JP2005519897A - グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、それを含む医薬製剤及びその使用 - Google Patents

グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、それを含む医薬製剤及びその使用 Download PDF

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Abstract

下記式(Ｉ)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は本出願で定義されるとおりである）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；該化合物を含有する医薬組成物；並びにこれら化合物を用いて、グルココルチコイド受容体機能を調節する方法、及びグルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いは炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気状態又は状況の患者を治療する方法。
【化１】

Description

（発明の分野）
本発明は、グルココルチコイドミメチックス又はリガンド、該化合物の製造方法、その医薬組成物での使用、及びそのグルココルチコイド受容体機能の調節における使用、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療における使用、及び他の使用に関する。
（発明の背景）
コルチコステロイドの１分類であるグルココルチコイドは、免疫系及び多臓器系に深い効果を及ぼす内因性ホルモンである。それらは、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFのような炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝物の阻害、Ｔ-リンパ球の消耗、及び内皮細胞上における付着分子の発現の低減によって、種々の免疫及び炎症機能を抑制する(P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441)。これら効果に加え、グルココルチコイドは、肝臓内におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水のバランスの役割を果たし、カルシウム吸収を減少させ、かつ破骨細胞機能を阻害する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症及び免疫抑制活性は、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激してきた(L. Parente, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。これらは、リウマチ性関節炎、若年性関節炎のようなリウマチ性疾患、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚科学的疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を含むアレルギー障害、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺疾患状態、及びクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含む他の免疫及び炎症疾患の治療で広範な用途を見いだした(J. Toogood, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。それらは、臓器移植における拒絶反応防止を助けるためにも使用されている。
不運なことに、グルココルチコイドを使用すると、所望の治療効果に加え、多くの副作用が伴い、重大かつ生命を脅かすこともあり得る。この副作用としては、流体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋衰弱、糖尿病の発症又は悪化、及び骨粗しょう症が挙げられる。従って、特に慢性疾患を治療するときは、強力な抗炎症効果を維持しながら低減した副作用プロフィルを示す化合物が特に望ましい。
グルココルチコイドの効果は、グルココルチコイド受容体によって細胞レベルで媒介される(R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80)。グルココルチコイド受容体は、リガンドと結合するときに、遺伝子発現に影響を及ぼす転写因子として機能し得る構造的に関連する細胞内受容体の分類のメンバーである(R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895)。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーとしては、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上述した効果に加え、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、身体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス反応、及び性徴の発達に深遠な影響を及ぼす。最新技術をさらに述べるため、グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001が参照によって全体的に本明細書に取り込まれる。
有益な抗炎症効果と望ましくない副作用を斟酌した分子メカニズムが提案されている(例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538)。多くの代謝及び心血管の副作用は、トランス活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられる。トランス活性化では、リガンド結合グルココルチコイド受容体の核への転位後、副作用に関連する遺伝子、例えば、グルコース産生増加の場合のホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答要素(GREs)に結合する。その結果これら遺伝子の転写速度が高まり、最終的に観察される副作用をもたらすと考えられる。抗炎症効果は、トランス抑制と呼ばれるプロセスによると考えられる。一般に、トランス抑制は、多くの炎症及び免疫媒介物の下方制御につながるNF-kB及びAP-1-媒介経路の阻害から生じるDNA結合とは無関係のプロセスである。さらに、多くの観察される副作用は、現在利用可能なグルココルチコイドと他のステロイド受容体、特にミネラルコルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性に起因しうると考えられる。
従って、高度に選択性であり、かつ結合すると、トランス活性化経路とトランス抑制経路を引き離し、副作用プロフィルが低減した治療薬を提供しうる、グルココルチコイド受容体用リガンドを発見することができる。トランス活性化とトランス抑制に及ぼす効果を決定するための検定システムは既に記述されている(例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9)。グルココルチコイド受容体の選択性は、この受容体の結合親和力を他のステロイドファミリー受容体の結合親和力と比較することによって決定できる。
グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスによる肝臓内でのグルコースの産生をも刺激し、このプロセスはトランス活性化事象によって媒介されると考えられる。グルコース産生の増加はII型糖尿病を悪化させうるので、グルココルチコイド媒介グルコース産生を選択的に阻害する化合物は、この適応症で治療用途を有しうる(J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481)。
グルココルチコイド受容体用の新規なリガンドは科学及び特許文献に記述されている。例えば、PCT国際公開番号WO 99/33786は、炎症疾患の治療で使用の可能性があるトリフェニルプロパンアミド化合物について開示している。PCT国際公開番号WO 00/66522は、代謝及び炎症疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド化合物について記載している。PCT国際公開番号WO 99/41256は、免疫、自己免疫、及び炎症疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターについて記載している。米国特許第5,688,810号は、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド化合物について記載している。PCT国際公開番号WO 99/63976は、糖尿病の治療で役立つ可能性がある非ステロイド系の肝臓選択性グルココルチコイドアンタゴニストについて記載している。PCT国際公開番号WO 00/32584は、抗炎症効果と代謝効果を分離した抗炎症活性を有する非ステロイド系化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 98/54159は、ゲスターゲンとアンドロゲン活性が入り混じった非ステロイド系の環状に置換したアシルアニリドについて記載している。米国特許第4,880,839号は、黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドいついて述べ、EP 253503は、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開番号WO 97/27852は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドについて記載している。
結合性検定でグルココルチコイド受容体と相互作用することが分かった化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストであり得る。該化合物のアゴニスト特性は、上述したトランス活性化又はトランス抑制検定で評価し得る。炎症及び免疫疾患で利用可能なグルココルチコイド薬物によって示される効力とその有害な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーを超える選択性及び分離状態のトランス活性化とトランス抑制活性を有する新規なグルココルチコイド受容体アゴニストが依然として要望されている。代わりに、化合物がアンタゴニスト活性を有することが分かるかもしれない。上述したように、グルココルチコイドは肝臓内のグルコース産生を刺激する。グルココルチコイド過剰によって誘発されたグルコース産生の増加は、現存の糖尿病を悪化させ、或いは潜在性糖尿病を引き起こし得る。従って、アンタゴニストであることが分かっている、グルココルチコイド受容体用リガンドは、とりわけ糖尿病の治療又は予防に有用だろう。
（発明の概要）
本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩に関する。
Figure 2005519897
 式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、ＣＨ2又はＣ=Ｏであり；
Ｒ5は、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ6は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、或いは下記基Ａ又は基Ｂであり：
Figure 2005519897
 式中、Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である。
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチエニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1の各置換基が、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基が、任意独立的にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4が、ＣＨ2又はＣ=Ｏであり；
Ｒ5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、又はフェニル-ジフルオロメチルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5の各置換基が、独立的にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、或いは下記基Ａ又は基Ｂであり：
Figure 2005519897
 式中、Ｒ6の各置換基が、独立的にメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
式(Ｉ)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
本発明のさらに別の局面は、上述した式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｒ6が、任意に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、かつＲ6の各置換基が、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、式(Ｉ)の化合物を包含する。
以下は、本発明の代表的な化合物である。



Figure 2005519897













Figure 2005519897





Figure 2005519897






Figure 2005519897







Figure 2005519897







Figure 2005519897











Figure 2005519897






Figure 2005519897






Figure 2005519897







Figure 2005519897





Figure 2005519897







Figure 2005519897





Figure 2005519897







Figure 2005519897








Figure 2005519897






Figure 2005519897




Figure 2005519897





Figure 2005519897








Figure 2005519897









Figure 2005519897
好ましい化合物は、以下を包含する。
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(4-tert-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド;
2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド;
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;及び
2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
さらに好ましい化合物は、以下を包含する。
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン;
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド;
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド;及び
2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、有効な量、好ましくは医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物に調製される。
本発明は、患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、有効な量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、さらにグルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される。本発明の別の好ましい実施形態では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される。
本発明は、さらに試料内のグルココルチコイド受容体機能の検定方法であって、(ａ)試料を選択量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と接触させる工程；及び(ｂ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の量を検出する工程を含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩は、放射標識、蛍光標識、化学発光標識、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能マーカーで標識される。
本発明は、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体分布の画像処理方法であって、(ａ)検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を試料に接触させ、或いは患者に投与する工程；(ｂ)画像を得るための画像処理手段を用いて、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量を検出する工程；及び(ｃ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量の画像を表示する工程を含む方法をも提供する。本発明の好ましい実施形態では、画像処理手段は、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴像法(ＭＲＩ)、コンピューター断層撮影法(ＣＴスキャン)、又はポジトロン放出断層撮影法(ＰＥＴ)から選択される。
本発明は、試料内のグルココルチコイド受容体機能のインビトロ診断決定用キットであって、(ａ)診断的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び(ｂ)診断キットの使用説明書を含むキットをも提供する。
本発明は、下記式(Ｉ)の化合物
Figure 2005519897
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣ=Ｏである）
の製造方法であって、以下の工程：
(ａ)適切な溶媒中、下記式(II)の化合物をシュウ酸ジエチルと反応させて下記式(III)のケトエステルを生成する工程；
Figure 2005519897
 (ｂ)式(III)のケトエステルを加水分解して下記式(IV)のカルボン酸を生成する工程；
Figure 2005519897
 (ｃ)適切なカップリング条件で式(IV)のカルボン酸をアミンＲ6ＮＨ2とカップリングさせて下記式(Ｖ)のアミドを生成する工程；
Figure 2005519897
 及び
(ｄ)適切な溶媒中、式(Ｖ)のアミドをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、下記式のようにＲ4がＣ=Ｏである式(Ｉ)の化合物を生成する工程；



Figure 2005519897
 或いは
(ａ')適切な溶媒中、臭化アリールＲ1Brを適切な有機金属試薬と反応させ、その結果のアニオンを、Ｒ2とＲ3を有するケトンと反応させて下記式(VI)のアルコールを与える工程；
Figure 2005519897
 (ｂ')適切な溶媒中、適切なルイス酸の存在下、式(VI)のアルコールを、ピルビン酸エチルから誘導されたトリメチルシリルエノールエーテルと反応させて下記式(III)のケトエステルを与える工程；
Figure 2005519897
 及び上述したとおりに工程(ｂ)、(ｃ)、及び(ｄ)を行う工程を含む方法をも提供する。
本発明は、さらに下記式(Ｉ)の化合物
Figure 2005519897
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣＨ2である）の製造方法であって、以下の工程：
(ａ)適切な溶媒中、臭化アリール若しくはヘテロアリールを適切な有機金属試薬と反応させ、その結果のアニオンをジメチルスルフィド中ヨウ化第一銅の溶液で処理し、次いでＲ2とＲ3を有する下記式(VII)のメチルビニルケトンで処理して下記式(VIII)のメチルケトンを生成する工程；
Figure 2005519897
 (ｂ)式(VIII)のメチルケトンを適切な臭素化剤と反応させて下記式(IX)のブロモケトンを生成する工程；
Figure 2005519897
 (ｃ)適切な溶媒中、式(IX)のブロモケトンをアミンＲ6ＮＨ2と反応させて下記式(Ｘ)のアミノケトンを生成する工程；
Figure 2005519897
 及び
(ｄ)適切な溶媒中、式(Ｘ)のアミノケトンをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、下記式のようにＲ4がＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を生成する工程；
Figure 2005519897
 を含む方法を提供する。
発明の詳細な説明
使用する用語と慣例の定義
ここで特に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして本技術の当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に明記しない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例が固守される。
Ａ．化学的な命名法、用語、及び慣例
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は成分(moieties)では、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ1-Ｃ10アルキルは、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される用語“低級”は、該基に妥当なように（すなわち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の炭素原子を持たなければならない）１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、“アルキルアリール”は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は、式Ar-Alk-を意味する（式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を示す用語の使用は、それぞれの二価基を示すものと、また逆も同様に解釈すべきである。特に指定のない限り、用語の慣習的な定義が支配し、すべての式又は基で慣習的に安定な原子価が仮定かつ達成されている。
用語“アルキル”又は“アルキル基”は、分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等のような基によって例示される。“Alk”と略記されうる。
用語“アルケニル”又は“アルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等のような基によって例示される。
用語“アルキニル”又は“アルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等のような基によって例示される。
用語“アルキレン”又は“アルキレン基”は、指定数の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキル)-と示されうる。
用語“アルケニレン”又は“アルケニレン基”は、指定数の炭素原子と少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキレニル)-と示されうる。
用語“アルキニレン”又は“アルキニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキニル)-と示されうる。
用語“アルコキシ”又は“アルコキシ基”は、式AlkＯ-（式中、Alkはアルキル基である）の一価基を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等のような基によって例示される。
用語“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”は、式ArＯ-（式中、Arはアリール基である）の一価基を意味する。この用語は、フェノキシ、ナフトキシ等のような基によって例示される。
用語“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”は、式AlkＣ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキル又は水素である）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”は、式ArＣ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アシル”又は“アシル基”は、式ＲＣ(Ｏ)-（式中、Ｒは水素又は有機置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。典型的な置換基としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。そういう基として、この用語は、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
用語“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”は、式ＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)-（式中、各Ｒは水素又は置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”は、式AlkＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語“アルキルカルボニルオキシ”又は“アルキルカルボニルオキシ基”又は“アルカノイルオキシ”又は“アルカノイルオキシ基”は、式AlkＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルオキシ”又は“アリールカルボニルオキシ基”又は“アロイルオキシ”又は“アロイルオキシ基”は、式ArＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式Ｒ2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Ｒは独立的に水素又は低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は、式ＲＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Ｒは低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”又は“アルカノイルアミノ基”は、式AlkＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルカルボニルアミノ基としてはアセトアミド(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)が挙げられる。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式AlkＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アミノ”又は“アミノ基”は、-ＮＨ2基を意味する。
用語“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”は、式(Alk)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
用語“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”は、式(Alk)(Alk)Ｎ-（式中、各Alkは独立的にアルキルである）の一価基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
用語“置換アミノ”又は“置換アミノ基”は、式ＮＲ2-（式中、各Ｒは独立的に水素又は指定置換基から選択される置換基である（しかし両Ｒが水素ではありえない））の一価基を意味する。典型的な置換基としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は式AlkＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ウレイド”又は“ウレイド基”は、Ｒ2ＮＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、各Ｒは独立的に水素又はアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ハロゲン”又は“ハロゲン基”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
用語“ハロ”は、該基の１個以上の水素原子がハロゲン基で置換されていることを意味する。
用語“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”は、その１個以上の水素原子がそれぞれ独立的にハロゲン原子で置換されている分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等のような基によって例示される。
用語“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”は、式AlkＳ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的な基としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
用語“スルホニル”又は“スルホニル基”は、式-ＳＯ2-の二価基を意味する。
用語“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”は、式-ＳＯ2ＮＲ-（式中、Ｒは水素又は置換基である）の二価基を意味する。
用語“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”は、式ＮＲ2ＳＯ2-（式中、Ｒはそれぞれ独立的に水素又は置換基である）の一価基を意味する。
用語“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、炭素環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。該用語は、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
用語“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族飽和3-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
用語“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族5-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
用語“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニル基としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な飽和脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキレン基としては、シクロペンチレン等が挙げられる。
用語“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族5-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニレン基としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニレン基としては、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
用語“アリール”又は“アリール基”は、単一の環（例えば、フェニル若しくはフェニレン）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル若しくはアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式一価又は二価基を意味する。特に指定のない限り、アリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。“Ar”と略記しうる。
用語“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環基”、“ヘテロサイクリル”、又は“ヘテロサイクリル基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な非芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロサイクリル環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロ環としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
用語“本発明の化合物”、及び同等の表現は、本明細書で述べるとおりの式(Ｉ)の化合物を含み、文脈から許される場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容しうる塩、及び溶媒和化合物と水和物を包含する意である。一般的かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が該化合物の式によって逐語的に包含されると考えられる場合でさえ、不安定な化合物は除外するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体を請求していてもいなくても、文脈から許されるす場合、その塩及び溶媒和化合物を包含する意である。明瞭にするため、文脈から許される特定の例が本文で示されることがあるが、これら例は、単に例示であり、文脈から許される他の例を排除することを意図しない。
用語“任意の”又は“任意に”は、その後に述べる事象又は事情が起こっても起こらなくてもよく、かつその記述は該事象又は事情が起こった場合の例及びそれが起こらなかった例を包含することを意味する。例えば、“任意に置換されていてもよいアリール”は、アリール基は置換されていてもいなくてもよいことを意味し、かつこの記述は置換されているアリール基と、置換基のないアリール基の両者を包含する。
用語“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度に単離すること、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を生き抜くのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を持つであろう、或いはカルボアニオンである化合物は、本発明で予期される化合物ではない。
用語“置換される”は、基又は成分の原子上の１個以上の、具体的に指名され或いは指名されない水素原子が、該原子の原子価を超えず、かつ該置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指示した置換基群から選択された基で置換されることを意味する。置換基への結合が、環内の２つの原子を結びつける結合を横切ることが示される場合、このような置換基は、該環のいずれの原子にも結合しうる。置換基が、このような置換基を該化合物の残基につなげる原子を指示せずに列挙されているときは、このような置換基は、該置換基内のいずれの原子によっても結合されうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に指定のない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基内のいずれの原子によっても本発明の化合物の残基に結合されうる。一般に、いずれかの構成又は化合物内で１回より多く置換基又は基が存在する場合、各存在についてのその定義は、他の存在毎にその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ5で置換されると示されている場合、該基は、任意に２個までのＲ5基で置換されることがあり、各存在におけるＲ5は、Ｒ5として可能な定義リストから独立的に選択される。しかし、置換基及び／又は変量のこのような組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。
特有の実施形態では、用語“約(about)”又は“約(approximately)”は、与えられた値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で述べる各反応の収率は、理論的な収率のパーセンテージとして表す。
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和化合物の用語と慣例
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理学的効果を発現する前に少なくともいくらかの生変換を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、かつ例えば血液内での加水分解によって迅速にインビボ変換して親化合物を生じ、通常、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者の受け入れとコンプライアンス改善、臓器選択性改善、製剤形態改善（例えば、水溶性向上）、及び／又は副作用低減（例えば、毒性）の目的で処方される。
一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991,特に第５章: “プロドラッグの設計と応用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特に１巻及び pp.172-178及びpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975;及び Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987,（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている方法のような技術的に公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。
本明細書で使用する場合、用語“薬学的に許容しうるプロドラッグ”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、かつその意図した用途に有効であり、可能な場合は双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語“塩”は、親化合物のイオン性形態、又は親化合物と、親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるのに好適な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法で、塩基性若しくは酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、適切な溶媒又はいろいろ組み合わせた溶媒中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を、化学量論量又は過剰な所望の塩形成用無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって調製される。
用語“薬学的に許容しうる塩”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、通常、水若しくは油に溶け、又は分散性であり、かつその意図した用途に有効である、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩と薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物が遊離塩基と塩形態の両者で有用な場合、実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸(pamoic acid)、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と共に形成された、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。
用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア、又はアンモニア若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩と共に形成された、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、フルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などのような一級、二級、三級、及び四級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
用語“溶媒和化合物”は、化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的な会合物、或いは溶質（例えば、式(Ｉ)の化合物）と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成された可変化学量論の複合物を意味する。この物理的な会合物は、水素結合を含め、異なる程度のイオン結合と共有結合を含みうる。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている溶媒和化合物は分離しうる。一般に、選択される溶媒は該溶質の生物活性を妨げない。溶媒和化合物は、溶液相と分離しうる溶媒和化合物の両者を包含する。代表的な溶媒和化合物としては、水和物、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(metahnolates)等が挙げられる。
用語“水和物”は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和化合物を意味する。
以下で論じるような本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、その塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグを含み、かつ明白に述べ或いは示さないが、その構造中に酸化されたイオウ原子又は四級化された窒素原子、特に薬学的に許容しうる形態を含みうる。このような形態、特に薬学的に許容しうる形態は、添付の特許請求の範囲に包含されること意図している。
Ｃ．同位体用語と慣例
用語“同位体”は、同じ数と種類の原子を有し、それゆえに同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体と幾何異性体を包含する。
用語“立体異性体”は、少なくとも１個のキラル原子又は垂直の非対称面を生じさせる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アルケン、及びスピロ化合物）、かつ平面偏光を回転させうる安定な異性体を意味する。本発明の化合物には不斉中心及び光学異性を生じうる他の化学構造が存在するため、本発明は立体異性体とその混合物を想定する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的に、このような化合物はラセミ混合物として調製されるだろう。しかし、所望により、このような化合物を純粋な光学異性体として、すなわち個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性な出発原料からの合成によって、或いはエナンチオマー生成物を調製後、分離若しくは再結晶、クロマトグラフ法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であり、或いは後述する方法で調製して技術的に周知な方法で分割される。
用語“エナンチオマー”は、相互に重ね合わせることができない鏡像である１対の光学異性体を意味する。
用語“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”は相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は等しい割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は等しくない割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“幾何異性体”は、二重結合の回り（例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテン）又は環式構造内（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンとトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）で回転の自由が制限されていることから生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、Ｃ=Ｎ二重結合、環式構造などが本発明の化合物には存在しうるので、本発明はこれら二重結合の回り及びこれら環式構造内における置換基の配置に起因する種々の安定な各幾何異性体及びその混合物を想定する。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を用い、或いはＥ又はＺシステムを用いて命名され、用語“Ｅ”は高順位置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、かつ用語“Ｚ”は高順位置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する。Ｅ及びＺ異性の通しの議論は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）で提供されている。以下の実施例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体、及びＥ/Ｚ異性体の混合物に相当する。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶学、1Ｈ ＮＭＲ、及び13Ｃ ＮＭＲのような分析法によって行うことができる。
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在することができる。上述したように、本発明の化合物はこのようなすべての互変異性体を包含する。
一般に、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは光学異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、化合物名又は構造中に特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていない限り、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物を意図している。
Ｃ．製剤投与及び診断及び治療用語と慣例
用語“患者”は、ヒトと非ヒト哺乳類の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況によって、用語有効な量は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含し、或いは同義でありうる。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本発明の化合物が必要な患者にそれを投与するとき、該化合物が役立つ病気状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探究している組織、系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続時間、治療する病気状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語“診断的に有効な量”は、本発明の化合物を診断方法、装置、又は検定で使用するとき、所望の診断効果或いは該診断方法、装置、又は検定に必要な所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、診断方法、装置、又は検定において、研究者又は臨床医が探究している患者内或いはインビトロ若しくはインビボ組織又は系内での生物学的又医学的反応を含みうる生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又は検定、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、投与の持続時間、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び、患者が診断投与の対象である場合、該患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語“調節”は、化合物の、例えば、グルココルチコイド受容体に結合してグルココルチコイド受容体機能性反応を刺激又は阻害することによって、グルココルチコイド受容体の機能を変える能力を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“モジュレーター”は、グルココルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。モジュレーターとしては、限定するものではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体に結合すると、グルココルチコイド受容体機能を増強し或いは高める化合物を意味する。アゴニストとしては、部分アゴニストと完全アゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起できない化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体機能を直接又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。アンタゴニストとしては、部分アンタゴニストと完全アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アンタゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起できない化合物を意味する。
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病気状態の治療を意味し、かつ以下のことを包含する：
(ｉ)特に、患者が遺伝的又は他の点でその病気状態にかかり易いがまだその病気状態を有していると診断されていない場合に、その患者内でその病気状態が発生するのを予防すること；
(ii)患者内のその病気状態を阻害又は緩和する、すなわちその進行を静止又は遅らせること；又は
(iii)患者内のその病気状態を軽減する、すなわち病気状態の退行又は治癒を引き起こすこと。
一般的な合成方法
本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームで、特に指定のない限り、下記式中のＲ1〜Ｒ6は、上述した本発明の式(Ｉ)中のＲ1〜Ｒ6の意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知の方法で容易に調製される。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特有の反応物によって変わりうる。特に指定のない限り、本技術の当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで特定手順が提供される。典型的に、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、所望により、中間体及び生成物はシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶で精製される。
Ｒ4がＣ=Ｏである式(Ｉ)の化合物は、下記スキームＩで概要を述べる方法で調製することができる。
Figure 2005519897
この方法により、シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチルを、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3を有する臭化アルキルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム(II)と反応させる。このようなハロゲン化アルキルマグネシウム、つまりグリニャール試薬は技術的に周知であり、エーテル又はＴＨＦのような適切な溶媒中、無水条件下、対応するハロゲン化アルキルをマグネシウム金属と反応さることで容易に調製される。結果のケトエステル(III)を、例えば、メタノールのような適切な共溶媒を有する水酸化カリウムのような水性塩基と共に還流させることによって加水分解する。結果のケト酸(IV)は、技術的に周知な標準的カップリング条件下、Ｒ6を有するアミンとカップリングしうる（例えば、参照によってその全体がここに取り込まれる、M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984)参照）。例えば、ジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中、塩化チオニルのような活性化剤でカルボン酸を酸塩化物に変換後、この酸塩化物をＲ6ＮＨ2と反応させることができる。結果のケトアミド(Ｖ)を、適切な有機金属試薬Ｒ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）、すなわちＲ5を有する有機リチウム試薬又はハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて、Ｒ4がＣ=Ｏである式(Ｉ)の所望化合物を生成する。
上記スキームで使用するケトエステル中間体を得るために使用可能な代替アプローチは下記スキームIIに概要が示される。




Figure 2005519897
この方法により、ＴＨＦのような適切な溶媒中、好ましくは約-78℃で、臭化アリール(Ｒ1Br)をn-ブチルリチウムのような有機金属試薬と反応させる。結果のアニオンをＲ2及びＲ3を有するケトンと反応させてＲ1、Ｒ2、及びＲ3を有するアルコール(VI)を得る。このアルコールを、塩化メチレンのような適切な溶媒中、約-78℃〜-50℃で塩化第二スズのようなルイス酸の存在下、ピルビン酸エチルから誘導されたトリメチルシリルエノールエーテルと反応させてＲ1、Ｒ2及びＲ3を有するケトエステル(III)を与える。シリルエノールエーテルの調製法は技術的に公知であり、例えば、塩化メチレンのような適切な溶媒中、ピルビン酸エチルをトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネートと反応させてよい。
Ｒ4がＣＨ2である式(Ｉ)の化合物は、下記スキームIIIに概要が示される方法で調製することができる。




















Figure 2005519897
この方法により、ＴＨＦのような適切な溶媒中、約-78℃で臭化アリール又はヘテロアリールＲ1Brをn-ブチルリチウムのような有機金属試薬と反応させる。結果のアニオンは、例えば、ジメチルスルフィド中ヨウ化第一銅、次いでクロロトリメチルシランで処理してから、Ｒ2とＲ3を有するメチルビニルケトン(VII)で処理することによって、該ケトンに付加する。結果のメチルケトン(VIII)は、塩化メチレンのような適切な溶媒中、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウムのような適切な臭素化剤で処理して臭素化する。結果のブロモケトン(IX)をアセトニトリルのような適切な溶媒中、およそ周囲温度〜およそ溶媒の還流温度の温度で、Ｒ6を有するアミンと反応させて、対応するアミノケトン(Ｘ)を与える。結果のアミノケトン(Ｘ)の適切な有機金属試薬Ｒ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）、すなわち、Ｒ5を有する有機リチウム試薬又はハロゲン化アルキルマグネシウムとの処理によってＲ4がＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を生成する。
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これら実施例は、この発明の実施形態を説明する目的のためであり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、個々の化合物で必要なように変更できるので、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。使用する出発原料は、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
実験例
実施例１：2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミドの合成


Figure 2005519897
臭化2-フェニル-2,2-ジメチルエチルマグネシウム(10mmol,20mL,ジエチルエーテル中の0.5M溶液)を、-78℃に冷却し、かつアルゴン下で維持している無水THF(20mL)中のシュウ酸ジエチル(1.5g,10.5mmol)の溶液に添加した。１時間後、ヘキサン-EtOAc(7:1)中のTLCはシュウ酸ジエチルが消費されたことを示した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、かつ50mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して明褐色の濃厚油を得、ヘキサン中5% EtOAcで溶出するシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、明黄色油として4-メチル-2-オキソ-4-フェニルペンタン酸エチルエステルを得た(1.1g,51%)。
水酸化カリウム(5mLの水中1.6g,28.2mmol)を、MeOH(15mL)中の上記ケトエステル(1.1g,4.7mmol)の溶液に添加し、混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷まし、真空中濃縮し、希HClで酸性にし、30mLずつの塩化メチレンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して4-メチル-2-オキソ-4-フェニルペンタン酸を得た(0.9g,93%)。
アルゴン下-8℃に冷却したジメチルアセトアミド(5 mL)中の上記ケト酸(0.1g,0.48mmol)の溶液に塩化チオニル(0.04mL,0.52mmol)を添加した。-4℃で撹拌しながら20分後、5-アミノフタリドを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で処理し、50mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して明褐色油を得、ヘキサン中25% EtOAcで溶出するシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、融点132℃〜134℃の明黄色固体として4-メチル-2-オキソ-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミドを得た(60%)。
乾燥THF(5mL)中かつ氷上冷却した上記ケトアミド(80mg,0.24mmol)の溶液に、乾燥塩化ベンジルマグネシウム(0.26mL,エーテル中の1M溶液,0.26mmol)を添加した。反応を室温で5時間撹拌してから塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、10mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して明褐色の濃厚油を得、ヘキサン-EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲル上調製用TLCで精製し、明黄色固体として表題化合物を得た(31mg)。
実施例２：4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンタン酸エチルエステルの合成
Figure 2005519897
78℃に冷却し、かつアルゴン雰囲気下で維持した無水THF(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニソール(4.1g,20mmol)の撹拌溶液にn-ブチルリチウム(8.8mL,ヘキサン中の2.5M溶液,22mmol)を添加した。-78℃で45分間撹拌後、反応混合物を無水アセトン(5mL)で処理した。15分後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、50mLずつの塩化メチレンで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を25mLずつの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させ、明褐色の濃厚油として2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)プロパン-2-オールを得(85%収率)、静置して凝固させた。粗生成物をさらに精製せずに次反応で用いた。
無水塩化メチレン(10mL)中のトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(9.52mL,52.5mmol)の溶液を、無水塩化メチレン(100mL)中のピルビン酸エチル(5.56mL,50mmol)とジイソプロピルエチルアミン(9.6mL,55mmol)の撹拌氷冷溶液に15分かけて添加した。反応を氷上で1.5時間、次いで室温で3時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を無水ペンタン(200mL)で処理し、氷中で冷却した。沈殿した固体をろ過した。ろ液を収集し、ペンタンを蒸発させ、明褐色液体として2-トリメチルシラニルオキシアクリル酸エチルエステルを得た(90%収率)。粗生成物をさらに精製せいずに次反応で用いた。
塩化第二スズ(5mL,塩化メチレン中の1M溶液,5mmol)を、-78℃に冷却した無水塩化メチレン(45mL)中の2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)プロパン-2-オール(2.85g,15.5mmol)と2-トリメチルシリルオキシ-アクリル酸エチルエステル(23.3mmol,4.37g)の撹拌溶液に添加した。-78℃〜-50℃の範囲で温度を維持しながら7時間後、ヘキサン-EtOAc(9:1)中のTLCは有意量の出発原料が残存していることを示した。さらに塩化第二スズ(5mL,塩化メチレン中の1M溶液,5mmol)を約-50℃ので添加した。２時間後、すべての出発原料が消費された。反応混合物を水(100mL)で処理し、15分間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。塩化メチレン層を分け、50mLずつの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して黄褐色油を得た。粗生成物性をヘキサン中10% EtOAcで溶出するシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｒf＝0.28に相当するフラクションを集め、明褐色油として表題化合物を得た(35%)。
このエステルを、実施例１で述べた手順により、加水分解及び所望アミンへのカップリングでケトアミドに変換してから適切なグリニャール試薬との反応によって所望のヒドロキアミドに変換した。
実施例３：2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミドの合成
Figure 2005519897
無水塩化メチレン(1mL)中、かつ氷中で冷却した2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド(25mg,0.053mmol)の撹拌溶液に三臭化ホウ素(0.3mL,塩化メチレン中の1M溶液,0.3mmol)を添加した。反応を室温で３時間撹拌してから水(5mL)でクエンチした。塩化メチレン(25mL)を加え、有機層を分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮して明褐色油を得、塩化メチレン-EtOAc(9:1)で溶出する調製用TLCで精製し、明るいクリーム色の固体として表題化合物を得た。
実施例４：5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オンの合成


















Figure 2005519897
-78℃に冷却し、かつアルゴン下で維持している無水THF(40mL)中の2-ブロモ-4-フルオロアニソール(3.24mL,25mmol)の撹拌溶液にn-ブチルリチウム(17.2mL,ヘキサン中の1.6M溶液,27.5mmol)を添加した。78℃で45分間攪拌後、反応混合物を硫化ジメチル中のヨウ化第一銅の溶液(15mL中4.76g,25mmol)で処理し、15分間-78℃で撹拌した。クロロトリメチルシラン(6.4mL,50mmol)を加え、次いで無水THF(5mL)中のメシチルオキシド(2.9mL,25mmol)の溶液を添加した。反応を-78℃〜-60℃で４時間撹拌してから塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、50mLずつの塩化メチレンで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を25mLずつの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮し、明褐色液体として4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを得、さらに精製せずに次反応で用いた。
塩化メチレン(35mL)とMeOH(5mL)中の上記ケトン(1.34g,6mmol)の撹拌溶液に、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム(2.57g,6.6mmol)を周囲温度で加えた。30分後、TLC(ヘキサン-EtOAc(9:1))は出発原料の完全な消失を示した。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、50mLずつの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中濃縮し、明褐色液体として1-ブロモ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを得(80%)、さらに精製せずに次反応で用いた。
アセトニトリル(5mL)中の上記ブロモケトン(0.912g,3mmol)、イソベンゾフラノンアミン(0.447g,3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol,0.743mL)の溶液を85℃に維持した油浴内で12時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を塩化メチレン-EtOAc(95:5)で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。Ｒf＝0.5に相当するフラクションを集め、明褐色液体として5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オンを得、静置して凝固させた(40%)。
乾燥THF(1mL)中、かつ氷上で冷却した上記ケトン(74mg,0.2mmol)の溶液に臭化ベンジルマグネシウム(0.3mL, THF中の2M溶液,0.6mmol)を添加した。反応を室温で３時間撹拌してから塩化アンモニウムでクエンチし、塩化メチレン(5mL)で抽出した。有機フラクションを集め、ヘキサン-EtOAc(55:45)で溶出する調製用TLCで精製し、明るいクリーム色の固体として表題化合物を得た。
上記実施例で述べた方法と同様の方法で以下の化合物も調製した。
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-2,4-ジフェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(4-tert-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ビフェニル-4-イルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド；
2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,5-ジヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-フェニル-ブチルアミド。
以下の化合物も上記実施例で述べた方法と同様の方法で調製することができる。
i：2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
ii：2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
iii：2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
iv：2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
v：2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
vi：2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
vii：2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
viii：2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
ix：2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
x：2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xi：2-(2-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xii：2-(2-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xiii：2-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xiv：2-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xv：2-シクロヘキシルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xvi：2-シクロヘキシルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xvii：2-シクロペンチルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xviii：2-シクロペンチルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xix：2-シクロペンチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xx：2-シクロペンチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxi：4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxii：4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxiii：2-(2-クロロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxiv：2-(2-クロロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxv：4-ベンゾフラン-7-イル-2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxvi：4-ベンゾフラン-7-イル-2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxvii：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxviii：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxix：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxx：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxi：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxii：4-ベンゾフラン-7-イル-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxiii：4-ベンゾフラン-7-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxiv：4-ベンゾフラン-7-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxv：4-ベンゾフラン-7-イル-2-(2-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxvi：4-ベンゾフラン-7-イル-2-(2-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxvii：2-ベンジル-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxviii：2-ベンジル-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxix：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxx：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxxi：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxxii：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxxiii：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxxiv：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxxv：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
xxxxvi：4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
xxxxvii：2-(2-クロロベンジル)-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
xxxxviii：2-(2-クロロベンジル)-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド。
生物学的特性の評価
蛍光偏光競合結合性検定により、ステロイド受容体に対する結合性について本発明の化合物を評価した。検定で用いる組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製の詳細な説明は、2001年5月18日に提出し、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる、米国仮出願番号60/291,877に記載されている。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献手順を用いて行った(M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)。
Ａ．グルココルチコイド受容体競合結合性検定
ステップ１．蛍光プローブの特徴づけ
まず、蛍光プローブの最大励起及び発光の波長を測定すべきである。このようなプローブの例は、ローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンである。
プローブのステロイド受容体に対する親和性は滴定実験で決定した。検定緩衝液中プローブの蛍光偏光値は、上述した励起及び発光最大値を用いてSLM-8100蛍光光度計で測定した。発現ベクターライセートの一定分量を加え、偏光値の変化がさらに観察されなくなるまで、各添加後に蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を用いて該プローブに対するライセートの結合性について得られた偏光値から該プローブの解離定数を計算した。
ステップ２．プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
この検定は、昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体に対する結合性について、蛍光偏光(FP)を用いてテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。検定緩衝液は、10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10%v/vグリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH7.4だった。試験化合物を純粋なDMSO中1mMに溶かしてから、10%v/v DMSOで補充した検定緩衝液にさらに10×検定濃度に希釈した。試験化合物を連続的に96-ウェルポリプロピレンプレート内10% DMSO含有緩衝液中10×検定濃度に希釈した。96-ウェル黒色Dynex微量定量プレート内で以下の検定成分を各ウェルに順次添加して結合反応混合物を調製した：15μLの10×試験化合物溶液、検定緩衝液中1:170に希釈した85μLのGR-含有バキュロウィルスライセート、及び50μLの15nM TAMRA-標識デキサメタゾン。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり：負の対照（ブランク）は、0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含有する反応混合物だった。結合反応混合物を１時間室温でインキュベートしてから、ローダミン561二色性鏡が取り付けられ、550nm励起及び580nm発光に設定されたLJL Analystで蛍光偏光を解読した。4-パラメーターロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングによってIC50値を決定した。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラルコルチコイド受容体に対する結合性を評価して該化合物のGR選択性を評価した。PR及びMRのプロトコルは、以下を除き上記GR法と同一である：PR昆虫細胞ライセートは１:7.1に希釈し、MRライセートは１:9.4に希釈する。PRプローブは、検定中最終濃度５nMで用いるTAMRA-標識ミフェプリストンであり、かつ負の対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMでミフェプリストンを含有する反応だった。
ERプロトコルは、上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、フルオレッセイン-標識プローブを用いる。検定成分は、上記と同量で調製し、最終検定濃度はERでは15nM、ES2プローブでは１nMにした。さらに、成分の添加順序は上記検定から変更した：まずプローブをプレートに加え、次いで受容体と試験化合物に加えた。フルオレッセインプレート505二色性鏡を取り付け、485nmの励起及び530nmの発光に設定したLJL Analystでプレートを解読した。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、発明の背景で引用した検定法(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)又は後述する検定法によってトランス活性化とトランス抑制の分離について評価した。
Ｂ．グルココルチコイド受容体細胞検定
１．線維芽細胞内でのアロマターゼの誘発(トランス活性化の細胞検定)
グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞内でアロマターゼの発現を誘発する。アロマテーゼの活性は、培地内におけるテストステロンのエストラジオールへの変換によって測定する。GRへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのアロマターゼ活性を誘発する能力について評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429, 名称CCD112SK)は、使用５日前に96ウェルプレート上に１ウェル毎に50,000細胞を10%木炭ろ過したFBS(Clonetech Cat No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)に塗布する。実験日に、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞を10-5M〜10-8Mの最終濃度に試験化合物で処理し、300ng/mLの最終濃度までテストステロンで処理した。各ウェルは総量100μLである。試料は二通り作製する。対照ウェルは以下を含む：(a)テストステロンのみを受け入れるウェル、及び(b)テストステロンと2μMのデキサメタゾンを受け入れてアロマターゼの最大誘発を与えるウェル。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。エストラジオール用ELISAキット(ALPCO製，American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693から入手)を用い、製造業者の説明書に従って上清中のエストラジオールを測定する。エストラジオールの量は各ウェル内のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘発の程度は、デキサメタゾンに対する相対的なパーセンテージとして表される。試験化合物のEC50値は、非線形曲線フィッティングで導かれる。
２．線維芽細胞内でのIL-6産生の阻害(トランス抑制の細胞検定)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。IL-6の産生によって測定されるこの炎症反応は、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンによって効率的に阻害することができる。GRに対する結合性を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのIL-6産生を阻害する能力について評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429)を96ウェルプレート上、10%の木炭ろ過したFBS(Clonetech Cat. No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 12440-053)内に、5,000細胞／ウェルで使用の前日に塗布する。次の日、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をウェル当たり200μLの総量中1ng/mLの最終濃度にIL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)で処理し、かつ試験化合物で最終濃度10-5M〜10-8Mまで処理する。試料は二通り行う。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受け入れない。正の対照ウェルはIL-1のみを受け入れ、かつ最大(つまり100%)量のIL-6産生を表す。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。上清中のIL-6レベルは、IL-6用ELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)を用い、製造業者の説明書に従って決定する。試験化合物によるIL-6の阻害の程度は、正の対照に対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は、非線形曲線フィッティングによって導かれる。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性は、いずれの検定法によっても決定することができる。
３．ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘発の調節
ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘発におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
H4-II-E-C3細胞を一晩中96ウェルプレート(20,000細胞/100μL/ウェル)内、10%の熱失活FBSと1%の可欠アミノ酸を含有するMEM培地内でインキュベートした。次の日、細胞を指示濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSO中に溶解,最終DMSO濃度0.2%)で18時間刺激した。対照細胞は0.2%のDMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1%Triton X-100含有緩衝液に溶解させ、基質としてチロシンとα-ケトグルタレートを用いる測光検定でTAT活性を測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を肝癌細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8Mの濃度範囲)を該細胞に添加して予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
４．HeLa細胞内でのMMTV-Luc誘発
HeLa細胞内でのMMTV-(マウス乳腺癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化されたMMTV-LTR(転写開始部位に対して-200〜+100)の断片を含有するpHHLuc-プラスミドと、構成的に選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。MMTV-プロモーターを最も良く誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。
フェノールレッドのない、3% CCS(木炭処理した子ウシ血清)で補充したDMEM培地内で細胞を一晩中培養してから96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。次の日、DMSOに溶かした試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)を添加してMMTV-プロモーターの活性化を刺激した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、かつルミノメーター(BMG, Offenburg)でグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してMMTV-プロモーターを予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
５．U937細胞内でのIL-8産生の調節
U-937細胞内でのLPS-誘発IL-8分泌のGR-媒介阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
U-937細胞を2〜4日間、10% CCS(木炭処理した子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地内でインキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し(40,000細胞/100μL/ウェル)、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)の存在又は非存在下1μg/mLのLPS(PBSに溶解)で刺激した。対照細胞は0.2% DMSOで処理した。18時間後、“OptEIA ヒトIL-8セット”(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)を用いて細胞上清中のIL-8濃度をELISAで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してLPS-誘発IL-8分泌を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
６．HeLa細胞内でのICAM-Luc発現の調節
HeLa細胞内でのICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化の阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAM-プロモーター(転写開始部位に対して-1353〜-9, Ledebur and Parks, 1995)の1.3kb断片を含有するプラスミドと、構成的に抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。ICAM-プロモーターを最も良く誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。細胞を、96ウェルプレート(15,000細胞/100μL/ウェル)に、3% CCSで補充したDMEM培地内に移した。次の日、10ng/mLの組換えTNF-α(R&D System, Cat. No. 210-TA)の添加によってICAM-プロモーターの活性化を誘発した。同時に細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)で処理した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、かつルミノメーター(BMG, Offenburg)を用いてグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
一般に、上記検定での好ましい力価範囲は、0.1nM〜10μM、さらに好ましい力価範囲は、0.1nM〜1μM、最も好ましい力価範囲は0.1nM〜100nMである。
本発明の代表的な化合物について１種以上の上記検定法で試験し、グルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、本発明の以下の化合物は、GR結合性検定で強力な活性を示した。
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド。
さらに、本発明の以下の化合物について１種以上の上記検定法で試験し、グルココルチコイド受容体のアンタゴニストとしての活性を示した。
2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド。
本発明は、本発明の化合物を患者に投与することを含む患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法をも提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が病気状態又は状況を治療することである場合、該投与は、好ましくは治療的又は薬学的に有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物を含む。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が、診断又は他の目的（例えば、患者の本発明の化合物の療法に対する適合性又は種々の副治療用量に対する感受性を決定すること）のためである場合、該投与は、好ましくは有効な量、すなわち、その所望の効果又は調節の程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含む。
治療的使用方法
上述したように、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体機能の調節に有用である。その調節では、これら化合物は、グルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いはグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を得るであろう病気状態又は状況の治療において治療的用途がある。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、本化合物は、非常に有用な抗炎症及びアレルギー、免疫抑制、抗増殖活性を有し、かつ本化合物は、特に病気状態及び状況の治療用の後述するような医薬組成物の形態の薬物として患者に使用することができる。
本発明のアゴニスト化合物は、炎症、アレルギー、及び／又は増殖プロセスに伴う以下の病気状態又は徴候の治療用薬物として患者に使用できる。
(i)肺疾患：いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)；気管支拡張症；いろいろな起源の気管支炎；すべての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性胞隔炎；すべての型の肺浮腫、特に毒性肺浮腫；いずれかの起源のすべての型の間質性肺疾患、例えば放射線性肺炎；及びサルコイドーシスと肉芽腫症、特にベック病；
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：すべての型のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の起源の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節炎症状(関節症)；外傷性関節炎；いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル(Still)病、及びフェルティ症候群；
(iii)アレルギー疾患：すべての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬物、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
(iv)脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)皮膚疾患：特に子供のアトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、放射線、化学品、日焼けなどによって引き起こされる紅斑性疾患；水泡性皮膚症；苔癬様複合体の病気(diseases of the lichenoid complex)；そう痒症(例えば、アレルギー起源の)；脂漏性皮膚炎；酒さ；増殖性天疱瘡；多形水疱性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症で起こるような脱毛症；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
(vi)腎臓病：ネフローゼ症候群；及びすべてのタイプの腎炎、例えば糸球体腎炎；
(vii)肝臓病：急性肝臓細胞崩壊；いろいろな起源、例えばウイルス性、毒性、薬物誘発急性肝炎；及び慢性的な進行性及び／又は慢性的な間欠性肝炎；
(viii)胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、局部性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎(逆流性食道炎)；及び他の起源の胃腸炎、例えば非熱帯性スプルー；
(ix)肛門疾患：肛囲湿疹；裂傷；痔疾；及び特発性直腸炎；
(x)眼病：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎(neuritis nervi optici)；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気：アレルギー性鼻炎又は花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって引き起こされる外耳炎；及び中耳炎；
(xii)神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び種々の型の発作、例えば点頭痙攣；
(xiii)血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)腫瘍病：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；特に乳腺、気管支、及び前立腺癌における広範な転移；
(xv)内分泌性疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩疾患(endocrine orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルヴァン甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain);橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及びグレーブ病(Grave disease)；
(xvi)臓器及び組織移植と移植片対宿主病；
(xvii)重症状態のショック、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)以下の病気での交換療法：先天性一次性副腎不全症、例えば副腎性器症候群；後天性一次副腎不全症、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移など；先天性二次副腎不全症、例えば先天性下垂体機能不全；及び後天性二次副腎不全症、例えば、感染後、腫瘍、転移など；
(xix)炎症起源の疼痛、例えば、腰痛；及び
(xx)Ｉ型糖尿病(インフルエンザ依存型糖尿病)、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血付随症候群を含む種々の他の病気状態又は状況。
さらに、本発明の化合物は、合成グルココルチコイドで治療されていた、或いは治療されている、或いは治療されるであろう上述していない他のいずれの病気状態又は状況の治療にも使用することができる（例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998(参照によってその全体が本明細書に取り込まれる)参照）。上述した適応症(i)〜(xx)のほとんど又はすべてがH.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳述されている。さらに、本発明の化合物を用いて、上で列記し、或いは発明の背景を含む本明細書で述べ又は議論した障害以外の他の障害を治療することもできる。
本発明のアンタゴニスト化合物は、完全アンタゴニストであれ部分アンタゴニストであれ、限定ではなく、以下の病気状態又は適応症：II型糖尿病(非インシュリン依存性糖尿病)；肥満症；循環器病；高血圧症；動脈硬化症；精神病及びうつ病のような神経疾患；副腎及び下垂体腫瘍；緑内障；及びACTH-分泌腫瘍様下垂体腺腫に基づいたクッシング症候群の治療用薬物として患者に使用することができる。特に、本発明の化合物は、肥満症、及び高血圧症、アテローム性動脈硬化症、その他の循環器病のような調節解除された脂肪酸代謝に関連するすべての病気状態及び適応症の治療に有用である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を用いて、炭水化物代謝と脂肪酸代謝の両方をアンタゴナイズすることができるだろう。従って、本発明のアンタゴニスト化合物は、高い炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝に関与し、かつ異化様筋肉虚弱（タンパク質代謝の一例として）につながる病気状態及び状況を含むであろうすべての病気状態及び状況の治療に有用である。
診断的使用方法
本発明の化合物は、診断用途及び競合結合性検定での標準物質として商業的及び他の目的で使用することもできる。このような用途では、本発明の化合物は、本技術の当業者には周知であり、かつ以下の文献に概要が示されているように、化合物自体の形態で使用でき、或いは放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光プローブを得るために放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光標識などを取り付けて修飾してもよい：Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第6版, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。
一般的投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品技術で周知の手順で調製することができ、かつ少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態では本化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を高め、アジュバント療法等を与えるアジュバントと組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、それ自体を基礎として使用することができ、或いは本発明の他の活性物質と共に使用することができ、任意に、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。一般に、この発明の化合物は、治療的又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的ではより少ない量で投与してよい。
本発明の化合物の投与は、純粋形態又は適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与のいずれの一般に認められている態様を用いても行うことができる。従って、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などのような固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形で、好ましくは正確な用量の単一投与に適した単位剤形で、例えば、経口的、頬側に（例えば、舌下に）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、又は直腸に投与することができる。医薬組成物は、通常、医薬担体又は賦形剤と、活性物質として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬用物質、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、媒体、又はその組合せを含むことができる。このような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤及び種々の態様又は投与用医薬組成物の製造方法は、本技術の当業者には周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第5版, Lea and Febiger, 1990によって立証され、それぞれ、最新技術をより良く記述するため参照によって本明細書にその全体が取り込まれる。
本技術の当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、有効な製剤に必要とされる適切な物理的性質(例えば、水溶性)を有する形態が選択される（例えば、塩）。
頬側（舌下）投与に好適な医薬組成物としては、香味基剤、通常スクロース中の本発明の化合物と、アカシア又はトラガカントを含む舐剤、及びゼラチンのような不活性基剤中の本化合物と、グリセリン又はスクロースとアカシアを含む香錠が挙げられる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水性製剤を含む。これら製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内、又は皮内注射によっても行うことができる。注射用医薬製剤は、通常注射用無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、疎水性懸濁液、又は技術的に公知の他の注射用担体を基礎とし、かつ一般に無菌で血液との等張性が与えられる。従って、注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、合成モノ-又はジグリセリドのような不揮発性油、オレイン酸のような脂肪酸などを含む無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液又は懸濁液として提供される。このような注射用医薬製剤は、公知技術に従い、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて調製される。注射用組成物は、通常0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含有する。
本化合物の経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような経口投与のため、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、αデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、プロピルガレート等のような普通に利用される賦形剤のいずれかを取り入れて生成される。このような固体医薬製剤は、技術的に周知なように、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の緩徐浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内面への該剤形の生体付着、又は該剤形からの活性薬物の酵素的放出を含む機構のいくつかによる、胃腸管への該薬物の遅延性又は持続性送達を与えるための製剤を含みうる。
本化合物の経口投与用液体剤形としては、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられ、任意に、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中に医薬アジュバントを含有してよい。これら組成物は、湿潤、乳化、懸濁、甘味、香味、及び芳香剤のようなさらなるアジュバントを含有することもできる。
本化合物の局所剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳点滴薬、含浸手当用品及びエアゾール剤が挙げられ、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒及び軟膏やクリーム中の緩和剤のような適切な通常の添加剤を含むことができる。局所適用は、通常の医療的考慮により、１日１回又は複数回でよい。さらに、本発明で好ましい化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。本製剤は、クリーム又は軟膏基剤のような適合しうる通常の担体及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は、該製剤の約１％から約95％までのように存在してよく、さらに普通は、それらは該製剤の約80％までを形成する。
経皮投与も可能である。長期間レシピエントの表皮と密接した状態を保つように適合させた分離性パッチとして経皮投与に好適な医薬組成物を提供することができる。経皮送達システムの形態で投与するため、当然、用量投与はその用量措置の間中断続的ではなく連続的である。このようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散し、或いはポリマー中に分散している、任意に緩衝していてもよい水溶液中に本発明の化合物を含んでいる。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
吸入による投与では、本発明の化合物は、噴霧ガスを要しないポンプスプレー装置から、或いは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いて加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーの形態で連続的に送達される。いかなる場合でも、計量した量を送達するためのバルブを与えることによって、エアゾールスプレー用量単位を決定し、その結果の計量用量吸入器(MDI)を用いて再現性がありかつ制御された方法で本発明の化合物を投与することができる。このような吸入器、ネブライザー、又は噴霧装置は、例えばPCT国際公開番号WO 97/12687(特にその図６,市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの基礎)；WO 94/07607；WO 97/12683；及びWO 97/20590で技術的に公知であり、これら文献はここに引用され、それぞれその全体が参照によって本明細書に取り込まれる。
直腸投与は、脂肪、ココア、バター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、いろいろな分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等のような低融解の水溶性又は水不溶性固体と本化合物を混合した単位用量座剤を利用して達成することができる。活性化合物は、通常少量成分であり、約0.05〜10質量％で、残りが基剤成分であることが多い。
上記医薬組成物のすべてで、本発明の化合物は許容しうる担体又は賦形剤と共に処方される。当然、用いる担体又は賦形剤は、組成物の他成分と適合しうるという意味で許容されなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体でよく、或いは両者でよく、好ましくは本発明の化合物と共に単位用量組成物として、例えば、0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有しうる錠剤として処方される。このような担体又は賦形剤としては、不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ-ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
一般に、治療的に有効な１日の用量は、約0.001mg〜約15mg/kg(体重)/日の本発明の化合物、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg(体重)/日、最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mg/kg(体重)/１日である。例えば、70kgの人への投与では、用量範囲は、約0.07mg〜約1050mg/日の本発明の化合物、好ましくは約7.0mg〜約700mg/日、最も好ましくは約7.0mg〜約105mg/日である。ある程度の日常的な用量最適化が最適な投薬レベル及びパターンを決定するために必要だろう。
薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、前述のすべての添加剤などを包含する。
医薬製剤の実施例
Figure 2005519897
 細かく粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのコーンスターチを一緒に混ぜ合わせる。混合物をふるい、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを一緒にふるい、混ぜ合わせる。混合物を圧縮して適当な形と大きさの錠剤を作る。
Figure 2005519897
 細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ合わせ、混合物をふるい、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させ、ふるう。ナトリウム-カルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を形成する。




Figure 2005519897
 活性物質、コーンスターチ、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを完全に混ぜ合わせ、水で湿らせる。この湿潤塊を１mmメッシュサイズのふるいを通過させ、約45℃で乾燥させ、顆粒を同じふるいに通す。ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径６mmの凸状の錠剤コアを錠剤製造機内で圧縮する。このようにして作った錠剤コアを公知の方法で本質的に糖とタルクから成る被覆材でコーディングする。完成コーディング錠をろうで磨く。
Figure 2005519897
 物質とコーンスターチを混ぜ合わせ、水で湿らせる。湿潤塊をふるい、乾燥させる。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせる。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
Figure 2005519897
 活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5でもよいpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプル内に移してから殺菌かつ融合封印する。アンプルは５mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
Figure 2005519897
 硬い脂肪を融かす。粉砕した活性物質を40℃でその中に均一に分散させる。混合物を38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤鋳型内に注ぐ。
Figure 2005519897
 懸濁液を、計量バルブを備えた通常のエアゾール容器に移す。好ましくは、１スプレー当たり50μLの懸濁液を送達する。所望により活性物質をより多い用量で計量してよい（例えば、0.02質量％）。
Figure 2005519897
Figure 2005519897
Figure 2005519897
Figure 2005519897
 実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫでは、個々の成分を一緒に混合して普通の方法で吸入用散剤を製造する。

Claims (21)

  1. 下記式(Ｉ)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、若しくは塩。
    Figure 2005519897
     （式中：
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
    Ｒ1の各置換基は、任意独立的に、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ4は、ＣＨ2又はＣ=Ｏであり；
    Ｒ5は、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
    Ｒ6は、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、或いは下記基Ａ又は基Ｂであり：
    Figure 2005519897
     式中、Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である。）
  2. 式中：
    Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチエニルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ1の各置換基が、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又はアミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
    Ｒ1の各置換基が、任意独立的にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ4が、ＣＨ2又はＣ=Ｏであり；
    Ｒ5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、又はフェニル-ジフルオロメチルであり、それぞれ任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ5の各置換基が、独立的にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
    Ｒ6が、任意独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、或いは下記基Ａ又は基Ｂであり：
    Figure 2005519897
     式中、Ｒ6の各置換基が、独立的にメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、若しくは塩。
  3. 式中、Ｒ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  4. 式中、Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  5. 式中、Ｒ4がＣＨ2である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  6. 式中、Ｒ4がＣ=Ｏである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  7. 式中、Ｒ6が、任意に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、かつＲ6の各置換基が、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はウレイド（どちらかの窒素原子は、任意独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）、又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  8. 以下から選択される化合物：
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2,4-ジフェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-tert-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ビフェニル-4-イルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,5-ジメチルベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
    2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸フェニルアミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメトキシフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジヒドロキシフェニル)アミド；
    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,5-ジヒドロキシベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-ピリジン-2-イルメチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-フェニル-ブチルアミド、
    又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
  9. 以下から選択される化合物：
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチル4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-tert-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ジクロロフェニル)アミド；
    2-(3-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルビニル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド；
    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
    2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド、
    又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
  10. 以下から選択される化合物：
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-4-フェニルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-フェネチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-クロロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシベンジル)-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-(2-ブロモベンジル)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    5-[2-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチルアミノ]-3H-イソベンゾフラン-1-オン；
    4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(1-フェニルエチル)ペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；
    2-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸(4-メチル-1-オキソ-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-6-イル)アミド；
    2-シクロペンチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド；及び
    2-シクロペンチルメチル-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミド、
    又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
  11. 有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
  12. 患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
  13. グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
  14. II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
  15. 炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
  16. 前記病気が、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記病気が、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  18. 下記式(Ｉ)の化合物
    Figure 2005519897
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣ=Ｏである）
    の製造方法であって、以下の工程：
    適切な溶媒中、下記式(Ｖ)のアミドをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、Ｒ4がＣ=Ｏである式(Ｉ)の化合物を生成する工程を含む方法。
    Figure 2005519897
  19. 下記式(Ｉ)の化合物
    Figure 2005519897
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣＨ2である）
    の製造方法であって、以下の工程：
    適切な溶媒中、下記式(Ｘ)のアミノケトンをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、Ｒ4がＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を生成する工程を含む方法。
    Figure 2005519897
  20. 下記式(Ｉ)の化合物
    Figure 2005519897
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣ=Ｏである）
    の製造方法であって、以下の工程：
    (ａ)適切な溶媒中、下記式(II)の化合物をシュウ酸ジエチルと反応させて下記式(III)のケトエステルを生成する工程；
    Figure 2005519897
     (ｂ)式(III)のケトエステルを加水分解して下記式(IV)のカルボン酸を生成する工程；
    Figure 2005519897
     (ｃ)適切なカップリング条件で式(IV)のカルボン酸をアミンＲ6ＮＨ2とカップリングさせて下記式(Ｖ)のアミドを生成する工程；
    Figure 2005519897
     及び
    (ｄ)適切な溶媒中、式(Ｖ)のアミドをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、下記式のようにＲ4がＣ=Ｏである式(Ｉ)の化合物を生成する工程；
    Figure 2005519897
     或いは
    (ａ')適切な溶媒中、臭化アリールＲ1Brを適切な有機金属試薬と反応させ、その結果のアニオンを、Ｒ2とＲ3を有するケトンと反応させて下記式(VI)のアルコールを与える工程；
    Figure 2005519897
     (ｂ')適切な溶媒中、適切なルイス酸の存在下、式(VI)のアルコールを、ピルビン酸エチルから誘導されたトリメチルシリルエノールエーテルと反応させて下記式(III)のケトエステルを与える工程；
    Figure 2005519897
     及び上述したとおりに工程(ｂ)、(ｃ)、及び(ｄ)を行う工程を含む方法。
  21. 下記式(Ｉ)の化合物
    Figure 2005519897
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりであり、かつＲ4はＣＨ2である）の製造方法であって、以下の工程：
    (ａ)適切な溶媒中、臭化アリール若しくはヘテロアリールを適切な有機金属試薬と反応させ、その結果のアニオンをジメチルスルフィド中ヨウ化第一銅の溶液で処理し、次いでＲ2とＲ3を有する下記式(VII)のメチルビニルケトンで処理して下記式(VIII)のメチルケトンを生成する工程；
    Figure 2005519897
     (ｂ)式(VIII)のメチルケトンを適切な臭素化剤と反応させて下記式(IX)のブロモケトンを生成する工程；
    Figure 2005519897
     (ｃ)適切な溶媒中、式(IX)のブロモケトンをアミンＲ6ＮＨ2と反応させて下記式(Ｘ)のアミノケトンを生成する工程；
    Figure 2005519897
     及び
    (ｄ)適切な溶媒中、式(Ｘ)のアミノケトンをＲ5Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて、下記式のようにＲ4がＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を生成する工程；
    Figure 2005519897
     を含む方法。
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