CN111556867A - 经取代的吡咯烷酰胺i - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据通式(I)的化合物，

Description

经取代的吡咯烷酰胺I
本发明涉及根据通式(I)的化合物，
Figure BDA0002543421260000011
所述化合物充当糖皮质激素受体调节剂且可用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。
糖皮质激素(GC)发挥强大的消炎、免疫抑制和改善疾病的治疗作用，这些作用是由糖皮质激素受体(GR)介导的。数十年来，它已经广泛用于治疗炎症性疾病和免疫疾病，且仍代表着那些疾患最有效的疗法。然而，GC相关的副作用阻碍了如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的炎症性疾病的长期GC治疗。这些不希望有的副作用包括胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、青光眼、抑郁症、骨质疏松症、肾上腺抑制和肌肉消瘦，其中从医师的角度看，骨质疏松症和糖尿病是最严重的副作用(Hapgood JP.等人,Pharmacol Ther.2016年9月；165:93-113；ButtgereitF.等人,Clin Exp Rheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92):S29-33；Hartmann K.等人,Physiol Rev.2016年4月；96(2):409-47)。
口服糖皮质激素的一个实例是泼尼松(prednisone)，常常开处方用于治疗若干炎症性病症(De Bosscher K等人,Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1):4-16；Buttgereit F.等人,JAMA.2016；315(22):2442-2458)。因为GC引起肾上腺抑制，所以当疾病的所有征象都已经消失时，如果突然中止药物，那么泼尼松龙(prednisolone)戒断症状可能严重。因此，GC逐渐减少至生理剂量常常是治疗方案的一部分以降低复发和其它戒断症状的风险(Liu D.等人,Allergy Asthma Clin Immunol.2013年8月15日；9(1):30)。因此，医学上高度需要具有较少副作用的新颖有效的消炎药。
近来研究已经集中在研发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂上，这些剂激活炎症抑制通路，但避免靶向引起GC相关的副作用的通路。已经证明大部分的这些作用是由称为反式激活(transactivation)和反式阻遏(transrepression)的不同的GR依赖性基因组机制介导。GC的消炎作用主要可归因于炎性基因的反式阻遏，而某些副作用主要经由若干基因的反式激活介导。根据配体的性质，可选择性地将GR调节成有利于反式阻遏而非反式激活的特定构象，从而提高治疗益处(De Bosscher K等人,Trends PharmacolSci.2016年1月；37(1):4-16)。在约二十年前就已经定义了这类解离配体的概念，且已经鉴定出若干化合物并在临床前测试和临床测试中进行评估，但迄今其中未有一种化合物经批准用于临床使用。
还从例如WO 2007/122165、WO 2008/076048和WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260和WO 2017/034006获知具有作为糖皮质激素受体调节剂的活性的化合物。
本发明的一目标是提供作为糖皮质激素受体调节剂且优选具有优于先前技术的化合物的优点的新颖化合物。所述新颖化合物应尤其适用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症或疾病。
这个目标已经由本专利的权利要求书的标的物实现。
意外地发现根据本发明的化合物是高度有效的糖皮质激素受体调节剂。
本发明涉及根据通式(I)的化合物，
Figure BDA0002543421260000031
其中
R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3表示3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；5或6元杂芳基；-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；
X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中在每种情况下芳基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物呈游离化合物形式存在。出于说明的目的，“游离化合物”优选意指根据本发明的化合物不呈盐形式存在。确定化学物质呈游离化合物还是呈盐形式存在的方法是熟练技术人员已知的，例如14N或15N固态NMR、x射线衍射、x射线粉末衍射、IR、拉曼(Raman)、XPS。在溶解状态下记录的1H-NMR也可用于考虑质子化的存在。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物呈生理学上可接受的盐形式存在。出于本说明书的目的，术语“生理学上可接受的盐”优选是指从根据本发明的化合物和生理学上可接受的酸或碱获得的盐。
根据本发明，根据本发明的化合物可呈任何可能的形式存在，包括溶剂化物、共晶体和多晶型物。出于本说明书的目的，术语“溶剂化物”优选是指(i)根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐与(ii)不同分子当量的一种或多种溶剂的加合物。
此外，根据本发明的化合物可呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或它们的任何混合物形式存在。
本发明还包括本发明化合物的同位素异构体，其中化合物的至少一个原子经与天然主要存在的同位素不同的相应原子的同位素置换；以及这类化合物的同位素异构体的任何混合物。优选同位素为2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。本发明化合物的同位素异构体一般可通过本领域的技术人员已知的常规程序制备。
根据本发明，术语“-C1-10烷基”、“-C1-8烷基”、“-C1-6烷基”和“-C1-4烷基”优选意指非环状的饱和或不饱和脂肪族(即非芳香族)烃基，它可为直链(即无支链)或分支链，且可未取代或经单取代或多取代(例如二取代或三取代)，且分别含有1至10(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个、1至8(即1、2、3、4、5、6、7或8)个、1至6(即1、2、3、4、5或6)个和1至4(即1、2、3或4)个碳原子。在一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基为饱和的。在另一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基不为饱和的。根据这个实施方案，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基包含至少一个C-C双键(C＝C-键)或至少一个C-C三键(C≡C-键)。在另一优选实施方案中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基(i)为饱和的或(ii)不为饱和的，其中-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基和-C1-4烷基包含至少一个、优选一个C-C三键(C≡C-键)。
优选-C1-10烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
优选-C1-8烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基和正辛基。
优选-C1-6烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基和3-甲基戊-3-基；更优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤其优选的-C1-6烷基选自C1-4烷基。
优选-C1-4烷基选自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基和3-甲基丁-1-炔基。
进一步根据本发明，术语“-C1-6亚烷基-”、“-C1-4亚烷基-”和“-C1-2亚烷基-”是指直链或分支链、优选直链且优选饱和的脂肪族残基，它优选选自由以下组成的组：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)和亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更优选亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)且最优选亚甲基(-CH2-)。优选地，-C1-6亚烷基-选自-C1-4亚烷基-，更优选选自-C1-2亚烷基-。
更进一步根据本发明，术语“-C3-10环烷基”和“-C3-6环烷基”优选意指分别含有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子和3个、4个、5个或6个碳原子的环状脂肪族烃，其中在每种情况下烃可为饱和或不饱和(但非芳香族)、未取代或经单取代或多取代。
优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基为饱和的。-C3-10环烷基和-C3-6环烷基可经由环烷基的任何希望和可能的环成员结合至相应上级通用结构。-C3-10环烷基和-C3-6环烷基也可与其它饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳香族环系统(即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基残基)缩合，在每种情况下所述环系统又可未取代或经单取代或多取代。此外，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基可单独或多重桥接，例如在金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况下。然而，优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基既不与其它环系统缩合，也不桥接。更优选地，-C3-10环烷基和-C3-6环烷基既不与其它环系统缩合，也不桥接，且为饱和的。优选-C3-10环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。尤其优选的-C3-10环烷基选自-C3-6环烷基。
优选-C3-6环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。尤其优选的-C3-6环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最优选环丙基。
根据本发明，术语“3至7元杂环烷基”和“3至6元杂环烷基”优选意指分别具有3至7个，即3个、4个、5个、6个或7个环成员和3至6个，即3个、4个、5个或6个环成员的杂环脂肪族饱和或不饱和(但非芳香族)残基，其中在每种情况下至少一个、适当的话也可两个或三个碳原子经各彼此独立地选自由以下组成的组的杂原子或杂原子基团置换：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N、NH和N(C1-4烷基)，例如N(CH3)，其中环的碳原子可未取代或经单取代或多取代。
优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基为饱和的。3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基也可与其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环基、芳香族或杂芳香族环系统缩合。然而，更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与其它环系统缩合。更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基不与其它环系统缩合且为饱和的。如果未另外指示，那么3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基可经由杂环脂肪族残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。在一优选实施方案中，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基经由碳原子结合于上级通用结构。
优选3至7元杂环烷基选自由以下组成的组：氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基；四氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢吲哚啉基。尤其优选的3至7元杂环烷基选自3至6元杂环烷基。
优选3至6元杂环烷基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基和四氢吲哚啉基。尤其优选的3至6元杂环烷基选自由四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基和四氢呋喃基组成的组。
根据本发明，术语“芳基”优选意指具有6至14个，即6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个或14个环成员，优选具有6至10个，即6个、7个、8个、9个或10个环成员的芳香族烃，包括苯基和萘基。每个芳基残基可未取代或经单取代或多取代。芳基可经由芳基残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。芳基残基也可与其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环烷基、芳香族或杂芳香族环系统缩合，所述环系统又可未取代或经单取代或多取代。在一优选实施方案中，芳基与另一环系统缩合。缩合芳基残基的实例为2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢-1H-茚基、四氢萘基、异色满、1,3-二氢异苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二噁烷基。
优选地，芳基选自由以下组成的组：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H-茚基、四氢萘基、异色满、1,3-二氢异苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基，每一个可分别未取代或经单取代或多取代。在另一优选实施方案中，芳基不与任何其它环系统缩合。一尤其优选的芳基为未取代或经单取代或多取代的苯基。
根据本发明，术语“5至6元杂芳基”优选意指含有至少1个、适当的话也可含有2个、3个、4个或5个杂原子的5或6元环状芳香族残基，其中杂原子各彼此独立地选自S、N和O的组，且如果未另外指示，那么杂芳基残基可未取代或经单取代或多取代。在杂芳基上进行取代的情况下，取代基可相同或不同，且处于杂芳基的任何希望和可能的位置中。如果未另外指示，那么可经由杂芳基残基的任何希望和可能的环成员结合至上级通用结构。优选地，5至6元杂芳基经由杂环的碳原子结合至上级通用结构。杂芳基也可为具有多达14个环成员的双环或多环系统的一部分，其中环系统可用其它饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环烷基、芳香族或杂芳香族环系统形成，如果未另外指示，那么所述其它环系统又可未取代或经单取代或多取代。在一优选实施方案中，5至6元杂芳基为双环或多环、优选双环系统的一部分。在另一优选实施方案中，5至6元杂芳基不为双环或多环系统的一部分。
优选地，5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮(吡啶酮)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基和三嗪基。尤其优选的5至6元杂芳基选自由吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)组成的组。因为吡啶酮可视为经＝O取代的吡啶，所以出于本说明书的目的，可任选地经＝O取代的吡啶的定义涵盖吡啶酮。
根据本发明的化合物由取代基，例如由R1、R2、R3和R4(第1代取代基)界定，所述取代基自身部分任选地可经取代(第2代取代基)。取决于界定，取代基的这些取代基部分可任选地再次经取代(第3代取代基)。如果例如R1＝-C1-10烷基(第1代取代基)，那么-C1-10烷基部分可例如经-NH(C1-6烷基)(第2代取代基)取代。这产生了官能团R1＝(-C1-10烷基-NH-C1-6烷基)。因此-NH-C1-6烷基部分可例如经-Cl(第3代取代基)再次取代。总的来说，这产生了官能团R1＝-C1-10烷基-NH-C1-6烷基，其中-NH-C1-6烷基的-C1-6烷基经-Cl取代。
然而，在一优选实施方案中，第3代取代基可不再次取代，即不存在第4代取代基。更优选地，第2代取代基可不再次取代，即不存在第3代取代基。
如果残基在分子内多次存在，那么针对多个取代基，所述残基可分别具有不同含义：如果例如R2与R3表示-C1-6烷基，那么对于R2来说，-C1-6烷基可例如表示乙基，且对于R3来说，可表示甲基。
结合术语“-C1-10烷基”、“-C1-6烷基”、“-C1-4烷基”、”-C3-10环烷基”、“-C3-6环烷基”、“3至7元杂环烷基”、“3至6元杂环烷基”、“-C1-6亚烷基-”、“-C1-4亚烷基-”和“-C1-2亚烷基-”，术语“取代”在本发明的意义上关于对应残基或基团是指一个或多个氢原子各彼此独立地经至少一个取代基单次取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更优选地，是指单取代或二取代。在多重取代的情况下，即在经多取代的残基，例如经二取代或三取代的残基的情况下，这些残基可在不同原子上或在相同原子上经多取代，例如如在-CF3、-CH2CF3的情况下，在相同碳原子上经三取代；或如在1,1-二氟环己基的情况下，经二取代；或如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2或1-氯-3-氟环己基的情况下，在多个点经多取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基进行。
关于术语“芳基”、“苯基”、“杂芳基”和“5至6元杂芳基”，术语“取代”在本发明的意义上是指一个或多个氢原子各彼此独立地经至少一个取代基单次取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基进行。
根据本发明，优选在每种情况下-C1-10烷基-、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6亚烷基-、-C1-4亚烷基-和-C1-2亚烷基-彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基和-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、-C1-6亚烷基-和-C1-4亚烷基-的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；且尤其优选-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(CH3)；-C(＝O)-N(CH3)2；-OH、-NH2、-OCH3、-SCH3、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)(CH3)、-N(CH3)2、环丙基和氧杂环丁烷基。根据这个实施方案，-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C3-6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基优选各彼此独立地未取代、经选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代，更优选未取代或经选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。优选地，-C1-6亚烷基-和-C1-4亚烷基-未取代。
根据本发明，优选在每种情况下芳基、苯基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基。
芳基、苯基和5或6元杂芳基的优选取代基选自由以下组成的组：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基--CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基和-C3-6环烷基；且尤其优选-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CH2-CF3；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-CH3；-O-环丙基和环丙基。根据此实施方案，芳基、苯基和5或6元杂芳基优选各彼此独立地未取代、经选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代，更优选未取代或经选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；＝O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基和-C3-6环烷基。一尤其优选的经取代的5或6元杂芳基为N-甲基-2-氧代基-吡啶基。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)、(III)、(IV)或(V)的立体化学：
Figure BDA0002543421260000161
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II)或(III)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2呈反式取向。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(II)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(III)的立体化学。根据通式(II)的立体化学尤其优选。
在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)或(V)的立体化学，使得吡咯烷酮环上的残基-R1和-NH-R2呈顺式取向。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(IV)的立体化学。优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(V)的立体化学。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在一优选实施方案中，R1表示-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；或5或6元杂芳基。
在尤其优选的实施方案中，R1表示
(i)环丙基，未取代；
(ii)-CH2-环丙基，未取代；
(iii)苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3，其中苯基任选地通过取代基-O-CH2CH2-O-连接至二氧杂环戊烷环；或
(iv)吡啶基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在一优选实施方案中，R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10烷基；-S(＝O)2-C3-10环烷基；-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
在尤其优选的实施方案中，R2表示
(i)-C(＝O)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
(ii)-C(＝O)-环丙基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
(iii)-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
(iv)-C(＝O)-2-四氢呋喃基，未取代；
(v)-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；
(vi)-S(＝O)2-C1-10烷基，未取代；
(vii)-S(＝O)2-环丙基，未取代；
(viii)-S(＝O)2-CH2-环丙基，未取代；或
(ix)-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R3表示3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；5或6元杂芳基；-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在一优选实施方案中，R3表示3至7元杂环烷基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
在尤其优选的实施方案中，R3表示
(i)哌啶基，未取代或经-C(＝O)-环丙基取代；
(ii)选自由以下组成的组的5至6元杂芳基：吡唑基、吡啶基和嘧啶基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；或
(iii)选自由以下组成的组的-CH2-(5至6元杂芳基)：-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基。
在一优选实施方案中，R4表示-H。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，X表示N或CH。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，Y表示N或CH。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的化合物中，Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基。
在一优选实施方案中，Z表示N或CH。
在尤其优选的实施方案中，
(i)X表示CR5，优选CH；Y表示CR6，优选CH；且Z表示CR7，优选CH；或
(ii)X表示N；Y表示CR6，优选CH；且Z表示CR7，优选CH；或
(iii)X表示CR5，优选CH；Y表示N；且Z表示CR7，优选CH；或
(iv)X表示CR5，优选CH；Y表示CR6，优选CH；且Z表示N；或
(v)X表示N；Y表示N；且Z表示CR7，优选CH；或
(vi)X表示N；Y表示CR6，优选CH；且Z表示N；或
(vii)X表示CR5，优选CH；Y表示N；且Z表示N；或
(viii)X表示N；Y表示N；且Z表示N。
在根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一式的本发明的尤其优选的实施方案中，
R1表示苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；和/或
R2表示-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-环丙基；或-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；和/或
R3表示N-甲基-2-氧代基-吡啶基。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物选自由以下组成的组：
1 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
2 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
5 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
6 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-[1-(3-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺
9 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
13 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噻唑-2-甲酰胺
15 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
17 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
18 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
22 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
23 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-[1-(4-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺
24 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
26 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
32 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
33 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
34 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
35 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[1-(环丙烷羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
38 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-2-氧代基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
39 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
40 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
42 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
43 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噻唑-4-甲酰胺
45 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]吡唑-3-甲酰胺
46 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
47 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟嘧啶-2-基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
48 (R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]四氢呋喃-2-甲酰胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噁唑-2-甲酰胺
50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噁唑-4-甲酰胺
51 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
在每种情况下呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
根据本发明的化合物可通过本领域的技术人员已知的有机化学领域中的标准反应或以如本文所述的方式(参考以下反应方案)或类似地合成。本文所述的合成途径中的反应条件是熟练技术人员已知的，且也在本文所述的实施例中例示一些情况。
反应方案1：
Figure BDA0002543421260000241
式(D)和式(F)的化合物中的经取代的吲唑部分通过使内酰胺(B)或内酰胺(E)与对应吲唑卤化物(C)、优选与对应吲唑碘化物进行区域选择性的金属催化的C-N偶合反应而引入。金属催化的C-N偶合反应一般是本领域中已知的(Current Organic Synthesis,2011,8,53)。有利的C-N偶合反应为钯和铜催化的交叉偶合反应(Chem.Rev.,2016,116,12564；Chem.Soc.Rev.,2014,43,3525；Chem.Sci.,2010,1,13)。与芳基卤化物的区域选择性C-N偶合是本领域中已知的(Chem.Sci.,2011,2,27；J.Am.Chem.Soc.,2001,123,7727)。
使用市售酸(使用例如HATU活化酸)或酰基氯，在标准酰胺偶合反应条件下将伯胺(A)和(G)转变成对应酰胺和磺酰胺(酰化和磺酰胺形成)(B)和(D)(March's AdvancedOrganic Chemistry,2007,第6版,第1427-1474页)。
在文献中充分描述了将(A)转变成(E)的不同正交保护基PG(例如Boc、Cbz)的引入以及式(E)的化合物脱除保护基形成(A)(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999)。
反应方案1.1：
化合物(A)和(E)可根据文献中描述的程序合成。
Figure BDA0002543421260000251
途径1：式(A)和(E)的化合物可从式(H)化合物开始来合成(J.Org.Chem.,2010,76,948)。
途径2：文献中描述了式(M)和(L)的化合物的合成(J.Org.Chem.,2007,72,5016；Org.Lett.,2007,9,4077；J.Org.Chem.,2012,77,160)。式(A)和(E)的化合物可使用库尔提斯重排(Curtius rearrangement)作为将羧酸(L)转变成对应伯胺(A)或(E)的关键步骤来合成。库尔提斯重排是本领域中众所周知的(TetrahedronLetters,2010,385)。
途径3：文献中描述了式(J)化合物的合成(Org.Lett.,2009,11,4512；ACSSustainable Chem.Eng.,2015,3,1873)。高度官能化的内酰胺(J)的还原给出了用于合成式(A)和(E)的化合物的替代途径。硝基的还原是本领域中众所周知的(March's AdvancedOrganic Chemistry,2007,第6版,第1815f页)。
途径4：文献中描述了式(K)化合物的合成(J.Heterocyclic Chem.,2014,51,E25)。高度官能化的内酰胺(K)的还原给出了用于合成式(A)和(E)的化合物的替代途径。烯酰胺/亚胺的还原是本领域中众所周知的(March's Advanced Organic Chemistry,2007,第6版,第1053f页和第1811f页)。
反应方案2：
Figure BDA0002543421260000261
式(D)化合物可经由化合物(O)的区域选择性C-N偶合合成。本领域中已知适于含有N-H的杂环的C-N偶合反应(Synthesis,2011,829；Chem.Sci.,2011,2,27；BeilsteinJ.Org.Chem.,2011,7,59；J.Org.Chem.,2004,69,5578)。式(O)化合物是经由在酸性条件下化合物(N)的脱除保护基来合成。
根据本发明的化合物可以这里描述的方式或以类似方式产生。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物为糖皮质激素受体调节剂。在本发明的意义上，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体调节剂)”优选意指相应化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多15μM(10·10-6mol/L)或至多10μM；更优选至多1μM；更优选至多500nM(10-9mol/L)；更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多10nM；且尤其至多1nM。在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM、更优选100nM至1μM、最优选低于100nM范围内。
本领域的技术人员知道如何测试化合物对糖皮质激素受体的活性的调节(激动或拮抗)。下文描述了用于测试化合物对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力(EC50、IC50)的优选靶标接合测定法：
人糖皮质激素受体(hGR)配体结合测定法
可使用下述结合测定法，测试本发明的潜在选择性糖皮质激素受体调节剂对糖皮质激素受体的结合亲和力。
优选地，从IM9细胞的胞质液提取的糖皮质激素受体用于竞争性放射性配体结合测定法以计算根据本发明的化合物的IC50值和结合亲和力(Ki值)。优选地，将固定浓度的放射性配体3H-地塞米松(3H-dexamethasone)和一系列浓度的根据本发明的化合物(作为地塞米松的未标记竞争者)与所提取的糖皮质激素受体混合，以测量它们竞争结合放射性配体的效力/亲和力。优选地，通过使用竞争曲线，确定IC50，IC50是替换放射性配体的50％特异性结合的竞争配体的浓度。最终，所述IC50值转变成Ki值。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值为至多1μM(10- 6mol/L)；更优选至多500nM(10-9mol/L)；更优选至多300nM；甚至更优选至多100nM；最优选至多50nM；且尤其至多10nM或至多1nM。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在1μM至15μM、更优选100nM至1μM、最优选低于100nM范围内。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现对糖皮质激素受体的EC50或IC50值在0.1nM(10-9mol/L)至1000nM；更优选1nM至800nM；更优选1nM至500nM；甚至更优选1nM至300nM；最优选1nM至100nM；和尤其1nM至80nM范围内。
在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现在1μM下至少40％、更优选至少60％、最优选至少85％的抑制。在一优选实施方案中，根据本发明的化合物在关于对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定法中展现在1μM下在40％至60％、更优选超过60％至85％、最优选超过85％范围内的抑制。
优选地，根据本发明的化合物可用作选择性糖皮质激素受体调节剂。
因此，根据本发明的化合物优选可用于在活体内治疗或预防涉及糖皮质激素受体参与的疾病。
因此，本发明进一步涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于调节糖皮质激素受体活性。
因此，本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。本发明的另一方面涉及治疗至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者、优选人施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物的用途，所述化合物用作药剂。
本发明的另一方面涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含根据本发明的化合物。优选地，所述药物剂型包含根据本发明的化合物和一种或多种药物赋形剂，例如生理学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质；和任选地存在的一种或多种其它药理学活性成分。合适的生理学上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例为填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。这些物质是本领域的技术人员已知的(参见H.P.Fiedler,Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Cantor Aulendoff编辑)。
根据本发明的药物剂型优选用于全身、表面或局部施用，优选经口施用。因此，药物剂型可呈液体、半固体或固体形式，例如呈注射溶液、滴剂、汁液、糖浆、喷雾、悬浮液、片剂、贴片、薄膜、胶囊、膏剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶剂、乳液、气溶胶形式或呈多粒子形式，例如呈球粒或颗粒形式，适当时压成片剂、倾析于胶囊中或悬浮在液体中，还可原样施用。
根据本发明的药物剂型优选借助于本领域中已知的常规方式、装置、方法和工艺制备。根据本发明的化合物向患者施用的量可变化，且例如取决于患者体重或年龄以及施用类型、适应症和病症严重程度。优选每公斤患者体重施用0.001至100mg、更优选0.05至75mg、最优选0.05至50mg根据本发明的化合物。
相信糖皮质激素受体能够改善例如人的哺乳动物的多种疾病或病症。这些疾病尤其包括炎症性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征(
Figure BDA0002543421260000291
syndrome)、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(
Figure BDA0002543421260000292
disease)、溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's disease)。
相信由糖皮质激素受体调节的其它疾病和病症包括内分泌病症，优选选自原发性或继发性肾上腺皮质机能不足、先天性肾上腺增生、与癌症相关的高钙血症和非化脓性甲状腺炎；风湿病；优选选自牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和亚急性滑液囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎的滑膜炎和上髁炎；胶原蛋白疾病，优选选自全身性红斑狼疮、全身性皮肌炎(多肌炎)和急性风湿性心脏炎；皮肤病，优选选自天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形性红斑(斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome))、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、牛皮癣和脂溢性皮炎；过敏病况，优选选自季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管性哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、血清病和药物过敏性反应；眼病，优选选自过敏性角膜边缘性溃疡、眼部带状疱疹、前段炎症、扩散性后葡萄膜炎和脉络膜炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、角膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎；呼吸道疾病，优选选自症状性结节病、吕佛勒综合征(Loeffler's syndrome)、铍中毒、当与抗结核化学疗法同时使用时的暴发性或播散性肺结核、吸入性肺炎；血液病症，优选选自特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少症、获得性(自体免疫)溶血性贫血、成红细胞减少症(RBC贫血)、先天性(红系)再生不良性贫血；肿瘤性疾病，优选选自白血病和淋巴瘤、儿童期急性白血病；胃肠疾病，优选选自溃疡性结肠炎和局部性回肠炎。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症；更优选炎症性疼痛。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防内分泌病症，优选选自原发性或继发性肾上腺皮质机能不足、先天性肾上腺增生、与癌症相关的高钙血症和非化脓性甲状腺炎；风湿病；优选选自牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和亚急性滑液囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风性关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎的滑膜炎和上髁炎；胶原蛋白疾病，优选选自全身性红斑狼疮、全身性皮肌炎(多肌炎)和急性风湿性心脏炎；皮肤病，优选选自天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形性红斑(斯-约二氏综合征)、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、牛皮癣和脂溢性皮炎；过敏病况，优选选自季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管性哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、血清病和药物过敏性反应；眼病，优选选自过敏性角膜边缘性溃疡、眼部带状疱疹、前段炎症、扩散性后葡萄膜炎和脉络膜炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、角膜炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎；呼吸道疾病，优选选自症状性结节病、吕佛勒综合征、铍中毒、当与抗结核化学疗法同时使用时的暴发性或播散性肺结核、吸入性肺炎；血液病症，优选选自特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少症、获得性(自体免疫)溶血性贫血、成红细胞减少症(RBC贫血)、先天性(红系)再生不良性贫血；肿瘤性疾病，优选选自白血病和淋巴瘤、儿童期急性白血病；胃肠疾病，优选选自溃疡性结肠炎和局部性回肠炎。
本发明的另一方面涉及一种治疗疼痛和/或炎症、更优选炎症性疼痛的方法。本发明的另一方面涉及治疗哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的方法。
以下实施例进一步说明本发明，但不应视为限制其范围。
以下缩写用于描述实验：AcOH＝乙酸；Attaphos＝双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)瞵)二氯钯(II)；Cbz＝苄氧羰基；DCM＝二氯甲烷；DEA＝二乙胺；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁；EA＝乙酸乙酯；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸盐；h＝小时；LDA＝二异丙基氨基锂；LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基锂；MeOH＝甲醇；min＝分钟；n-BuLi＝正丁基锂；sat.＝饱和；RT＝室温；Rt＝保留时间；tert＝叔；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；p-TSA＝对甲苯磺酸；TMSCl＝三甲基氯硅烷。
合成反式-4-氨基-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A1)
Figure BDA0002543421260000321
步骤1：将顺丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0当量)、乙酸铵(7.8g，100mmol，1.0当量)、3-氯苯甲醛(11.5mL，100mmol，1.0当量)和甲苯(100mL)放于密封管中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并将粗产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，27.7mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(15.3g，110.8mmol，4.0当量)和碘甲烷(7.0mL，110.8mmol，4.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，38％)。
步骤3：向搅拌的2-(3-氯苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，26.66mmol，1.0当量)于EtOH:THF(100mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(2.5g)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，然后将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，89％)(顺:反，1:1混合物)。
步骤4：向搅拌的2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.0g，11.85mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(10mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，然后将粗产物用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.5g，88％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.0g，8.36mmol，1.0当量)于苯:THF(100mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.35mL，16.73mmol，2.0当量)和DPPA(2.35ml，10.8mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将2,4-二甲氧基苯甲醇(1.8g，10.87mmol，1.3当量)加入至反应混合物中并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将粗物质用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(1.5g，44％)。
步骤6：在0℃下向搅拌的反式-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(0.5g，1.23mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2mL)，并将反应在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所需反式-4-氨基-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-酮(0.25g，96％)。
合成反式-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2)
Figure BDA0002543421260000341
步骤1：将顺丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0当量)、乙酸铵(7.8g，100mmol，1.0当量)和苯甲醛(10mL，100mmol，1.0当量)放于密封管中并加入100ml甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并将粗产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，粗)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(10.0g，30.58mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(16.8g，122.32mmol，4.0当量)和碘甲烷(7.6ml，122.32mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，38％)。
步骤3：向搅拌的5-氧代基-2-苯基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.0g，11.73mmol，1.0当量)于EtOH:THF(100mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(1g)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗物质通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.2g，88％，顺:反，1:1混合物)。
步骤4：向搅拌的5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g，4.56mmol，1.0当量)于MeOH(25mL)中的溶液加入2NNaOH溶液(5mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化并用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.8g，85％)。
步骤5：向搅拌的反式-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.5g，2.43mmol，1.0当量)于苯:THF(25mL，4:1)中的溶液加入TEA(0.68ml，4.87mmol，2.0当量)和DPPA(0.68ml，3.17mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(0.33mL，3.17mmol，1.3当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物，将其用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.38g，50％)。
步骤6：向搅拌的反式-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.7g，5.48mmol，1.0当量)于MeOH(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.058g，0.548mmol，0.1当量)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(0.9g，93％)。
合成(4S,5R)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2-ent2)
Figure BDA0002543421260000361
在室温下向搅拌的反式-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(中间体A2)(10.0g，0.056mol)于EtOH(180mL)和乙腈(200mL)中的溶液加入L-酒石酸(8.5g，0.056mol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌1小时。向所述回流悬浮液缓慢加入水(110mL)。所得反应混合物维持在90℃下并搅拌4小时。使所得澄清溶液缓慢冷却至室温并静置于室温下24小时。由此沉淀的固体通过过滤来收集并用EtOH(100mL)洗涤，得到7.5g呈对应L-酒石酸盐形式的手性(ent-2)。在室温下将此固体物质用1N NaOH水溶液处理。然后将所得碱性水溶液用含10％MeOH的DCM(100mL×5-6次)萃取，得到呈白色固体状的(4S,5R)-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(3g，60％)(中间体A2-ent2)。
通过手性HPLC(柱名称：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；流动相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT＝25.0min)测定的对映异构体过量(ee):ee＝99.7％
比旋光度:25℃下[+29.9°],C＝EtOH中1％。
合成(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(中间体A2-ent1)
Figure BDA0002543421260000371
在室温下向搅拌的反式-4-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(中间体A2)(7.0g，39.77mmol)于EtOH(126mL)和乙腈(140mL)中的溶液加入D-酒石酸(5.96g，39.77mmol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌1小时。向所述回流悬浮液缓慢加入水(77mL)。所得反应混合物维持在90℃下，保持4小时。使所得澄清溶液缓慢冷却至室温并静置于室温下24小时。由此沉淀的固体通过过滤来收集并用EtOH(70mL)洗涤，得到5.2g呈灰白色固体状的呈对应D-酒石酸盐形式的手性(ent-1)。在室温下将(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸酯(5.2g)用1NNaOH溶液处理。然后将所得碱性水溶液用含10％MeOH的DCM(4×50mL)萃取，得到呈白色固体状的(4R,5S)-4-氨基-5-苯基吡咯烷-2-酮(2.4g，34％)。
通过手性HPLC(柱名称：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；流动相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT＝17.65min)测定的对映异构体过量(ee):ee＝99.1％
比旋光度:25℃下[-34.5°],C＝EtOH中1.0％。
合成反式-4-氨基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A3)
Figure BDA0002543421260000381
步骤1：将顺丁烯二酸酐(28.9g，295.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(36.6g，295.7mmol，1.0当量)、乙酸铵(22.7g，295.7mmol，1.0当量)和2,4-二氟苯甲醛(42.0g，295.7mmol，1.0当量)放于密封管中并加入100mL甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2NHCl酸化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(120.0g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸(107.0g，粗)于丙酮(600mL)中的溶液加入碳酸钾(162.7g，1170mmol，4.0当量)和碘甲烷(73.3mL，1170mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，5％)。
步骤3：向搅拌的3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.0g，15.9mmol，1.0当量)于EtOH:THF(225mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(60.0g)并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.8g，69％，顺:反1:1)。
步骤4：向搅拌的2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.0g，7.84mmol，1.0当量)于MeOH(47mL)中的溶液加入2NNaOH溶液(12mL)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2NHCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(1.8g，95％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(1.8g，7.46mmol，1.0当量)于苯:THF(60mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.07mL，14.93mmol，2.0当量)和DPPA(2.1mL，9.7mmol，1.3当量)并将反应混合物在周围温度下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(1.0ml，9.7mmol，1.3当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到呈灰白色固体状的反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.2g，46％)。
步骤6：向搅拌的反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.2g，3.46mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液加入Pd/C(0.12g，10％w/w)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈灰白色固体状的所需反式-4-氨基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.85g)。
合成反式-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-2-酮(中间体A4)
Figure BDA0002543421260000401
步骤1：将顺丁烯二酸酐(5.97g，60.9mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(7.55g，60.9mmol，1.0当量)、乙酸铵(4.68g，60.9mmol，1.0当量)和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛(10.0g，60.9mmol，1.0当量)放于密封管中，然后加入80mL甲苯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至150℃，保持16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取。在冰冷却下将水层用2N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(2.20g)。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(2.2g，5.707mmol，1.0当量)于丙酮(100mL)中的溶液加入碳酸钾(3.2g，22.831mmol，4.0当量)和碘甲烷(1.42mL，22.831mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.9g，41％)。
步骤3：向搅拌的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.9g，2.253mmol，1.0当量)于EtOH:THF(60mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(1.0g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗剩余物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.6g，96％，顺:反，1:1)。
步骤4：向搅拌的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.7g，2.524mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(3.7mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.5g，75％)。
步骤5：向搅拌的反式-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.3g，1.139mmol，1.0当量)于苯:THF(15mL，4:1)中的溶液加入TEA(0.31mL，4.87mmol，2.0当量)和DPPA(0.32mL，1.48mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入苯甲醇(3mL)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.2g，47％)。
步骤6：向搅拌的反式-(-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.32g，0.869mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(50.0mg)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)吡咯烷-2-酮(0.2g，98％)。
合成反式-4-氨基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A5)
Figure BDA0002543421260000421
步骤1：将顺丁烯二酸酐(19.7g，201.61mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.61mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.61mmol，1.0当量)和3-氟苯甲醛(25.0g，201.61mmol，1.0当量)放于圆底烧瓶中，然后加入250mL甲苯。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(89.0g，89％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(99.7g，201.4mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.6mmol，4.0当量)和碘甲烷(51.0mL，805.6mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(79.0g，77％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(78.0g，153.2mmol，1.0当量)于乙腈(500mL)中的溶液逐滴加入溶于水中的CAN(251.9g，459.6mmol，3.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(47.0g，85％)。
步骤4：向搅拌的2-(3-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(30.0g，83.5mmol，1.0当量)于EtOH:THF(500mL:500mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(20.0g)并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.2g，77％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(16.0g，67.4mmol，1.0当量)于MeOH(320mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(75mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩并用2NHCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到反式-2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(9.3g，62％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(13.0g，58.3mmol，1.0当量)于甲苯(130mL)中的溶液加入TEA(8.5mL，61.2mmol，1.05当量)和DPPA(19.3g，70.0mmol，1.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后加入苯甲醇(12.6g，116.6mmol，2.0当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7.0g，37％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7.0g，21.3mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)和THF(20mL)中的溶液加入Pd-C(1.5g，14.9mmol，0.7当量)并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(3.8g，92％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A6)
Figure BDA0002543421260000451
步骤1：使顺丁烯二酸酐(19.7g，201.4mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.4mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.4mmol，1.0当量)和2-氟苯甲醛(25.0g，201.4mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(95.0g，95％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(95.0g，191.7mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.0mmol，4.2当量)和碘甲烷(50.0mL，805.0mmol，4.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测；TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(55.0g，56％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(55.0g，108.0mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液逐滴加入含CAN(178.0g，324.0mmol，3.0当量)的水(300mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，39％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，41.7mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(15g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，91％；顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，37.9mmol，1.0当量)于MeOH(180mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(40mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出，然后用乙醚洗涤且真空干燥，得到反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.0g，83％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.0g，31.4mmol，1.00当量)于甲苯(80mL)中的溶液加入TEA(4.6mL，33.0mmol，1.05当量)和DPPA(10.4g，37.7mmol，1.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后加入苯甲醇(6.8g，62.8mmol，2.0当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.7g，46％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.7g，14.3mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(2.0g，10％湿)，并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(2.5g，90％)。
合成反式-4-氨基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A7)
Figure BDA0002543421260000471
步骤1：在装配有迪安斯托克分水器(dean stark trap)和冷凝器的双颈圆底烧瓶中使顺丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0当量)和4-氟-3-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0当量)溶于500mL甲苯中。然后将反应混合物加热至150℃，保持16小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，得到粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸，其未经进一步纯化即进入下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(最大149.7mmol，1.0当量)于丙酮(500mL)中的溶液加入碳酸钾(82.0g，598.0mmol，4.0当量)和碘甲烷(37.5mL，598.0mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(72.0g，88％)。
步骤3：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(70.0g，129.0mmol，1.0当量)于乙腈:水(500mL 1:1)中的溶液加入CAN并将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(25.0g，50％)。
步骤4：向搅拌的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(15.0g，64.3mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(5.0g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩且粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，98％，顺:反，1:1混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，37.5mmol，1.0当量)于MeOH(250mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(50mL)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物浓缩，用2N HCl溶液酸化，然后用30％异丙醇-DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(8.0g，84％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(2.0g，7.90mmol，1.0当量)于苯:THF(100mL，4:1)中的溶液加入TEA(2.2mL，15.81mmol，2.0当量)和DPPA(2.2mL，10.27mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将苯甲醇(1.0mL，10.27mmol，1.3当量)加入至反应混合物中并加热至回流，保持16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质，将其用水和EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.4g，50％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(7g，19.55mmol，1当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd-C(0.7g)，并将反应在室温下搅拌2小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到呈棕色胶状的反式-4-氨基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(4g，91％)。
合成反式-4-氨基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A8)
Figure BDA0002543421260000501
步骤1：使顺丁烯二酸酐(19.7g，201.6mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.0g，201.6mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.6mmol，1.0当量)和4-氟苯甲醛(25.0g，201.6mmol，1.0当量)溶解于250mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(92.0g，92％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(92.0g，201.4mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(111.3g，805.6mmol，4.0当量)和碘甲烷(50.0mL，805.6mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(79.0g，84％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(92.0g，180.7mmol，1.0当量)于乙腈中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(297.0g，542.1mmol，3.0当量)的水。然后将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(41.0g，63％)。
步骤4：向搅拌的2-(4-氟苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(13.0g，36.2mmol，1.0当量)于EtOH:THF(260:130mL，2:1)中的溶液加入兰尼镍(13.0g)并将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.7g，78％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol，1.0当量)于MeOH(200mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(48mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，获得固体，将其过滤并用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到反式2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(6.4g，68％)。
步骤6：向搅拌的反式2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(5.0g，22.4mmol，1.00当量)于甲苯(50mL)中的溶液加入TEA(3.3mL，23.5mmol，1.05当量)和DPPA(7.4g，26.9mmol，1.20当量)并将反应混合物加热至90℃，保持30分钟。然后加入苯甲醇(4.8g，44.8mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并最终在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(4.1g，56％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(2.0g，6.1mmol，1.0当量)于MeOH(50mL)和THF(20mL)中的溶液加入Pd/C(0.3g，3.0mmol，0.5当量)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式4-氨基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(1.1g，93％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(中间体A9)
Figure BDA0002543421260000521
步骤1：使顺丁烯二酸酐(17.2g，175.0mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(21.7g，175.0mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(29.2g，175.0mmol，1.0当量)和2-甲氧基吡啶-4-甲醛(24.0g，175.0mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(80.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(57.0g，112.1mmol，1.0当量)于丙酮(300mL)中的溶液加入碳酸钾(61.9g，448.3mmol，4.0当量)和碘甲烷(28.0mL，448.3mmol，4.0当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(35.0g，60％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(60.0g，114.8mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液逐滴加入含CAN(188.8g，344.4mmol，3.0当量)的水(300mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(12.0g，28％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.4g，30.6mmol，1.0当量)于EtOH:THF(50:100mL，1:2)中的溶液加入兰尼镍(18g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(7.1g，93％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.7g，2.8mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液加入2NNaOH溶液(6mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2NHCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤。真空干燥后，获得反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.4g，61％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(0.37g，1.58mmol，1.00当量)于甲苯(20mL)中的溶液加入TEA(0.30mL，1.66mmol，1.05当量)和DPPA(0.40mL，1.89mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将苯甲醇(0.40mL，3.16mmol，2.00当量)加入至反应混合物中并加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.20g，37％)。
步骤7：向搅拌的反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(0.2g，24.0mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.2g，10％，湿)并将反应在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的反式-4-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.1g，82％)。
合成反式-4-氨基-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A10)
Figure BDA0002543421260000551
步骤1：使顺丁烯二酸酐(20.3g，208.2mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(25.8g，208.2mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(34.7g，208.2mmol，1.0当量)和2-氟苯甲醛(25.0g，208.2mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(101.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(101.0g，208.2mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(115.0g，832.8mmol，4.0当量)和碘甲烷(52.0mL，832.8mmol，4.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(80.0g，76％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(80.0g，158.0mmol，1.0当量)于乙腈(300mL)中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(260.0g，475.0mmol，3.0当量)的水(300mL)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.5g，38％)。
步骤4：向搅拌的5-氧代基-2-(邻甲苯基)-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.5g，60.5mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(约18g)，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.5g，82％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.5g，49.3mmol，1.0当量)于MeOH(400mL)中的溶液加入2N NaOH溶液(80mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，得到固体，将其滤出并用乙醚洗涤。然后真空干燥，得到反式-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸(8.5g，79％)。
步骤6：向搅拌的反式-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-甲酸(8.5g，38.0mmol，1.00当量)于甲苯(110mL)中的溶液加入TEA(5.5mL，39.9mmol，1.05当量)和DPPA(10.5g，45.0mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。30分钟后，加入苯甲醇(8.4g，77.0mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到反式-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(8.0g，65％)。
步骤7：向搅拌的反式-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(8.0g，24.0mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(2.0g，10％，湿)，并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(邻甲苯基)吡咯烷-2-酮(4.5g，99％)。
合成反式-4-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(中间体A11)
Figure BDA0002543421260000581
步骤1：使顺丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0当量)、对甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0当量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0当量)和2-氟-5-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0当量)溶解于300mL甲苯中。在用力搅拌下使反应混合物回流16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，使反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸发溶剂，得到呈胶粘液体状的粗产物(75.0g，96％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：在0℃下向搅拌的粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸(75.0g，142.9mmol，1.0当量)于丙酮(1L)中的溶液加入碳酸钾(78.9g，571.4mmol，4.0当量)和碘甲烷(35.0mL，571.4mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中30％EtOAc，Rf-0.3)，在减压下去除溶剂且残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(100-200硅胶，己烷中40％EtOAc)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(45.0g，58％)。
步骤3：在0℃下经加料漏斗向搅拌的1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(45.0g，83.5mmol，1.0当量)于乙腈中的溶液，向反应混合物逐滴加入含CAN(137.3g，250.4mmol，3.0当量)的水并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.3)，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(230-400硅胶，40-50％EtOAc:己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(17.0g，52％)。
步骤4：向搅拌的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基-3-(对甲苯基硫基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(17.0g，43.7mmol，1.0当量)于EtOH:THF(300:300mL，1:1)中的溶液加入兰尼镍(17g)并将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中70％EtOAc，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤4-5次。将滤液浓缩，得到呈白色固体状的所需2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，77％，顺:反混合物)。
步骤5：向搅拌的2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.0g，33.7mmol，1当量)于MeOH(180mL)中的溶液加入2NNaOH溶液(36mL)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，将反应混合物浓缩并用2N HCl溶液酸化，获得固体，将其滤出，然后用乙醚洗涤。真空干燥，得到反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.9g，93％)。
步骤6：向搅拌的反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-甲酸(7.9g，31.2mmol，1.00当量)于甲苯(80mL)中的溶液加入TEA(4.6mL，32.8mmol，1.05当量)和DPPA(10.3g，37.46mmol，1.20当量)并将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。30分钟后，加入苯甲醇(6.7g，62.4mmol，2.00当量)并将反应混合物加热至回流，保持16小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0-2％MeOH)来纯化，得到(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.5g，13％)。
步骤7：向搅拌的(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(1.5g，4.2mmol，1.0当量)于MeOH:THF(20mL，2:1)中的溶液加入Pd/C(0.3g，0.548mmol，0.1当量)，并将反应混合物在室温下在氢气球下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.2)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用THF洗涤2-3次。将滤液浓缩，得到呈棕色胶状的所需反式-4-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(0.9g，96％)。
合成反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(中间体B1)
Figure BDA0002543421260000601
步骤1：将搅拌的中间体A2(1.2g，4.477mmol，1.0当量)、5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.8g，5.373mmol，1.2当量)和K3PO4(1.9g，8.955mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.3g，1.791mmol，0.4当量)和CuI(0.2g，0.985mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.5)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到所需反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.5g，72％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.5g，3.20mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入TFA(15mL)并将反应在周围温度下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物浓缩并用NaHCO3溶液碱化。将水相用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(1.1g，89％)。
合成5-碘-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑(中间体C1)
Figure BDA0002543421260000611
步骤1：在0℃下向搅拌的2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(2.0g，14.372mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入PBr3(1.63mL，17.247mmol，1.2当量)并将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应用NaHCO3溶液(150mL)淬灭且产物用DCM(3×150mL)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(2.8g，96％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(2.2g，9.018mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(50％)(0.432g，9.018mmol，1.0当量)，然后加入4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(2.7g，13.527mmol，1.5当量)，然后使反应混合物经16小时升温至室温。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM，Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)来纯化，得到呈纯区域异构体形式的5-碘-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑(0.7g，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.21(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.55-7.57(m,1H),6.67(d,1H),6.45(s,1H),5.67(s,2H),3.78(s,3H)。
合成5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑(中间体C2)
Figure BDA0002543421260000621
步骤1：在室温下向搅拌的(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.2g，10.708mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(7.2g，21.417mmol，2.0当量)和三苯基膦(5.7g，21.417mmol，2.0当量)，然后将反应搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用水(150mL)稀释，用DCM(3×150mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.25g，67％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.34g，5.517mmol，0.8当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(50％)(0.40g，8.276mmol，1.2当量)，然后加入3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.20g，6.897mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM,Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)来纯化，得到5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑(0.7g，30％)。
合成5-碘-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑(中间体C3)
Figure BDA0002543421260000631
步骤1：在0℃下向搅拌的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.60g，4.316mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入PBr3(0.50mL，5.179mmol，1.2当量)，然后将反应在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(0.55g，63％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(0.49g，1.990mmol，0.8当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(50％，0.14g，2.985mmol，1.2当量)，然后加入5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(0.50g，2.488mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM，Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)来纯化，得到5-碘-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑(0.40g，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.14(s,1H),8.08(m,1H),7.99(s,1H),7.62(mc,1H),7.52(mc,1H),7.43(mc,1H),6.70(d,1H),5.54(s,2H),3.85(s,3H)。
合成5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体C4)
Figure BDA0002543421260000641
步骤1：将含5-(羟基甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(1.0g，7.991mmol，1.0当量)的HBr水溶液(48％)在110℃下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.1)，在减压下去除溶剂，得到粗产物。将粗产物与甲苯共沸，得到5-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(2.0g，93％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.46g，5.99mmol，0.75当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(50％，1.15g，23.97mmol，3.0当量)，然后加入5-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(2.15g，7.99mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％甲醇/DCM，Rf-0.3)，将反应混合物用冰冷水(150mL)淬灭，用EtOAc(3×150mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至4％MeOH-DCM)来纯化，得到5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.19g，7％)。
步骤3：在0℃下向搅拌的5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.09g，0.256mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液加入NaH(50％，24.6mg，0.512mmol，2.0当量)，然后加入碘甲烷(0.04mL，0.512mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM，Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)来纯化，得到5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.09g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.65(mc,2H),7.29(dd,1H),6.30(d,1H),5.35(s,2H),3.34(s,3H)。
合成环丙基(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(中间体C5)
Figure BDA0002543421260000651
步骤1：在0℃下向搅拌的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g，4.88mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入TEA(1.04ml，7.45mmol，1.5当量)并将反应搅拌5分钟。在0℃下逐滴加入甲烷磺酰氯(0.46ml，5.96mmol，1.2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用DCM稀释并用水和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc/己烷；Rf-值-0.5)来纯化，得到4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g，98％)。
步骤2：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(1.19g，4.88mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(0.26g，5.37mmol，1.1当量)并将反应混合物搅拌15分钟。然后在0℃下逐滴加入溶于DMF(10mL)中的4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.37mmol，1.1当量)。然后将反应混合物加热至100℃，保持16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰水洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；50％EtOAc/己烷；Rf-值-0.5，异构体分离)来纯化，得到呈单一区域异构体形式的4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，41％)。
步骤3：在0℃下向4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，1.92mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液逐滴加入TFA(5mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物浓缩，得到呈TFA盐形式的粗5-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(0.1g，粗)。
步骤4：向搅拌的5-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(TFA盐，0.6g，1.83mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入HATU(1.0g，2.75mmol，1.5当量)、DIPEA(1.6mL，9.17mmol，5.0当量)和环丙烷甲酸(0.23g，2.75mmol，1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到环丙基(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(0.3g)。
合成4-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体C6)
Figure BDA0002543421260000661
步骤1：向搅拌的1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-甲酸(3.0g，19.60mmol，1.0当量)于DCM(30mL)中的溶液加入TEA(4.1mL，29.40mmol，1.5当量)和氯甲酸乙酯(2.24mL，23.52mmol，1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.7)，将反应混合物浓缩，得到粗(乙基碳酸)1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-甲酸酐，其未经进一步纯化即用于下一步(3.0g，68％)。
步骤2：向搅拌的粗(乙基碳酸)1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-甲酸酐(3.0g，13.329mmol，1.0当量)于THF:EtOH(80mL，3:1)中的溶液加入NaBH4(2.5g，66.648mmol，5.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.1)，将反应混合物用冰冷水(75mL)淬灭，用含5％MeOH的DCM(3×150mL)萃取，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗4-(羟基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，其未经进一步纯化即用于下一步(1.7g，92％)。
步骤3：在0℃下向搅拌的粗4-(羟基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.2g，8.63mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的溶液加入PBr3(1.0mL，10.36mmol，1.2当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统己烷中50％EtOAc，Rf-0.4)，将反应混合物用NaHCO3溶液(50mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到4-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，57％)。
步骤4：在0℃下向搅拌的5-碘-1H-吲唑(0.970g，3.980mmol，0.8当量)于DMF(20mL)中的溶液加入NaH(50％，0.238g，4.975mmol，1.0当量)，然后加入4-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，4.975mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统5％MeOH/DCM，Rf-0.4)，将反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)来纯化，得到呈单一区域异构体形式的4-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.360g，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.54-7.66(m,3H),5.94(s,1H),5.90(d,1H),5.51(s,2H),3.33(s,3H)。
合成5-(5-((2R,3S)-3-氨基-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体D1-ent2)
Figure BDA0002543421260000681
步骤1：向搅拌的N-[(反式)-2-苯基-5-氧代基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(中间体A2-Cbz，1.0g，3.22mmol，1.0当量)和5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.1g，3.22mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(80ml)中的溶液加入磷酸钾(1.4g，6.44mmol，2.0当量)，然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.02ml，0.65mmol，0.2当量)并使反应混合物在氩气气氛下脱气30分钟，然后加入CuI(61.3mg，0.32mmol，0.1当量)并将反应在密封管中在90℃下加热16小时(通过LCMS监测)。反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc(500ml)洗涤且合并的有机层在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(100-200硅胶，3-5％MeOH-DCM作为洗脱剂)来纯化，得到N-[(反式)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-氧代基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(750mg，44％)。
步骤2：将搅拌的N-[(反式)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-氧代基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(22.0g，41.2mmol)于TFA(80ml)中的悬浮液在80℃下加热2小时。反应完成后(通过LCMS监测)，反应混合物冷却至室温并在减压下TFA呈与甲苯的共沸物去除。将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化(约pH 8)并用10％MeOH/DCM(5×150ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法(100-200硅胶，5-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈灰色固体状的(反式)-4-氨基-5-(苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-2-酮(11.0g，67％)。
步骤3：手性分离
外消旋化合物通过手性制备型HPLC(柱ID：CHIRALPAK IB(4.6×250nm)，5μm；流动相：MeOH/DEA(100/0.1)；流速：1ml/min；温度：25℃)分离，得到中间体D1-ent1(峰1；4.915g；100％ee)和中间体D1-ent2(峰2；2.763g；99.60％ee)。
实施例1：N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543421260000691
步骤1：向搅拌的中间体A1(0.25g，1.19mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(0.68g，1.78mmol，1.5当量)、DIPEA(1.0ml，5.95mmol，5.0当量)和2,2-二氟丙酸(0.17g，1.54mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-N-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.19g，53％)。
步骤2：将搅拌的反式-N-(2-(3-氯苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.30g，0.99mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.41g，1.19mmol，1.2当量)和K3PO4(0.42g，1.98mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.056g，0.40mmol，0.4当量)和CuI(0.038g，0.20mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；5％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物并通过手性制备型HPLC进行进一步对映异构体分离，得到N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.07g，RT＝15.9min，柱名称：CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EtOH/EA/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和[N-((2S,3R)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.06g；RT＝10.6min，柱名称：CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EtOH/EA/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)]。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.46(d,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,1H),7.62-7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.34-7.28(m,3H),6.53(d,1H),5.34(d,1H),4.30(bs,1H),3.49(s,3H),3.14-3.08(m,1H)2.67-2.62(m,1H),1.78(t,3H)。
实施例2：反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧 代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000711
步骤1：在HATU(3.04g，8.01mmol，2.0当量)和DIPEA(3.5ml，20.04mmol，2.0当量)存在下将中间体A3(0.85g，4.09mmol，1.0当量)于DMF(12mL)中的溶液用2,2-二氟丙酸(0.57g，5.21mmol，1.3当量)处理并将混合物在室温下搅拌16小时。然后反应混合物分配于EtOAc与水之间，将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(230-400目硅胶；5％MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)来纯化，得到呈灰白色固体状的反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.7g，58％)。
步骤2：在室温下在氮气气氛下向搅拌的反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.30g，0.98mmol，1.0当量)和5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.35g，0.98mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液加入K3PO4(0.41g，1.97mmol，2.0当量)、CuI(0.038g，0.19mmol，0.2当量)和反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(0.056g，0.39mmol，0.4当量)并用氮气流使混合物脱气5分钟。将所得混合物加热至90℃，保持16小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤并浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(230-400目硅胶；5％MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)来纯化，得到呈灰白色固体状的反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.16g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.4(d,1H),8.27(s,1H),8.20(d,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,1H),7.61(d,1H),7.52-7.43(m,2H),7.20(t,1H),7.00(t,1H),6.53(d,1H),5.50(d,1H),4.49(t,1H),3.49(s,3H),3.14-3.07(m,1H),2.7(dd,1H),1.75(t,3H)。
实施例3：反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己 烯-6-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙 酰胺
Figure BDA0002543421260000721
步骤1：向搅拌的中间体A4(0.20g，0.87mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(0.49g，1.30mmol，1.5当量)、DIPEA(0.75mL，4.30mmol，5.0当量)和2,2-二氟-丙酸(0.12g，1.12mmol，1.3当量)并将反应在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.20g，71％)。
步骤2：将搅拌的反式-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.20g，0.613mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.26g，0.736mmol，1.2当量)和K3PO4(0.26g，1.22mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.035g，0.245mmol，0.4当量)和CuI(0.025g，0.122mmol，0.2当量)并将反应在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；5％MeOH-DCM；Rf-值-0.3)来纯化，得到反式-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(0.12g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42(d,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H),7.85(s,1H),7.72(dd,1H),7.62-7.56(m,2H),6.82(s,1H),6.77(s,2H),6.54(d,1H),5.20(d,1H),4.24-4.20(m,1H),4.16(s,4H),3.50(s,3H),3.10-3.04(m,1H)2.60-2.56(m,1H),1.78(t,3H)。
实施例4：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)- 1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000731
步骤1：向搅拌的中间体A2(1.0g，5.68mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液加入HATU(3.2g，8.52mmol，1.5当量)、DIPEA(4.9mL，28.40mmol，5.0当量)和2,2-二氟-丙酸(0.8g，7.38mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.4g，93％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.3g，1.11mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.47g，1.34mmol，1.2当量)和K3PO4(0.47g，2.23mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06g，0.45mmol，0.4当量)和CuI(0.04g，0.22mmol，0.2当量)并将反应在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；5％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋产物并通过手性制备型HPLC进行进一步对映异构体分离，得到2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.10g；RT＝8.06min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和[2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.14g；RT＝5.88min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)]。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47(d,1H),8.25(s,1H),8.18(d,1H),7.85(s,1H),7.70(dd,1H),7.58(s,2H),7.35-7.29(m,4H),7.24-7.22(m,1H),6.53(d,1H),5.30(d,1H),4.24(bs,1H),3.49(s,3H),3.08-3.06(m,1H)2.64-2.63(m,1H),1.78(t,3H)。
实施例5：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二 氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000751
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟-丙酸(0.68g，6.185mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(3.9g，10.309mmol，2.0当量)、DIPEA(4.5mL，25.773mmol，5.0当量)和中间体A5(1.00g，5.1545mmol，1.0当量)，然后在室温下搅拌反应16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.56g，38％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(2-(3-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.55g，1.923mmol，1当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.81g，2.307mmol，1.2当量)和K3PO4(0.82g，3.846mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.11g，0.769mmol，0.4当量)和CuI(0.07g，0.384mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.13g；RT＝5.40min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.13g；RT＝7.14min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48-9.46(m,1H),8.26-8.19(m,2H),7.86(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.60-7.59(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.54(d,1H),5.35-5.33(m,1H),4.27-4.33(s,1H),3.49(s,3H),3.14-3.08(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例6：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二 氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000761
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟丙酸(0.68g，6.18mmol，1.2当量)于DMF(8mL)中的溶液加入HATU(4.00g，10.30mmol，2.0当量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0当量)和中间体A6(1.00g，5.15mmol，1.0当量)，然后在室温下搅拌反应16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.51g，35％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.25g，0.873mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.37g，1.047mmol，1.2当量)和K3PO4(0.37g，1.746mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05g，0.349mmol，0.4当量)和CuI(0.03g，0.175mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺并通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.06g，13％；RT＝5.90min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.07g，16％；RT＝9.56min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45-9.43(m,1H),8.27(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.54-6.51(m,1H),5.53-5.52(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.49(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.80-1.71(m,3H)。
实施例7：反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5- 基)吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000781
实施例7是从中间体B1开始，类似于针对实施例9所述的合成程序合成。产率：34％
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.50(m,1H),8.99(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.39(s,1H),8.18-8.16(m,1H),7.91(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.37-7.23(m,5H),5.34-5.32(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例9：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基- 2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000782
将搅拌的中间体B1(0.200g，0.5208mmol，1.0当量)、2-溴-5-氟吡啶(0.109g，0.624mmol，1.2当量)和K3PO4(0.220g，1.0416mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.030g，0.2083mmol，0.4当量)和CuI(0.020g，0.1041mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到化合物并通过制备型HPLC进行进一步纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.057g，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.49(m,1H),8.53-8.50(m,2H),8.39(s,1H),7.99-7.92(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.23-7.20(m,1H),5.35-5.33(m,1H),4.34-4.26(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例13：5-甲基-N-(反式-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H- 吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002543421260000791
将三乙胺(0.09ml，0.626mmol，5.0当量)和丙基膦酸酐溶液(EtOAc中≥50wt.％，T3P，0.15ml，0.250mmol，2.0当量)加入至5-甲基噻唑-2-甲酸(20mg，0.138mmol，1.1当量)于DCM(1.3ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向所述搅拌混合物逐滴缓慢加入5-[5-(3-氨基-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-1-基)吲唑-1-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(50mg，0.125mmol，1.0当量)于DCM(1.3ml)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，加入饱和NaHCO3溶液且各相经疏水性玻璃料分离。在减压下去除溶剂后，粗残余物通过HPLC来纯化，得到5-(5-((2R,3S)-3-氨基-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(39mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.53(d,1H),8.24(s,1H),8.17(d,1H),7.85-7.81(m,1H),7.75(d,1H),7.71(dd,1H),7.63-7.53(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.30(t,2H),7.25-7.18(m,1H),6.54(d,1H),5.45(d,1H),4.51-4.43(m,1H),3.50(s,3H),3.09(dd,1H),2.81-2.72(m,1H),2.52(d,3H)。
实施例15：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧 代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000801
步骤1：向搅拌的中间体A7(3.12g，13.92mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液加入HATU(7.90g，20.89mmol，1.5当量)、DIPEA(12.0ml，69.64mmol，5.0当量)和2,2-二氟丙酸(2.00g，18.10mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水、饱和NaHCO3和饱和NH4Cl溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；2％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(3.50g，80％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.30g，0.95mmol，1:0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.40g，1.13mmol，1.2当量)和K3PO4(0.40g，1.89mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06g，0.38mmol，0.4当量)和CuI(0.04g，0.19mmol，0.2当量)并将反应在90℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用EtOAc洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100-200目硅胶；5％MeOH-DCM；Rf-值-0.5)来纯化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到呈白色固体状的2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.10g；RT＝10.31min，Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，流动相：EtOH，流速：0.5ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.10g；RT＝13.00min，Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm；流动相：EtOH，流速：0.5ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.43-9.41(m,1H),8.26(s,1H),8.20(d,1H),7.84(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.54-6.52(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.32-4.30(m,1H),3.78(s,3H),3.49(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例17：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6- 二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000821
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟-丙酸(0.44g，4.020mmol，1.2当量)于DMF(6mL)中的溶液加入HATU(2.55g，6.701mmol，2.0当量)、DIPEA(2.95mL，6.701mmol，5.0当量)和中间体8(0.65g，3.350mmol，1.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.60g，63％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.30g，1.048mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.44g，1.258mmol，1.2当量)和K3PO4(0.44g，2.097mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06g，0.419mmol，0.4当量)和CuI(0.04g，0.209mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中2％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.12g，23％；RT＝6.17min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.12g，22％；RT＝8.46min；柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.46-9.44(m,1H),8.25(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.83(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.54(d,1H),5.33-5.31(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.49(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.49(s,1H),1.82-1.72(m,3H)。
实施例18：1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H- 吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543421260000841
步骤1：在0℃下向搅拌的1-氟环丙烷-1-甲酸(0.71g，6.818mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(4.32g，11.364mmol，2.0当量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0当量)和中间体A2(1.00g，5.682mmol，1.0当量)，然后在室温下搅拌反应16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-1-氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.64g，43％)。
步骤2：将搅拌的反式-1-氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.32g，1.220mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.51g，1.465mmol，1.2当量)和K3PO4(0.52g，2.441mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.07g，0.480mmol，0.4当量)和CuI(0.05g，0.244mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-1-氟-N-(1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到1-氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.13g，22％；RT＝6.68min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.11g，18％；RT＝8.97min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.18-9.17(m,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.59(s,2H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,1H),6.54-6.51(m,1H),5.35-5.34(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.49(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.35-1.29(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
实施例22：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧 代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000851
向搅拌的中间体B1(0.250g，0.651mmol，1.0当量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.200g，1.302mmol，2.0当量)和吡啶(0.1mL，1.302mmol，2.0当量)于DCM(20mL)中的溶液加入Cu(OAc)2(0.177g，0.976mmol，1.5当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，在减压下去除溶剂且残余物分配于DCM与水之间。将水层用DCM(2×50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC柱色谱法来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.105g，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.50-9.49(m,1H),8.51-8.50(m,1H),8.31(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.86(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.02(d,1H),5.32-5.31(m,1H),4.28-4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.66-2.59(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例23：反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000861
将搅拌的中间体B1(0.200g，0.521mmol，1.0当量)、4-溴-吡啶(0.120g，0.624mmol，1.2当量)和K3PO4(0.276g，1.302mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.030g，0.208mmol，0.4当量)和CuI(0.020g，0.104mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其首先通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到所需产物，其通过制备型HPLC进一步纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.052g，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.52-9.50(m,1H),8.68-8.66(m,2H),8.45(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.95(s,1H),7.85-7.84(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),5.36-5.34(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例24：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000871
将搅拌的中间体B1(0.200g，0.521mmol，1.0当量)、5-溴-2-甲基-吡啶(0.106g，0.624mmol，1.2当量)和K3PO4(0.220g，1.042mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.030g，0.208mmol，0.4当量)和CuI(0.020g，0.104mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到粗化合物并通过制备型HPLC进行进一步纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.041g，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.50(m,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.89(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.24-7.23(m,1H),5.33-5.31(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.54(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例25：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000881
实施例25是从中间体B1和4-溴-2-甲基吡啶开始，类似于针对实施例24所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.52-9.50(m,1H),8.53-8.52(m,1H),8.43(s,1H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.72-7.63(m,3H),7.37-7.23(m,5H),5.35-5.34(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.55(s,3H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例26：1-甲基-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)- 1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002543421260000882
步骤1：在0℃下向搅拌的1-甲基环丙烷-1-甲酸(0.68g，6.818mmol，1.2当量)于DMF(10ml)中的溶液加入HATU(4.32g，11.363mmol，2.0当量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0当量)和中间体A2(1.00g，5.682mmol，1.0当量)，然后在室温下搅拌反应16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-1-甲基-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.78g，53％)。
步骤2：将搅拌的反式-1-甲基-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.31g，1.20mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.51g，1.44mmol，1.2当量)和K3PO4(0.51g，2.40mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.07g，0.48mmol，0.4当量)和CuI(0.05g，0.24mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-1-甲基-N-(1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到1-甲基-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.12g，21％；RT＝6.47min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和1-甲基-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.09g，16％；RT＝8.22min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.24(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.84(s,1H),7.71-7.70(m,1H),7.59(s,2H),7.34-7.27(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.54(d,1H),5.25-5.23(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.49(s,3H),3.04-2.97(m,1H),2.61-2.56(m,1H),1.30(s,3H),1.01-0.99(m,2H),0.55-0.54(m,2H)。
实施例27：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧 代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000901
实施例27是从中间体B1和4-溴-2-甲氧基吡啶开始，类似于针对实施例24所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.51-9.50(m,1H),8.42(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.93(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.48-7.47(m,1H),7.36-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),7.16(s,1H),5.35-5.33(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.91(s,3H),3.15-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例31：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)甲 基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000902
将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(合成参见实施例4)(0.200g，0.746mmol，1.0当量)、中间体C1(0.326g，0.985mmol，1.2当量)和K3PO4(0.316g，1.492mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.042g，0.298mmol，0.4当量)和CuI(0.028g，0.149mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.130g，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.07(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.76(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.20(m,1H),6.66(d,1H),6.45(s,1H),5.59(s,2H),5.27-5.26(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.76(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.82-1.73(m,3H)。
实施例32：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000911
实施例32是从中间体C2和反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42-9.44(m,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.49(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.24-7.30(m,4H),7.16-7.19(m,1H),5.97(s,1H),5.42(s,2H),5.22-5.23(m,1H),4.22-4.23(m,1H),3.70(s,3H),3.00-3.06(m,1H),2.54-2.59(m,1H),1.69-1.79(m,3H)。
实施例33：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000921
实施例33是从中间体C3和反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45-9.47(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.01(s,1H),7.72-7.73(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.27-7.33(m,4H),7.20-7.22(m,1H),6.70-6.72(m,1H),5.52(s,2H),5.25-5.26(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.77(m,3H),3.03-3.10(m,1H),2.57-2.62(m,1H),1.72-1.82(m,3H)。
实施例34：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)甲 基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000922
实施例34是从中间体C4和反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45-9.47(m,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.68-7.71(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.21-7.34(m,6H),6.29(d,1H),5.25-5.28(m,3H),4.28-4.22(m,1H),3.37(s,3H),3.03-3.10(m,1H),2.61-2.62(m,1H),1.73-1.82(m,3H)。
实施例35：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5- 基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000931
实施例35是从中间体C5和反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.00(s,1H),7.72-7.71(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.35-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.28-5.26(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.61-4.56(m,2H),4.27-4.25(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.02-1.97(m,5H),1.83-1.73(m,4H),0.73-0.69(m,4H)。
实施例38：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)甲 基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000932
实施例38是从中间体C6和反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47-9.45(m,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.96(s,1H),5.90-5.88(m,1H),5.43(s,2H),5.28-5.26(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.82-1.73(m,3H)。
实施例39：N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶- 3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543421260000941
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(0.53g，6.18mmol，1.2当量)于DMF(8mL)中的溶液加入HATU(4.00g，10.30mmol，2.0当量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0当量)和中间体A6(1.00g，5.15mmol，1.0当量)并将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-N-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.56g，41％)。
步骤2：将搅拌的反式-N-(2-(2-氟苯基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.250g，0.953mmol，1当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.401g，1.144mmol，1.2当量)和K3PO4(0.404g，1.906mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.054g，0.381mmol，0.4当量)和CuI(0.036g，0.191mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.042g，9％；RT＝6.96min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.042g，9％；RT＝9.77min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.86-8.85(m,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.25(s,1H),7.15-7.09(m,2H),6.54-6.52(m,1H),5.44-5.43(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.49(s,3H),3.13-3.06(m,1H),1.58-1.55(m,1H),0.68(s,4H)。
实施例40：反式-N-(1-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代 基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543421260000951
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(2.35g，27.27mmol，1.2当量)于DMF(40mL)中的溶液加入HATU(17.22g，45.45mmol，2.0当量)、DIPEA(19.75mL，113.64mmol，5.0当量)和中间体A2(4.00g，22.73mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用冰冷水(3×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至3％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(2.1g，39％)。
步骤2：实施例40是从中间体C7和反式-N-(5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺开始，类似于针对实施例31所述的合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87-8.88(m,1H),8.02-8.08(m,2H),7.79(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.22-7.32(m,5H),6.65-6.66(m,1H),6.45(s,1H),5.60(s,2H),5.21-5.19(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.77(s,3H),3.00-3.06(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.59(s,1H),0.69-0.72(m,4H)。
实施例41：N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑- 5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002543421260000961
步骤1：在0℃下向搅拌的环丙烷甲酸(0.54g，6.31mmol，1.2当量)于DMF(8.0mL)中的溶液加入HATU(3.90g，10.52mmol，2.0当量)、DIPEA(4.7mL，26.32mmol，5.0当量)和中间体A10(1.00g，5.26mmol，1.0当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-N-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.60g，43％)。
步骤2：将搅拌的反式-N-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.40g，1.55mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.65g，1.86mmol，1.2当量)和K3PO4(0.66g，3.10mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.09g，0.62mmol，0.4当量)和CuI(0.06g，0.31mmol，0.2当量)并将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.14g，19％；RT＝6.72min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(0.10g，14％；RT＝8.13min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.00-8.99(m,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61(s,2H),7.16-7.11(m,4H),6.54(d,1H),5.41-5.40(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.49(s,3H),3.10-3.03(m,1H),2.43-2.41(m,4H),1.61-1.60(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
实施例42：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧 代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260000981
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟丙酸(0.64g，5.79mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液加入HATU(3.60g，9.65mmol，2.0当量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0当量)和中间体A9(1.00g，4.83mmol，1.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.76g，52％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.378g，1.26mmol，1.0当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.531g，1.52mmol，1.2当量)和K3PO4(0.370g，2.53mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.072g，0.51mmol，0.4当量)和CuI(0.048g，0.25mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％甲醇，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至7％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到纯2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.035g，5％；RT＝11.93min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.027g，4％；RT＝14.72min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48-9.46(m,1H),8.26(s,1H),8.20(d,1H),8.09(d,1H),7.87(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.00-6.98(m,1H),6.75(s,1H),6.54-6.52(m,1H),5.32-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.77(s,3H),3.49(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
实施例43：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺
Figure BDA0002543421260001001
步骤1：在0℃下向搅拌的2,2-二氟丙酸(0.70g，6.32mmol，1.2当量)于DMF(8mL)中的溶液加入HATU(3.90g，10.52mmol，2.0当量)、DIPEA(4.7mL，26.32mmol，5.0当量)和中间体A10(1.00g，5.26mmol，1.0当量)，然后在室温下搅拌反应16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.3)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用冰冷水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；0至2％MeOH-DCM)来纯化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.60g，40％)。
步骤2：将搅拌的反式-2,2-二氟-N-(5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.25g，0.873mmol，1当量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.37g，1.04mmol，1.2当量)和K3PO4(0.37g，1.746mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。然后加入反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.050g，0.35mmol，0.4当量)和CuI(0.033g，0.175mmol，0.2当量)并将反应在密封管中在90℃下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测，TLC系统DCM中5％MeOH，Rf-0.4)，反应混合物经硅藻土床过滤并将硅藻土床用1,4-二噁烷洗涤2-3次。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(230-400目硅胶；DCM中0至2％MeOH)来纯化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺。通过制备型手性HPLC进行进一步对映异构体分离，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.08g，17％；RT＝5.57min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)和2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.07g，15％；RT＝7.91min，柱名称：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，流动相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.61-9.60(m,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.15-7.12(m,4H),6.54-6.51(m,1H),5.54-5.52(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.37(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
实施例46：N-(反式-1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2- 苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543421260001011
将中间体B1(80.0mg，0.208mmol，1.0当量)、碘化铜(7.9mg，0.042mmol，0.2当量)、碘化钠(93.6mg，0.624mmol，3.0当量)、4-溴-1-甲基吡唑(67.0mg，0.416mmol，2.0当量)和K3PO4(132.5mg，0.624mmol，3.0当量)称至小瓶中，加入搅拌棒，将小瓶密封并用氮气净化。加入1,4-二噁烷(1.5mL)，然后加入反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.012g，0.083mmol，0.4当量)。将混合物加热至110℃，保持16小时。混合物冷却至室温，然后用DCM和水稀释。混合物经疏水性玻璃料过滤，然后经由柱色谱法来纯化，得到N-(反式-1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺(73.4mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.48(d,1H),8.24(s,1H),8.20(d,1H),7.84(d,1H),7.82(d,1H),7.64-7.56(m,2H),7.35(d,2H),7.31(t,2H),7.24-7.20(m,1H),5.30(d,1H),4.34-4.24(m,1H),3.90(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)。
实施例47：N-(反式-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代基-2-苯基吡 咯烷-3-基)-2,2-二氟丙酰胺
Figure BDA0002543421260001021
实施例47是从中间体B1开始，类似于针对实施例46所述的合成程序，用2-溴-5-氟嘧啶替换4-溴-1-甲基吡唑并延长反应时间至40小时合成。获得实施例47，产率57％(57.1mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.49(d,1H),8.97(s,2H),8.45(dt,1H),8.42(d,1H),7.95(d,1H),7.72(dd,1H),7.36(dd,2H),7.31(t,2H),7.25-7.20(m,1H),5.36(d,1H),4.40-4.24(m,1H),3.12(dd,1H),2.66(dd,1H),1.77(t,3H)。
表1中的实施例类似于实施例13合成。
Figure BDA0002543421260001031
Figure BDA0002543421260001041
人糖皮质激素受体(hGR)配体结合测定发
将人淋巴母细胞细胞系IM9(ATCC，Bethesda，MD)在含有10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中在37℃和7％CO2下在湿润孵育箱中培养。将细胞在1500g下离心10分钟，并在PBS中洗涤并再次粒化。然后细胞再悬浮于由以下组成的均质化缓冲液中：10mM TES、10mM钼酸钠、1mM EDTApH 7.4、20mM 2-巯基乙醇和10％丙三醇。通过在0℃下在N2空化器中使用2×15分钟600至750psi氮气进行氮气空化使细胞破碎。然后将细胞制剂在27,000g下离心15分钟，并将所得上清液(＝IM9细胞的胞质液)在4℃下在103,000g下离心60分钟。使用BCA测定试剂盒测定上清液部分中蛋白质的量，并将等分试样在干冰-丙酮浴中速冻并存储在-70℃下。在总体积为200μl的均质化缓冲液中一式两份地进行竞争性结合测定。为此，将1mg IM9胞质液、0.05μCi(1.5nM)3H-地塞米松(1μM)和根据本发明的化合物(＝地塞米松的未标记竞争者；一系列浓度)混合。在0℃下孵育16至18小时后，通过加入100μl木炭-葡聚糖混合物(10mM Tris、1mM EDTA pH7.4中2％活性木炭、0.5％葡聚糖)使反应停止。在0℃下进行另一孵育步骤，历时10分钟，然后在8200g下将样品离心5分钟。最终通过液闪光谱法，针对放射性测定100μl上清液，并以图形方式测定IC50值，并将其转变成Ki值。
结果概述于下表2中(1μM下hGR抑制％；40％<A<60％，60％<B<85％，85％<C)。
表2：
Figure BDA0002543421260001051
Figure BDA0002543421260001061

Claims (15)

1.一种根据通式(I)的化合物，
Figure FDA0002543421250000011
其中
R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3表示3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；5或6元杂芳基；-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；
X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中在每种情况下芳基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示N。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中任选地存在的R5表示-H；任选地存在的R6表示-H；和/或任选地存在的R7表示-H
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；或5或6元杂芳基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10烷基；-S(＝O)2-C3-10环烷基；-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示3至7元杂环烷基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R4表示-H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示
环丙基，未取代；
-CH2-环丙基，未取代；
苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3，其中苯基任选地通过取代基-O-CH2CH2-O-连接至二氧杂环戊烷环；或
吡啶基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示
-C(＝O)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-C(＝O)-环丙基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-2-四氢呋喃基，未取代；
-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；
-S(＝O)2-C1-10烷基，未取代；
-S(＝O)2-环丙基，未取代；
-S(＝O)2-CH2-环丙基，未取代；或
-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示
哌啶基，未取代或经-C(＝O)-环丙基取代；
选自由以下组成的组的5至6元杂芳基：吡唑基、吡啶基和嘧啶基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；或
选自由以下组成的组的-CH2-(5至6元杂芳基)：-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3；和/或
R2表示-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-环丙基；或-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；和/或
R3表示N-甲基-2-氧代基-吡啶基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
1 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
2 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
5 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
6 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-[1-(3-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺
9 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
13 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噻唑-2-甲酰胺
15 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
17 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
18 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
22 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
23 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-氧代基-2-苯基-1-[1-(4-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺
24 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
26 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
32 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
33 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
34 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
35 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[1-(环丙烷羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
38 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-2-氧代基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
39 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
40 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
42 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
43 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(邻甲苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噻唑-4-甲酰胺
45 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]吡唑-3-甲酰胺
46 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
47 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟嘧啶-2-基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
48(R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]四氢呋喃-2-甲酰胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噁唑-2-甲酰胺
50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]噁唑-4-甲酰胺
51 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-氧代基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。
13.一种药物剂型，所述药物剂型包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症。
15.根据权利要求14所述的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、舍格伦综合征、杜氏肌营养不良、血管炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
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