BR112020012217A2 - amidas de pirrolidina substituídas i - Google Patents

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Jo Alen
Sebastian Krüger
Markus Schade
Daniela FRIEBE
Stephanie Hennen
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Abstract

A invenção refere-se aos compostos, de acordo com a fórmula geral (I), que atuam como moduladores do receptor de glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor de glicocorticoide.

Description

“AMIDAS DE PIRROLIDINA SUBSTITUÍDAS I”
[001] A invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula geral (I) (I)
[002] que atuam como moduladores do receptor glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor glicocorticoide.
[003] Glicocorticoides (GC) exercem fortes efeitos terapêuticos anti- inflamatórios, imunossupressores e modificadores de doença mediados pelo receptor glicocorticoide (GR). Os mesmos foram amplamente usados para tratar doenças inflamatórias e imunológicas por décadas e ainda representar a terapia mais eficaz nestas condições. Entretanto, o tratamento de GC crônico de doenças inflamatórias, como asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática e arterite de células gigantes é dificultado por efeitos adversos associados a GC. Estes efeitos colaterais indesejáveis incluem resistência à insulina, diabetes, hipertensão, glaucoma, depressão, osteoporose, supressão adrenal e atrofia muscular com osteoporose e diabetes sendo os mais severos do ponto de vista do médico (Hapgood JP. et al., Pharmacol Ther. setembro de 2016; 165: 93–113; Buttgereit F. el al, Clin Exp Rheumatol. julho a agosto de 2015;33(4 Suppl 92):S29-33; Hartmann K. et al, Physiol Rev. abril de 2016;96(2):409-447).
[004] Um exemplo de um glicocorticoide oral é prednisona que é frequentemente prescrita para o tratamento de diversos distúrbios inflamatórios (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. janeiro de 2016;37(1):4-16; Buttgereit F. et al., JAMA. 2016;315(22):2442-2458). Visto que GC causa supressão adrenal, sintomas de abstinência de prednisolona podem ser severos se o fármaco é descontinuado abruptamente quando todos os sinais da doença desaparecerem. Deste modo, a redução gradual de GC gradual para doses fisiológicas é frequentemente parte de protocolos de tratamento para reduzir o risco de relapso e outros sintomas de abstinência (Liu D. et al., Allergy Asthma Clin Immunol. 15 de agosto de 2013;9(1):30). Portanto, há alta necessidade médica por fármacos anti- inflamatórios potentes inovadoras com menos efeitos adversos.
[005] As pesquisas recentes focaram no desenvolvimento de agonistas parciais ou moduladores receptores de glicocorticoide seletivos que ativam as vias para a inibição de inflamação, mas evitam o alvejamento de vias que levam aos efeitos adversos associados a GC. A maioria destes efeitos foi demonstrada como mediada por mecanismos genômicos dependentes de GR diferentes denominados transativação e transrepressão. As ações anti-inflamatórias de GC são principalmente atribuíveis à transrepressão de genes inflamatórios enquanto certos efeitos colaterais são predominantemente mediados por meio de transativação de diversos genes. De acordo com a natureza de um ligante, o GR pode ser seletivamente modulado numa conformação específica que favorece a transrepressão sobre a transativação, resultando num benefício terapêutico melhorado (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. janeiro de 2016;37(1):4- 16). O conceito de tais ligantes de dissociação já foi definido há cerca de duas décadas e diversos compostos foram identificados e foram avaliados em teste pré- clínico e clínico, mas nenhum dos mesmos foi aprovado para uso clínico.
[006] Os compostos que são ativos como moduladores do receptor glicocorticoide também são conhecidos, por exemplo, a partir dos documentos nº WO 2007/122165, WO 2008/076048 e WO 2008/043789, WO 2009/035067, WO 2009/142571, WO 2016/046260, e WO 2017/034006.
[007] Um objetivo da invenção é fornecer compostos inovadores que são moduladores do receptor glicocorticoide e que têm preferencialmente vantagens sobre os compostos da técnica anterior. Os compostos inovadores devem ser, em particular, adequados para uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios ou doenças que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor glicocorticoide.
[008] Este objetivo foi alcançado pela presente matéria das reivindicações da patente.
[009] Foi surpreendentemente constatado que os compostos de acordo com a invenção são moduladores altamente potentes do receptor glicocorticoide.
[010] A invenção se refere a um composto de acordo com fórmula geral (I), (I)
[011] em que
[012] R1 representa -C1-10-alquila;-C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros);
[013] R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)- C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); - C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-arila; -C(=O)- C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6- alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10- cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-arila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; -S(=O)1-2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros);
[014] R3 representa heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); heteroarila com 5 ou 6 membros; -C1-6- alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)- (heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros);
[015] R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CF3; -CF2H; -CFH2 ou ciclopropila;
[016] X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[017] Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[018] Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[019] em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente uns dos outros, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado;
[020] em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 7 membros em cada caso, independentemente uns dos outros, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; - CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquila); -C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -OH; =O; -OCF3; - OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O- C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)-NH(C1-6-alquila); -O-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -O- S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -NH2; -NH(C1- 6-alquila); -N(C1-6-alquila)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH- C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)- C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6- alquila)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH- S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6- alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6- alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6- alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1- 6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; - S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; -O- C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -O-fenil; -O- (heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; -C(=O)-
(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquila); -S(=O)2-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila com 5 ou 6 membros);
[021] em que arila e heteroarila com 5 ou 6 membros em cada caso, independentemente umas das outras, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; - CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4- alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1- 6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquila); -C(=O)-N(C1-6- alquila)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; - O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6- alquila); -N(C1-6-alquila)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; - S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -C3-6-cicloalquila; - C1-4-alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 6 membros; -C1-4- alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros;
[022] na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[023] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção está presente na forma do composto livre. Com o propósito de especificação, “composto livre” preferencialmente significa que o composto de acordo com a invenção não está presente na forma de um sal. Os métodos para determinar a possibilidade de uma substância química estar presente como o composto livre ou como um sal são conhecidos pelo indivíduo versado na técnica, como RMN de estado sólido de 14N ou 15N, difração de raios-X, difração em pó de raios-X, IR, Raman, XPS. A RMN de 1H registrada em solução também pode ser usada para considerar a presença de protonação.
[024] Em outra modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção está presente na forma de um sal fisiologicamente aceitável. Para os propósitos deste relatório descritivo, o termo “sal fisiologicamente aceitável” se refere preferencialmente a um sal obtido a partir de um composto de acordo com a invenção e um ácido ou base fisiologicamente aceitável.
[025] De acordo com a invenção, o composto de acordo com a invenção pode estar presente em qualquer forma possível incluindo solvatos, cocristais e polimorfos. Para os propósitos deste relatório descritivo, o termo “solvato” se refere preferencialmente a um aduto de (i) um composto de acordo com a invenção e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com (ii) equivalentes moleculares distintos de um ou mais solventes.
[026] Adicionalmente, o composto de acordo com a invenção pode estar presente na forma do racemato, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros ou quaisquer misturas dos mesmos.
[027] A invenção também inclui isômeros isotópicos de um composto da invenção, em que pelo menos um átomo do composto é substituído por um isótopo do respectivo átomo que é diferente do isótopo de ocorrência predominantemente natural, assim como quaisquer misturas de isômeros isotópicos de tal composto. Isótopos preferenciais são 2H (deutério), 3H (trítio), 13C e 14C. Os isômeros isotópicos de um composto da invenção podem ser geralmente preparados por procedimentos convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[028] De acordo com a invenção, os termos “-C1-10-alquila”, “-C1-8-alquila”, “-C1-6-alquila” e “-C1-4-alquila” significam preferencialmente resíduos de hidrocarboneto saturados acíclicos ou alifáticos insaturado (isto é, não aromáticos), os quais podem ser lineares (isto é, não ramificados) ou ramificados e que podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos (por exemplo, di ou trissubstituídos), e que contêm 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10), 1 a 8 (isto é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8), 1 a 6 (isto é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) e 1 a 4 (isto é 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, respectivamente. Numa modalidade preferencial, -C1-10- alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4-alquila são saturados. Em outra modalidade preferencial, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4-alquila não são saturados. De acordo com esta modalidade, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6- alquila e -C1-4-alquila compreendem pelo menos uma ligação dupla C-C (uma ligação C=C) ou pelo menos uma ligação tripla C-C (uma ligação C≡C). Em ainda outra modalidade preferencial, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4- alquila são (i) saturadas ou (ii) não saturadas, em que -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, - C1-6-alquila e -C1-4-alquila compreendem pelo menos uma, preferencialmente uma, ligação tripla C-C (uma ligação C≡C).
[029] Os grupos -C1-10-alquila preferenciais são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent- 3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[030] Os grupos -C1-8-alquila preferenciais são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent- 3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila e n-octila.
[031] Os grupos -C1-6-alquila preferenciais são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut- 2-ila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4- metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3- metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent-3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2- CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2- butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2- metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila. Os grupos -C1-6-alquila particularmente preferenciais são selecionados de grupos C1-4-alquila.
[032] Os grupos -C1-4-alquila preferenciais são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila e 3-metilbut-1-inila.
[033] Adicionalmente, de acordo com a invenção, os termos “-C1-6- alquileno-”; “-C1-4-alquileno-” e “-C1-2-alquileno-” se referem a resíduos alifáticos lineares ou ramificados, preferencialmente lineares, e preferencialmente saturados que são preferencialmente selecionados do grupo que consiste em metileno (-CH2- ), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ou –C(CH3)2-), butileno (- CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e hexileno (- CH2CH2CH2CH2CH2CH2-); mais preferencialmente metileno (-CH2-) e etileno (- CH2CH2-) e com máxima preferência metileno (-CH2-). Preferencialmente, -C1-6- alquileno- é selecionado de -C1-4-alquileno-, mais preferencialmente de -C1-2- alquileno-.
[034] Ainda adicionalmente de acordo com a invenção, os termos “-C3-10- cicloalquila” e “-C3-6-cicloalquila” significam preferencialmente hidrocarbonetos alifáticos cíclicos que contêm 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente, em que os hidrocarbonetos em cada caso podem ser saturados ou insaturados (mas não aromáticos), não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[035] Preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila são saturados. A -C3-10-cicloalquila e a -C3-6-cicloalquila podem ser ligadas à respectiva estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do grupo cicloalquila. Os grupos -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila também podem ser condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos, isto é, com resíduos de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, que, em cada caso, podem ser, por sua vez, não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Adicionalmente, -C3-10- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila podem estar em ponto de modo único ou múltiplo, como, por exemplo, no caso de adamantila, biciclo[2.2.1]heptila ou biciclo[2.2.2]octila. Entretanto, preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6- cicloalquila não são condensados com sistemas de anel adicionais ou em ponte. Mais preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila não são condensados com sistemas de anel adicionais ou em ponte e são saturados. Os grupos -C3-10- cicloalquila preferenciais são selecionados do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, inflexivelmente, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, biciclo[2.2.1]heptila e biciclo[2.2.2]octila. Os grupos - C3-10-cicloalquila particularmente preferenciais são selecionados de grupos -C3-6- cicloalquila.
[036] Os grupos -C3-6-cicloalquila preferenciais são selecionados do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila e ciclo-hexenila. Os grupos -C3-6-cicloalquila particularmente preferenciais selecionados do grupo que consistem em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, com máxima preferência ciclopropila.
[037] De acordo com a invenção, os termos “heterocicloalquila de 3 a 7 membros” e “heterocicloalquila de 3 a 6 membros” significam preferencialmente resíduos saturados ou insaturados (mas não aromáticos) heterocicloalifáticos que têm 3 a 7, isto é 3, 4, 5, 6 ou 7 membros de anel e 3 a 6, isto é 3, 4, 5 ou 6 membros de anel, respectivamente, em que, em cada caso, pelo menos um, se apropriado, também dois ou três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos selecionados, cada um, independentemente um do outro, do grupo que consiste em O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH e N(C1-4-alquil), como N(CH3), em que os átomos de carbono do anel podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[038] Preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são saturadas. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros também podem ser condensados com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterociclila, aromáticos ou heteroaromáticos. Entretanto, mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensados com sistemas de anel adicionais. Ainda mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensados com sistemas de anel adicionais e são saturados. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros podem ser ligados à estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo heterocicloalifático se não indicado de outro modo. Numa modalidade preferencial, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são ligados à estrutura geral subordinante por meio de um átomo de carbono.
[039] Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros preferenciais são selecionados do grupo que consiste em azepanila, dioxepanila, oxazepanila, diazepanila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tetra- hidropiranila, oxetanila, oxiranila, tetra-hidrofuranila, morfolinila, pirrolidinila, 4- metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di-hidrofuranila, di-hidroisoxazolila, di- hidrooxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila; tetra-hidropirrolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, di-hidroindolinila, di-hidroisoindolila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e tetra-hidroindolinila. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros particularmente preferenciais são selecionados de grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros.
[040] Os grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros preferenciais são selecionados do grupo que consiste em tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila, tetra-hidrofuranila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiridinila,
tiomorfolinila, morfolinila, pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di- hidrofuranila, di-hidroisoxazolila, di-hidrooxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetra-hidropirrolila, di- hidroindolinila, di-hidroisoindolila e tetra-hidroindolinila. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros particularmente preferenciais são selecionados do grupo que consiste em tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila e tetra-hidrofuranila.
[041] De acordo com a invenção, o termo “arila” significa preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos que têm 6 a 14, isto é 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros de anel, têm preferencialmente 6 a 10, isto é 6, 7, 8, 9 ou 10 membros de anel, incluindo fenilas e naftilas. Cada resíduo arila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído. A arila pode ser ligada à estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo arila. Os resíduos arila também podem ser condensados com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterocicloalquila, aromáticos ou heteroaromáticos, os quais podem, por sua vez, ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Numa modalidade preferencial, arila é condensada com um sistema de anel adicional. Os exemplos de resíduos arila condensados são 2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila, 1H-benzo[d]imidazolila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, tetra-hidronaftalenila, isocromano, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, benzodioxolanila e benzodioxanila.
[042] Preferencialmente, arila é selecionada do grupo que consiste em fenila, 1H-benzo[d]imidazolila, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila, 2,3-di-hidro-1H- indenila, tetra-hidronaftalenila, isocromano, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, 1-naftila, 2-naftila, fluorenila e antracenila, em que cada um pode ser respectivamente não substituído ou mono ou polissubstituído. Em outra modalidade preferencial, arila não é condensada com qualquer sistema de anel adicional. Uma arila particularmente preferencial é fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída.
[043] De acordo com a invenção, o termo “heteroarila de 5 a 6 membros” significa preferencialmente um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos 1, se apropriado, também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são, cada um, independentemente selecionados um do outro do grupo S, N e O e o resíduo heteroarila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído, se não indicado de outro modo. No caso de substituição na heteroarila, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e estar em qualquer posição desejável e possível da heteroarila. A ligação à estrutura geral subordinante pode ser executada por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo heteroarila se não indicado de outro modo. Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é ligada à estrutura geral subordinante por meio de um átomo de carbono do heterociclo. A heteroarila também pode ser parte de um sistema bi ou policíclico que tem até 14 membros de anel, em que o sistema de anel pode ser formado com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterocicloalquila, aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, os quais podem ser, por sua vez, não substituídos ou mono ou polissubstituídos, se não indicado de outro modo. Numa modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros é parte de um sistema bi ou policíclico, preferencialmente bicíclico. Em outra modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros não é parte de um sistema bi ou policíclico.
[044] Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em piridila (isto é 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridona (piridinona), pirimidinila, piridazinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tienila (tiofenila), triazolila, tiadiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila, 2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazolila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzo-oxazolila, benzo- oxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoquinolinila, naftiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, purinila, fenazinila, tetrazolila e triazinila. A heteroarila de 5 a 6 membros particularmente preferencial é selecionada do grupo que consiste em piridila (isto é 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila). As piridonas podem ser consideradas como piridinas que são substituídas por =O, com o propósito do relatório descritivo cuja definição de piridinas que podem ser opcionalmente substituídas por =O cobre piridonas.
[045] [045] Os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes, por exemplo, por R1, R2, R3 e R4 (substituintes de 1ª geração) que podem ser opcionalmente, por sua parte, substituídos (substituintes de 2ª geração). Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem ser opcionalmente, por sua parte, substituídos novamente (substituintes de 3ª geração). Se, por exemplo, R1 = -C1-10-alquila (substituintes de 1ª geração), então, -C1-10-alquila pode, por sua parte, ser substituída, por exemplo, por uma -NH(C1-6- alquila) (substituintes de 2ª geração). Isto produz o grupo funcional R1 = (-C1-10- alquil-NH-C1-6-alquila). A -NH-C1-6-alquila pode, então, por sua parte, ser substituída novamente, por exemplo, por -Cl (substituintes de 3ª geração). Em geral, isto produz o grupo funcional R1 = -C1-10-alquil-NH-C1-6-alquila, em que a -C1- 6-alquila da -NH-C1-6-alquila é substituída por -Cl.
[046] Entretanto, numa modalidade preferencial, os substituintes de 3ª geração podem não ser substituídos novamente, isto é, não há substituintes de 4ª geração. Mais preferencialmente, os substituintes de 2ª geração podem não ser substituídos novamente, isto é, não há substituintes de 3ª geração.
[047] Se um resíduo ocorre múltiplas vezes numa molécula, então, este resíduo pode ter, respectivamente, significados diferentes para vários substituintes: se, por exemplo, tanto R2 quanto R3 denotam -C1-6-alquila, então, -C1-6-alquila pode, por exemplo, representar etila para R2 e pode representar metila para R3.
[048] Em conexão com os termos “-C1-10-alquila”, “-C1-6-alquila”, “-C1-4- alquila”,”-C3-10-cicloalquila”, “-C3-6-cicloalquila”, “heterocicloalquila de 3 a 7 membros”, “heterocicloalquila de 3 a 6 membros”, “-C1-6-alquileno-”, “-C1-4- alquileno-” e “-C1-2-alquileno-”, o termo “substituído” se refere no sentido da invenção, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição única (monossubstituição) ou substituição múltipla (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição; mais preferencialmente à monossubstituição ou dissubstituição; de um ou mais átomos de hidrogênio, cada um, independentemente um do outro, por pelo menos um substituinte. No caso de uma substituição múltipla, isto é, no caso de resíduos polissubstituídos, como resíduos di ou trissubstituídos, estes resíduos podem ser polissubstituídos nos átomos diferentes ou iguais, por exemplo, trissubstituídos no mesmo átomo de carbono,
como no caso de -CF3, -CH2CF3 ou dissubstituídos como no caso de 1,1- difluorociclo-hexila, ou em vários pontos, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 ou 1-cloro-3-fluorociclo-hexila. A substituição múltipla pode ser executada com o uso dos mesmos ou com o uso de substituintes diferentes.
[049] Em relação aos termos “arila”, “fenila”, “heteroarila” e “heteroarila de 5 a 6 membros”, o termo “substituído” se refere, no sentido desta invenção, substituição simples (monossubstituição) ou substituição múltipla (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição, de um ou mais átomos de hidrogênio, cada um, independentemente um do outro, por pelo menos um substituinte. A substituição múltipla pode ser executada com o uso dos mesmos ou com o uso de substituintes diferentes.
[050] De acordo com a invenção, preferencialmente -C1-10-alquil-, -C1-6- alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno-, -C1-4-alquileno- e - C1-2-alquileno- em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; - CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)- NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH- C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1- 6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; -NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-
alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila e -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[051] [051] Os substituintes preferenciais de -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, - C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno- e -C1-4-alquileno- são selecionados do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; - OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; - SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; - C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros; e de modo particularmente preferencial -F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3; - CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(CH3); -C(=O)-N(CH3)2; -OH, -NH2, -OCH3, - SCH3, -S(=O)2(CH3), -S(=O)(CH3), -N(CH3)2, ciclopropila e oxetanila. De acordo com esta modalidade, -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, - C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros são preferencialmente, cada um, independentemente um do outro, não substituídos, mono, di ou trissubstituídos, mais preferencialmente não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O- C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1- 6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros. Preferencialmente, os grupos -C1-6-alquileno- e os grupos -C1-4-alquileno- são não substituídos.
[052] De acordo com a invenção, preferencialmente arila, fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros em cada caso, independentemente umas das outras, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; - CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno- CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH(OH); - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquila); -C(=O)-N(C1-6-alquila)2; =O; -OH; -OCF3; - OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila; -O- (heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquila)2; - NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH- C(=O)-NH(C1-6-alquila); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6- alquila); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -SCF3; -S- C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1- 6-alquila); -S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4-alquileno-C3-6- cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros.
[053] Os substituintes preferenciais de arila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são selecionados do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6- alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno--CF2H; -C1-4- alquileno-CFH2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila; e de modo particularmente preferencial em -F; -Cl; -Br; -CN; - CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CH2-CF3; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-CH3; -O-ciclopropila e ciclopropila. De acordo com esta modalidade, arila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são preferencialmente, cada um, independentemente um do outro, não substituídos, mono, di ou trissubstituídos, mais preferencialmente não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1- 6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4- alquileno-CFH2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila. Uma heteroarila de 5 ou 6 membros substituída particularmente preferencial é N-metil-2-oxo-piridila.
[054] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (II), (III), (IV) ou (V)
(II) (III) (IV) (V)
[055] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (II) ou (III), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados em trans. Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (II). Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção numa estereoquímica de acordo com fórmula geral (III). A estereoquímica de acordo com fórmula geral (II) é particularmente preferencial.
[056] Em outra modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (IV) ou (V), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados em cis. Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (IV). Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (V).
[057] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R1 representa -C1-10-alquila;-C3-10-cicloalquila; -C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
[058] Numa modalidade preferencial, R1 representa -C3-10-cicloalquila; -C1-
6-alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; ou heteroarila com 5 ou 6 membros.
[059] Em modalidades particularmente preferenciais, R1 representa
[060] (i) ciclopropila, não substituída;
[061] (ii) -CH2-ciclopropila, não substituída;
[062] (iii) fenila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3, em que fenila é opcionalmente recozida num anel de dioxolano por um substituinte -O-CH2CH2-O-; ou
[063] (iv) piridila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3.
[064] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10- cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); - C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; - S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-arila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; -S(=O)1-2- (heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
[065] Numa modalidade preferencial, R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; - C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila ou -S(=O)2-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
[066] Em modalidades particularmente preferenciais, R2 representa
[067] (i) -C(=O)-C1-10-alquila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl e -Br;
[068] (ii) -C(=O)-ciclopropila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3;
[069] (iii) -C(=O)-ciclobutila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3;
[070] (iv) -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila, não substituída;
[071] (v) -C(=O)-(heteroarila com 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e - OCH3;
[072] (vi) -S(=O)2-C1-10-alquila não substituída;
[073] (vii) -S(=O)2-ciclopropila, não substituída;
[074] (viii) -S(=O)2-CH2-ciclopropila, não substituída; ou
[075] (ix) -S(=O)2-(heteroarila com 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, - CN, =O e -OCH3.
[076] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R3 representa heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); heteroarila com 5 ou 6 membros; -C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6- alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); - S(=O)1-2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
[077] Numa modalidade preferencial, R3 representa heterocicloalquila com 3 a 7 membros; heteroarila com 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
[078] Em modalidades particularmente preferenciais, R3 representa
[079] (i) piperidinila não substituída ou substituída por -C(=O)-ciclopropila;
[080] (ii) heteroarila com 5 a 6 membros selecionada dentre o grupo que consiste em pirazolila, piridila e pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3; ou
[081] (iii) -CH2-(heteroarila com 5 a 6 membros) selecionada dentre o grupo que consiste em -CH2-pirazolila, -CH2-piridila e -CH2-pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3.
[082] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CH3; -CF3; - CF2H; -CFH2 ou ciclopropila.
[083] Numa modalidade preferencial, R4 representa -H.
[084] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[085] Numa modalidade preferencial, X representa N ou CH.
[086] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[087] Numa modalidade preferencial, Y representa N ou CH.
[088] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[089] Numa modalidade preferencial, Z representa N ou CH.
[090] Em modalidades particularmente preferenciais,
[091] (i) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[092] (ii) X representa N; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[093] (iii) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa N; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[094] (iv) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa N; ou
[095] (v) X representa N; Y representa N; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[096] (vi) X representa N; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa N; ou
[097] (vii) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa N; e Z representa N; ou
[098] (viii) X representa N; Y representa N; e Z representa N.
[099] Em modalidades particularmente preferenciais da invenção de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V),
[0100] R1 representa fenila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; e/ou
[0101] R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)- ciclobutila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl e -Br; e/ou
[0102] R3 representa N-metil-2-oxo-piridila.
[0103] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção é selecionado do grupo que consiste em 1 N-[(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo- pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propanamida 2 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
3 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-[1-(1- metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 4 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 5 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 6 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 7 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-[1-(3-piridil)indazol-5- il]pirrolidin-3-il]propanamida 9 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(5-fluoro-2-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 13 5-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]tiazol-2-carboxamida 15 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 17 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 18 1-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 22 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(6-metoxi-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 23 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-[1-(4-piridil)indazol-5- il]pirrolidin-3-il]propanamida 24 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(6-metil-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 25 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2-metil-4-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 26 1-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 27 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2-metoxi-4-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
31 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-metoxi-4-piridil)metil]indazol-5-il]-5- oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 32 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]indazol-5-il]-5- oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 33 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(6-metoxi-3-piridil)metil]indazol-5-il]-5- oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 34 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metil-6-oxo-3-piridil)metil]indazol-5-il]- 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 35 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[1-(ciclopropanocarbonil)-4- piperidil]indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 38 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metil-2-oxo-4-piridil)metil]indazol-5-il]- 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 39 N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5- oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 40 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-metoxi-4-piridil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 42 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-metoxi-4-piridil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 43 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)- 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]tiazol-4-carboxamida 45 1-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]pirazol-3-carboxamida 46 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(1-metilpirazol-4-il)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 47 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)indazol-5-il]-5-oxo- 2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 48 (R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]tetra-hidrofuran-2-carboxamida
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]oxazol-2-carboxamida 50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]oxazol-4-carboxamida 51 5-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida em cada caso, na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0104] Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados por reações padrão no campo de química orgânica conhecido à pessoa versada na técnica ou de maneira conforme descrita no presente documento (consultar Esquemas de Reação abaixo) ou de modo análogo. As condições de reação nas rotas de síntese descritas no presente documento são conhecidas pela pessoa versada na técnica e também são, para alguns casos, exemplificadas nos Exemplos descritos no presente documento. ESQUEMA DE REAÇÃO 1:
[0105] As porções químicas indazol substituídas em compostos de fórmula (D) e fórmula (F) são introduzidas submetendo-se lactama (B) ou lactama (E) numa reação de acoplamento C-N catalisada por metal regiosseletivo com haletos de indazol correspondentes (C), preferencialmente com iodetos de indazol correspondentes. Reações de acoplamento C-N catalisadas por metal são geralmente conhecidas na técnica (Current Organic Synthesis, 2011, 8, 53). Reações de acoplamento C-N favoráveis são reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio e cobre (Chem. Rev., 2016, 116, 12564; Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 3525; Chem. Sci., 2010, 1, 13). Acoplamentos C-N regiosseletivos com aril-haletos são conhecidos na técnica (Chem. Sci., 2011, 2, 27; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727).
[0106] As aminas primárias (A) e (G) são convertidas em amidas e sulfonamidas correspondentes (acilação e formação de sulfonamida) (B) e (D) com o uso de ácidos comercialmente disponíveis (ativação de ácidos com o uso de, por exemplo, HATU) ou cloretos ácidos sob condições de reação de acoplamento de amida padrão (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1427-1474).
[0107] A introdução de grupos protetores PG ortogonais diferentes (por exemplo, Boc, Cbz) para converter (A) em (E) assim como a desproteção de compostos de fórmula (E) a (A) é bem descrita na literatura (T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999). ESQUEMA DE REAÇÃO 1,1:
[0108] Os compostos (A) e (E) podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos que são descritos na literatura.
[0109] Rota 1: Os compostos fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados começando a partir de compostos de fórmula (H) (J. Org. Chem., 2010, 76, 948).
[0110] Rota 2: A síntese de compostos de fórmula (M) e (L) é descrita na literatura (J. Org. Chem., 2007, 72, 5016; Org. Lett., 2007, 9, 4077; J. Org. Chem., 2012, 77, 160). Os compostos de fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados com o uso de redisposição de Curtius como etapa principal para converter ácido carboxílico (L) em aminas primárias correspondentes (A) ou (E). A redisposição de Curtius é bem conhecida na técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 385).
[0111] Rota 3: A síntese de compostos de fórmula (J) é descrita na literatura (Org. Lett., 2009, 11, 4512; ACS Sustainable Chem. Eng., 2015, 3, 1873). Redução de lactamas altamente funcionalizadas (J) fornece uma rota alternativa para a síntese de compostos de fórmula (A) e (E). A redução de grupos nitro é bem conhecida na técnica (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1815f).
[0112] Rota 4: A síntese de compostos de fórmula (K) é descrita na literatura (J. Heterocyclic Chem., 2014, 51, E25). Redução de lactamas altamente funcionalizadas (K) fornece uma rota alternativa para a síntese de compostos de fórmula (A) e (E). A redução de enamidas/iminas é bem conhecida na técnica
(March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1053f e página 1811f). ESQUEMA DE REAÇÃO 2:
[0113] Os compostos de fórmula (D) podem ser sintetizados por meio de acoplamento C-N regiosseletivo de composto (O). As reações de acoplamento C- N adequadas para N-H que contêm heterociclos são conhecidas na técnica (Synthesis, 2011, 829; Chem. Sci., 2011, 2, 27; Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 59; J. Org. Chem., 2004, 69, 5578). O composto de fórmula (O) é sintetizado por meio de desproteção de composto (N) sob condições ácidas.
[0114] Os compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos da maneira descrita no presente documento ou de maneira análoga.
[0115] Numa modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são moduladores do receptor glicocorticoide. No sentido da invenção, o termo “modulador seletivo do receptor glicocorticoide (modulador de receptor glicocorticoide)” significa preferencialmente que o respectivo composto exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide de no máximo 15 µM (10∙10-6 mol/l) ou no máximo 10 µM; mais preferencialmente no máximo 1 µM; ainda mais preferencialmente no máximo 500 nM (10 -9 mol/l); ainda mais preferencialmente no máximo 300 nM; até mais preferencialmente no máximo 100 nM; com máxima preferência no máximo 10 nM; e, em particular, no máximo 1 nM. Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[0116] A pessoa versada na técnica sabe como testar compostos por modulação (agonística ou antagonística) da atividade do receptor glicocorticoide. Os ensaios de engate alvo preferenciais para testar compostos por sua potência agonística ou antagonística (EC50, IC50) no receptor glicocorticoide são descritos no presente documento abaixo:
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE LIGANTES DE RECEPTOR GLICOCORTICOIDE HUMANO (hGR)
[0117] Os moduladores de receptor glicocorticoide potenciais desta intervenção podem ser testados por sua afinidade de ligação no receptor glicocorticoide com o uso do ensaio de ligação descrito abaixo.
[0118] Preferencialmente, o receptor glicocorticoide extraído do citosol de células IM9 é usado para ensaios de ligação de radioligante competitivos para calcular os valores de IC50 e afinidade de ligação (valor de Ki) dos compostos de acordo com a presente invenção. Preferencialmente, uma concentração fixa do radioligante 3H-dexametasona e uma faixa de concentrações de compostos de acordo com a presente invenção (como competidores não identificados de dexametasona) são misturadas com o receptor glicocorticoide extraído a fim de medir a potência/afinidade com a qual os mesmos competem pela ligação do radioligante. Preferencialmente, usando-se curvas de competição, a IC50 que é a concentração de ligante competitivo que desloca 50% da ligação específica do radioligante é determinada. Finalmente, este valor de IC50 é convertido num valor Ki .
[0119] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide de no máximo 1 µM (10-6 mol/l); ainda mais preferencialmente no máximo 500 nM (10-9 mol/l); ainda mais preferencialmente no máximo 300 nM; até mais preferencialmente no máximo 100 nM; com máxima preferência no máximo 50 nM; e, em particular, no máximo 10 nM ou no máximo 1 nM.
[0120] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[0121] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 0,1 nM (10-9 mol/l) a 1000 nM; ainda mais preferencialmente 1 nM a 800 nM; ainda mais preferencialmente 1 nM a 500 nM; até mais preferencialmente 1 nM a 300 nM; com máxima preferência 1 nM a 100 nM; e, em particular, 1 nM a 80 nM. Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular por potência agonista ou antagonista no receptor glicocorticoide uma inibição a 1 µM de pelo menos 40%, mais preferencialmente pelo menos 60%, com máxima preferência pelo menos 85%. Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular por potência agonista ou antagonista no receptor glicocorticoide uma inibição a 1 µM na faixa de 40% a 60%, mais preferencialmente de maior do que 60% a 85%, com máxima preferência maior do que 85%.
[0122] Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são úteis como moduladores seletivos do receptor glicocorticoide.
[0123] Portanto, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente úteis para o tratamento in vivo ou prevenção de doenças em que a participação do receptor glicocorticoide é implicada.
[0124] Portanto, a invenção se refere adicionalmente a um composto de acordo com a invenção para uso na modulação de atividade de receptor glicocorticoide.
[0125] Portanto, outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio que é mediado pelo menos em parte pelo receptor glicocorticoide. Ainda outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de um distúrbio que é mediado pelo menos em parte pelo receptor glicocorticoide que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a um indivíduo que necessita do mesmo, preferencialmente um ser humano.
[0126] Um aspecto adicional da invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção como medicamento.
[0127] Outro aspecto da invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção. Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais excipientes farmacêuticos, como carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis; e opcionalmente um ou mais ingredientes farmacologicamente ativos. Exemplos de carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis adequados são cargas, solventes, diluentes, colorantes e/ou ligantes. Estas substâncias são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica (consultar H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0128] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente para administração sistêmica, tópica ou local, preferencialmente para administração oral. Portanto, a forma de dosagem farmacêutica pode estar na forma de um líquido, semissólido ou sólido, por exemplo, na forma de soluções de injeção, gotas, sucos, xaropes, aspersões, suspensões, tabletes, emplastros, filmes, cápsulas, massas, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma multiparticulada, por exemplo, na forma de péletes ou grânulos, se apropriado, prensados em tabletes, decantados em cápsulas ou suspensos num líquido, e também pode ser administrada como tal.
[0129] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente preparada com o auxílio de meios convencionais, dispositivos, métodos e processos conhecidos na técnica. A quantidade do composto de acordo com a invenção a ser administrada ao paciente pode variar e é, por exemplo, dependente do peso ou idade do paciente e também do tipo de administração, a indicação e a severidade do distúrbio. Preferencialmente 0,001 a 100 mg/kg, mais preferencialmente 0,05 a 75 mg/kg, com máxima preferência 0,05 a 50 mg de um composto de acordo com a invenção são administrados por kg do peso corporal do paciente.
[0130] Acredita-se que o receptor glicocorticoide tem potencial para modificar uma variedade de doenças ou distúrbios em mamíferos, como seres humanos. Os mesmos incluem, em particular, doenças inflamatórias, asma, artrite reumatoide,
doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e doença de Crohn.
[0131] Doenças e distúrbios adicionais que acredita-se que são modulados pelo receptor glicocorticoide incluem distúrbios endócrinos, preferencialmente selecionados de insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal congênita, hipercalcemia associada ao câncer e tireoidite não supurativa; distúrbios reumáticos; preferencialmente selecionados de artrite psoriásica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite e epicondilite; doenças colagenosas, preferencialmente selecionadas de lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica (polimiosite) e cardite reumática aguda; doenças dermatológicas, preferencialmente selecionadas de pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema severo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, micoses fungoides, psoríase e dermatite seborreica; estados alérgicos, preferencialmente selecionados de rinite alérgica perene ou sazonal, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, doença do soro e reações de hipersensibilidade a fármacos; doenças oftálmicas, preferencialmente selecionadas de úlceras marginais alérgicas da córnea, herpes zoster oftálmico, inflamação de segmento anterior, uveíte posterior difusa e coroidite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, corioretinite, neurite óptica, irite e iridociclite; doenças respiratórias, preferencialmente selecionadas de sarcoidose sintomática, síndrome de Loeffler, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando usada concomitantemente com quimioterapia antituberculosa, pneumonite de aspiração; distúrbios hematológicos, preferencialmente selecionados de púrpura trombocitopênica idiopática, trombocitopenia secundária, anemia hemolitica adquirida (autoimune), eritroblastopenia (anemia RBC), anemia hipoplásica congênita (eritroide); doenças neoplásicas, preferencialmente selecionadas de leucemias e linfomas, leucemia aguda de infância; doenças gastrointestinais, preferencialmente selecionadas de colite ulcerativa e enterite regional
[0132] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória.
[0133] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[0134] Ainda outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios endócrinos, preferencialmente selecionados de insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal congênita, hipercalcemia associada ao câncer e tireoidite não supurativa; distúrbios reumáticos; preferencialmente selecionados de artrite psoriásica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite e epicondilite; doenças colagenosas, preferencialmente selecionadas de lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica (polimiosite) e cardite reumática aguda; doenças dermatológicas, preferencialmente selecionadas de pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema severo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, micoses fungoides, psoríase e dermatite seborreica; estados alérgicos, preferencialmente selecionados de rinite alérgica perene ou sazonal, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, doença do soro e reações de hipersensibilidade a fármacos; doenças oftálmicas, preferencialmente selecionadas de úlceras marginais alérgicas da córnea, herpes zoster oftálmico, inflamação de segmento anterior, uveíte posterior difusa e coroidite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, corioretinite, neurite óptica, irite e iridociclite; doenças respiratórias, preferencialmente selecionadas de sarcoidose sintomática, síndrome de Loeffler, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando usada concomitantemente com quimioterapia antituberculosa, pneumonite de aspiração; distúrbios hematológicos, preferencialmente selecionados de púrpura trombocitopênica idiopática, trombocitopenia secundária, anemia hemolitica adquirida (autoimune), eritroblastopenia (anemia RBC), anemia hipoplásica congênita (eritroide); doenças neoplásicas, preferencialmente selecionadas de leucemias e linfomas, leucemia aguda de infância; doenças gastrointestinais, preferencialmente selecionadas de colite ulcerativa e enterite regional.
[0135] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método para tratamento de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória. Um aspecto ainda adicional da invenção se refere a um método de tratamento para asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[0136] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes de seu escopo.
[0137] As seguintes abreviações são usadas nas descrições dos experimentos: AcOH = ácido acético; Attaphos = bis(di-terc-butil(4 dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II); Cbz = carboxibenzila; DCM = diclorometano; DEA = dietilamina; DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4- (dimetilamino)-piridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenil fosforil azida; dppf = 1,1’; bis(difenilfosfanil)ferroceno; EA = acetato de etila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; HATU = 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato; h = hora; LDA = lítiodiisopropilamida; LiHMDS = lítio bis(trimetilsilil)amida; MeOH = metanol; min = minuto; n-BuLi = n-butil-lítio; sat. = saturado; RT = temperatura ambiente; Rt = tempo de retenção; terc = terciário; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoro acético; THF = tetra-hidrofurano; p-TSA = ácido para-tolueno sulfônico; TMSCl = cloreto de trimetilsilila. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(3-CLOROFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A1)
[0138] Etapa 1: Anidrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), 3- clorobenzaldeído (11,5 ml, 100 mmol, 1,0 eq) e tolueno (100 ml) foram colocados num tubo vedado. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e, então, agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e o produto bruto foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g).
[0139] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 27,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (15,3 g, 110,8 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (7,0 ml, 110,8 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com
Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 2-(3-clorofenil)- 5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 38%).
[0140] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 26,66 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (100 ml, 2:1), níquel de Raney (2,5 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi, então, lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 89%) (syn:anti, mistura 1: 1).
[0141] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (3,0 g, 11,85 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (10 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e o produto bruto foi, então, extraído com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter ácido trans- 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,5 g, 88%).
[0142] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(3-clorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (2,0 g, 8,36 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (100 ml, 4:1) foram adicionados TEA (2,35 ml, 16,73 mmol, 2,0 eq) e DPPA (2,35 ml, 10,8 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool 2,4- dimetoxi benzílico (1,8 g, 10,87 mmol, 1,3 eq) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH- DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-
il)carbamato de trans-2,4-dimetoxibenzila (1,5 g, 44%).
[0143] Etapa 6: A uma solução agitada de (2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-2,4-dimetoxibenzila (0,5 g, 1,23 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a 0 °C, e a reação foi agitada por 3 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 sat.. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4 e concentradas para obter a trans-4-amino-5-(3-clorofenil)pirrolidin-2-ona desejável como um sólido branco (0,25 g, 96%). SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-FENILPIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A2)
[0144] Etapa 1: Anidrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq) e benzaldeído (10 ml, 100 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado e 100 ml de tolueno foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e então agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraído com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e o produto bruto foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, bruto).
[0145] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 30,58 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (16,8 g, 122,32 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (7,6 ml,
122,32 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 38%) como um sólido esbranquiçado.
[0146] Etapa 3: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 11,73 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (100 ml, 2:1), níquel de Raney (1 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h à RT Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para proporcionar 5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (2,2 g, 88%, syn: anti, mistura 1: 1) como um sólido esbranquiçado.
[0147] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenilpirrolidina-3- carboxilato de metila (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 eq) em MeOH (25 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (5 ml) e a mistura de reação foi agitada à 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e foi extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico desejável (0,8 g, 85%).
[0148] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,43 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (25 ml, 4:1) foram adicionados TEA (0,68 ml, 4,87 mmol, 2,0 eq) e DPPA (0,68 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (0,33 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi extraído com água e EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf- valor-0,5) para proporcionar (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,38 g, 50%).
[0149] Etapa 6: A uma solução agitada de (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (1,7 g, 5,48 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 ml, 2:1), Pd/C (0,058 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter a trans-4- amino-5-fenilpirrolidin-2-ona desejável como goma marrom (0,9 g, 93%). SÍNTESE DE (4S,5R)-4-AMINO-5-FENILPIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A2-ENT2)
[0150] A uma solução agitada de trans-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (intermediário A2) (10,0 g, 0,056 mol) em EtOH (180 ml) e acetonitrila (200 ml) foi adicionado ácido L-tartárico (8,5 g, 0,056 mol) à RT. A suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 1 h. A esta suspensão em refluxo, a água (110 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação resultante foi mantida a 90 °C e foi agitada por 4 h. A solução transparente resultante foi lentamente resfriada à RT e permitiu-se que permanecesse à RT por 24 h. O sólido assim precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOH (100 ml) para proporcionar 7,5 g de quiral (ent-2) como o sal de L-tartrato correspondente. Este material sólido foi tratado com solução de NaOH aq. 1N à RT. A solução aquosa básica resultante foi, então, extraída com MeOH 10% em DCM (100 ml x 5 a 6 vezes) para proporcionar (4S,5R)-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (3 g, 60%) como um sólido branco
(intermediário A2-ent2).
[0151] [0156] Excesso enantiomérico (ee) determinado por HPLC quiral (Nome de Coluna: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm), 5 μm; Fase Móvel: Hexano/EtOH/IP amina: 80/20/0,1; Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min; RT=25,0 min): ee = 99,7%
[0152] Rotação Específica: [+29,9°] a 25 °C, C = 1% em EtOH. SÍNTESE DE (4R,5S)-4-AMINO-5-FENILPIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A2-ENT1)
[0153] [0159] A uma solução agitada de trans-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (intermediário A2) (7,0 g, 39,77 mmol) em EtOH (126 ml) e acetonitrila (140 ml) foi adicionado ácido D-tartárico (5,96 g, 39,77 mmol) à RT. A suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 1 h. A esta suspensão em refluxo, a água (77 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação resultante foi mantida a 90 °C por 4 h. A solução transparente resultante foi lentamente resfriada à RT e permitiu-se que permanecesse à RT por 24 h. O sólido assim precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOH (70 ml) para proporcionar 5,2 g de quiral (ent-1) como o sal de D-tartrato correspondente como um sólido esbranquiçado. (2R,3R)-2,3-di- hidroxisuccinato de (4R,5S)-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (5,2 g) foi tratado com solução de NaOH 1N à RT. A solução aquosa básica resultante foi, então, extraída com MeOH 10% em DCM (4x50 ml) para proporcionar (4R,5S)-4-amino-5- fenilpirrolidin-2-ona (2,4 g, 34%) como um sólido branco.
[0154] [0156] Excesso enantiomérico (ee) determinado por HPLC quiral (Nome de Coluna: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm), 5 μm; Fase Móvel: Hexano/EtOH/IP amina: 80/20/0,1; Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min; RT=17,65 min): ee = 99,1%
[0155] Rotação Específica: [-34,5°] a 25 °C, C = 1,0% em EtOH.
[0156] Síntese de trans-4-amino-5-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A3)
[0157] Etapa 1: Anidrido maleico (28,9 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (36,6 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (22,7 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), e 2,4- difluorobenzaldeído (42,0 g, 295,7 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado e 100 ml de tolueno foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e foi, então, agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e foi, então, extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas para obter o bruto ácido 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico (120,0 g).
[0158] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5- oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico bruto (107,0 g, bruto) em acetona (600 ml), carbonato de potássio (162,7 g, 1170 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (73,3 ml, 1170 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 3-((2,4- difluorofenil)tio)-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 5%).
[0159] Etapa 3: A uma solução agitada de 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5-oxo-2-
fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (6,0 g, 15,9 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (225 ml, 2:1), níquel de Raney (60,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,4- difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (2,8 g, 69%, syn:anti 1:1) como um sólido esbranquiçado.
[0160] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 7,84 mmol, 1,0 eq) em MeOH (47 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (12 ml) e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e foi, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans- 2-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (1,8 g, 95%).
[0161] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (1,8 g, 7,46 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (60 ml, 4:1) foram adicionados TEA (2,07 ml, 14,93 mmol, 2,0 eq) e DPPA (2,1 ml, 9,7 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, álcool benzílico (1,0 ml, 9,7 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (1,2 g, 46%) como um sólido esbranquiçado.
[0162] Etapa 6: A uma solução agitada de (2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (1,2 g, 3,46 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 ml), Pd/C (0,12 g, 10% p/p) foi adicionado, e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter a trans-4- amino-5-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (0,85 g) como um sólido esbranquiçado. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6- IL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A4)
[0163] Etapa 1: Anidrido maleico (5,97 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (7,55 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (4,68 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), e 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-carbaldeído (10,0 g, 60,9 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado, seguido pela adição de 80 ml de tolueno. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e foi, então, aquecida a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (2,20 g).
[0164] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (2,2 g, 5,707 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (3,2 g, 22,831 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (1,42 ml, 22,831 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 41%).
[0165] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (0,9 g, 2,253 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (60 ml, 2:1), níquel de Raney (1,0 g) foi adicionado, e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o restante bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,6 g, 96%, syn:anti, 1:1) como um sólido esbranquiçado.
[0166] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,7 g, 2,524 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 ml) foi adicionado uma solução de NaOH 2 N (3,7 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com a solução de HCl 2N e foi, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido trans-2-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (0,5 g, 75%).
[0167] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (0,3 g, 1,139 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (15 ml, 4:1) foram adicionados TEA (0,31 ml, 4,87 mmol, 2,0 eq) e DPPA (0,32 ml, 1,48 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o bruto que foi extraído com água e EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,2 g, 47%).
[0168] Etapa 6: A uma solução agitada de (-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,32 g, 0,869 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (50,0 mg) foi adicionado e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter a trans-4-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirrolidin-2-ona desejável (0,2 g, 98%) como goma marrom. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(3-FLUOROFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A5)
[0169] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), e 3-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,61 mmol, 1,0 eq) foram colocados num frasco de fundo redondo seguido pela adição de 250 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (89,0 g, 89%) como um líquido gomoso que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0170] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico (99,7 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,6 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (51,0 ml, 805,6 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (79,0 g, 77%) como um sólido esbranquiçado.
[0171] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (78,0 g, 153,2 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (500 ml), foi adicionado CAN (251,9 g, 459,6 mmol, 3,0 eq) dissolvido em água por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição. A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) para proporcionar 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (47,0 g, 85%) como um sólido esbranquiçado.
[0172] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (30,0 g, 83,5 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (500mL:500 ml, 1:1), níquel de Raney (20,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi e lavada 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2- (3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (15,2 g, 77%, syn:anti mistura), como um sólido branco.
[0173] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxilato de metila (16,0 g, 67,4 mmol, 1,0 eq) em MeOH (320 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (75 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico, e foi, então, secado sob vácuo para proporcionar ácido trans-2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (9,3 g, 62%).
[0174] Etapa 6: A uma solução agitada de trans-2-(3-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-ácido carboxílico (13,0 g, 58,3 mmol, 1,0 eq) em tolueno (130 ml) foi adicionado TEA (8,5 ml, 61,2 mmol, 1,05 eq) e DPPA (19,3 g, 70,0 mmol, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (12,6 g, 116,6 mmol, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (7,0 g, 37%).
[0175] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (7,0 g, 21,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) e THF (20 ml), Pd-C (1,5 g, 14,9 mmol, 0,7 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4- amino-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (3,8 g, 92%) como uma goma marrom. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(2-FLUOROFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A6)
[0176] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), e 2-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (95,0 g, 95%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0177] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (95,0 g, 191,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,0 mmol, 4,2 eq) e iodeto de metila (50,0 ml, 805,0 mmol, 4,2 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC; sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar o 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila desejável como um sólido esbranquiçado (55,0 g, 56%).
[0178] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (55,0 g, 108,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (178,0 g, 324,0 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição. A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 2-(2-fluorofenil)-5- oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (15,0 g, 39%).
[0179] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (15,0 g, 41,7 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (15 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila como um sólido branco (9,0 g, 91%; syn:anti mistura).
[0180] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxilato de metila (9,0 g, 37,9 mmol, 1,0 eq) em MeOH (180 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (40 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi, então, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo para proporcionar ácido trans-2-(2-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (7,0 g, 83%).
[0181] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-fluorofenil)-5-
oxopirrolidina-3-carboxílico (7,0 g, 31,4 mmol, 1,00 eq) em tolueno (80 ml) foram adicionados TEA (4,6 ml, 33,0 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,4 g, 37,7 mmol, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (6,8 g, 62,8 mmol, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi, então, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2x100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (4,7 g, 46%).
[0182] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (4,7 g, 14,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (2,0 g, 10% úmido) foi adicionado, e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável como uma goma marrom (2,5 g, 90%). SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(4-FLUORO-3- METOXIFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A7)
[0183] Etapa 1: Anidrido maleico (14,6 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (18,5 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), 2,4-di-metoxi benzil amina (25,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), e 4-fluoro-3-metoxi benzaldeído (23,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq) foram dissolvidos em 500 ml de tolueno num frasco de fundo redondo de dois gargalos com um aparelho Dean-Stark e um condensador. A mistura de reação foi, então, aquecida a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo- 3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto que foi levado à próxima etapa sem purificação adicional.
[0184] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (max. 149,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (500 ml), carbonato de potássio (82,0 g, 598,0 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (37,5 ml, 598,0 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou
1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (72,0 g, 88%) como um sólido esbranquiçado.
[0185] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (70,0 g, 129,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila:água (500 ml 1:1), CAN foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (25,0 g, 50%) como um sólido esbranquiçado.
[0186] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (15,0 g, 64,3 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300 ml, 2:1), níquel de Raney (5,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 98%, syn:anti, 1:1 mistura) como um sólido esbranquiçado.
[0187] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 37,5 mmol, 1,0 eq) em MeOH (250 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (50 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada, acidificada com solução de HCl 2N e, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans-2-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (8,0 g, 84%).
[0188] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,0 g, 7,90 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (100 ml, 4:1) foi adicionado TEA (2,2 ml, 15,81 mmol, 2,0 eq) e DPPA
(2,2 ml, 10,27 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (1,0 ml, 10,27 mmol, 1,3 eq) foi adicionado à mistura de reação e aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans- benzila (1,4 g, 50%).
[0189] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (7 g, 19,55 mmol, 1 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd-C (0,7 g) foi adicionado, e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através do leito de celite e lavada 2 a 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter trans-4-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (4 g, 91%) como goma marrom. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(4-FLUOROFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A8)
[0190] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), e 4-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,6 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 250 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (92,0 g, 92%) como um líquido gomoso, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0191] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (92,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,6 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (50,0 ml, 805,6 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (79,0 g, 84%) como um sólido esbranquiçado.
[0192] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (92,0 g, 180,7 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila, CAN (297,0 g, 542,1 mmol, 3,0 eq) em água foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a 0 °C através de um funil de adição. A reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 2-(4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (41,0 g, 63%) como um sólido esbranquiçado
[0193] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (13,0 g, 36,2 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (260:130 ml, 2:1), níquel de Raney (13,0 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para gerar 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (6,7 g, 78%, syn:anti mistura) como um sólido branco.
[0194] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxilato de metila (10,0 g, 42,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH (200 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (48 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi filtrado e lavado com éter dietílico, seguido por secagem sob vácuo para proporcionar ácido trans 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxílico (6,4 g, 68%).
[0195] Etapa 6: A uma solução agitada de trans2-(4-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-ácido carboxílico (5,0 g, 22,4 mmol, 1,00 eq) em tolueno (50 ml) foi adicionado TEA (3,3 ml, 23,5 mmol, 1,05 eq) e DPPA (7,4 g, 26,9 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (4,8 g, 44,8 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e finalmente concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila
(4,1 g, 56%).
[0196] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (2,0 g, 6,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) e THF (20 ml), Pd/C (0,3 g, 3,0 mmol, 0,5 eq) foi adicionado e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(4- fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (1,1 g, 93%) como uma goma marrom. SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)PIRROLIDIN-2- ONA (INTERMEDIÁRIO A9)
[0197] Etapa 1: Anidrido maleico (17,2 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (21,7 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (29,2 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), e 2-metoxipiridina-4-carbaldeído (24,0 g, 175,0 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-
2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (80,0 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0198] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico (57,0 g, 112,1 mmol, 1,0 eq) em acetona (300 ml), carbonato de potássio (61,9 g, 448,3 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (28,0 ml, 448,3 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (35,0 g, 60%).
[0199] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (60,0 g, 114,8 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (188,8 g, 344,4 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição e a mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%:hexano) para gerar 2-(2-metoxipiridin-4- il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (12,0 g, 28%).
[0200] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (11,4 g, 30,6 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (50:100 ml, 1:2), níquel de Raney (18 g) foi adicionado, e a reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila como um sólido branco (7,1 g, 93%, syn:anti mistura).
[0201] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,7 g, 2,8 mmol, 1 eq) em MeOH (10 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2N (6 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico. Após a secagem sob vácuo, ácido trans-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico foi obtido (0,4 g, 61%).
[0202] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-metoxipiridin-4- il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (0,37 g, 1,58 mmol, 1,00 eq) em tolueno (20 ml) foi adicionado TEA (0,30 ml, 1,66 mmol, 1,05 eq) e DPPA (0,40 ml, 1,89 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (0,40 ml, 3,16 mmol, 2,00 eq) foi adicionado à mistura de reação e aquecido até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (0,20 g, 37%).
[0203] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,2 g, 24,0 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (0,2 g, 10% úmido) foi adicionado e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter trans-4-amino-5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolidin-2- ona como uma goma marrom (0,1 g, 82%). SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-2-ONA
(INTERMEDIÁRIO A10)
[0204] Etapa 1: Anidrido maleico (20,3 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,8 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (34,7 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), e 2-fluorobenzaldeído (25,0 g, 208,2 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM,Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (101,0 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0205] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5- oxo-2-(o-tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (101,0 g, 208,2 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (115,0 g, 832,8 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (52,0 ml, 832,8 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3) o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (80,0 g, 76%).
[0206] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2-(o- tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (80,0 g, 158,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (260,0 g, 475,0 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a 0 °C através de um funil de adição e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (21,5 g, 38%).
[0207] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (21,5 g, 60,5 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (~18 g) foi adicionado, e a reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido branco (11,5 g, 82%, syn:anti mistura).
[0208] Etapa 5: A uma solução agitada de 5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidina-3- carboxilato de metila (11,5 g, 49,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH (400 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (80 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico. A secagem sob vácuo proporcionou, então, ácido trans-5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidina-3-carboxílico (8,5 g, 79%).
[0209] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-(o-
tolil)pirrolidina-3-carboxílico (8,5 g, 38,0 mmol, 1,00 eq) em tolueno (110 ml) foram adicionados TEA (5,5 ml, 39,9 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,5 g, 45,0 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Após 30 min, álcool benzílico (8,4 g, 77,0 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 anidro e foi, então, concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin- 3-il)carbamato de trans-benzila (8,0 g, 65%).
[0210] Etapa 7: A uma solução agitada de (5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (8,0 g, 24,0 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (2,0 g, 10%, úmido) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(o-tolil)pirrolidin-2-ona desejável como goma marrom (4,5 g, 99%). SÍNTESE DE TRANS-4-AMINO-5-(2-FLUORO-5- METOXIFENIL)PIRROLIDIN-2-ONA (INTERMEDIÁRIO A11)
[0211] Etapa 1: Anidrido maleico (14,6 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (18,5 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (25,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), e 2-fluoro-5-metoxibenzaldeído (23,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, o sistema TLC MeOH 5% em DCM,Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi, então, evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um líquido gomoso (75,0 g, 96%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0212] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (75,0 g, 142,9 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (78,9 g, 571,4 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (35,0 ml, 571,4 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC; sistema TLC EtOAc 30% em hexano, R f-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar o 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (2-fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila desejável (45,0 g, 58%) como um sólido esbranquiçado.
[0213] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluoro-
5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (45,0 g, 83,5 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila, CAN (137,3 g, 250,4 mmol, 3,0 eq) em água foi adicionado por gotejamento através de um funil de adição à mistura de reação a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) para gerar 2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (17,0 g, 52%) como um sólido esbranquiçado.
[0214] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (17,0 g, 43,7 mmol, 1,0 eq) em EtOH: THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (17 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar o 2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila desejável (9,0 g, 77%, syn:anti mistura) como um sólido branco.
[0215] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (9,0 g, 33,7 mmol, 1 eq) em MeOH (180 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2N (36 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e, então, lavado com éter dietílico. A secagem sob vácuo proporcionou ácido trans-2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (7,9 g, 93%).
[0216] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (7,9 g, 31,2 mmol, 1,00 eq) em tolueno (80 ml) foram adicionados TEA (4,6 ml, 32,8 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,3 g, 37,46 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Após 30 min,
álcool benzílico (6,7 g, 62,4 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)- 5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (1,5 g, 13%).
[0217] Etapa 7: A uma solução agitada de (trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (1,5 g, 4,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH: THF (20 ml, 2:1), Pd/C (0,3 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(2-fluoro-5- metoxifenil)pirrolidin-2-ona desejável (0,9 g, 96%) como uma goma marrom.
[0218] Síntese de trans-N-(1-(1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (intermediário B1)
[0219] Etapa 1: Uma solução agitada de intermediário A2 (1,2 g, 4,477 mmol, 1,0 eq), 5-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,8 g, 5,373 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (1,9 g, 8,955 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (0,3 g, 1,791 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,2 g, 0,985 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,5), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenil-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-il)propanamida desejável (1,5 g, 72%).
[0220] Etapa 2: A uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenil- 1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-il)propanamida (1,5 g, 3,20 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), TFA (15 ml) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada e basificada com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar trans-N-(1-(1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin- 3-il)-2,2-difluoropropanamida (1,1 g, 89%) como um sólido. SÍNTESE DE 5-IODO-1-((2-METOXIPIRIDIN-4-IL)METIL)-1H-INDAZOL (INTERMEDIÁRIO C1)
[0221] Etapa 1: A uma solução agitada de 2-metoxipiridin-4-il)metanol (2,0 g, 14,372 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), PBr3 (1,63 ml, 17,247 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada à RT por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a reação foi bruscamente arrefecida com solução de NaHCO3 (150 ml) e o produto foi extraído com DCM (3x150 ml), secado com Na2SO4 e concentrado para obter 4- (bromometil)-2-metoxipiridina (2,8 g, 96%).
[0222] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (2,2 g, 9,018 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml), NaH (50%) (0,432 g, 9,018 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a 0 °C, seguido pela adição de 4-(bromometil)-2-metoxipiridina (2,7 g,13,527 mmol, 1,5 eq) e permitiu-se, então, que a mistura de reação se aquecesse à RT por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3x100 ml), lavada com salmoura (50 ml) secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica;MeOH-DCM 0 a 4%) para proporcionar 5-iodo-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-indazol (0,7 g, 21%) como um regioisômero puro.
[0223] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62- 7,67 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). SÍNTESE DE 5-IODO-1-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)METIL)-1H- INDAZOL (INTERMEDIÁRIO C2)
[0224] Etapa 1: A uma solução agitada de (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (1,2 g, 10,708 mmol, 1,0 eq) em DCM (15 ml), CBr4 (7,2 g , 21,417 mmol, 2,0 eq) e trifenilfosfina (5,7 g, 21,417 mmol, 2,0 eq) foram adicionados à RT e a reação foi, então, agitada por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água (150 ml), extraída com DCM (3x150 ml), lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol (1,25 g, 67%).
[0225] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,34 g, 5,517 mmol, 0,8 eq) em DMF (20 ml) NaH (50%) (0,40 g, 8,276 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C, seguido pela adição de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol (1,20 g, 6,897 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (100 ml), extraída com EtOAc (3x100 ml), lavada com salmoura (50 ml), secada com Na 2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 4%) para proporcionar 5-
iodo-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-indazol (0,7 g, 30%).
[0226] Síntese de 5-iodo-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-indazol (intermediário C3)
[0227] Etapa 1: A uma solução agitada de (6-metoxipiridin-3-il)metanol (0,60 g, 4,316 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), foi adicionado PBr3 (0,50 ml, 5,179 mmol, 1,2 eq) a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a reação foi bruscamente arrefecida com solução de NaHCO3 sat. (50 ml), extraída com DCM (3x50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter 5-(bromometil)-2- metoxipiridina (0,55 g, 63%).
[0228] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (0,49 g, 1,990 mmol, 0,8 eq) em DMF (20 ml), foi adicionado NaH (50%, 0,14 g, 2,985 mmol, 1,2 eq) a 0 °C, seguido pela adição de 5-(bromometil)-2-metoxipiridina (0,50 g, 2,488 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (100 ml), extraída com EtOAc (3x100 ml), lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica;MeOH-DCM 0 a 4%) para proporcionar 5-iodo-1-((6- metoxipiridin-3-il)metil)-1H-indazol (0,40 g, 44%).
[0229] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,14 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (mc, 1H), 7,52 (mc, 1H), 7,43 (mc, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). SÍNTESE DE 5-((5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)METIL)-1-METILPIRIDIN- 2(1H)-ONA (INTERMEDIÁRIO C4)
[0230] Etapa 1: 5-(hidroximetil)-1,2-di-hidropiridin-2-ona (1,0 g, 7,991 mmol, 1,0 eq) em HBr aquoso (48%), foi agitada a 110 °C por 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi azeotropado com tolueno para obter bromidrato de 5-(bromometil)piridin-2(1H)-ona (2,0 g, 93%).
[0231] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,46 g, 5,99 mmol, 0,75 eq) em DMF (20 ml), NaH (50%, 1,15 g, 23,97 mmol, 3,0 eq) foi adicionado a 0 °C, seguido pela adição de bromidrato de 5-(bromometil)piridin- 2(1H)-ona (2,15 g, 7,99 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC Metanol 5%/DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (150 ml), extraída com EtOAc (3x150 ml), lavada com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 4%) para proporcionar 5-((5-iodo-1H-indazol-1-il)metil)piridin-2(1H)-ona (0,19 g, 7%).
[0232] Etapa 3: A uma solução agitada de 5-((5-iodo-1H-indazol-1- il)metil)piridin-2(1H)-ona (0,09 g, 0,256 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (50%, 24,6 mg, 0,512 mmol, 2,0 eq) a 0 °C seguido pela adição de iodeto de metila (0,04 ml, 0,512 mmol, 2,0 eq). A reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (50 ml), extraída com EtOAc (3x50 ml), lavada com salmoura (20 ml), secada com Na 2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 3%) para proporcionar 5- ((5-iodo-1H-indazol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,09 g, 96%).
[0233] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (mc, 2H), 7,29 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,34 (s, 3H). SÍNTESE DE CICLOPROPIL(4-(5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)PIPERIDIN-1- IL)METANONA (INTERMEDIÁRIO C5)
[0234] Etapa 1: A uma solução agitada de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,19 g, 4,88 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (1,04 ml, 7,45 mmol, 1,5 eq) e a reação foi agitada por 5 minutos. Cloreto de metano sulfonila (0,46 ml, 5,96 mmol, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Então, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água e solução de NH4Cl sat.. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; EtOAc/Hexano 50%; Rf-valor-0,5) para proporcionar 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1,35 g, 98%).
[0235] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,19 g, 4,88 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (0,26 g, 5,37 mmol, 1,1 eq.) e a mistura de reação foi agitada por 15 min. Então, 4- ((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 5,37 mmol, 1,1 eq) dissolvido em DMF (10 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Então, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água fria. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; EtOAc/Hexano 50%; R f-valor-0,5, separação de isômeros) para proporcionar 4-(5-iodo-1H-indazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,82 g, 41%) como um regioisômero único.
[0236] Etapa 3: A uma solução de 4-(5-iodo-1H-indazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,82 g, 1,92 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml) a 0 °C TFA
(5 ml) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi agitada por 1 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada para obter o 5-iodo-1- (piperidin-4-il)-1H-indazol bruto como o sal de TFA (0,1 g, bruto).
[0237] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-iodo-1-(piperidin-4-il)-1H-indazol (sal de TFA, 0,6 g, 1,83 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml), HATU (1,0 g, 2,75 mmol, 1,5 eq), DIPEA (1,6 ml, 9,17 mmol, 5,0 eq) e ácido ciclopropanocarboxílico (0,23 g, 2,75 mmol, 1,5 eq) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água fria, solução de NaHCO3 sat. e NH4Cl sat.. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar ciclopropil(4-(5-iodo-1H-indazol-1-il)piperidin-1-il)metanona (0,3 g). SÍNTESE DE 4-((5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)METIL)-1-METILPIRIDIN- 2(1H)-ONA (INTERMEDIÁRIO C6)
[0238] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-4-carboxílico (3,0 g, 19,60 mmol, 1,0 eq) em DCM (30 ml), TEA (4,1 ml, 29,40 mmol, 1,5 eq) e cloroformato de etila (2,24 ml, 23,52 mmol, 1,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,7), a mistura de reação foi concentrada para obter o bruto (etil carbônico) anidrido 1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-4-carboxílico que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (3,0 g, 68%).
[0239] Etapa 2: A uma solução agitada de bruto (etil carbônico) anidrido 1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (3,0 g, 13,329 mmol, 1,0 eq) em THF:EtOH (80 ml, 3:1), NaBH4 (2,5 g, 66,648 mmol, 5,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em Hexano, Rf-0,1), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (75 ml), extraída com MeOH 5% em DCM (3x150 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto 4-(hidroximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,7 g, 92%).
[0240] Etapa 3: A uma solução agitada de bruto 4-(hidroximetil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 8,63 mmol, 1,0 eq) em DCM (15 ml), PBr 3 (1,0 ml, 10,36 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à RT por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em Hexano,Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NaHCO3 (50 ml), extraída com DCM (3x50 ml), secada com Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)- ona (1,0 g, 57%).
[0241] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (0,970 g, 3,980 mmol, 0,8 eq) em DMF (20 ml) foi adicionado NaH (50%, 0,238 g, 4,975 mmol, 1,0 eq) a 0 °C, seguido pela adição de 4-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 4,975 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (50 ml), extraída com EtOAc (3x50 ml), lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 3%) para proporcionar 4-((5-iodo-1H- indazol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,360 g, 20%) como um regioisômero único.
[0242] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54-7,66 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). SÍNTESE DE 5-(5-((2R,3S)-3-AMINO-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-1-IL)- 1H-INDAZOL-1-IL)-1-METILPIRIDIN-2(1H)-ONA (INTERMEDIÁRIO D1-ENT2)
[0243] Etapa 1: A uma solução agitada de N-[(trans)-2-fenil-5-oxo-pirrolidin- 3-il]carbamato de benzila (intermediário A2-Cbz, 1,0 g, 3,22 mmol, 1,0 eq) e 5-(5- iodo-1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1,1 g, 3,22 mmol, 1,0 eq) em 1,4- dioxano (80 ml) foi adicionado fosfato de potássio (1,4 g, 6,44 mmol, 2,0 eq), seguido por trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (1,02 ml 0,65 mmol, 0,2 eq) e a mistura de reação foi degaseificada sob uma atmosfera de argônio por 30 minutos, CuI (61,3 mg, 0,32 mmol, 0,1 eq) foi, então, adicionado e a reação foi aquecida num tubo vedado a 90 °C por 16 h (monitorada por LCMS). A mistura de reação foi filtrada com um leito de celite e o leito de celite foi lavado com EtOAc (500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 silica gel, MeOH-DCM 3 a 5% como eluente) para proporcionar N-[(trans)-1-(1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenil-5-oxo-pirrolidin-3- il]carbamato de benzila (750 mg, 44%).
[0244] Etapa 2: Uma suspensão agitada de N-[(trans)-1-(1-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenil-5-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de benzila (22,0 g, 41,2 mmol) em TFA (80 ml) foi aquecida a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi resfriada à RT e TFA foi removido sob pressão reduzida como um azeótropo com tolueno. O resíduo foi basificado (pH~ 8) com uma solução sat. de NaHCO 3 e extraída com MeOH/DCM 10% (5 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, MeOH/DCM 5 a
10% como eluente) para proporcionar (trans)-4-amino-5-(fenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (11,0 g, 67%) como um sólido cinza.
[0245] Etapa 3: Separação Quiral
[0246] O composto racêmico foi separado por HPLC prep quiral (ID de Coluna: CHIRALPAK IB (4,6 x 250 nm), 5 µm; Fase Móvel: MeOH/DEA (100/0,1); Taxa de fluxo: 1 ml/min; Temp: 25 °C) para proporcionar intermediário D1-ent1 (Pico 1; 4,915 g; 100% ee) e intermediário D1-ent2 (Pico 2; 2,763 g; 99,60% ee). EXEMPLO 1: N-((2R,3S)-2-(3-CLOROFENIL)-1-(1-(1-METIL-6-OXO- 1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0247] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A1 (0,25 g, 1,19 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml), HATU (0,68 g, 1,78 mmol, 1,5 eq), DIPEA (1,0 ml, 5,95 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoropropanoico (0,17 g, 1,54 mmol, 1,3 eq) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com água fria, solução de NaHCO3 sat. e NH4Cl sat.. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar trans- N-(2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,19 g, 53%).
[0248] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-N-(2-(3-clorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,30 g, 0,99 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo-
1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,41 g, 1,19 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,42 g, 1,98 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,056 g, 0,40 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,038 g, 0,20 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH- DCM 5%; Rf-valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico e a separação adicional de enantiômeros foi feita por HPLC preparativa quiral para proporcionar N-((2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,07 g, RT=15,9 min, Nome de Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase móvel: HEXANO/EtOH/EA/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) [e N-((2S,3R)-2- (3-clorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,06 g; RT=10,6 min, Nome de Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm) 5μm, Fase móvel: HEXANO/EtOH/EA/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min)].
[0249] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,46 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 6,53 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,30 (bs, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14-3,08 (m, 1H) 2,67-2,62 (m, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 2: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(5-OXO-2-(2,4- DIFLUOROFENIL)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H- INDAZOL-5-IL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0250] Etapa 1: Uma solução de intermediário A3 (0,85 g, 4,09 mmol, 1,0 eq) em DMF (12 ml) foi tratada com ácido 2,2-difluoropropanoico (0,57 g, 5,21 mmol, 1,3 eq) na presença de HATU (3,04 g, 8,01 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (3,5 ml,
20,04 mmol, 2,0 eq) e a mistura foi agitada à RT por 16 h. A mistura de reação foi, então, dividida entre EtOAc e água, os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados e concentrados para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH/EtOAc 5%; Rf-valor-0,4) para proporcionar trans-N-(-2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,7 g, 58%) como um sólido esbranquiçado.
[0251] Etapa 2: A uma solução agitada de trans-N-(-2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,30 g, 0,98 mmol, 1,0 eq) e 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,35 g, 0,98 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados K3PO4 (0,41 g, 1,97 mmol, 2,0 eq), CuI (0,038 g, 0,19 mmol, 0,2 eq) e trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (0,056 g, 0,39 mmol, 0,4 eq) à RT sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi degaseificada com uma corrente de nitrogênio por 5 min. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 16 h. Permitiu-se que a mistura de reação se resfriasse à RT, então, foi filtrada e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH/EtOAc 5%; R f-valor-0,4) para proporcionar trans-N-(-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,16 g, 31%) como um sólido esbranquiçado.
[0252] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,4 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,49 (t, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,7 (dd, 1H), 1,75 (t, 3H). EXEMPLO 3: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(5-OXO-2-(2,3-DI- HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0253] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A4 (0,20 g, 0,87 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml), HATU (0,49 g, 1,30 mmol, 1,5 eq), DIPEA (0,75 ml, 4,30 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoro-propiônico (0,12 g, 1,12 mmol, 1,3 eq) foram adicionados, e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água fria, solução de NaHCO 3 sat. e NH4Cl sat.. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar trans-N-(2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,20 g, 71%).
[0254] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-N-(2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,20 g, 0,613 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo-1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,26 g, 0,736 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,26 g, 1,22 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (0,035 g, 0,245 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,025 g, 0,122 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 5%; Rf-valor-0,3) para proporcionar trans-N-(2- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,12 g, 36%).
[0255] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,42 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 6,82 (s,1H), 6,77 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H) 2,60- 2,56 (m, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 4: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0256] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A2 (1,0 g, 5,68 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml), HATU (3,2 g, 8,52 mmol, 1,5 eq), DIPEA (4,9 ml, 28,40 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoro-propiônico (0,8 g, 7,38 mmol, 1,3 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi, então, agitada por 16 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com água fria, solução de NaHCO3 sat. e NH4Cl sat.. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (1,4 g, 93%).
[0257] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,3 g, 1,11 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo-1H-indazol-1- il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,47 g, 1,34 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,47 g, 2,23 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,06 g, 0,45 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,04 g, 0,22 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 5%; Rf-valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico e a separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC preparativa quiral para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-1-(1-(1-
metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (0,10 g; RT=8,06 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) [e 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5- il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,14 g; RT=5,88 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min)].
[0258] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,24 (bs, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 1H) 2,64-2,63 (m, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 5: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(3-FLUOROFENIL)-1-(1-(1- METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0259] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoro-propiônico (0,68 g, 6,185 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml), HATU (3,9 g, 10,309 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,5 ml, 25,773 mmol, 5,0 eq) e intermediário A5 (1,00 g, 5,1545 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar trans-2,2- difluoro-N-(2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,56 g, 38%).
[0260] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(2-(3- fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,55 g, 1,923 mmol, 1 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,81 g, 2,307 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,82 g, 3,846 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (25 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,11 g, 0,769 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,07 g, 0,384 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% MeOH em DCM) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida. A separação adicional de enantiômeros foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-2-(3-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida pura (0,13 g; RT=5,40 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(3- fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,13 g; RT=7,14 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0261] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48-9,46 (m, 1H), 8,26-8,19 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,27-4,33 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14- 3,08 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 6: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-(1- METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0262] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,68 g, 6,18 mmol, 1,2 eq) em DMF (8 ml), HATU (4,00 g, 10,30 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,5 ml, 25,75 mmol, 5,0 eq) e intermediário A6 (1,00 g, 5,15 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica;MeOH-DCM 0 a 2%;) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida (0,51 g, 35%).
[0263] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(2-(2- fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,25 g, 0,873 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,37 g, 1,047 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,37 g, 1,746 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,05 g, 0,349 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,03 g, 0,175 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(2- (2-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida racêmica e a separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-2-(2- fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,06 g, 13%; RT=5,90 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-(1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida (0,07 g, 16%; RT=9,56 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0264] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45-9,43 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,42- 7,38 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 1H), 5,53-5,52 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 1,80- 1,71 (m, 3H). EXEMPLO 7: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(5-OXO-2-FENIL-1-(1-(PIRIDIN-3- IL)-1H-INDAZOL-5-IL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0265] Começando a partir de intermediário B1, o exemplo 7 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 9. Rendimento: 34%
[0266] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,50 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,58-8,57 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 9: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(5-FLUOROPIRIDIN-2-IL)-
1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0267] Uma solução agitada de intermediário B1 (0,200 g, 0,5208 mmol, 1,0 eq), 2-bromo-5-fluoropiridina (0,109 g, 0,624 mmol, 1,2 eq) e K 3PO4 (0,220 g, 1,0416 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,030 g, 0,2083 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,020 g, 0,1041 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o composto e a purificação adicional foi feita por HPLC Prep para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(1-(1-(5- fluoropiridin-2-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,057 g, 23%).
[0268] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,53-8,50 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 3H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 1,83- 1,73 (m, 3H). EXEMPLO 13: 5-METIL-N-(TRANS-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)TIAZOL-2-CARBOXAMIDA
[0269] Trietilamina (0,09 ml, 0,626 mmol, 5,0 eq) e anidrido propilfosfônico solução (≥50% em peso em EtOAc, T3P, 0,15 ml, 0,250 mmol, 2,0 eq) foram adicionados a uma solução de ácido 5-metiltiazol-2-carboxílico (20 mg, 0,138 mmol, 1,1 eq) em DCM (1,3 ml) e a mistura de reação foi agitada à RT por 30 min. A esta mistura agitada, uma solução de 5-[5-(3-amino-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-1-il)indazol- 1-il]-1-metil-piridin-2-ona (50 mg, 0,125 mmol, 1,0 eq) em DCM (1,3 ml) foi adicionada lentamente por gotejamento, e a mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM, uma solução de NaHCO3 sat. foi adicionada, e as fases foram separadas através de uma frita hidrofóbica. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por HPLC para proporcionar 5-(5-((2R,3S)-3-amino-5-oxo-2- fenilpirrolidin-1-il)-1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (39 mg, 59%).
[0270] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,53 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,85 – 7,81 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,63 – 7,53 (m, 2H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,25 – 7,18 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,51 – 4,43 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 2,81 – 2,72 (m, 1H), 2,52 (d, 3H). EXEMPLO 15: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(4-FLUORO-3- METOXIFENIL)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL- 5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0271] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A7 (3,12 g, 13,92 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 ml), HATU (7,90 g, 20,89 mmol, 1,5 eq), DIPEA (12,0 ml, 69,64 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoropropanoico (2,00 g, 18,10 mmol, 1,3 eq)
foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com água fria, solução de NaHCO3 sat. e NH4Cl sat.. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida (3,50 g, 80%).
[0272] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,30 g, 0,95 mmol, 1:0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,40 g, 1,13 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,40 g, 1,89 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,06 g, 0,38 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,04g, 0,19mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 5%; Rf- valor-0,5) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,10 g; RT=10,31 min, Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase móvel: EtOH, Taxa de Fluxo: 0,5 ml/min) e 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(4- fluoro-3-metoxifenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5- il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,10 g; RT=13,00 min, Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm; Fase móvel: EtOH, Taxa de Fluxo: 0,5 ml/min) como um sólido branco.
[0273] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,43-9,41 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H).
EXEMPLO 17: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(4-FLUOROFENIL)-1-(1-(1- METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0274] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoro-propiônico (0,44 g, 4,020 mmol, 1,2 eq) em DMF (6 ml), HATU (2,55 g, 6,701 mmol, 2,0 eq), DIPEA (2,95 ml, 6,701 mmol, 5,0 eq), e intermediário 8 (0,65 g, 3,350 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%) para proporcionar trans-2,2- difluoro-N-(2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,60 g, 63%).
[0275] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(2-(4- fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,30 g, 1,048 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,44 g, 1,258 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,44 g, 2,097 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,06 g, 0,419 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,04 g, 0,209 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; 2% MeOH em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(2-(4-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2- difluoro-N-((2S,3R)-2-(4-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,12 g, 23%; RT=6,17 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(4- fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,12 g, 22%; RT=8,46 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0276] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,46-9,44 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,15- 7,11 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,12- 3,05 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 1,82-1,72 (m, 3H). EXEMPLO 18: 1-FLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0277] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 1-fluorociclopropano-1- carboxílico (0,71 g, 6,818 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml), HATU (4,32 g, 11,364 mmol, 2,0 eq), DIPEA (5,0 ml, 28,409 mmol, 5,0 eq) e intermediário A2 (1,00 g,
5,682 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (35 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica;MeOH-DCM 0 a 3%;) para proporcionar trans-1-fluoro-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,64 g, 43%).
[0278] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-1-fluoro-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,32 g, 1,220 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,51 g, 1,465 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,52 g, 2,441 mmol, 2,0 eq) em 1,4 dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,07 g, 0,480 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,05 g, 0,244 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a trans-1-fluoro-N-(1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 1-fluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,13 g, 22%; RT=6,68 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 1-fluoro-N-((2R,3S)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,11 g, 18%; RT=8,97 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0279] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,18-9,17 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H),
7,23-7,21 (m, 1H), 6,54-6,51 (m, 1H), 5,35-5,34 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H). EXEMPLO 22: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)- 1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0280] A uma solução agitada de intermediário B1 (0,250 g, 0,651 mmol, 1,0 eq), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (0,200 g, 1,302 mmol, 2,0 eq) e piridina (0,1 ml, 1,302 mmol, 2,0 eq) em DCM (20 ml) foi adicionado Cu(OAc) 2 (0,177 g, 0,976 mmol, 1,5 eq) e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC cromatografia de coluna preparativa para proporcionar trans-2,2-difluoro-N- (1-(1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,105 g, 33%).
[0281] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,50-9,49 (m, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,24- 7,21 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,32-5,31 (m, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,13- 3,07 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 23: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(5-OXO-2-FENIL-1-(1-(PIRIDIN- 4-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0282] Uma solução agitada de intermediário B1 (0,200 g, 0,521 mmol, 1,0 eq), 4-bromo-piridina (0,120 g, 0,624 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,276 g, 1,302 mmol, 2,5 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,030 g, 0,208 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,020 g, 0,104 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação, (monitorada por TLC, sistema TLC metanol 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi primeiro purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o produto desejável que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa para proporcionar trans-2,2- difluoro-N-(5-oxo-2-fenil-1-(1-(piridin-4-il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3- il)propanamida (0,052 g, 22%).
[0283] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,52-9,50 (m, 1H), 8,68-8,66 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85-7,84 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,37- 7,30 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 24: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(6-METILPIRIDIN-3-IL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0284] Uma solução agitada de intermediário B1 (0,200 g, 0,521 mmol, 1,0 eq), 5-bromo-2-metil-piridina (0,106 g, 0,624 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,220 g, 1,042 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,030 g, 0,208 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,020 g, 0,104 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o composto bruto e a purificação adicional foi feita por HPLC preparativa para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(1-(1-(6- metilpiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,041 g, 17%).
[0285] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,50 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,24-7,23 (m, 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 25: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0286] Começando a partir de intermediário B1 e 4-bromo-2-metilpiridina, o exemplo 25 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 24.
[0287] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,52-9,50 (m, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,35-5,34 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,83- 1,74 (m, 3H). EXEMPLO 26: 1-METIL-N-((2R,3S)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA
[0288] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 1-metilciclopropano-1- carboxílico (0,68 g, 6,818 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml,), HATU (4,32 g, 11,363 mmol, 2,0 eq), DIPEA (5,0 ml, 28,409 mmol, 5,0 eq) e intermediário A2 (1,00 g, 5,682 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (35 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 3%) para proporcionar trans-1-metil-N- (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,78 g, 53%).
[0289] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-1-metil-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,31 g, 1,20 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,51 g, 1,44 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,51 g, 2,40 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (30 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,07 g, 0,48 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,05 g, 0,24 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% MeOH em DCM) para proporcionar a trans-1-metil-N-(1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-
hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 1-metil-N-((2S,3R)-1-(1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,12 g, 21%; RT=6,47 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 1-metil-N-((2R,3S)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,09 g, 16%; RT=8,22 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0290] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,24 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,25-5,23 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 2H), 0,55-0,54 (m, 2H). EXEMPLO 27: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)- 1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0291] Começando a partir de intermediário B1 e 4-bromo-2-metoxipiridina, o exemplo 27 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 24.
[0292] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,50 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,48-7,47 (m, 1H), 7,36- 7,30 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 31: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-((1-METIL-2-OXO-1,2-DI- HIDROPIRIDIN-4-IL)METIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0293] Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (para síntese, consultar exemplo 4) (0,200 g, 0,746 mmol, 1,0 eq), intermediário C1 (0,326 g, 0,985 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,316 g, 1,492 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (15 ml) foi degaseificado com argônio por 30 min. Então, trans- 2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,042 g, 0,298 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,028 g, 0,149 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar trans-2,2- difluoro-N-(1-(1-((1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,130 g, 34%).
[0294] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,23- 7,20 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 32: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3- IL)METIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0295] Começando a partir de intermediário C2 e trans-2,2-difluoro-N-(5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida, o exemplo 32 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0296] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,42-9,44 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,16-7,19 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,22-5,23 (m, 1H), 4,22-4,23 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 3H). EXEMPLO 33: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-((6-METOXIPIRIDIN-3- IL)METIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0297] Começando a partir de intermediário C3 e trans-2,2-difluoro-N-(5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida, o exemplo 33 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0298] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45-9,47 (m, 1H), 8,15-8,16 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 4H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,70-6,72 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,25-5,26 (m, 1H), 4,23-4,25 (m, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H). EXEMPLO 34: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-((1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)METIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0299] Começando a partir de intermediário C4 e trans-2,2-difluoro-N-(5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida, o exemplo 34 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0300] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45-9,47 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 6,29 (d, 1H), 5,25-5,28 (m, 3H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,61-2,62 (m,
1H), 1,73-1,82 (m, 3H). EXEMPLO 35: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-(1- (CICLOPROPANOCARBONIL)PIPERIDIN-4-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2- FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0301] Começando a partir de intermediário C5 e trans-2,2-difluoro-N-(5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida, o exemplo 35 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0302] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72-7,71 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 2H), 4,27-4,25 (m, 1H), 3,11- 3,05 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 5H), 1,83-1,73 (m, 4H), 0,73-0,69 (m, 4H). EXEMPLO 38: TRANS-2,2-DIFLUORO-N-(1-(1-((1-METIL-2-OXO-1,2-DI- HIDROPIRIDIN-4-IL)METIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0303] Começando a partir de intermediário C6 e trans-2,2-difluoro-N-(5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida, o exemplo 38 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0304] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90-5,88 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,28-5,26 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,62- 2,57 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 39: N-((2R,3S)-2-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-
DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0305] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,53 g, 6,18 mmol, 1,2 eq) em DMF (8 ml), HATU (4,00 g, 10,30 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,5 ml, 25,75 mmol, 5,0 eq) e intermediário A6 (1,00 g, 5,15 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC metanol 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%;) para proporcionar trans-N-(2-(2-fluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,56 g, 41%).
[0306] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-N-(2-(2-fluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,953 mmol, 1 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,401 g, 1,144 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,404 g, 1,906 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,054 g, 0,381 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,036 g, 0,191 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-2-(2-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6- di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,042 g, 9%; RT=6,96 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N- ((2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H- indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,042 g, 9%; RT=9,77 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0307] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,86-8,85 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,54-6,52 (m, 1H), 5,44-5,43 (m, 1H), 4,36- 4,31 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H), 0,68 (s, 4H). EXEMPLO 40: TRANS-N-(1-(1-((2-METOXIPIRIDIN-4-IL)METIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0308] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (2,35 g, 27,27 mmol, 1,2 eq) em DMF (40 ml), HATU (17,22 g, 45,45 mmol, 2,0 eq), DIPEA (19,75 ml, 113,64 mmol, 5,0 eq) e intermediário A2 (4,00 g, 22,73 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (250 ml), lavada com água fria (3x150 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 3%) para proporcionar trans-N-(5-oxo-2-
fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (2,1 g, 39%).
[0309] Etapa 2: Começando a partir de intermediário C7 e trans-N-(5-oxo- 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, o exemplo 40 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 31.
[0310] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,87-8,88 (m, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 5H), 6,65-6,66 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,21-5,19 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,32- 2,44 (m, 1H), 1,59 (s, 1H), 0,69-0,72 (m, 4H). EXEMPLO 41: N-((2R,3S)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3- IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0311] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,54 g, 6,31 mmol, 1,2 eq) em DMF (8,0 ml), HATU (3,90 g, 10,52 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,7 ml, 26,32 mmol, 5,0 eq) e intermediário A10 (1,00 g, 5,26 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar trans-N-(5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,60 g, 43%).
[0312] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-N-(5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,40 g, 1,55 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo-1H-indazol-1-il)-
1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,65 g, 1,86 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,66 g, 3,10 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificado com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,09 g, 0,62 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,06 g, 0,31 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N- ((2S,3R)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,14 g, 19%; RT=6,72 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,10 g, 14%; RT=8,13 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0313] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,00-8,99 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,16-7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 5,41- 5,40 (m, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,43-2,41 (m, 4H), 1,61-1,60 (m, 1H), 0,71-0,69 (m, 4H). EXEMPLO 42: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)-1- (1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0314] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,64 g, 5,79 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml), HATU (3,60 g, 9,65 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,2 ml, 24,13 mmol, 5,0 eq) e intermediário A9 (1,00 g, 4,83mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf- 0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%;) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,76 g, 52%).
[0315] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-(2- metoxipiridin-4-il)pirrolidin-3-il)propanamida (0,378 g, 1,26 mmol, 1,0 eq), 5-(5-iodo- 1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,531 g, 1,52 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,370 g, 2,53 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,072 g, 0,51 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,048 g, 0,25 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 7% em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(2- (2-metoxipiridin-4-il)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-2-(2- metoxipiridin-4-il)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida pura (0,035 g, 5%; RT=11,93 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N-((2R,3S)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1-(1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida (0,027 g, 4%; RT=14,72 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0316] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48-9,46 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,54-6,52 (m, 1H), 5,32-5,31 (m, 1H), 4,31-4,29 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 43: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(1-METIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0317] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,70 g, 6,32 mmol, 1,2 eq) em DMF (8 ml), HATU (3,90 g, 10,52 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,7 ml, 26,32 mmol, 5,0 eq) e intermediário A10 (1,00 g, 5,26 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH- DCM 0 a 2%) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3- il)propanamida (0,60 g, 40%).
[0318] Etapa 2: Uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidin-3-il)propanamida (0,25 g, 0,873 mmol, 1 eq), 5-(5-iodo-1H-indazol-1- il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,37 g, 1,04 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,37 g, 1,746 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,050 g, 0,35 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,033 g, 0,175 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3-il)propanamida racêmica. A separação de enantiômeros adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3-il)propanamida (0,08 g, 17%; RT=5,57 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N- ((2R,3S)-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- (o-tolil)pirrolidin-3-il)propanamida (0,07 g, 15%; RT=7,91 min, Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0319] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,61-9,60 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 4H), 6,54-6,51 (m, 1H), 5,54-5,52 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,58-
2,54 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 46: N-(TRANS-1-(1-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0320] Intermediário B1 (80,0 mg, 0,208 mmol, 1,0 eq), iodeto de cobre (7,9 mg, 0,042 mmol, 0,2 eq), iodeto de sódio (93,6 mg, 0,624 mmol, 3,0 eq), 4-bromo- 1-metilpirazol (67,0 mg, 0,416 mmol, 2,0 eq) e K3PO4 (132,5 mg, 0,624 mmol, 3,0 eq) são pesados num frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado, seguido por trans-N,N–dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,012 g, 0,083 mmol, 0,4 eq). A mistura foi aquecida a 110 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada à RT e foi, então, diluída com DCM e água. A mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica e foi, então, purificada por meio de cromatografia de coluna para proporcionar N-(trans- 1-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (73,4 mg, 76%).
[0321] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,34 – 4,24 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,12 – 3,07 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 47: N-(TRANS-1-(1-(5-FLUOROPIRIMIDIN-2-IL)-1H-INDAZOL- 5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0322] Começando a partir do intermediário B1, o exemplo 47 foi sintetizado em analogia ao procedimento sintético descrito para o exemplo 46, substituindo 4-bromo-1-metilpirazol por 2-bromo-5-fluoropirimidina e prolongando o tempo de reação para 40 horas. O Exemplo 47 foi obtido em 57% de rendimento (57,1 mg).
[0323] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,49 (d, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,45 (dt, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,40 – 4,24 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 1,77 (t, 3H).
[0324] Os exemplos na Tabela 1 foram sintetizados em analogia ao Exemplo
13.
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,26 (d, 1H), 9,21 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), intermediá 44 100 8,24 (d, 1H), rio D1-ent2 8,16 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,61 – 7,53 (m, 2H), 7,41 –
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
7,36 (m, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,24 – 7,17 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,56 – 4,48 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 2,81 – 2,71 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), intermediá 45 67 7,62 – 7,53 (m, rio D1-ent2 2H), 7,41 – 7,35 (m, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,24 – 7,18 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,51 –
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
4,43 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,53 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,35 – 7,31 (m, 2H), 7,28 (dd, intermediá 48 93 2H), 7,24 – rio D1-ent2 7,17 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,31 – 4,26 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,01 – 3,92 (m, 1H), 3,84 – 3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,62 (dd,
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
1H), 2,16 – 2,06 (m, 1H), 1,88 – 1,75 (m, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,74 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), intermediá 49 39 7,41 – 7,35 (m, rio D1-ent2 2H), 7,31 (t, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,50 – 4,42 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H)
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,62 – 7,53 (m, intermediá 50 76 2H), 7,41 – rio D1-ent2 7,35 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,21 (td, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,53 – 4,44 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,79 (d, 1H), intermediá 51 50 8,24 (s, 1H), rio D1-ent2 8,17 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,71 (ddd, 1H),
Nº Intermediá Rendim de Estrutura RMN de 1H rio ento (%) Ex.
7,62 – 7,54 (m, 2H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 1H), 6,57 – 6,51 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,53 – 4,45 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H)
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE LIGANTES DE RECEPTOR GLICOCORTICOIDE HUMANO (HGR)
[0325] A linhagem celular de linfoblasto humano IM9 (ATCC, Bethesda, MD) foi cultivada em meio RPMI 1640 que contém soro bovino fetal 10%, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 µg/ml), e L-glutamina 2 mM a 37 °C e CO2 7% numa incubadora umidificada. As células foram centrifugadas por 10 minutos a 1500 g e foram lavadas em PBS e granuladas novamente. As células foram, então, ressuspensas em tampão de homogeneização que consiste em: TES 10 mM, molibdato de sódio 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, 2-mercaptoetanol 20 mM, e glicerol 10%. O rompimento das células foi realizado por cavitação de nitrogênio com o uso de 2 x 15 minutos em nitrogênio a 4,14 a 5,17 MPa (600 a 750 psi) num cavitador N2 a 0°C. A preparação de célula foi, então, centrifugada a 27000 g por 15 minutos, e o sobrenadante resultante (=citosol de células IM9) foi centrifugado a 103000 g por 60 minutos a 4°C. A quantidade de proteína na fração sobrenadante foi determinada com o uso de um kit de ensaio BCA e alíquotas foram congeladas rapidamente num banho de gelo seco-acetona e armazenadas a -70 °C. Os ensaios de ligação competitivos foram feitos em duplicata em tampão de homogeneização com um volume total de 200 µl. Com esta finalidade, 1 mg de IM9 citosol, 0,05 µCi (1,5 nM) de 3H-dexametasona (1 µM) e compostos de acordo com a presente invenção (= competidores não identificados de dexametasona; faixa de concentrações) foram misturados. A reação foi interrompida após a incubação a 0°C por 16 a 18 horas pela adição de 100 µl de uma mistura de carvão-dextrano (carvão ativado 2%, 0,5% de dextrano em Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4). Outra etapa de incubação a 0 °C por 10 minutos seguida antes das amostras foi centrifugada por 5 minutos a 8200 g. 100 µl do sobrenadante foram finalmente ensaiados por radioatividade por espectrometria de cintilação líquida, e os valores IC50 foram determinados graficamente e foram convertidos em valores de Ki.
[0326] Os resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo (% de inibição de hGR em 1 µM; 40% < A < 60%, 60% < B < 85%, 85% < C). TABELA 2: % de inibição % de inibição
EXEMPLO EXEMPLO de hGR a 1 µM de hGR a 1 µM 1 C 32 B 2 C 33 C 3 C 34 A 4 C 35 B 5 C 38 B 6 C 39 B 7 C 40 A 9 C 41 A 13 C 42 B 15 B 43 C
% de inibição % de inibição
EXEMPLO EXEMPLO de hGR a 1 µM de hGR a 1 µM 17 C 44 B 18 C 45 B 22 B 46 C 23 C 47 B 24 B 48 B 25 C 49 C 26 B 50 B 27 B 51 C 31 C

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a fórmula geral (I), (I) caracterizado pelo fato de que R1 representa -C1-10-alquila; -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila com 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno- (heteroarila com 5 ou 6 membros); R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6- alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6-alquileno- arila; -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2- C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-arila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-arila; -S(=O)1-2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno- (heteroarila com 5 ou 6 membros); R3 representa heterocicloalquila com 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); heteroarila com 5 ou 6 membros; -C1-6-alquileno- (heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)- C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2- (heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno- (heteroarila com 5 ou 6 membros); R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2 ou ciclopropila; X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila; Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila; Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila; em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente uns dos outros, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado; em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 7 membros em cada caso, independentemente uns dos outros, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1- 6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquila); - C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6- alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)-NH(C1-6-alquila); -O- C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -O-S(=O)2-N(C1-6- alquila)2; -NH2; -NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquila)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)- O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -NH-C(=O)-N(C1-6- alquila)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1- 6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1- 6-alquila)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH- S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6-alquil)- S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; - N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquil)- S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; - S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6- alquila); -S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 6 membros; fenila; heteroarila com 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -O-fenila; -O-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; - C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquila); -S(=O)2-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila com 5 ou 6 membros); em que arila e heteroarila com 5 ou 6 membros em cada caso, independentemente umas das outras, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; - CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)- C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquila); -C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; - OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila com 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquila)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquila); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquila)2; -NH- S(=O)2-C1-6-alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; - S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquila); -S(=O)2-N(C1-6-alquila)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4- alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila com 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila com 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros; na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X representa CR5, Y representa CR6; e Z representa CR7; ou X representa N, Y representa CR6; e Z representa CR7; ou X representa CR5, Y representa N; e Z representa CR7; ou X representa CR5, Y representa CR6; e Z representa N; ou X representa N, Y representa N; e Z representa CR7; ou X representa N, Y representa CR6; e Z representa N; ou X representa CR5, Y representa N; e Z representa N; ou X representa N, Y representa N; e Z representa N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5, opcionalmente presente, representa -H; R6, opcionalmente presente, representa -H; e/ou R7, opcionalmente presente, representa -H-
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; ou heteroarila com 5 ou 6 membros.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que
R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila com 3 a 7 membros); -C(=O)- (heteroarila com 5 ou 6 membros); -S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; - S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; ou -S(=O)2-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 representa heterocicloalquila com 3 a 7 membros; heteroarila com 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila com 5 ou 6 membros).
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 representa -H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa ciclopropila não substituída; -CH2-ciclopropila não substituída; fenila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3, em que fenila é opcionalmente recozida num anel de dioxolano por um substituinte -O-CH2CH2-O-; ou piridila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl e - Br; -C(=O)-ciclopropila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3;
-C(=O)-ciclobutila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila não substituída; -C(=O)-(heteroarila com 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1- oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3; -S(=O)2-C1-10-alquila não substituída; -S(=O)2-ciclopropila não substituída; -S(=O)2-CH2-ciclopropila não substituída; ou -S(=O)2-(heteroarila com 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila com 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1- oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 representa piperidinila não substituída ou substituída por -C(=O)-ciclopropila; heteroarila com 5 a 6 membros selecionada dentre o grupo que consiste em pirazolila, piridila e pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3; ou -CH2-(heteroarila com 5 a 6 membros) selecionada dentre o grupo que consiste em - CH2-pirazolila, -CH2-piridila e -CH2-pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila com 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3; e/ou R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)-ciclobutila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente uns dos outros, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl e -Br; e/ou R3 representa N-metil-2-oxo-piridila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em 1 N-[(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo- pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propanamida 2 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 3 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-[1-(1-metil-6- oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 4 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 5 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5- il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 6 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5- il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 7 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-[1-(3-piridil)indazol-5-il]pirrolidin-3- il]propanamida 9 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(5-fluoro-2-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 13 5-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]tiazol-2-carboxamida 15 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 17 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-
il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 18 1-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 22 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(6-metoxi-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 23 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-[1-(4-piridil)indazol-5-il]pirrolidin-3- il]propanamida 24 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(6-metil-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 25 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2-metil-4-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 26 1-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 27 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2-metoxi-4-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 31 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-metoxi-4-piridil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 32 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 33 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(6-metoxi-3-piridil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 34 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metil-6-oxo-3-piridil)metil]indazol-5-il]-5- oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 35 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[1-(ciclopropanocarbonil)-4-piperidil]indazol-5- il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 38 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(1-metil-2-oxo-4-piridil)metil]indazol-5-il]-5- oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 39 N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 40 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-metoxi-4-piridil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo-pirrolidin-
3-il]ciclopropanocarboxamida 42 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-metoxi-4-piridil)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3- piridil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 43 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5- oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- il]tiazol-4-carboxamida 45 1-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]pirazol-3-carboxamida 46 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(1-metilpirazol-4-il)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]propanamida 47 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)indazol-5-il]-5-oxo-2- fenil-pirrolidin-3-il]propanamida 48 (R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin- 3-il]tetra-hidrofurano-2-carboxamida 49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- il]oxazol-2-carboxamida 50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- il]oxazol-4-carboxamida 51 5-metil-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-metil-6-oxo-3-piridil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
13. Forma de dosagem farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou profilaxia de dor e/ou inflamação.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou profilaxia de asma, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de célula gigante, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerosa e/ou doença de Crohn.
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