2,6-二溴-4-甲基苯甲醛（15 0〇8，5.3 9 111〇1) 及3-肼基苯甲酸（82〇 ·2 g，5.39 mol)懸浮於甲醇（12.75 L) 中且加熱至40°C。2 hr後停止加熱且將反應混合物冷卻至 〇 C且授拌30分鐘。將沉澱過濾且以冷凍曱醇（1·5 L)洗滌 且在真空中於55 °C下乾燥以提供標題化合物（2121.8 g)。 LCMS: tRET=3.96 min ; MH+=411/413/415。 中間物13 : 3-{2-[(2,6_二溴-4-曱基苯基）次曱基]肼基}苯曱 酸苯基甲酯 120059.doc -78- 200811111
將碳酸鉀（7.41 g，53.61 mmol)添加至 3-{2-[(2,6·二溴-4-甲基苯基）次甲基]肼基}苯甲酸（19.4 g，44.65 mmol)於無 水DMF(200 mL)之溶液中。隨後添加苄基溴（5_42 mL， 45.6 mmol)且在室溫下將混合物攪拌15且隨後分溶於乙酸 乙酯（500 mL)與水（500 mL)之間。將有機相分離、與二次 乙酸乙酯萃取物（300 mL)組合，依次以水（4x^00 mL)及鹽 水（300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、蒸發且在真空下進 一步乾燥以得到標題化合物（23.2 g)。 LCMS: tRET=4.51 min ; MH+=501，503, 505。 中間物14 : 3-(4-溴-6-甲基·1丑-吲唑-1-基）苯甲酸苯基曱酯
將3-{2-[(2,6-二溴-4-甲基苯基）次曱基]肼基}苯曱酸苯基 甲酉旨（10.04 g，20 mmol)、石粦酸三卸（10-61 g，50 mmol)、 參（二亞苄基丙酮）二把（0)(575 mg，1 mmol)及外消旋 BINAP(623 mg，1 mmol)溶解於二噁烷（200 mL)中且於氮 氣氛下回流下加熱48小時。隨後將混合物冷卻且分溶於二 氯甲烷與稀鹽酸（各約300 mL)之間。將有機相分離，經無 120059.doc -79- 200811111 水硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗產物與由類似反應（輸入8·9 g 3-{2-[(2,6-二溴-4-甲基苯基）次甲基]肼基}苯甲酸苯基曱 酉曰）獲得之材料組合，且藉由矽膠層析使用Flashmaster 11(2x50 g濾筒）經40分鐘以1〇〇:〇至〇:1〇〇環己烷：二氣曱烷 梯度溶離進行純化。組合含有產物之溶離份且蒸發以分離 棕色油狀物’其當以二乙醚攪拌時凝固。以乙醚（3xl5 mL)洗滌提供米色固體狀標題化合物（1〇·2 g)。 LCMS: tRET=4.37 min ; MH+=421/423。 中間物15 : 3-(4-{[(2及)_4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2_羥基-4-曱基-2-(三氣甲基）戊基]胺基}_6•甲基吲唑_1β基）苯甲 酸苯基甲酯
於微波反應器中於120°C (功率設定為400瓦特，預攪拌 30秒）下將（27〇-2-(胺基甲基—三氟-4-[5_氟冬（甲氧 基）苯基]-4-曱基-2-戊醇（54_7 mg，0.177 mmol)、3-(4-演-6-曱基- lif-吲唑-1-基）苯甲酸苯基甲酯（65·3 mg，0.155 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)04.2 mg，0.0155 mmol)、外消旋·ΒΙΝΑΡ(9·7 mg，0.0155 mmol)及第三丁醇 鈉（20.9 mg，0.217 mmol)於無水甲苯（〇_9 mL)中之混合物 加熱15分鐘。過濾反應混合物且將濾液分溶於水與乙酸乙 酯（各40 mL)之間。將有機相分離、以鹽水洗滌、經由疏 120059.doc •80- 200811111 水性玻璃料乾燥且蒸發且藉由質量導向之自動製備（系統 B)純化。將含有產物之溶離份分溶於二氣甲烷與碳酸氫鈉 水溶液之間。以二氯曱烷再萃取水層且以水及鹽水依次洗 滌所組合有機萃取物，經由疏水性玻璃料乾燥且在真空中 蒸發以得到標題化合物（1 8.8 mg)。 LCMS: tRET=4_31 min ; MH+=650。 中間物16: 3-(4_{[(2及)_4_【5_氟_2_(曱氧基）苯基]2_羥基_4_ 甲基2 ( 一氣*甲基）戍基】胺基甲基-1 弓丨唾基）苯甲酸
方法A : 在50個大氣壓下在25°C以10%披鈀碳（700 mg)使用H-立 方將甲醇（0.6 mL)中之3-(4_{[(2i?)-4-[5-氟-2-(曱氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6-甲基 唑-1-基）苯甲酸苯基甲酯（18·8 mg，0.029 mmol)氫化。蒸 發甲醇以得到不純標題化合物（11 ·9 mg)，其在未進一步純 化之情況下使用。 LCMS: tRET=4.03 min ; MH+=560 〇 方法B : 在室溫下攪拌3-(4-{ [(270-4-0氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4 -甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基坐基） 苯甲酸甲酯（400 mg，0.7 mmol)於甲醇（16 mL)中之溶液。 120059.doc -81 - 200811111 添加2 Μ氫氧化鈉溶液（5 mL)且在室溫下將所得混合物授 拌隔夜。隨後使用1Μ鹽酸將pH值調整為約1以形成灰白色 懸浮液，將其萃取入TBME(15 mL)中。隨後以飽和碳酸氫 鈉（10 mL)及飽和鹽水（10 mL)依次洗滌有機相。隨後經無 水硫酸鈉乾燥有機相且濃縮以得到固體狀標題化合物（33 i mg)。 LCMS: tRET=3.91 min ; MH+=560。 中間物17 : 4_[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三 氟甲基）戊酸
將錳（109_2 g，1.99 mol)懸浮於無水THF(630 mL)中且用 THF(168 mL)中0·5 Μ氯化鋅溶液處理且回流下加熱混合 物。於回流（66°C下之含量）下添加3-溴-2-甲基-1-丙烯（2.1 mL ’ 20.8 mmol)，接著THF(14 mL)線洗滌。隨後將該混合 物攪拌57 min。在N2氣氛下將3-溴-2-甲基小丙烯（207 g， 1.53 mol)及 3,3,3-三氟-2·氧丙酸乙醋（140 g，0_82 mol)之 溶液溶解於THF(560 mL)中且隨後在回流條件下以3 ml/min添加至混合物。當添加1〇%之該溶液時，將該批量 冷卻至50°C且停止添加且藉由19f NMR分析以檢查2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）-4-戊酸乙酯之形成。隨後於回流 下經4 h添加剩餘90%之上述溶液*。隨後將混合物回流下 120059.doc -82 - 200811111 加熱1小時’且隨後將護套設定在20。〇且在2〇它將混合物 攪拌隔夜。（*發現3-溴-2-甲基-1 —丙烯及3,3,3-三氟-2-氧丙 酸乙酯於THF中之添加為高度發熱的，且可潛在地導致有 害谷器加壓。此反應多數藉由於回流下添加少量3_溴_2_甲 基-1 -丙烯且隨後在添加剩餘材料之前冷卻至5 5 起始反 應，多次抽樣且藉由NMR監控以確保3,3,3-三氟-2-氧丙酸 乙醋之積累不會達到不安全含量而安全地進行）。 以乙酸乙酯（1400 mL)稀釋反應混合物且隨後冷卻至 0 C (護套設定為〇。〇。經24 min添加27% w/v氯化銨（7〇〇 mL)溶液且在4.9t將所得乳液攪拌56 min。於1與π之間 經54 min添加5M鹽酸（700 mL)。隨後在5°C下將兩相混合 物授拌20 min且在5°C下分離各相。藉由19f及1H NMR分析 上層有機相之樣品以檢查2_羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）_4_ 戊酸乙酯之形成。使溶液靜置1小時η分中。以25〇/〇 w/v鹽 水溶液（560 mL)、9% w/v碳酸氫鈉溶液（560 mL)及25% w/v鹽水溶液（560 mL)依次洗滌有機相且在20°C下使其靜置 隔夜。隨後藉由常壓蒸餾將有機相濃縮至560 mL。添加1-氣-4-(甲氧基）苯（518 g，4.1 mol)且在適度真空下放置該溶 液且當取得1 50 mbar時將混合物緩慢加熱至87°C。隨後將 混合物濃縮至630 mL且維持在135 mbar之真空及90°C之溫 度下，歷時1.2小時，隨後在冷卻至20°C前釋放真空。（2-經基-4-曱基-2-(三氟甲基）·4-戊酸乙酯未經分離而直接用 於下一階段）。 以5等份於1〇 min間隔將氣化|呂（23 1 g，1.73 mol)添加至 120059.doc -83- 200811111 混合物中，在此添加期間將溫度保持在2〇_5(rc。隨後在 20°C將混合物攪拌隔夜，且隨後將混合物冷卻至丨它（護套 設定在-2。〇，且在3 士3。(3經1小日夺減緩添加IMS(14〇 mL)而 中止，隨後在5 士 5°(：經20分鐘添加1^^1£(84〇 mL)且隨後在 5土5°C經1小時20分鐘添加水（84〇 mL)。隨後在5±5。〇下將所 得兩相混合物攪拌10 min且分離各相。在5±5aCw〇5 M HC1(560 mL)及9% w/v碳酸氫鈉溶液（56〇 mL)依次洗滌有 機相。（4_[5_氟_2_(甲氧基）苯基]_2_羥基_4•甲基_2_(三氟曱 基）戊酸乙酯未分離而直接用於下一階段中）。 在以甲醇（2800 mL)稀釋前，藉由常壓蒸餾將含有4_[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基羥基-4-甲基·2-(三氟甲基）戊酸乙酯 之有機相濃縮至590 mL，隨後冷卻容器（護套設定在 6〇°C)。隨後將護套設定在2(rc且使其靜置隔夜。隨後在冷 卻至20°C前，在80°C藉由常壓蒸餾將該溶液再濃縮至112〇 mL。在攪拌情況下以2等份添加氫氧化鉀薄片（231 g，41 mol)，各添加之間間隔1〇 min攪拌以保持溫度在2〇_5〇ι。 隨後在回流下將懸浮液加熱53 min且隨後冷卻至2〇°c且以 水稀釋（1260 mL)。以甲苯（2x840 mL)洗滌含水甲醇溶液且 將含有4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲 基）戊酸鉀鹽之水相分離，且使其靜置隔夜。隨後在藉由 20 士 5°C之溫度下（護套設定在lfC)經45 min減緩添加$ μ HC1(875 mL)將pH值調節為1之前，以TBME(700 mL)稀釋 水相。隨後將混合物授拌20 min隨後分離各相。以25% w/v鹽水溶液（560 mL)洗滌有機相且隨後以異辛烧（21〇() 120059.doc -84 - 200811111 mL)稀釋且藉由常壓蒸餾濃縮至840 mL。隨後添加 TBME(140 mL·)且將所得溶液塗覆於矽石管柱（238 g，以異 辛烷/TBME(6:1，980 mL)之混合物預溶離）上且以異辛烷/ TBME(6:1，1960 mL)溶離。在藉由常壓蒸餾濃縮至1680 mL之前以異辛烧（980 mL)進一步稀釋含有產物之溶離份。 將溶液冷卻至54°C且以晶體4-[5_氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊酸（21 mg)接種。5分鐘後結晶且 在冷卻至20°C之前在53°C將所得懸浮液攪拌30 min，隨後 使其靜置隔週。隨後在20°C將懸浮液攪拌20 min且藉由過 濾收集產物且在20°C以異辛烷（2x2 10 mL)洗滌。在真空中 在40°C將產物乾燥24小時以提供呈灰白色晶形固體狀之標 題化合物（136.1 g)。 LCMS: tRET=1.02 min ; MH_=323。 藉由對掌性HPLC使用具有填充有Chiralpak AD 20微米 對掌性固定相之50 mm i.d.x244 mm預製備HPLC管柱之 Varian SD-2 800G Prep HPLC系統設定，將146 g類似製備 之外消旋材料分離成其鏡像異構物。將外消旋體溶解於 95:5:0.05庚烷：乙醇：三氟乙酸中（通常8.5 g於80 mL中） 以供管柱注射。以流動速率為118 mL/min 95:5:0.05庚烧： 乙醇：三氟乙酸之溶離管柱。收集第一個溶離之2S鏡像異 構物作為通常於4.2 min與6.0 min之間溶離之溶離份。通 常自6.0 min至6.6 min溶離收集混合溶離份。於通常於6.6 min與10 min之間溶離之溶離份中收集第二個溶離之2R鏡 像異構物。蒸發混合溶離份且以相同方法再處理。含有第 120059.doc -85 - 200811111 一個溶離之鏡像異構物之溶離份之蒸發提供呈固體狀之中 間物17-A(2S)-4-[5-氣-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基_心甲基-^ (三氟曱基)戊酸(66 g)，其含有<〇·5%之相對鏡像異構物。 含有第二個溶離之鏡像異構物之溶離份之蒸發提供呈固體 狀之中間物Π-Β (2R)-4-[5_氟_2_(甲氧基）苯基]_2_羥基_心 甲基-2-(三氟甲基）戊酸（64 g)，其含有<〇·5%之相對鏡像異 構物。 中間物17-A(2S-鏡像異構物）分析對掌性HpLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，95:5:0.05庚烷：乙醇：三氟乙酸，以ι mL/min溶離，柱溫20°C) : tRET==5 2 min。 中間物17-B(2R-鏡像異構物）分析對掌性HpLC(25x〇 46 Chiralpak AD管柱，95:5:0.05庚烷：乙醇：三氟乙酸，以i mL/min 溶離，柱溫 20°C) : tRET=6.6 min 〇 中間物18 : (2i?)-4-[5-氟_2-(甲氧基）苯基M_甲基三氟 曱基）-1，2-戊二醇
在氮氣氛下將氫化銘鋰之溶液（於四氫吱喃中1 Μ，丨2 6 mL，12.6 mmol)引入燒瓶中。在氮下將溶液加熱至“艺。 k後使用注射果（50 mL/h添加速率）逐滴添加於四氫咬喃（4 mL)中之（2i?)-4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]_2-羥基_4_甲基·2_ (三氟甲基）戊酸（2 g，6· 17 mmol)。隨後在5〇°C將溶液攪拌 120059.doc -86 - 200811111 13 h。隨後將反應混合物冷卻至〇°c且緩慢添加（1〇 mL/h添 加速率）水（0.5 mL)而中止，保持溫度低於5。〇。氣體逸出 停止後，使渾濁溶液升溫至20°C且逐滴添加（40 mL/h添加 速率）15%氫氧化鈉水溶液（〇·5 mL)，接著添加水（1.5 mL)。在室溫下將漿液擾拌15 min，遽紙且以乙酸乙酯 (2xl〇 mL)將無機鹽洗滌兩次。隨後以7·5%碳酸氫鈉水溶 液（20 mL)及飽和鹽水（20 mL)依次洗滌有機溶液。將有機 溶液分成二等份，將第一半濃縮至乾燥以提供標題化合物 (851 mg)且將第二半自甲基-環己烷再結晶以提供標題化合 物（595 mg) 〇 LCMS(再結晶前）：tRET=3.26 min ; MH+=3 11。 中間物19 : (2Λ)-2·{2-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-甲基丙 基}-2-(三氟甲基）氧玩
將二乙胺（8.2 mL，58.8 mmol)添加至（27?)_4-[5-氟_2-(曱 氧基）苯基]-4-甲基-2_(三氟甲基）_1，2_戊二醇（3.4 g，1〇 9 mmol)於DCM(34 mL)中之溶液。隨後將該溶液冷卻至 〇°C，且經5 min添加純甲磺醯基氣（lel mL，15·3 mm〇1)， 保持溫度在〇-5°C。在升溫至20°C前，將所得懸浮液在 〇-5°C攪拌15 min。隨後使反應混合物攪拌隔夜。在室溫下 另外添加純甲磺醯基氣（〇·84 pL，0·1 eq)且將混合物攪拌 120059.doc -87 - 200811111 15 min。在蒸發至乾燥狀態之前以1 μ HCl(3xl2 mL)、9% 碳酸氫鈉溶液（12 mL)及水（12 mL)依次洗滌反應混合物以 提供標題化合物3.08 g。 分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralcel OD-H管柱，以1 mL/min 100%庚烷溶離，管柱溫度30°C) ·· tRET=5.5 min純 度 99.8%(2S鏡像異構物 tRET=5.1 min)。 中間物20 : 3-(4·溴-6-甲基-1H-吲唑-1_基）苯甲睃
在氮下將3-{2-[(2，6-二溴-4-曱基苯基）次曱基]肼基}苯甲 酸（1050 g)於DMF(3.46 L)中之溶液冷卻至⑺艺。隨後添加 雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰溶液（於THF中1 Μ，6.34 L)，同 時將溫度保持低於15°C。在70士3亡加熱攪拌溶液，歷時64 小時’且隨後將反應混合物冷卻至5 且順次缓慢添加水 (4.2 L)、5 Μ鹽酸（2.62 L)及水（3.68 L)中止。在5。〇將所得 漿液攪拌1小時34分鐘，過濾且以純水（在5±5力！ L，且隨 後2·1 L)及甲醇（在5士5°C 2xl L)依次洗滌。在真空中2 5 0°C乾燥固體以提供標題化合物（742.9 。 LCMS: tRET=3.71 min ; MH+=331，333。 中間物21 . 3-(4 -胺基-6-甲基_1〇弓丨嗤基）苯甲酸 120059.doc -88 - 200811111
在也、封壓力谷為中加熱3-(4->臭-6-甲基_^5_17引11坐-1_基）苯 甲酸（1450.5 g，4.38 mol)及碘化銅（1)(42.47 g，0.22 mo 卜 5 mol%)於氨水（0·88 sg，13.5 L)中之懸浮液直至產生7巴士 0.3巴之壓力（内含物溫度約78°C)。攪拌持續約2天時段。 將反應混合物冷卻至2(TC且隨後饋入配備5 M HC1洗條器 之受控實驗室反應器。在回流下加熱溶液以藉由將内含物 溫度逐步提昇至>90°C來移除過量氨-終點ρΗ 7 87。隨後將 反應混合物冷卻至60±3°C且緩慢添加乙酸（725 mL，12 7 mol)以形成沉澱-終點ρΗ=5·68。將該批量冷卻至5±3°C且攪 拌825分鐘。過濾漿液且以水（3χ4·5 L)洗滌。在真空中在 50C乾燥固體以提供標題化合物（ui2e3g)。 LCMS: tRET=2.93 min ; MH+=268 〇 中間物22 : 3-(4-胺基_6-甲基-lfir_吲唑基）苯甲酸曱酯
在氮氣氛下，向冷甲醇1(Κ84 ι^慢添加乙料 000 mL 11.5 m〇i) ’同時保持溫度低於5〇c。在㈣。c將
將反應混合物加熱2.5 h， 120059.doc min ’且隨後添加3_(4_胺基·6•甲 ι(1〇84·2 g，4.06 mol)。在回流下 ’且隨後藉由蒸餾將體積降低至約 -89- 200811111 一半之體積。添加醋酸異丙酯（10.84 L)，保持溫度高於 5 0 C且將溫度保持在6 0 °C，歷時1小時。經3小時時段將溶 液冷卻至0°C，且在3±3°c另外陳化約10小時。將沉澱過濾 且以冷束乙酸異丙g旨··甲醇之混合物（約1 〇: 1，在3 土 3。〇 3 2 6 L)洗滌且隨後以冷凍醋酸異丙酯（在3 土2·丨L)洗務。在 真空中在55C乾燥固體以提供標題化合物之鹽酸鹽（933 2 g) · LCMS: tRET=3.20 min ; MH+=282。用氫氧化納（1 μ、 2720 mL，隨後2Μ、13 mL)處理水（5·28 L)與2-四氫呋喃 (8·7 L)之混合物中此材料（874_1 g，2·76 mol)之部分（直至 達到pH=7)。分離有機相且以水（6」L)洗滌，且以2_甲基 四氫呋喃（4.4 L)反萃取水層萃取物。將所組合之有機萃取 物蒸發至接近乾燥，且隨後添加甲苯（4·4 L)且蒸發混合物 以提供標題化合物（767.4 g)。 LCMS: tRET=3.17 min ; MH+=282。 中間物23 : 3-(4_{[4-[5·氟-2-(甲氧基）苯基】-2_羥基曱 基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-ljH^吲唑-；1_基）苯曱酸 曱酯
在乙腈（〇·4 ml)中與一些小分子篩一起攪拌2_{2吋5_氟 (甲氧基）苯基>2-曱基丙基}_2_(三氟甲基）氧，元（其可根據 WO 04/063163 製備，96 mg，0.33 mmol)、3-(4-胺基 6 甲 120059.doc -90- 200811111 基-1//-吲唑-1-基）苯甲酸甲酯（85 mg，〇·3 mmol)及三氣甲 磺酸鏡（28 mg，0.045 mmol)。隨後將所得混合物加熱至回 流（80°C )隔夜，且隨後使其冷卻至室溫。將混合物傾入乙 酸乙酯（5 mL)中且以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水溶液依次洗 滌。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥且隨後濃縮，且藉由 矽膠柱層析（環己烷中10%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到呈 白色固體狀之標題化合物（75 mg)。 LCMS: tRET=4.08 min ; MH+=574 〇 中間物24 : 3_(4-{[(2/?)-4-[5-氟_2-(甲氧基）苯基卜2_羥基-心 甲基-2-(三氣甲基）戊基】胺基}-6-甲基-1好-«弓丨嗤-1-基）苯甲 酸甲酯
在室溫氮氣份下將（2及)-2-{2-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-曱 基丙基}-2-(三敗甲基）氧p元（530 mg，1.81 mmol)添加至乙 腈（2.5 mL)中，隨後添加3-(4-胺基-6-甲基-1//-吲唑_1-基） 苯甲酸曱酯（590 mg，2.1 mmol)及三氟曱磺酸镱（197 mg， 0.37 mmol)。隨後將所得混合物加熱至回流（83°c)隔夜， 隨後使其冷卻至室溫且以乙酸乙酯（7 mL)稀釋。將混合物 以飽和碳酸氫鈉（10 mL)及水（1〇 mL)依次洗滌、乾燥且濃 縮。隨後藉由管柱層析（環己烷中10%乙酸乙酯）純化殘餘 物以在濃縮後得到標題化合物（54〇 mg)。 120059.doc -91 - 200811111 LCMS: tRET=4.08 min ; MH+=574。 實例1 : TV-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧 基）苯基]-2 -經基-4-甲基-2-(二氟甲基）戍基]胺基}-6-甲 基-1丑-吲唑-1-基）苯曱醯胺
將N，N-二異丙基乙基胺（0.109 mL，0.625 mmol)添加至 3-(4·{[4-[5 -氟-2-(曱氧基）苯基]-2-經基-4-曱基-2-(三氟^甲 基）戊基]胺基}-6-曱基-1F-吲唑-1_基）苯曱酸（70 mg，0.125 mmol)及 HATU(47.5 mg，0·125 mmol)於 DMF(2.5 mL)中之 溶液中且在室溫下將該溶液攪拌5 min。添加甘胺酸鹽酸 鹽（34.6 mg，0.313 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜， 且隨後分溶於2 M HC1(50 mL)與乙酸乙酯（50 mL)之間。將 有機層分離、以碳酸氫鈉溶液（50 ml)洗滌、經無水硫酸鈉 乾燥且蒸發以得到粗產物，其藉由質量導向之自動製備 (系統B)純化以得到標題化合物（62.5 mg)。 LCMS: tRET=3.59 min ; MH+=616。 藉由對掌性HPLC於2英吋x20 cm Chiralpak AD管柱上， 以流動速率為75 mL/min之庚烷：EtOH 2:8溶離而解析該 外消旋材料以提供實例1-A(鏡像異構物A，15.2 mg)及實 例1-B(鏡像異構物B，17.5mg)。 實例1-A(鏡像異構物A):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm 120059.doc -92- 200811111
Chiralpak AD管柱，庚烷：EtOH 2:8，以 1 ml/min 溶離）： tRET=6.7 min 〇 LCMS: tRET=3.60 min ; MH+=616 〇 實例1-B(鏡像異構物B):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烧：EtOH 1:9，以 1 ml/min溶離）： tRET=l 1.3 min o LCMS: tRET=3.60 min ; MH+=616。 實例2 : TV-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧 基）苯基】-2-經基-4-曱基-2-(三氣甲基）戍基]胺基}-6-甲基_ 1J7-吲唑-1-基）_7V-甲基苯甲醯胺
類似於實例1由3-(4·{[4-[5-氟_2-(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4 -甲基- 2- (二敗甲基）戍基]胺基}-6 -曱基-1 //-。弓丨ϋ坐-1 -基） 苯甲酸及肌胺醯胺鹽酸鹽製備。 LCMS: tRET=3.57 min ; ΜΗ+=630。 藉由對掌性HPLC於2英吋x20 cm Chiralpak AD管柱上， 以流動速率為75 mL/min之庚烧：EtOH 4:6溶離而解析86.2 mg此外消旋材料以提供實例2-A(鏡像異構物A，28.7 mg) 及實例2·Β(鏡像異構物B，31.5 mg)。 實例2-A(鏡像異構物A):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烷：EtOH 4:6，以 1 ml/min 溶離）： 120059.doc -93 · 200811111 t r e τ = 1 〇 · 9 m i η 〇 LCMS: tRET=3.58 min ; MH+=630 〇 實例2-B(鏡像異構物B):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烧·· EtOH 4:6，以 1 ml/min溶離）·· tRET= 19.1 mill o LCMS: tRET=3.58 min ; MH+=630。 實例3 : iV-[(li?)-2_胺基-1-甲基-2_侧氧基乙基】_3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}_6_甲基-1丑-吲唑-1-基）苯甲醯胺
類似於實例1由3-(4_ {[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戍基]胺基}-6-甲基-1 σ引唾-1 -基）苯 甲酸及D-丙胺醯胺鹽酸鹽製備。 LCMS: tRET=3.65 min ; ΜΗ+=630。 藉由對掌性HPLC於2英吋x20 cm Chiralpak AD管柱上以 流動速率為75mL/min之庚烧··EtOH2:8溶離解析95.8mg 此非對映異構物之混合物以提供實例3-A(非對映異構物 A，42.4 mg)及實例3-B(非對映異構物B，45.2 mg)。 實例3-A(非對映異構物A):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烷：EtOH 2··8，以 1 ml/min溶離）： tRET=5.1 min 〇 120059.doc •94- 200811111 LCMS: tRET=3.66 min ; MH+=630。 實例3_B(非對映異構物B):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD 管柱，庚烷：Et0H 2:8,以i ml/min 溶離）： tRET=l〇.9 min 〇 LCMS: tRET=3.66 min ; MH+=630。 實例4 : 7V-[(1*S)_2-胺基-l_甲基-2-側氧基乙基】-3-(4-{[4-[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基卜2_羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基】胺 基}-6-甲基-1丑-吲唑-1-基）苯甲醯胺
類似於實例1由3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-17/-吲唑-1-基） 苯甲酸及L-丙胺醯胺鹽酸鹽製備，其中系統A用於藉由質 量導向之自動製備純化。 LCMS: tRET=3.53 min ; MH+=630。 實例5 : 7V-(2-胺基·甲基-2-側氧基乙基）-3-(4_{[4·[5· 氟-2-(甲氧基）苯基卜羥基甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基吲嗤基）苯甲酿胺
120059.doc -95- 200811111 類似於實例1由3-(4-{[4_[5-氟_2·(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基） 苯甲酸及2-曱基丙胺醯胺製備。 LCMS: tRET=3.70 min ; MH+=644。 藉由對掌性HPLC於25 cmx2 cm Chiralpak AD管柱上， 以流動速率為15 mL/min之庚烷：EtOH 1:1溶離而解析16 mg此外消旋材料以提供實例5-A(鏡像異構物A，6.0 mg)及 實例5-B(鏡像異構物B，5.2 mg)。 實例5-A(鏡像異構物A):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烧：EtOH 1:1，以 1 ml/min 溶離）： t r e τ = 14 · 8 m i η 〇 LCMS: tRET=3.58 min ; ΜΗ+=644 〇 實例5-B(鏡像異構物B):分析對掌性HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD 管柱，庚烧：EtOH 1:1，以 1 ml/min溶離）： t r e τ=2 3 · 8 m i η 〇 LCMS: tRET=3.58 min ; ΜΗ+=644。 實例6: l-{[3-(4_{[4_[5-氣-2-(甲氧基）苯基]-2 -經基-4-甲 基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1J7-吲唑-1-基）苯基]羰 基}_L-脯胺醯胺
120059.doc -96- 200811111 類似於實例1由3-(4-{[4-[5-氟_2_(曱氧基）苯基]-2-羥 基-4-甲基_2-(三氟曱基）戊基]胺基}_6-甲基q仏σ引唑^基） 苯甲酸及L·脯胺醯胺製備，其中系統a用於藉由質量導向 之自動製備純化。 LCMS: tRET=3.52 min ; MH+=656。 實例7 : 1·{[3-(4-{[4_[5-氟-2-(甲氧基）苯基】_2-幾基-4-甲 基二氟甲基）戊基]胺基}_6_甲基-1^-ϋ弓丨唾基）苯基】擬 基}-〇-脯胺醯胺
0=3^ 類似於實例1由3-(4-{[4_[5-氟_2_(甲氧基）苯基]_2_羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_甲基-1丑引吐-1-基） 苯甲酸及D-脯胺醯胺製備。 LCMS: tRET=3.63 min ; ΜΗ+=656。 藉由對掌性HPLC於2英对Χ20 cm Chiralpak AD管柱上以 流動速率為75 mL/min之庚烷：EtOH 1:9溶離解析118.8 mg 此非對映異構物之混合物以提供實例7-A(非對映異構物 A ’ 59 mg)及實例7_B(非對映異構物b，61 mg)。 實例7-A(非對映異構物a，2R異構體）：分析對掌性 HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烧：EtOH 1:9， 以 1 ml/min溶離）：tRET=8.4 min。 120059.doc -97- 200811111 LCMS: tRET=3.63 min ; MH+=656。 實例7-B(非對映異構物B，2S異構體）：分析對掌性 HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD管柱，庚烷：EtOH 1:9， 以 1 ml/min溶離）：tRET=22.4 min。 LCMS: tRET=3.63 min ; MH+=656。 實例7_A : 1-{[3-(4-{[(2杓-4_[5_氟-2-(甲氧基）苯基】-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基吲唑-1-基） 苯基]羰基}-D-脯胺醯胺
方法A : 將N，N-二異丙基乙基胺（0.017 mL，0.098 mmol)，接著 HATU(7.8 mg，0.02 mmol)添加至 3-(4-{[(2i〇-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基）苯曱酸（11 mg，0.0196 mmol)於無水 DMF(0,3 mL)中之溶液中，且在室溫氮下將溶液攪拌10 min。添加D-脯胺醯胺（6 mg，0.052 mmol)且在室溫下將混 合物攪拌隔夜，且隨後冷凍6天。以曱醇將所得黃色溶液 稀釋為0.5 mL且藉由質量導向之自動製備（系統B)純化。 將含有產物之溶離份分溶於二氣甲烷與碳酸氫鈉水溶液之 間。以二氣甲烷再萃取水層且以水及鹽水依次洗滌所組合 120059.doc -98 - 200811111 有機萃取物，經由疏水性玻璃料乾燥且在真空中蒸發以得 到標題化合物（4.7 mg)。
LCMS: tRET=3.51 min; MH+=656。分析對掌性 HpLC (25x0.46 cm Chiralcel OJ管柱，庚烷：EtOH 4:1，以 1 niL/min溶離）：tRET= 13.9 min。使用前述分析對掌性hplc 系統’先前分離之實例7之非對映異構物展示tRET=138 min(實例 7-A)及 20.9 min(實例 7-B)。 實例B : 在氮下將3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]_2_羥基_4_曱 基二氟甲基）戊基]胺基}-6 -甲基-1 ϋ引嗤· 1 _基）苯甲酸 (464.3 g，0.83 mol)添加至DMF(2.8 L)中，且將溫度調整 為20 士 ，隨後添加愚沁二異丙基乙基胺（434 mL，3 eq) 及HATU(331 g，1·〇5 eq)。隨後在20 士 3〇c將所得混合物攪 拌約1小時。隨後添加D-脯胺醯胺（115 g，ι·〇 m〇1)且在 20士3°C攪拌所得混合物直至反應完成（約2小時）。將水（4·6 L)添加至混合物且將產物萃取入τβμΕ(3χ2·8 L)中。以飽 和鹽水（2χ約4·5 L)洗滌所組合ΤΒΜΕ萃取物，且隨後在減 壓下濃縮至乾燥，且最後在40°C在真空下乾燥以得到標題 化合物及其2S非對映異構物（1_{[3_(‘{[(25>4_[5_氟_2气甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_甲 基-Ι/f-吲唑_1_基）苯基]羰基卜〇_脯胺醯胺）之混合物（5 η」 g)。 LCMS: tRET=3.53 min ; MH+=656。 藉由對掌性HPLC使用具有填充有Chiralpak AD 2〇微米 120059.doc -99- 200811111 對掌性固定相之75 mm ί·(1·χ25〇 mm預製備HpLC管柱之 Varian SD-2 800G Prep HPLC系統設定，將％ g類似製備 之材料分離成其非對映異構物。將外消旋體溶解於乙醇 (15 mL中1 ·5 g至2·7 g批量）中以供管柱注射。以流動速率 為140mL/min之1:1乙醇：甲醇將管柱溶離約 且隨後以530 mL/min溶離第二溶離異構體。收集第一溶離 2R非對映異構物作為通常於8·8 min與14·6 之間溶離之 浴離份。收集通常自14·6 min及16.2 min溶離之混合溶離 份且將此等混合溶離份蒸發且使用相同方法再處理。蒸發 含有第一溶離非對映異構物之溶離份以提供含有1 %之相 對非對映異構物之1-{[3-(4-{[(2Λ)-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-孓羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6•甲基-丨凡吲 嗤-1-基）苯基]羰基卜D-脯胺醯胺（2R非對映異構物，39,7 g)。l-{[3-(4-{[(2i?)-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_ 羥基-心甲 基-2-(二氟甲基）戊基]胺基}_6_甲基_1丑_吲嗤_1_基）苯基]羰 基卜D-脯胺醯胺（2i?非對映異構物）：分析對掌性 HPLC(25x〇.46 cm Chiralpak AD-H管柱，1:1 乙醇：甲醇， 以〇.7mL/min溶離，管柱溫度糾它）：tRET=87lnin(2S異構 體 tRET=14.9 min) 〇 自甲苯再結晶類似製備之l-{[3-(4-{[(2i?)-4-[5·氟-2_(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基_2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_甲 基-If ,唾-1-基）苯基]羰基卜〇_脯胺醯胺之批次。在 5〇土3°C 將 1-{[3-(4·{[(27〇-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_ 經 120059.doc -100- 200811111 基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6 -曱基-1//-吲嗤-1-基） 苯基]羰基}_D-脯胺醯胺（221 g)添加至甲苯（5.52 L)。使溶 液澄清且添加甲苯之線洗滌（440 mL)。隨後在經約1小時 冷卻至20±3°C之前在50±3°C將混合物攪拌 45 min 〇 在 20士3°C使漿液陳化約2小時，隨後冷卻至10±3^且陳化95 min。在真空下濾出固體，以甲苯（預過濾，2x66〇 mL)洗 務’且在真空下在80°C乾燥至恆重以得到標題化合物（丨8i g) 0 起始熔點（DSC) : 114。〇 LCMS: tRET=3.52 min ; MH+=656 〇 特徵XRPD角度及d間距記錄在表1中。 2Θ/0 d_間距/A 5.7 15.4 7.1 12.4 8.2 10.7 10.0 8.9 10.8 8.2 表1 實例8 : N-[(lS)-2-胺基4-(羥甲基側氧基乙基卜3_(4_ {[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基】_2-羥基·‘甲基-2_(三氟甲基）戊 基】胺基}-6_甲基-1H_吲唑-1-基）苯甲醯胺 120059.doc -101- 200811111
類似於實例1由3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基_ 4-甲基_2·(三氟甲基）戊基]胺基}·6·甲基q丑_吲唑-^基）苯 甲酸及L-絲胺醯胺製備，其中系統A用於藉由質量導向之 自動製備純化。 LCMS: tRET=3.40 min ; MH+=646。 實例9 : 7V-(2·胺基-2-側氧基乙基）-3-(4_{[4-(5-氟-2-羥基苯 基）-2-羥基-4-甲基-2_(三氟甲基）戊基】胺基卜6·甲基-1丑·吲 唑-1_基）-#-曱基苯甲醯胺
在氮下將#-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲 氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_甲 基-17/-吲唑-1-基）-#-甲基苯甲醯胺（55.1 mg，0.0875 mmol)溶解於無水二氯甲烷（〇·2 mL)中且冷卻至_78°C(固體 二氧化礙（cardice)/丙_恆溫浴）。隨後逐份添加三溴化删 (於二氣甲烧中1·0 M)(0·435 mL，0.435 mmol)且在5分鐘後 使該混合物升溫至室溫。在室溫下將反應攪拌6小時，再 冷卻至-78°C且使用甲醇（1 mL)中止。當添加更多二氯甲烷 120059.doc -102- 200811111 (1 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)時使反應升溫至室 溫，且劇烈攪拌混合物且隨後傾於疏水性玻璃料上且收集 二氣曱烷層且在真空中蒸發。藉由質量導向之自動製備 (系統B)純化此粗產物。組合含有產物之溶離份且分溶於 二氯甲烧與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。以二氯甲烧再萃取 水層兩次且以水及鹽水依次洗滌所組合有機萃取物，經由 疏水性玻璃料乾燥且在真空中蒸發以得到標題化合物（17.2 mg)。 LCMS: tRET=3.41 min ; MH+=616。 實例10 : iV_(2-胺基-2_側氧基乙基）_3-(4_{[4-(5-象-2-經基 苯基）-2-羥基-4-甲基_2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基_lj&_ 吲唑-1-基）苯甲醯胺
類似於實例9由#-(2_胺基·2_侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟」2-(甲氣基）苯基]-2-經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1/^吲唑-1-基）苯甲醯胺製備。 LCMS: 1：ret=3.43 min ; ΜΗ+=602 〇 實例11 : Τν-[(1Λ)_2-胺基·1·甲基_2·側氧基乙基】_3_(4][心 (5-氣-2 -經基苯基）-2_經基-4_甲基-2_(三氟甲基）戊基】胺 基}-6-甲基-1/Γ-吲唑-1-基）苯甲醯胺 120059.doc -103- 200811111
類似於實例9由7V-[(li〇-2-胺基-1·甲基_2_侧氧基乙基卜3_ (4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-魏基-4-曱基_2-(三氣曱基） 戊基]胺基}-6 -曱基-17/-叫丨嗤-1-基）苯甲酿胺製備。 LCMS: tRET=3.49 min ; ΜΗ+=616。 實例12 : 1-{[3-(4-{[4_(5-氟-2-羥基苯基）_2_羥基_4_甲基_2_ (-"•氣甲基）戍基]胺基} - 6 -甲基-1及-η弓丨啥_ 1 _基)苯基】叛 基}-1>-脯胺醯胺
除升溫至室溫後將反應攪拌隔夜而非6小時外，類似於 實例9由1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_羥基_4_甲 基_2_(二氟甲基）戍基]胺基}-6 -甲基-1 //_ η弓丨嗤基）苯美]幾 基丨-D-脯胺醯胺製備。 LCMS: tRET=3.32 min ; ΜΗ+=642。 實例13 : 3-(4-{[4-[5_氟-2-(甲氧基）苯基卜羥基_4_曱基_2_ (二氟甲基）戊基]胺基}-6-曱基- 弓丨嗤小基）…_[2_(甲基 胺基）-2-側氧基乙基]苯甲醯胺 120059.doc -104- 200811111
類似於實例1由3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥 基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基]胺基甲基-1丑·吲唑-1-基） 苯甲酸及7V1-甲基甘胺醯胺，其中系統A用於藉由質量導向 之自動製備純化。 LCMS: min ; MH+=630 〇 實例14 : 7V-[(15>2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3_(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基】-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基] 胺基}-6-甲基吲唑-1-基）-ΛΓ-甲基苯曱醯胺
將 Ν，Ν·二異丙基乙基胺（0.044 mL，0.25 mmol)及 HATU (20.1 mg，0.053 mmol)添加至 #-{[3-(4-{[4-[5_ 氟-2-(甲氧 基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}— 6-甲 基-1丑-吲嗤-l-基）苯基憤基}亦甲基-L·丙胺酸（32.4 mg， 0.05 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中，且在室溫氮下將溶 液擾拌10 min。添加於二惡烷中之氨（5 μ，；l〇1 mL，5.05 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物以甲醇稀 釋且藉由質量導向之自動製備（系統B)純化，且將含有產 120059.doc -105· 200811111 物之溶離份分溶於二氯甲烷與碳酸氫鈉溶液之間。將有機 相分離、與第二二氯甲烷萃取物組合、以水洗滌兩次、經 由疏水性玻璃料乾燥且蒸發以得到標題化合物（n㈤幻。
實例15 : 7ν·[(1Λ)-2-胺基_1_甲基側氧基乙基卜3-(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基】 胺基}-6-甲基-1丑-吲嗤基甲基苯甲醯胺
類似於實例14由iV-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-經基-4-甲基-2_(三氟曱基）戊基]胺基卜甲基“仏吲σ坐-基）苯基]羰基甲基-D-丙胺酸及氨製備。 LCMS: tRET=3.52 min ; ΜΗ+=644。 實例16 : N_[(li?)-2_胺基-1-(羥甲基）-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4_[5_氣_2-(曱氧基）苯基]-2-經基-4·甲基_2_(三氣甲基）戊 基]胺基卜6-甲基-1H-吲唑-1_基）苯甲醯胺
類似於實例14由iV»{[3-(4-{[4-[5_氟-2-(甲氧基）苯基]-2- 120059.doc -106- 200811111 羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_甲基-17/-吲唑_1β 基）本基]樓基} - D -絲胺酸及氣製備。 LCMS: min，ΜΗ =646 〇 實例 17 ·· l-{[3-(4-{[(2i?)_4-(S-氟-2-羥基苯基）-2-羥基 | 甲 基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基-ljy·吲唾基）苯基】幾 基卜脯胺醯胺
在氮下將l-{[3-(4-{[(2i〇-4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]羥 基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基]胺基卜6_甲基_1/7_吲唑_丨_基） 本基].基}_D-脯胺醯胺（340 mg，0.5185 mmol)溶解於無 水二氯甲烷（12 mL)中且冷卻至-78。〇(固體二氧化碳/丙酮 恆溫浴）。隨後在氮下逐份添加三溴化硼（於二氣曱烷中i 〇 Μ，2.57 mL，2.57 mmol)且在$分鐘後使該攪拌混合物緩 慢升溫至室溫。4小時後，LCMS表明發生少量反應且將混 合物再冷卻至-78°C，且再次添加三溴化硼（於二氣甲烷中 1·0 Μ，2 mL，2 mmol)且隨後在室溫下將混合物攪拌隔 夜。LCMS亦指示反應不完全且再一次將混合物再冷卻 至-78 C且添加更多三溴化硼（於二氯曱烷中1〇 M，2 mL， 2 mmol)且在再冷卻至-78t之前在室溫下將混合物攪拌3小 時，且藉由逐漸添加甲醇（5 mL)來中止。當添加更多二氣 120059.doc •107- 200811111 甲烷（30 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（75 mL)時使反應升溫 至室溫且將混合物劇烈攪拌5分鐘。藉由流經疏水性玻璃 料且在真空中蒸發使有機相分離。藉由質量導向之自動製 備純化該粗產物。組合含有產物之溶離份且分溶於二氯甲 烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層以水及鹽水依次 洗滌，經由疏水性玻璃料經由且在真空中蒸發以得到標題 化合物（98 mg)。 LCMS: tRET=3.36 min ; MH+=642 〇 多晶型物實驗 藉由下列方法製備晶態形式之1_{[3_(4_{[(2及)_4_[5_氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基_4_甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_ 甲基_1丑』弓卜坐小基）苯基脯胺醯胺： 將甲苯（0·5 mL)添加至非晶形ι][3_(4_{[(2βΗ-[5-氟_2_ (甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_ 甲基_1丑_。弓卜坐-1_基）苯基]羰基}_D-脯胺醯胺（25叫）且使漿 液溫度# % (1小時區間内〇至4〇。〇 )2 · 5天。藉由在室溫、壓 力下迫使溶劑穿過玻璃料使固體分離，且隨後使其在環境 溫度下風乾，歷時1-2天。 使用DSC(差示掃描熱量測定）及xrpd(X射線粉末繞射） 表徵所得晶態形式。 差示掃描熱量測定（DSC) 使用ΤΑ Q1 〇〇〇熱量計，序列號looo-o 126獲得晶態卜{[3-(4· {[(2i?)-4-[5-氟-2·(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基·2-(三氟 甲基）戊基]胺基卜6-甲基-1//«吲唑-1-基）苯基]羰基卜D-脯胺 120059.doc -108- 200811111 醯胺之DSC溫譜圖。將樣品稱量於鋁釜中，將釜蓋置於頂 部且在未密封該釜之情況下略為卷邊。使用1〇cc mirT1 之 加熱速率進行實驗。 數據說明於圖1中。 X射線粉末繞射（XRPD) 晶恶 1-{[3-(4-{[(2Λ)-4-[5-氟-2·(甲氧基）苯基]·2_ 經基 曱基_2-(三氟甲基）戊基]胺基}冬甲基^吲唑小基）苯基] 羰基}-D-脯胺醯胺之X射線粉末繞射（XRpD)圖案展示於圖 2中。使用 XCelerator偵測器於PANalytical X，pert pro粉末 繞射儀，PW3040/60型，序列號DY1850上獲得數據。獲得 條件為：輻射·· Cu Κα，發電機電壓：40 kV，發電機電 流：45 mA，起始角度：2·〇 〇2θ，終止角：4〇 〇 〇2θ，步 長：0.0167 1Θ，每個步之時間：31·75秒。藉由將數毫克 之樣品安放於矽晶圓（零本底）平板上製備樣品，得到粉末 薄層。特徵XRPD角度及d間距記錄在表2中。 固態形式之特徵峰與計算晶格間隔概括於表2 Highscore軟體量測峰位。 2Θ/0 d-間距/A 4.1 21.7 5.7 15.5 7.1 12.4 8.2 10.8 9.0 9.8 10.0 8.9 120059.doc -109- 200811111 10.7 8.2 11.4 7.8 12.8 6.9 13.4 6.6 14.1 6.3 14.5 6.1 15.6 5.7 17.6 5.0 18.0 4.9 18.7 4.7 20.6 4.3 21.0 4.2 表2 醫藥組合物實驗 鼻内使用之組合物 在下文之組合物中，數量表示為以組合物之總重量計之 、/ 重量％。 方法 將1-{[3-(4-{[(2幻-4-[5-氟-2_(甲氧基）苯基]_2_羥基_4_甲 基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基弓|嗤-1_基）苯基]幾 基}-D-脯胺醯胺（10 mg±l mg)稱量於閃爍瓿中且使用 Gilson吸移管添加5 mL適當媒劑。用超音波將各混合物處 理2分鐘，時而手動震盪以確保完全分散且潤濕。隨後將 樣品置於機動震盪器上且輕微攪動隔夜。 120059.doc -110- 200811111 懸浮液 使用（例如）下列賦形劑製備1_{[3-(4-{[(2幻-4_|>氟-2-(甲氧基）苯基經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_ 甲基-1 吲0坐-1 -基）苯基]魏基} -D-脯胺醯胺之懸浮液组合 物： 0.2% 4.5% 0.3% 0.015% 1.48% 0.96% 0.005% 至 100% l-{[3_(4-{[(2i〇_4二[5-氟·2-(甲氧基）苯基]-2_ 羥基-4-甲基_2·(三氟曱基）戊基]胺基}-6_曱 基_1扒，吐小及）苯基]幾基卜D-脯胺醯胺 木糖醇 山梨酸鉀 EDTA(乙二胺四乙酸二納二水合物） 檸檬酸鈉 檸檬酸 聚山梨醇醋80 水 溶液 使用（例如）下列賦形劑製備l-{[3-(4-{[(2i〇-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2_羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}_6_ 曱基-1F-吲唑_1·基）苯基]羰基}-D-脯胺醯胺之溶液組合 物： 0.2% 4.5% 1-{[3-(4-{[(2Λ)-4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]_2_ 羥基-4-甲基-2-(三氟曱基）戊基]胺基}_6_甲 基-1//-1丨吐-1-基）苯基]幾基} -D-脯胺酿胺 木糖醇 120059.doc -111- 200811111 山梨酸卸 0.3% EDTA(乙二胺四乙酸二鈉二水合物） 0.015% 檸檬酸鈉 1.48% 檸檬酸 0.96% 聚山梨醇酯80 1.0% 水 至 100% 生物實驗 活體外數據 糖皮質激素受體結合檢定 藉由評估化合物與Alexa 555螢光標記之地塞米松衍生物 競爭之能力測定化合物結合糖皮質激素受體之能力。化合 物經溶劑化且稀釋於DMSO中，且直接轉移於檢定平板 中。將螢光地塞米松及部分純化之全長糖皮質激素受體連 同緩衝劑組份一起添加至平板中以使GR蛋白質穩定（包括 穩定肽（Panvera編目號P2815))且在室溫下在黑暗中培育2 小時。藉由量測混合物螢光極化信號之降低分析螢光配位 體之置換來評估各化合物之結合。 實例 1、1-A、1-B、2、2-A、2-B、3、3-A、3-B、4、 5、5-A、5·Β、6、7、7-A、7-B及8至15展示此檢定中 pIC5〇 >7之糖皮質激素結合。 糖皮質激素介導之NFkB活性轉錄抑制 如先前於Ray，K.P·，Farrow，S·，Daly，M·，Talabot，F.及 Searle， N. ’’Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha， and 120059.doc -112- 200811111 inhibition by glucocorticoids” Biochemical Journal (1997) 328: 707-15中所述，人類A549肺上皮細胞經工程化以在 NFkB依賴型ELAM啟動子之遠端區域支配下含有分泌胎盤 鹼性磷酸酶基因。 使化合物溶劑化且稀釋於DMSO中，且轉移直接於檢定 平板中使得DMSO之最終濃度為0.7%。添加細胞後（每孔 40K)，在添加3 ng/ml人類重組性TNFa前將平板培育1 hr。 持續培育16 hr後，藉由添加0.7體積之檢定緩衝液（溶解於 1 Μ二乙醇胺、0.28 M NaCl、0.5 mM MgCl2中之 1 mg/ml 對硝基苯基磷酸鹽）後在405 nM量測光密度隨時間之變化 來測定鹼性磷酸酶活性。建構劑量反應曲線，自其估計 EC50 值。 實例 1、1-A、2、2-A、2-B、3、3-A、4、5、5-A、6、 7、7-A及8至17展示此檢定中pEC5o>8·5。 檢定孕激素受體活性 以PBS洗滌密度為80%融合之CV-1細胞之T225燒瓶，使 用0.25%胰蛋白酶使其自燒瓶脫離且使用Sysmex KX_21N 計數。於含有10% Hyclone、2 mM L·麩胺酸酯及1% Pen/140 細胞 /μΐ 之 Strep，且經 10% PRb-BacMam 及 10% MMTV-BacMam轉導之DMEM中稀釋細胞。將70 ml懸浮液 細胞分配於含有所需濃度之化合物之白色Nunc 384孔平板 之各孔中。24 h後將10 μΐ Steadylite添加至平板之各孔 中。在於Viewlux讀取器上讀取之前，使平板在黑暗中培 育10 min。建構劑量反應曲線，自其估計pEC5〇值。 120059.doc -113 - 200811111 實例 l-B、2、2-A、2-B、3-B、5-B、6、7、7_A、7-B、 8至10、12、14至17展示此檢定中pEC5〇<8。 在根據上文檢定中之活性描述實例中，應理解至少一種 異構體、例如異構體（諸如外消旋體）之混合物中之鏡像異 構物具有所描述活性。另一鏡像異構物在功能檢定之情況 下可具有類似活性、較少活性、無活性或可具有某些拮抗 劑活性。 一 口 活體内數據 鼻内給與之LPS於雄性CD大鼠中誘導嗜中性球增多症 化合物/媒劑預處理 將雄性CD大鼠150-200 g以異氟烷（5%，2 L/min 〇2， 1 L/min NO)麻醉且當使用100 μ1 Gils〇n吸移管以每個鼻孔 25 μΐ劑量體積給與測試化合物或媒劑（鹽水中〇2% 丁㈣⑶ 8〇)時保持垂直。將吸移管之頂端在鼻孔中插入約3 mm且 滴注給藥物質。給藥後，在自麻醉恢復期間，將動物以仰 臥安勢安放。 LPS激發治療方案 給與化合物或媒劑約三十分鐘後，如上將大鼠再次麻 醉，隨後以同樣方式給與25微升/鼻孔磷酸鹽缓衝生理食 鹽水媒劑、（PBS)或10 mg/ml脂多糖（LPS)。 經鼻灌洗方案 PBS/LPS激發後4小時，以腹膜内給與之過劑量的戊巴 比通鈉（sodium pentobarbitone)挑選動物。使氣管暴露且做 一個小型切口，將管朝鼻腔直立插入切口中。隨後以15 120059.doc •114- 200811111 ml鼻灌洗（NAL)液體（溶解於1公升PBS中之3.72 g EDTA及1 g牛血清白蛋白）洗滌鼻。 在1300 rpm將NAL樣品離心7分鐘，將所得細胞顆粒再懸 浮於0.5 ml NAL液體中，且使100 μΐ經受FACS分析以確定 嗜中性細胞數。嗜中性細胞表示為每毫升原始nal體積。 噁唾酮誘導之小鼠耳皮膚緩髮型過敏症模型（DTjj) 敏化方案 在敏化前，刮削所有小鼠（雌性BALB/c HM4 g， Charles River，UK)之側腹以使得敏化劑與皮膚更好的接 觸僅將媒劑（1份撤揽油比4份丙酮）塗覆於本底組。藉由 在刮削側腹局部施用50 μΐ 2.5%之噁唑酮溶液（25 mg/ml)進 行敏化。五天後，在麻醉（5%異氟烷，2 L/min 〇2)下使用 工程卡钳量測耳厚度。 化合物給藥方案 激發1小時前及3小時後，在麻醉下在右耳僅以1〇 μ1媒劑 (乙醇）或化合物溶液向動物局部給藥。 激發方案 在麻醉下以0.25%噁唑酮溶液（2.5 mg/ml，1份撖欖油比4 份丙酮；於各耳之背部20 μ1)激發動物。激發後以小時， 再次量測耳厚。 隨後自激發及化合物治療組減去本底組之平均耳厚，以 得到各治療所誘導之特定耳厚增加。未治療左耳指示測試 化合物之全身活性。 在所測试之活體内模型系統中，發現Η[3·(4_{[(2及)_4_ 120059.doc -115- 200811111 [5-氟-2_(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基] 胺基}_6-甲基-1丑-吲唑-1-基）苯基]羰基卜D-脯胺醯胺與氟 替卡松丙酸鹽之效能類似或比其效能更高。 除非上下文另作要求，否則遍及說明書及下文之申請專 利範圍應瞭解字眼’包含’（’C〇mprise’）及諸如’包含， (’comprises’及’comprising》之變更暗含包括所述整數或步 驟或整數群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟 群。 由該說明書及申請專利範圍形成其部分之申請案可用作 對於任何後續中請案而言優先之基礎。該後續Μ案 請專利範圍可關於本文中所描述之 合。其可採用產物、組合物、方法或用途請求=的: 可包括（舉例而言且無限制）下列請求項。 /式且 此申請案中所描述之專利及專利申請 入本文中。 7丨八的方式倂 120059.doc 116-

Claims (1)

  1. 200811111 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物：
    其中： A1表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羥基-苯基；
    R1 表示-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5或-N〇 ; R2表示氫或甲基； R3表示氫且R4表示氫、甲基或羥甲基，或R3及R4各自表 示甲基；且 R5表示氫或甲基； 或其具有生理學功能之衍生物。 2·如請求項1之化合物，其中A1表示5 -氟-2-甲氧基-苯基。
    3·如請求項1或2之化合物，其中Rl表示一 。 4· 一種如實例1至17中任一項所述之化合物或其具有生理 學功能之衍生物。 5· 一種化合物，其為： ’（2·胺基_2·侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氣甲氧基）苯 120059.doc 200811111 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6_甲基4好 吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）笨 基]-2-經基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基 吲唑-1-基）苯甲醯胺（對映異構物A); 尽（2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯 基]-2-經基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺基卜6 -甲基 吲唑-1-基）苯曱醯胺（對映異構物B); iV-(2-胺基-2 -側氧基乙基）-3_(4-{[4·[5 -氟·2_(甲氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基 吲唑-1-基）-iV-甲基苯甲醯胺； #-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(4·{[4-[5·氟-2-(甲氧基）苯 基]-2 -經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基_ 吲唑-1-基）-翏甲基苯甲醯胺（對映異構物A); 尽（2•胺基-2-側氧基乙基）-3-(4-{[4-[5 -氟-2_(甲氧基）苯 基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基_17^ 吲唑-1-基）-iV-甲基苯甲醯胺（對映異構物B); ，[:(1及)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4_[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1F-吲唑-1-基）笨甲醯胺； 胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3·(4_{[4_[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2_羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基卜6-甲基-1/7-吲唑-1-基）苯甲醯胺（非對映異構物A); #-[(1及)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4_{[4-[5-氟-2· 120059.doc -2 - 200811111 (甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1丑-吲唑基）苯甲醯胺（非對映異構物b); 胺基-1-甲基_2_側氧基乙基]_3_(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]-2-經基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-1，1-二甲基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6_甲基-1丑-吲唑-1-基）苯甲醯胺； #-(2-胺基-1，1-二甲基-2-側氧基乙基）_3-(4_{[4-[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基]-2 -經基-4-甲基-2_(三敦甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1//-吲唑-1-基）苯曱醯胺（對映異構物a); #-(2-胺基-1，卜二甲基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-[5_氟-2-(甲乳基）苯基]-2 -羧基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-17/-吲唑-1-基）苯甲醯胺（對映異構物b); 1-{[3-(4-{[4-[5·氟-2-(甲氧基）苯基]-2·羥基_4_甲基—2·(三 氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1开-吲唑-1-基）苯基]羰基}_L_ 脯胺醯胺； 1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4_甲基_2_(三 氟甲基）戊基]胺基}-6-甲基-1开-吲唑-1-基）苯基]羰基卜D_ 脯胺醯胺； 1-{[3·(4-{[4-[5·氟·2-(曱氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三 氟甲基）戊基]胺基}-6 -甲基- Ι/Γ-σ引嗤-1-基）苯基]艘基卜d_ 脯胺醯胺（非對映異構物A); 1-{[3·(4_{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_經基-4-甲基-2-(三 120059.doc 200811111 氟甲基）戊基]胺基}-6 -甲基-1//»叫丨峻-1-基）苯基]幾基卜d-脯胺醯胺（非對映異構物B); N-[(liS)-2_ 胺基-1-(經甲基）-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲乳基）苯基]-2-無基-4 -甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6_甲基-1Η_σ弓丨嗤-1-基）苯甲酿胺； TV-(2 _胺基-2-侧氧基乙基）-3-(4-{[4-(5-敦-2-經基苯基）-2-經基-4-甲基- 2- (三氟^曱基）戊基]胺基}-6 -甲基- li/-叫卜坐_1_ 基）-#-甲基苯甲醯胺； iV-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3_(4-{[4-(5-氣-2-經基苯基）_2_ 經基-4-曱基- 2- (三氣曱基）戊基]胺基}-6 -甲基-1私。弓|。坐_ 1 _ 基）苯曱醯胺； iV_[(li〇-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4-(5·氟-2-羥基苯基）-2·羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊基]胺基}-6_甲 基-1//-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基）-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}-6-甲基-li/-吲唑-1-基）苯基]羰基}-D-脯胺 醯胺； 3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲 基）戊基]胺基}-6_甲基-1好_吲唑-1-基）-沁[2-(甲基胺 基）-2 -側氧基乙基]本甲酿胺， 沁[(1幻-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]_3-(4-{[4-[5·氟-2-(甲氧基）苯基]-2-說基-4-甲基-2-(二氟甲基）戊基]胺 基}-6 -曱基-1/ί-ϋ弓丨嗤· 1-基）甲基苯甲酿胺， 胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-(4-{[4_[5_氟_2- 120059.doc 200811111 (甲氧基）苯基]-2-羥基-4-甲基_2-(三氟甲基）戊基]胺 基}-6-甲基-1丑-吲唑-:^基）^-甲基苯甲醯胺； N-[(li?)-2-胺基-1-(羥曱基）_2_側氧基乙基]-3_(4_{[4_[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊基]胺 基}_6_甲基-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺； 1-{[3-(4-{[(27?)-4_(5_ 氟-2-羥基苯基）_2_ 羥基 _4_ 甲基 _2· (二氟甲基）戊基]胺基卜6_甲基-1付-吲唑-1-基）苯基]羰 基}-〇-脯胺醯胺；或 其具有生理學功能之衍生物。 6. —種化合物，其為： 1 {[3 (4-{[(2i?)-4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基卜2-經基·4_曱 基-2-(二氟甲基）戊基]胺基卜6_甲基“丑-吲唑基）苯基] 羰基}-D-脯胺醯胺；或 其具有生理學功能之衍生物。 7· 一種化合物，其為： 1_{[3-(4-{[(2及)_4-[5_ 氟-2-(甲氧基）苯基]_2_ 羥基·4-曱 基-2_(二氟甲基）戊基]胺基卜6-甲基_1丹_吲唑_；^基）苯基] 幾基}-D-脯胺醯胺。 8 · —種化合物，其為·· l_U3_(4_{[(2R)_4-[5-氟-2-(甲氧基）苯基]_2_ 羥基·4_ 甲 基2-(二氟甲基）戊基]胺基卜…甲基_17/_吲唑基）苯基] 羰基脯胺醯胺或其呈結晶形式之具有生理學功能之 衍生物。 月求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功能之 120059.doc 200811111 衍生物，其用於人用或獸用藥物。 10 ·如請求項1至8中任一項之化合物，或其具有生理學功能 之衍生物，其用於治療發炎性及/或過敏性病狀。 11 ·如請求項1至8中任一項之化合物，或其具有生理學功能 之衍生物，其用於治療類風濕性關節炎、哮喘、 COPD、過敏症及/或鼻炎。 12·如請求項1至8中任一項之化合物，或其具有生理學功能 之衍生物，其用於治療鼻炎。 13·如請求項丨至8中任一項之化合物，或其具有生理學功能 之衍生物’其用於治療患有皮膚病之患者。 14·如請求項1至8中任一項之化合物，或其具有生理學功能 之衍生物，其用於治療患有濕疹、牛皮癣、過敏性皮 炎、神經性皮炎、搔癢症及/或過敏性反應之患者。 15· —種如請求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功 能之衍生物的用途，其用於製造供治療患有發炎性及/或 過敏性病狀之患者的藥劑。 16. —種如請求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功 能之衍生物的用途，其用於製造供治療患有類風濕性關 節炎、哮喘、過敏症及/或鼻炎之患者的藥劑。 17· —種如請求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功 能之衍生物的用途，其用於製造供治療患有鼻炎之患者 的藥劑。 18. —種如請求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功 能之衍生物的用途，其用於製造供治療患有皮膚病之患 120059.doc 200811111 19. 20. 21. 22. 23. 24. 者的藥劑。 处種如π求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功 彳于生物的用返’其用於製造供治療患有濕疹、牛皮 癖、過敏性皮炎、#經性皮炎、搔癢症及/或過敏性反應 之患者的藥劑。 ::用於治療患有發炎性及/或過敏性病狀之人類或動物 又核者之方法，该方法包含向該人類或動物受檢者投與 有效量之如請求項丨至8中任一項之化合物或其具有生理 學功能之衍生物。 一種用於治療患有類風濕性關節炎、哮喘、COPD、過 敏症及/或鼻炎之人類或動物受檢者之方法，該方法包含 向該人類或動物受檢者投予有效量之如請求項i至8中任 一項之化合物或其具有生理學功能之衍生物。 一種用於治療患有鼻炎之人類或動物受檢者之方法，該 方法包含向該人類或動物受檢者投與有效量之如請求項 1至8中任一項之化合物或其具有生理學功能之衍生物。 一種用於治療患有皮膚病之人類或動物受檢者之方法， 該方法包含向該人類或動物受檢者投與有效量之如請长 項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功能之街生 物。 一種用於治療患有濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、 ^ ί甲、％性 皮炎、搔癢症及/或過敏性反應之人類或動物受檢者之方 法’該方法包含向該人類或動物受檢者投與有效旦 里 < 如 請求項1至8中任一項之化合物或其具有生理學功能 120059.doc 200811111 生物。 25. —種醫藥組合物，其包含視需要與一或多種生理學上可 接受之稀釋劑及/或載劑相混合之如請求項1至8中任一項 之化合物或其具有生理學功能之衍生物。 26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該組合物適合於鼻内傳 遞。 27· —種醫藥氣溶膠組合物，其包含視情況與界面活性劑及/ 或共溶劑組合之如請求項1至8中任一項之化合物或其具 有生理學功能之衍生物，及作為推進劑之碳氟化合物或 含有氫之氟氯化碳或其混合物。 28·如請求項27之醫藥氣溶膠組合物，其中該推進劑係選自 ι，ι，ι，2_四氟乙烷、氟-正丙烷及其混合 物。 29.如請求項25之醫藥組合物，其另外包含另一治療活性 劑。 30·如请求項29之醫藥組合物，其中該另一治療活性劑為 腎上腺素受體促效劑。 3 1 · —種醫藥組合物，其包含如請求項工至8中任一項之化合 物或其具有生理學功能之衍生物與1>〇£4抑制劑之組合。 32· —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至8中任一項之化合 物或其具有生理學功能之衍生物與抗組織胺劑之組合。 33·種組合，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其 /、有生理學功能之衍生物與一或多種其他治療活性劑。 34·如㈤求項33之、组合，其中該治療活性劑為腎上腺素受 120059.doc 200811111 體促效劑。 3 5 ·如明求項33之組合，其中該治療活性劑為1>〇]&4抑制劑。 36.如請求項33之組合，其中該治療活性劑為抗組織胺劑。 37· —種用於製備如請求項丨至8中任一項之式⑴化合物或其 具有生理學功能之衍生物的方法，其包含： a)使式（II)之羧酸：
    其中A如喷求項1中所定義， η 3 °^nh2 v (r4)conhr4h(}偶合， 其中R2、R3、R4及R、請求項i中所定義；或 b)使式（II)之羧酸：
    其中v如請求項丨中敎義，與胺hn(r2)c(r3)(r4)c〇2H 或D-捕胺酸脯胺酸偶合，接著㈣媽二次偶合， 其中㈠^及心請求们中所定義。 120059.doc 200811111 38. 一種式（V)之化合物：
    (V) 39. 其中P1為酯保護基團。 一種式（X)之化合物：
    其中P1為酯保護基團。 120059.doc -10-
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