WO2005037811A1 - Verfahren zur herstellung chiraler substituierter epoxide - Google Patents

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WO2005037811A1
WO2005037811A1 PCT/EP2004/010363 EP2004010363W WO2005037811A1 WO 2005037811 A1 WO2005037811 A1 WO 2005037811A1 EP 2004010363 W EP2004010363 W EP 2004010363W WO 2005037811 A1 WO2005037811 A1 WO 2005037811A1
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acid
group
alkyl
compound
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PCT/EP2004/010363
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Stanek
Werner Pils
Thomas Dax
Peter Pojarliev
Original Assignee
Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co. Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of chiral substituted epoxides in high optical purity and high yield.
  • Optically active epoxides are important chiraie building blocks for active pharmaceutical ingredients such as. B. ⁇ 3-adrenergic agonists for the treatment of diabetes and obesity.
  • WO 200140168 (EP1236714A1), for example, describes the preparation of (f?) - and (S) -phenyloxiranes starting from (f?) - or (S) -mandelic acid derivatives in 6 synthesis steps.
  • the optically pure mandelic acid derivative is esterified in methanol with catalytic amounts of p-toluosulfonic acid.
  • a major disadvantage of this process is that a clear loss of optical purity can be observed in the esterification mentioned.
  • Another disadvantage is the relatively complex preparation of chiral mandelic acid derivatives starting from racemic mandelic acid derivatives, which usually requires at least 4 synthetic steps to obtain the above-mentioned mandic acid ester derivatives.
  • the object of the invention was to find a suitable process for the preparation of chiral substituted epoxides which provides the desired end compounds in a simple manner in high chemical and optical yield.
  • the invention accordingly relates to a process for the preparation of chiral substituted epoxides of the formula (I)
  • R is optionally one or more halogen, CrC 6 alkyl or alkenyl, Ha! o -CC 6 alkyl, CrC 6 alkoxy, halo -CC 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally Substituted phenyl or benzyl substituted C 5 -C 2 o-aryl, C 5 -C 2 o- heterocycle or -C-C 2 oA! alkyl, alkenyl or alkynyl radical, R 1 H, an optionally one or more times by halogen, CrC 6 alkyl or alkenyl, halo -CC 6 -AlkyI, CrC 6 -A!
  • R1 and R are as defined above, optionally in an organic solvent with an alcohol of the formula R20H in the R2 is CC 6 alkyl and a Bronsted acid at a temperature of -40 ° C to +1 0 ° C to the Compound of the formula (HI)
  • R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group is reduced, in which then d) the oxygen atom is activated at a temperature of from -20 ° C. to + 100 ° C. by reaction with a sulfonic acid compound in the presence of a base is so that a compound of formula (VI) / R3 0 R - R1 - 4 is obtained, in which R and R1 are as defined above and R4 is -S0 2 -Y, where Y is optionally one or more times by halogen , -CC 4 alkyl halo-CrC ⁇ alkyl, CC 4 alkoxy, halo-Ct-C 4 alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted -CC 6 alkyl radical, C 5 -C 20 aryl radical or benzo-condensed Ring system and R3 mean the O-protecting group, is obtained and e) following step d), the O-protecting group is removed
  • R is a C 5 which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, CrC 6 -alkyl or alkenyl, halo-CrC 3 -alkyl, CrC 6 -alkoxy, halo-C ⁇ -C 6 -alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl -C 2 o-aryl, C 5 -C 20 - heterocycle or -C-C 2 o-alky1, alkenyl or alkynyl radical and R1 H or an optionally one or more times by halogen, CrC ß -alkyl or Alkenyl, halo-C C 5 -alkyl, C ⁇ -C 6 -alkoxy, halo-C- t -Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl-substituted C 5 -C 2
  • C 5 -C 2 o-Aryl is understood to mean aromatic radicals, such as phenyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, fiuorenyl, etc. Preferred aryl radicals are phenyl or naphthyl.
  • C 5 -C 2 o-Heterocycle is to be understood as cyclic radicals which contain at least one S, 0 or N atom in the ring.
  • C 1 -C 2 o -alkyl is understood to mean saturated and C 1 -C 2 o-aikenyl or alkynyl mono- or polyunsaturated, each linear, branched or cyclic, polycyclic, bridged, primary, secondary or tertiary hydrocarbon radicals such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, propenyl, butyl, i-butyl, t-butyl, butenyl, butynyl, pentyl, cyclopentyl, i-pentyl, neo-pentyl, pentenyl, hexyl, i-hexyl, cyclohexyl , Cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl butyl, octyl, cyclo-octyl, decyl, cyclodec
  • Linear, branched or cyclic, saturated C 1 -C 12 -alkyl radicals are preferred, and CrC 8 -alkyl radicals are particularly preferred.
  • the radical R preferably denotes Ct-C ⁇ -alkyl, a phenyl or naphthyl radical or a C 5 -C 6 heterocycle having a heteroatom from the group O, S or N and R1 H or CC 8 alkyl , a phenyl or naphthyl radical.
  • R is particularly preferably a phenyl or naphthyl radical and R1 is H.
  • the radicals can be one or more halogen, Ci-Ce alkyl or alkenyl, Haio-CrC 6 alkyl, -C-C 6 alkoxy, halo-CrC 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl be substituted.
  • Halo-C C 6 alkyl and halo-CrC 6 alkoxy radicals are substituted one or more times by halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably by fluorine, alkyl or alkoxy radicals.
  • Preferred substituents are halogen, -CC alkyl, halo-C 4 alkyl or optionally substituted phenyl. Fluorine, chlorine, trifluoromethyl or phenyl are particularly preferred.
  • Examples of compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention are (S) - or (R) -phenyloxirane, (S) - or (R) -3-chlorophenyloxirane, (S) - or (R) -1, 1-dimethyl- oxirane, (S) - or (R) -1-phenyl-2-methyloxirane, (S) - or (R) -4-trifluoromethylphenyloxirane, (S) - or (R) -2-chlorophenyloxirane, (S) - or (R) -I-naphthyloxirane, (S) - or (R) -I-methyloxirane, etc.
  • the chiral cyanohydrin can be used in its (S) or (R) form.
  • Some of the compounds of the formula (II) are commercially available or they can be obtained by enzymatic addition of a cyanide group donor to an aldehyde or a ketone of the formula (VIII) in which R and R1 are as defined above, in an organic solvent from the group of ethers, ketones or aromatic hydrocarbons at a temperature of -10 to + 50 ° C in the presence of an (S) - or (R) -hydroxynitrile lyase ( HNL).
  • the enzymatic addition can be carried out analogously to the prior art, for example analogously to EP 0 632 130, EP 0 927 766, EP 0547 655, EP 0 951 561, EP 0 326 063, etc.
  • the chiral cyanohydrin of the formula (II) does not have to be isolated from the reaction mixture, but can, according to the invention, be used as a solution in the first step, step a) of the process according to the invention without isolation and purification.
  • step a) the compound of formula (II) is optionally in an organic solvent with a CrC ⁇ alcohol (R20H) in the presence of a Bronsted acid at a temperature of -40 ° C to + 110 ° C, optionally under reflux and / or under pressure, into the compound of formula (III) without loss of optical purity.
  • a CrC ⁇ alcohol R20H
  • ethers such as dimethoxyethane or the R20H alcohols themselves are used as solvents.
  • the alcohol R20H itself preferably serves as the solvent; methanol, ethanol or isopropanol are particularly preferred.
  • the alcohol is used in an amount of at least 2 molar equivalents.
  • Suitable Brönsted acids are, for example, HCl or H 2 S0 4 , H 3 P0 4 .
  • the acid is added, preferably anhydrous, in an amount of 2 to 7 molar equivalents.
  • the preferred reaction temperature is -10 to + 90 ° C, particularly preferably +40 to + 80 ° C.
  • the preferred reaction pressure is 1 to 10 bar, particularly preferably between 1 and 5 bar.
  • step b) the compound of the formula (III) is reacted with a suitable O-protecting group compound to give the compound of the formula (IV). All common, acidic, basic or hydro ' genolytically removable O-protecting groups are suitable as O-protecting groups.
  • tetrahydropyranyl methoxymethyl (MOM)
  • MOM methoxymethyl
  • the protective group compound is used in an amount of 1.0 to 2 equivalents, preferably from 1.05 to 1.3 equivalents.
  • the reaction takes place in an organic, aprotic solvent.
  • halogenated solvents such as e.g. Dichloromethane
  • hydrocarbons such as toluene
  • ethers such as methylferf.-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), etc. used.
  • MTBE methylferf.-butyl ether
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction temperature is from -20 ° C to + 90 ° C, preferably from -10 to + 30 ° C and particularly preferably from 0 to 20 ° C.
  • a catalyst is added to the reaction mixture.
  • Suitable catalysts are anhydrous mineral acids, preferably sulfuric acid, or sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid (pTSA).
  • pTSA p-toluenesulfonic acid
  • the catalyst is added in an amount of 0.001 to 0.05 equivalents, preferably 0.01 to 0.03 equivalents.
  • a suitable base such as triethylene, is added in an amount of at least 1 mol equivalent to 3 mol equivalents.
  • step c The compound of formula (IV) need not be removed from the reaction mixture, but the reaction mixture is used directly in the next step, step c).
  • step c) the compound of formula (IV) in an organic solvent from the group of ethers, hydrocarbons or alcohols with a reducing agent from the group of alkali boron or aluminum hydrides at a temperature of -10 ° C to + 100 ° C. reduced to the compound of formula (V).
  • Suitable organic solvents are aliphatic or cyclic ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 2-dimethoxyethane, MTBE, etc., or carbon Hydrogen oils such as toluene, heptane, etc. and, in the case of alkali borohydrides, alcohols such as isopropanol, polyethylene glycols, etc.
  • Suitable reducing agents are alkali boron or aluminum hydrides, such as Na, K or Li boron hydrides or Na, K or Li aluminum hydrides.
  • Aluminum hydrides are preferably used, particularly preferably lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent is added in an amount of 0.5 to 4 equivalents, preferably 0.6 to 2.0 equivalents, as a suspension or solution in the solvent used for the reaction.
  • the reaction temperature for step c) is from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from -20 ° C to + 25 ° C and particularly preferably from -10 ° C to + 10 ° C.
  • a salt of the reducing agent which can be filtered easily is preferably formed by adding water or water in combination with dilute sodium hydroxide solution, or hydrolysed slightly acidic with a carboxylic acid, such as citric acid, tartaric acid, malic acid , The acid is added in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably of 1.4 to 3 molar equivalents.
  • the organic phase is then separated off, optionally washed with water and optionally, for example azeotropically, dried.
  • step d) the oxygen atom in the compound of the formula (V) is optionally activated by reaction with a sulfonic acid compound in the presence of a base, so that a compound of the formula (VI) in which R and R1 are as defined above, R3 is the O- Represents protecting group and R4 stands for -S0 2 -Y, where Y is optionally one or more halogen, C- ⁇ -C 4 -alkyl- halo-CrC-alkyl, C- ⁇ -C 4 - alkoxy, HaIo-C ⁇ -C 4 alkoxy, aryloxy, substituted phenyl or benzyl C- ⁇ -C 6 - alkyl, C 5 -C 2 represents o-aryl radical or benzokondensierf.es ring system is obtained.
  • Aryl means aromatic rings, such as phenyl, naphthyl, anthracenyl, etc.
  • Benzo-fused ring systems are those in which the benzene ring has a further aromatic or non-aromatic ring, which can contain one or two hetero atoms from the group 0, S or N. Examples include chroman, benzofuran, benzothiophene, phenanthrene, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline.
  • CrC 6 alkyl radicals are as defined above and thus mean linear or branched alkyl radicals, such as methyl, ethyl, i-propyl, etc
  • the radicals can be substituted one or more times by the radicals mentioned above.
  • radicals R4 are mesyl, tosyl, cosyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, 2,2,5,7,8, -pentamethyl-chroman-6-sulfonyI, 4-methoxy-2 , 3,6-trimethylbenzenesulfonyl, 9-anthracenesulfonyl, etc.
  • Suitable sulfonic acid compounds are, for example, the chlorides or anhydrides of the radicals mentioned above, such as tosyl chloride or anhydride, methanesulfonic acid chloride or anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride or anhydride, etc.
  • the sulfonic acid compound is added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents.
  • Nitrogen bases for example from the group of the tertiary amines of the formula (R5) 3 N, where R5 is a CrC ⁇ -alkyl, such as triethylamine, N, N-dimethylethylamine, N, N-diethylmethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine bases such as dimethylaminopyridine (DMAP ), or amidine bases such as 1,4-diazabicyclo- [2,2,2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-en (DBN) etc. in question.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • DBUCO 1,4-diazabicyclo- [2,2,2
  • the reaction is carried out in a solvent from the group of aliphatic or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. or the halogenated hydrocarbons such as toluene, heptane, xylene, CHCI 3 , CH 2 CI2 etc., or the heteroaromatics such as pyridine.
  • a solvent from the group of aliphatic or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. or the halogenated hydrocarbons such as toluene, heptane, xylene, CHCI 3 , CH 2 CI2 etc., or the heteroaromatics such as pyridine.
  • the reaction temperature is -20 to + 100 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the reaction mixture is worked up by adding water and
  • the compound of formula (VI) does not have to be isolated, but the organic one
  • Phase can be directly after washing with water and azeotropic
  • Drying can be used in the next stage.
  • step e the O-protecting group of the compound of the formula (VI) is split off, the compound of the formula (VII) being obtained.
  • the protective group is split off depending on the nature of the protective group according to the prior art, for example with a C 1 -C 4 carbon, such as methanol or ethanol in the presence of an acid, with H 2 / Pd or with a suitable base in an alcohol.
  • a C 1 -C 4 carbon such as methanol or ethanol in the presence of an acid
  • H 2 / Pd or with a suitable base in an alcohol.
  • Suitable acids are preferably mineral acids, such as sulfuric acid, sulfonic acids, and trifluoroacetic acid for the elimination of the silyl groups, or a fluoride donor, such as tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • the alcohol is used in an amount of 2 to 15 equivalents, preferably 4 to 8 equivalents, and the acid in an amount of 0.005 to 2, preferably 0.01 to 1.6 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to + 70 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • the cleavage with H 2 / Pd takes place in a solvent from the group of alcohols, ethers, carboxylic acids or hydrocarbons at a temperature of 20 ° C. to 100 ° C., using H 2 with up to 5 bar overpressure.
  • the basic cleavage takes place by means of a suitable base, such as an alkali carbonate, for example with K 2 CO 3 , in an alcohol, such as methanol.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 50 ° C.
  • step f) the compound of the formula (VIII) is converted in an organic solvent in the presence of a base into the desired epoxide of the formula (I) in which R and R1 are as defined above.
  • the reaction takes place in an organic solvent from the group of optionally halogenated aromatic or aiphatic hydrocarbons, the amides, the alcohols, the sulfoxides, the ethers or the nitriles.
  • Suitable optionally halogenated hydrocarbons are toluene, dichloromethane, chlorobenzene, chloroform etc.
  • amides for example, dimethylformamide (DF), dimethylacetamide, etc. can be used.
  • DF dimethylformamide
  • MeOH is used as alcohol.
  • sulfoxide comes z.
  • Solvent mixtures such as pyridine / H 2 0 can also be used.
  • the epoxidation takes place in the presence of 2 to 10 molar equivalents of base from the group of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, some of which. Amines or the amidines.
  • Preferred bases are aqueous NaOH, KOH, K 2 CO 3 , DABCO, DBU, DBN , triethylene, diisopropylethylamine, dimethylethylamine or dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature is from -20 ° C. to 80 ° C., preferably from -5 ° C. to 10 ° C.
  • the isolation and processing of the desired end product can be carried out using conventional methods, such as distillation, extraction, crystallization, etc., depending on the state of matter. respectively.
  • the desired end products of the formula (I) are compared to the prior art in high chemical yields of up to 70%, starting from the aldehyde of the formula (VIII) or up to 80%, based on the cyanohydrin Formula (II) and high optical purity up to 99.9%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Epoxiden der Formel (I) in der R einen gegebenenfalls substituierten C5-C20-Aryl-, C5-C20-Heterocyclus- oder C1-C20-Alkylrest bedeutet, R1 H bedeutet oder wie R definiert ist, bei weichem ein chirales Cyanhydrin der Formel (II) mit einem Alkohol der Formel R20H in der R2 C1-C6-Alkyl bedeutet, und einer Brönsted-Säure umgesetzt wird, worauf eine 0-Schutzgruppe eingeführt wird, anschliessend mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride reduziert wird, sodann das Sauerstoffatom durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert wird und im Anschluss die 0-Schutzgruppe entfernt wird, worauf durch Zusatz einer Base die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), erhalten wird.

Description

Verfahren zur Herstellung chiraler substituierter Epoxide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Epoxi- den in hoher optischer Reinheit und hoher Ausbeute.
Optisch aktive Epoxide stellen wichtige chiraie Synthesebausteine für pharmazeutische Wirkstoffe dar wie z. B. ß3-adrenergen Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit.
In WO 200140168 (EP1236714A1) ist beispielsweise die Herstellung von (f?)- und (S)-Phenyloxiranen ausgehend von (f?)- bzw. (S)-Mandelsäurederivaten in 6 Syntheseschritten beschrieben. Hierbei wird im ersten Reaktionsschritt das optisch reine Mandelsäurederivat in Methanol mit katalytischen Mengen an p-Toluo!suIfonsäure verestert.
Ein wesentlicher Nachteil dieses Verfahrens ist, dass bei der erwähnten Veresterung ein deutlicher Verlust an optischer Reinheit zu beobachten ist. Ein weiterer Nachteil ist die verhältnismäßig aufwendige Darstellung chiraler Mandelsäurederivate ausgehend von racemischen Mandelsäurederivaten, wodurch gewöhnlich mindestens 4 synthetische Stufen notwendig sind, um zu den oben erwähnten Mandeisäureester- derivaten zu gelangen.
Aufgabe der Erfindung war es, ein geeignetes Verfahren zur Herstellung chiraler substituierter Epoxide zu finden, das die gewünschten Endverbindungen auf einfache Weise in hoher chemischer und optischer Ausbeute liefert.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein einfaches Eintopfverfahren ausgehend von kostengünstigen leicht zugänglichen Rohstoffen gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Epoxiden der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in der R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrC6-Alkyl- oder Alkenyl, Ha!o-Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, C5-C2o- Heterocyclus- oder Cι-C2o-A!kyl-, -Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, R1 H, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrC6-Alkyl- oder Alkenyl, Halo-Cι-C6-AlkyI, CrC6-A!koxy, Halo-CrC6-A!koxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl-, C5-C2o- Heterocyclus- oder CrC2o-Alkyl-, -Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein chirales Cyanhydrin der Formel (II)
Figure imgf000003_0002
in der R1 und R wie oben definiert sind, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkohol der Formel R20H in der R2 C C6-Alkyl bedeutet und einer Brönsted-Säure bei einer Temperatur von -40°C bis +1 0°C zu der Verbindung der Formel (Hl)
Figure imgf000003_0003
in der R, R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf b) die Verbindung der Formel (111) in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel mit einer O-Schutzgruppenverbindung bei einer Temperatur von -20°C bis +90°C zu der Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000004_0001
in der R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf c) die Verbindung der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von - 20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000004_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, reduziert wird, bei der sodann d) das Sauerstoffatom bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert wird, sodass eine Verbindung der Formel (VI) /R3 0 R- R1 - 4 erhalten wird, in der R und R1 wie oben definiert sind und R4 für -S02-Y steht, wobei Y einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cι-C4-Alkyl- Halo-CrC^Alkyl, C C4-Alkoxy, Halo-Ct-C4-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C6-Alkylrest, C5-C20-Arylrest oder benzokondensiertes Ringsystem und R3 die O-Schutzgruppe bedeuten, erhalten wird und e) im Anschluss an Schritt d) die O-Schutzgruppe bei einer Temperatur von -10°C bis +70°C mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, oder mittels H2/Pd oder basisch entfernt wird, sodass eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000005_0001
in der R, R1 und R4 wie oben definiert sind, erhalten wird, die sodann f) bei einer Temperatur von -20°C bis +70°C in Gegenwart einer Base in die gewünschten Endverbindungen der Formel (I) überführt wird.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (!) bedeuten
R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrC6-Alkyl oder Alkenyl, Halo-CrC3-Aikyl, CrC6-Alkoxy, Halo-Cϊ-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, C5-C20- Heterocyclus- oder Cι-C2o-Alky1-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest und R1 H oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrCß-Alkyl oder Alkenyl, Halo-C C5-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-C-t-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-AryI-, C5-C2o- Heterocyclus- oder Cι-C2o-Alkyl-, -Alkenyl- oder Alkinylrest.
Unter C5-C2o-Aryl sind aromatische Reste zu verstehen, wie etwa Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indenyl, Fiuorenyl u.s.w.. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl. Unter C5-C2o-Heterocyclus sind cyclische Reste zu verstehen, die mindestens ein S-, 0- oder N-Atom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, isothiazolyl, Imidazolyi, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophe- nyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, lndolyl, Isoindolyl, Beηzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, Isoxazo- lyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyi, Phthalazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Imidazoli- dinyl, Chinoxalinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl u.s.w. Funktionelle O- oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden. Bevorzugt Heterocyclusreste sind dabei C5-C6-Heterocyclen mit einem Heteroatom aus der Gruppe 0, S oder N.
Unter C-ι-C2o-Alkyl sind dabei gesättigte und unter Cι-C2o-Aikenyl- oder Alkinyl ein- oder mehrfach ungesättigte, jeweils lineare, verzweigte oder cyclische, polycyclische, überbrückte, primäre, sekundäre oder tertiäre Hydrocarbonreste zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Propenyi, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, i-Pentyl, neo-Pentyl, Pentenyl, Hexyl, i-Hexyl, Cyclohexyl, Cyc- lohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-DimethyIbutyl, Octyl, Cyclooc- tyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyclododecyl, 4-lsopropyl-1-methyI-cyclohexyl, Nor- bornyl, Cholestan u.s.w..
Bevorzugt sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte C-ι-C12-Alkylreste und besonders bevorzugt CrC8-AlkyIreste.
Bevorzugt bedeutet in der Formel (I) der Rest R Ct-Cβ-Alkyl, einen Phenyl- oder Naphthylrest oder einen C5-C6-Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N und R1 H oder C C8-Alkyl, einen Phenyl- oder Naphthylrest. Besonders bevorzugt bedeutet R- einen Phenyl- oder Naphthylrest und R1 H.
Die Reste können dabei ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl- oder Alkenyl, Haio-CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituiert sein.
Halo-C C6-Alkyl- und Halo-CrC6-Alkoxyreste sind dabei ein- oder mehrfach durch Halogen, wie etwa Fluor, Chlor Brom oder lod, bevorzugt durch Fluor, substituierte Alkyl- oder Alkoxyreste. Bevorzugte Substituenten sind dabei Halogen, Cι-C -Alkyl, Halo-C C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt sind Fluor, Chlor, Tri- fluormethyl oder Phenyl. Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind (S)- oder (R)-Phenyloxiran, (S)- oder (R)-3-Chlorphenyloxiran, (S)- oder (R)-1 ,1-Dimethyl- oxiran, (S)- oder (R)-1-Phenyl-2-methyloxiran, (S)- oder (R)-4-trifluormethyl- phenyloxiran, (S)- oder (R)-2-Chlorphenyloxiran, (S)- oder (R)-I-Naphtyloxiran, (S)- oder (R)-I-Methyloxiran, usw.
Zur Herstellung der gewünschten Endverbindungen der Formel (I) wird erfindungsgemäß von einem chiralen Cyanhydrin der Formel (II) in der R und R1 wie in der Formel (I) definiert sind, ausgegangen.
Das chirale Cyanhydrin kann dabei in seiner (S)- oder (R)-Form eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (II) sind teilweise käuflich oder sie können durch en- zymatische Addition eines Cyanidgruppendonors an einen Aldehyd oder ein Keton der Formel (VIII)
Figure imgf000007_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in Gegenwart einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase (HNL), erhalten werden.
Die enzymatische Addition kann dabei analog dem Stand der Technik, beispielsweise analog EP 0 632 130, EP 0 927 766, EP 0547 655, EP 0 951 561 , EP 0 326 063 u.s.w., erfolgen. Das chirale Cyanhydrin der Formel (II) muss dabei nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, sondern kann erfindungsgemäß ohne Isolierung und Aufreinigung als Lösung in die erste Stufe, Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.
In Schritt a) wird die Verbindung der Formel (II) gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel mit einem CrCβ-Alkohol (R20H) in Gegenwart einer BrönstedSäure bei einer Temperatur von -40°C bis +110°C, gegebenenfalls unter Rückfluss und/oder unter Druck, in die Verbindung der Formel (III) ohne Verlust an optischer Reinheit überführt.
Als Lösungsmittel werden gegebenenfalls Ether, wie etwa Dimethoxyethan oder die R20H-Alkohole selbst eingesetzt. Bevorzugt dient der Alkohol R20H selbst als Lösungsmittel, besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Der Alkohol wird dabei in einer Menge von mindestens 2 Moläquivalenten eingesetzt.
Geeignete Brönsted-Säüren sind beispielsweise HCI oder H2S04, H3P04. Die Säure wird dabei, bevorzugt wasserfrei, in einer Menge von 2 bis 7 Moläquivalenten zugesetzt.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei -10 bis +90°C, besonders bevorzugt bei +40 bis +80°C.
Der bevorzugte Reaktionsdruck liegt je nach verwendetem Lösungsmittel bei 1 bis 10 bar, besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 bar.
Die Verbindung der Formel (III) muss nicht aus dem Reaktionsgemisch .entfernt werden, sondern das Reaktionsgemisch wird direkt in der nächsten Stufe, Schritt b), eingesetzt. in Schritt b) wird die Verbindung der Formel (III) mit einer geeigneten O- Schutzgruppenverbindung zu der Verbindung der Formel (IV) umgesetzt. Als O-Schutzgruppe eignen sich alle gängigen, sauer, basisch oder hydro'genolytisch abspaltbaren O-Schutzgruppen. Bevorzugt sind solche vom Ketal- oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen, wie etwa Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl (MOM), Benzy- loxymethyl, fe/t-Butoxymethyl, Isopropyloxymethyl, Benzylether, Allylether, Tri- methylsilyl, ferf.-Butyl-dimethylsilyl, sowie Carbonat-Schutzgruppen wie z.B. 2,2,2- Trichloroethyl-Carbonat (Troc), substituierte- oder nicht substituierte Arylcarbonate u.s.w. Als bevorzugte Schutzgruppenverbindungen werden demnach 3,4-Dihydro-2H- pyran, Ethylvinyether, Isopropenylethylether, Isopropenylmethylether, Trimethylsi- lylchlorid , e .-Butyl-dimethylsilylchlorid u.s.w. eingesetzt.
Die Schutzgruppenverbindung wir dabei in einer Menge von 1.0 bis 2 Äquivalenten, bevorzugt von 1.05 bis 1.3 Äquivalenten eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel. Bevorzugt werden solche aus der Gruppe der halogenierten Lösungsmittel wie z.B. Dichlor- methan, aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, oder aus der Gruppe der Ether, wie etwa Methyl-ferf.-butyl-ether (MTBE), Tetrahydrofuran (THF), u.s.w. verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt bei -20°C bis +90°C, bevorzugt bei -10 bis +30°C und besonders bevorzugt bei 0 bis 20°C.
Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird dem Reaktionsgemisch ein Katalysator zugegeben. Geeignete Katalysatoren sind dabei wasserfreie Mineralsäuren, bevorzugt Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren, wie etwa p-ToluoIsulfonsäure (pTSA). Der Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 0,05 Äquivalenten, bevorzugt von 0.01 bis 0.03 Äquivalenten zugesetzt.
Im Falle von Silylschutzgruppen wird jedoch eine geeignete Base, wie etwa Triethy- lamin, in einer Menge von mindestens 1 Moläquivalent bis zu 3 Moläquivalenten zugesetzt.
Die Verbindung der Formel (IV) muss nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, sondern das Reaktionsgemisch wird direkt in der nächsten Stufe, Schritt c), eingesetzt.
Iri Schritt c) wird die Verbindung der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Kohlenwasserstoffe oder Alkohole mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von -10°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (V) reduziert. Als organische Lösungsmittel eignen sich hier aliphatische oder cyclische Ether, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, MTBE, u.s.w., oder Koh- lenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Heptan, u.s.w. und im Falle von Alkaliborhydriden Alkohole, wie etwa Isopropanol, Polyethylenglykole, u.s.w..
Geeignete Reduktionsmittel sind Alkalibor- oder -aluminiumhydride, wie etwa Na-, K- oder Li-Borhydride oder Na-, K- oder Li-Aluminiumhydride. Bevorzugt werden Aluminiumhydride, besonders bevorzugt Li-Aluminiumhydrid eingesetzt. Das Reduktionsmittel wird dabei in einer Menge von 0,5 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt von 0,6 bis 2,0 Äquivalenten, als Suspension oder Lösung in dem zur Umsetzung eingesetzten Lösungsmittel, zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt für Schritt c) bei -20°C bis +100°C, bevorzugt bei -20°C bis +25°C und besonders bevorzugt bei -10°C bis +10°C. Nach erfolgter Umsetzung - der Reaktionsfortschritt kann beispielsweise über Dünnschichtchromatographie verfolgt werden - wird bevorzugt durch Zugabe von Wasser oder Wasser in Kombination mit verdünnter Natronlauge ein gut filtrierbares Salz des Reduktionsmittels gebildet, oder schwach sauer mit einer Carbonsäure, wie etwa Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, hydrolysiert. Die Säure wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1 ,4 bis 3 Moläquivalenten zugesetzt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls, beispielsweise azeotrop, getrocknet.
In Schritt d) wird bei der Verbindung der Formel (V) gegebenenfalls das Sauerstoffatom durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert, sodass eine Verbindung der Formel (VI), in der R und R1 wie oben definiert sind, R3 die O-Schutzgruppe darstellt und R4 für -S02-Y steht, wobei Y einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C-ι-C4-Alkyl- Halo-CrC -Alkyl, C-ι-C4- Alkoxy, HaIo-Cι-C4-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C-ι-C6- Alkylrest, C5-C2o-Arylrest oder benzokondensierf.es Ringsystem bedeutet, erhalten wird.
Unter Aryl sind dabei wiederum aromatische Ringe, wie etwa Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, u.s.w. zu verstehen. Benzokondensierte Ringsysteme sind dabei solche, bei welchen der Benzolring mit einem weiteren aromatischen oder nichtaromatischen Ring, der ein bis zwei Hetero- atome aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann. Beispiele dafür sind Chroman, Benzofuran, Benzothiophen, Phenanthren, Benzoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chino- xalin, Chinazolin.
CrC6-AIkylreste sind wie oben definiert und bedeuten somit lineare oder verzweigte Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, i-Propyl u.s.w.
Die Reste können dabei durch oben angeführte Reste ein- oder mehrfach substituiert sein.
Beispiele für geeignete Reste R4 sind Mesyl, Tosyl, Cosyl, 4-MethoxybenzolsuIfonyl, 2,4,6-TrimethylbenzolsuIfonyl, Trifluormethylsulfonyl, 2,2,5,7,8,-Pentamethyl- chroman-6-sulfonyI, 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyI, 9-Anthracen-sulfonyl, u.s.w.
Als Sulfonsäureverbindung eignen sich beispielsweise die Chloride oder Anhydride der oben angeführten Reste, wie etwa Tosylchlorid oder -anhydrid, Methansulfonsäu- rechlorid oder -anhydrid, Trifluormethansulfonsäurechlorid oder -anhydrid u.s.w. Die Sulfonsäureverbindung wird dabei in einer Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugesetzt.
Als Katalysator bzw. zum Binden der Säure wird zudem eine Base in der Menge von 1.0 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugegeben. Als Base kommen org. Stickstoffbasen, beispielsweise aus der Gruppe der tertiären Amine der Formel (R5)3N, wobei R5 ein CrCβ-Alkyl ist, wie etwa Triethylamin, N,N- Dimethylethylamin, N,N-Diethylmethylamin, Diisopropylethylamin, oder Pyridinbasen wie z.B. Dimethylaminopyridin (DMAP), oder Amidinbasen wie z.B. 1 ,4-Diazabicyclo- [2,2,2]-octan (DABCO), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) u.s.w. in Frage.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aliphatischen oder cyclischen Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF), MTBE, u.s.w. oder der gegebe- nenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Heptan, Xylol, CHCI3, CH2CI2 u.s.w., oder der Heteroaromaten, wie etwa Pyridin.,
Die Reaktionstemperatur liegt bei -20 bis +100°C, bevorzugt bei 0 bis 20°C.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Zugabe von Wasser und
Phasentrennung.
Die Verbindung der Formel (VI) muss nicht isoliert werden, sondern die organische
Phase kann direkt gegebenenfalls nach Waschen mit Wasser und azeotropem
Trocknen in die nächste Stufe eingesetzt werden.
In Schritt e) wird die O-Schutzgruppe der Verbindung der Formel (VI) abgespalten, wobei die Verbindung der Formel (VII) erhalten wird.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe gemäß dem Stand der Technik, beispielsweise mit einem Cι-C4-A!kohoi, wie etwa Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Säure, mit H2/Pd oder mit einer geeigneten Base in einem Alkohol.
Als Säuren eignen sich bevorzugt Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, Sulfonsäuren und für die Abspaltung der Silylgruppen Trifluoressigsäure oder ein Fluorid- donor, wie etwa TetrabutylammoniumflUorid u.s.w.
Der Alkohol wird dabei in einer Menge von 2 bis 15 Äquivalenten, bevorzugt von 4 bis 8 Äquivalenten und die Säure in einer Menge von 0,005 bis 2, bevorzugt von 0,01 bis 1 ,6 Äquivalenten eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt bei -20°C bis +70°C, bevorzugt bei 0 bis 60°C. Die Abspaltung mit H2/Pd erfolgt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ether, Carbonsäuren oder Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von 20°C bis 100°C, wobei H2 mit bis zu 5 bar Überdruck verwendet wird. Die basische Abspaltung erfolgt mittels einer geeigneten Base, wie etwa einem Alka- licarbonat, beispielsweise mit K2C03, in einem Alkohol, wie etwa Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt dabei bei 20°C bis 50°C. In Schritt f) wird die Verbindung der Formel (Vll) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in das gewünschte Epoxid der Formel (I), überführt, in der R und R1 wie oben definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der gegebenenfalls halogenierten aromatischen oder aiiphatischen Kohlenwasserstoffe, der Amide, der Alkohole, der Sulfoxide, der Ether oder der Nitrile. Als gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe eignen sich dabei Toluol, Di- chlormethan, Chlorbenzol, Chloroform etc. Aus der Gruppe der Amide können beispielsweise Dimethylformamid (D F), Dimethylacetamid u.s.w. eingesetzt werden. Als Alkohol findet beispielsweise MeOH Verwendung. Als Sulfoxid kommt z. B. Di- methylsulfoxid (DMSO) in Betracht. Auch Lösungsmittelgemische wie z.B. Pyri- din/H20 können eingesetzt werden.
Die Epoxidierung erfolgt in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Base aus der Gruppe Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, der teil. Amine oder der Amidine. Bevorzugte Basen sind wässrige NaOH, KOH, K2C03, DABCO, DBU, DBN, Triethy- lamin, Diisopropylethylamin, Dimethylethylamin, oder Dimethylaminopyridin Die Reaktionstemperatur liegt bei -20°C bis 80°C, bevorzugt bei -5°C bis 10°C.
Die Isolierung und Aufarbeitung des jeweiligen gewünschten Endproduktes kann durch in Abhängigkeit vom Aggregatzustand übliche Methoden, wie etwa Destillation, Extraktion, Kristallisation u.s.w. erfolgen.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die gewünschten Endprodukte der Formel (I) im Vergleich zum Stand der Technik in hohen chemischen Ausbeuten von bis zu 70%, ausgehend vom Aldehyd der Formel (VIII) bzw. von bis zu 80%, bezogen auf das Cyanhydrin der Formel (II) und hohen optischen Reinheiten bis zu 99.9% erhalten.
Vorteilhaft dabei ist, dass bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vom Cyanhydrin der Formel (II) ausgehend kein Zwischenprodukt isoliert werden muss und dass es sich um ein Eintopfverfahren handelt, das zudem von kostengünstigen Edukten aus- geht. Ein weiterer Vorteil ist, dass die optische Reinheit des eingesetzten Cyan- hydrins der Formel (II) bis hin zum gewünschten Endprodukt erhalten bleibt während, wie beispielsweise der in WO 200140168 beschrieben, bereits bei der Veresterung von (R)-3-Ch!ormandelsäure in Methanol mit 1 Molprozent p-To!uolsulfonsäure, ein ee-Verlust von 3-4% stattfindet.
Beispiel 1 : (R)-3-Chlormandelsäuremethylester
30g (0,179mol) (R)-3-Chlormandelnitri! wurden in 430ml CH3OH/HCl 1.25M gelöst und in einem Autoklaven unter Rühren 6h auf 80°C gehalten. Die Reaktionslösung wurde auf ca. ein Drittel ihres Volumens eingeengt (40°C, 20mbar), auf 0°C gekühlt, mit NaHC03 5% auf pH=8,0 gestellt und bei 0°C 1 h gerührt. Der Methylester wird zweimal mit je 250ml Toluol extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2S0 desicc. getrocknet. Die toluolische Produktlösung wurde ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt. Umsatz: 99%
Ausbeute a): 34,1g (0,170mol, 95,0%) (R)-3-ChlormandeIsäuremethy!ester '
Optische Reinheit: 99,3% ee
Beispiel 2: (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yIoxy)-2-(3-chlorphenyI)essigsäure- methylester
Zu einer Lösung von 126,2g (0,629mol) (R)-3-Chlormandelsäuremethylester in 500ml Toluol wurden bei 15°C 1 ,20g p-Toluolsulfonsäure gegeben, gefolgt von 63,5g 3,4-Dihydro-2H-pyran- (DHP). Vollständiger Umsatz wurde nach einstündigem Rühren der Reaktionslösung bei 15°C erreicht. Reaktionskontrolle erfolgte mittels Dünnschichtchromatographie. Die toluolische Produktlösung wurde direkt weiter umgesetzt.
Umsatz: 100%. Optische Ausbeute: 100%. Beispiel 3: (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yloxy)-2-(3-chIorphenyl)ethanol
Eine Lösung von 170,2g (0,598mol) (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yloxy)-2-(3- ch!orphenyl)-essigsäuremethylester in 400ml Toluol wurde bei 0°C-10°C zu 125,7ml einer Suspension von LiAlH4 in THF/Toluoi (3.5M) getropft. Die Reaktionslösung wurde eine weitere Stunde bei +10°C- gerührt. Der Reaktiönsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach erfolgter Umsetzung wurde a) die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und mit 31 ,7g H20 hydrolysiert, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die gebildeten anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat einmal mit 400ml H20 gewaschen. b) die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und durch sequenzielle Zugabe von Wasser, 20%iger NaOH und wiederum Wasser gequencht und ein gut filtrierbares Salz erzeugt. Das Filtrat wurde einmal mit H20 gewaschen. c) die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und mit 169,3g (0,880mol) Zitronensäure in H20 (30%) versetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach erfolgter Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit wässriger NaHC03 gewaschen.
Die toluolische Produktlösung aus a), b), und c) wurde gegebenenfalls azeotrop getrocknet und direkt weiter umgesetzt. Chemische Ausbeute: 142,7g (0,559mol, 93%) Optische Ausbeute: 100%
Beispiel 4: (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yloxy)-2-(3-chlorphenyl)ethylmethan- sulfonate
Zu einer Lösung von 120g (0,467mol) (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yloxy)-2-(3- chlorphenyl)ethanol in 400ml Toluol wurden bei 0°C 133,7g (1 ,32 mol) Triethylamin und innerhalb von 0,5h 82,86g (0,723mol) Mesylchlorid gegeben und 2h bei 0°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit 500ml 5% NaH- C03 gewaschen, die wäßrige Phase mit 100ml Toluol rückextrahiert und die vereinten organischen Phasen mit 500ml gesättigter wäßriger NaCI gewaschen. Reaktionskontrolle erfolgte mittels Dünnschichtchromatographie. Die toluolische Produktlösung wurde direkt weiter umgesetzt. Chemische Ausbeute: 151 ,8g (0,453mol, 97%) Optische Ausbeute: 100%
Beispiel 5: (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlorphenyl)ethylmethansulfonate
Zu einer Lösung von 135,1g (0,404mol) (R)-2-(Tetrahydro-[2H]-pyran-2-yioxy)-2-(3- chlorphenyl)-ethylmethansulfonate in 400 ml Toluol wurden bei 20°C 235ml MeOH und 119.6g (0,629mol) p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt, 2h bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit 400m! H20 gewaschen. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt. Chemische Ausbeute: 99,1g (0,395mol, 98%) Optische Ausbeute: 100% Beispiel 6: (R)-3-Chlorphenyloxiran
Zu einer Lösung von 99,1g (0,395mol) (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlorphenyl)ethylmethan- sulfonate in 400ml Toluol wurden bei 0°C 450m! wäßrige NaOH (20%) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 2h gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktionslösung wurde bei 20°C zweimal mit je 400ml H20 und einmal mit gesättigter NaCI Lösung gewaschen. Nach azeotropem Abdestillieren von Toluol, restlichem MeOH und H20 bei Normaldruck wurden 58,7g (0,379mol, 96%) (R)-3-Chiorphenyloxiran roh bzw. nach destiilativer Reinigung (92°C, 10mbar) 55,5g (0,364mol; 90,8%) (R)-3-Chlorphenyloxiran rein erhalten. Assay: >98% (1 H-NMR) Optische Reinheit: 99,5% ee (HPLC) -
Gesamtausbeute an (R)-3-Chlorphenyloxiran bezogen auf (R)-3-Chlormandelnitril: 80%

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Epoxiden der Formel (I.)
Figure imgf000019_0001
in der R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cι-C6-Alkyl-, Halo-CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-C C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C -C2o-AryI-, C5-C2o- Heterocyclus- oder Cι-C2o-Alkyirest bedeutet, R1 H oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cι-C6-Alkyl-, Halo-Cι-C6-Äikyl, CrC6-Alkoxy, Halo-CrC6-Al.koxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl-, C5-C20- Heterocyclus- oder Cι-C2o-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein chirales Cyanhydrin der Formel (II)
Figure imgf000019_0002
in der R1 und R wie oben definiert sind, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkohol der Formel R20H in der R2 C C6-Alkyl bedeutet, und einer Brönsted-Säure bei einer Temperatur von -40°C bis +110°C zu der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000019_0003
in der R, R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf b) die Verbindung der Formel (III) in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel mit einer O-Schutzgruppenverbindung bei einer Temperatur von -20°C bis +90°C zu der Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000020_0001
in der R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf c) die Verbindung der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000020_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, reduziert wird, bei der sodann d) das Sauerstoffatom bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert wird, sodass eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000020_0003
erhalten wird, in der R und R1 wie oben definiert sind und R4 für -S02-Y steht, wobei Y einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C C -Alkyl, Halo-Cι-C4-Alkyl, C C -Alkoxy, Halo-Cι-C4-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C6-Alkylrest, C -C2o-AryIrest oder benzokondensiertes Ringsystem und R3 die O-Schutzgruppe bedeuten, erhalten wird und e) im Anschluss an Schritt d) die O-Schutzgruppe bei einer Temperatur von - 10°C bis +70°C mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, oder mittels H2/Pd oder basisch entfernt wird, sodass eine Verbindung der Formel (Vll)
Figure imgf000021_0001
in der R, R1 und R4 wie oben definiert sind, erhalten wird, die sodann f) bei einer Temperatur von -20°C bis +70°C in Gegenwart einer Base in die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) zur Beschleunigung der Umsetzung wasserfreie Mineralsäure in einer Menge von 2,0 bis 7,0 Moläquivalenten zugesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Lösungsmittel gegebenenfalls Ether eingesetzt werden oder der Alkohole R20H selbst verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) unter einem Druck von 1-10bar gearbeitet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) Schutzgruppen vom Ketal- oder Ethertyp in einer Menge von 1 ,0 bis 2,0 Moläquivalenten eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) zur Beschleunigung der Umsetzung eine wasserfreie Mineralsäure oder eine Sulfonsäure als Katalysator in einer Menge von 0,001 bis 0,05 Moläquivalenten zugesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) als Lösungsmittel Ether aus der Gruppe Tetrahydrofuran oder Methyl-fe/t-butylether oder Kohlenwasserstoffe aus der Gruppe Toluol oder Heptan und im Falle von Alkali- borhydriden auch Alkohole aus der Gruppe Isopropanol oder Polyethylenglykole oder Glykolether eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die Aufarbeitung durch Hydrolyse mit 1 ,0 bis 5,0 Moläquivalenten einer Cärbonsäure aus der Gruppe Zitronensäure, Äpfelsäure oder Weinsäure erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung in Schritt d) mittels 1 ,0 bis 2,0 Moläquivalenten einer Sulfonsäureverbindung aus der Gruppe Tosylchlorid oder -anhydrid, Methansulfonsäurechlörid oder -anhydrid, Trifluormethansulfonsäurechlorid oder -anhydrid, Cosylchlorid oder -anhydrid, 4- Methoxybenzolsulfonsäurechlorid oder -anhydrid, 2,4,6-Trimethylbenzol- sulfonsäurechlorid oder -anhydrid, 2,2,5,7,8-Pentamethy!chroman-6-su!fonsäure- chlorid oder -anhydrid, 4-Methoxy-2,3,6-Trimethylbenzolsulfonsäurechlorid oder - anhydrid, 9-Anthracensulfonsäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart von 1 ,0 bis 2,5 Moläquivalenten einer organischen Stickstoffbase aus der Gruppe tertiären A- mine der Formel (R5)3N mit R5 gleich CrC6-Alkyl, der Pyridinbasen oder der Ami- dinbasen erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt e) die Abspaltung der O-Schutzgruppe mit 2 bis 15 Moläquivalenten eines C C4-A!koho!s in Gegenwart von 0,005 bis 2,0 Äquivalenten einer Säure aus der Gruppe Schwefelsäure oder Sulfonsäuren erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Epoxidierung in Schritt f) mit 2 bis 10 Moläquivalenten Base aus der Gruppe Alkalihydroxide, Alkali- carbonate, tert. Amine oder Amidine erfolgt.
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