CN101830894A

CN101830894A - 一类苯并[d]噁唑化合物及其制备方法

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Publication number: CN101830894A
Application number: CN 201010188642
Authority: CN
Inventors: 傅磊; 张伟; 刘文陆; 姜发琴; 谢东升; 蒋玺臻
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2010-06-01
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2030-06-01
Also published as: CN101830894B

Abstract

一种药物化工技术领域的一类苯并[d]噁唑化合物，其结构式为：

；其中：R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中任一一个为W结构或M结构，其余为氢，该化合物可用于抗肿瘤治疗及预防。

Description

一类苯并[d]噁唑化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备方法，具体是一类苯并[d]噁唑化合物及其制备方法。

背景技术

核受体超家族是一种配体激活转录因子，它们通过与内源性或外源性信号分子结合后与DNA的特定区域相结合来调控DNA的转录响应。目前已发现并有结构鉴定的核受体有48种。它们都具有相似的晶体结构和氨基酸序列，都包含A、B、C、D、E和F这6个结构区域。其中A/B区域也称作激活功能区-1(AF-1)，用于增强转录控制；C区域称作DNA结合区段(DBD)，用于对DNA的识别和结合；D区域为链接区域；E/F为配体结合区域，其中F又称为激活功能-2(AF-2)，对核受体的生物活性作用起关键作用。核受体通常分为四类：载体受体(如，肾上腺素受体、盐皮质激素受体、孕激素受体等)；RXR杂二聚受体(甲状腺激素受体，PPAR受体等)；二聚孤受体(如：RXR受体)；单聚孤受体。

过氧化酶增值激活受体(PPAR)属于核受体超家族，分为α、γ和δ三种亚型，广泛分布于机体的各个组织。这三种亚型都具有高保留的DNA结合区段，相似率高达83％至86％；但是配体结合区域相似性不高，只有68％-70％。过氧化酶增值激活受体与配体形成激活受体，之后与9-顺势维生素A酸受体(RXR)形成杂二聚体然后与DNA结合调控DNA的转录、参与和机体代谢过程。PPARα主要参与脂肪酸和脂代谢平衡，分布于肝脏、肾脏、心脏和脂肪组织中，主要开发治疗血脂代谢紊乱和肥胖；PPARγ主要参与脂细胞代谢平衡以及调控胰岛素的敏化作用，分布于脂肪组织、大肠和骨骼肌细胞中，主要开发治疗糖尿病、高血压、炎症以及肿瘤的治疗；PPARδ主要参与脂的代谢，广泛分布在人体各个组织器管中，主要开发治疗肿瘤和血脂代谢紊乱。

PPARγ是三个亚型中研究最多的一个亚型，H.Eric Xu等人在2001年的《美国科学院院刊》第98卷24期13919页的《配体与过氧化酶增值激活受体选择性结合的结构鉴定》(Structuraldetermiants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferators-activatedreceptors)一文中提到它是由477个氨基酸组成的蛋白结构，具有12个α螺旋、4个β片层。其中H3、H5、H7、H2和H12(AF-2)形成一个较大的配体结合空腔，成Y字形。该空腔一端为亲水极性端，由AF-2上的残基Tyr473和H5上的His323以及H11上的His449组成；空腔的另一端为疏水端，由H3上的Gln286、H7上的Lys367和β片层上的Phe363组成；空腔入口由氨基酸残基Pro227、Glu295、Glu343和Arg286组成。

经过对现有技术的检索发现，Robert T.Nolte等人在1998年的《自然》杂志第395卷第10期137页的《过氧化酶增值激活受体γ的配体结合与辅激活因子》(Ligand binding andco-activator assembly of the peroxisome proliferators-activated receptor-γ)中提到在各个α螺旋中H12螺旋(即AF-2)对PPARγ的生物活性起着至关重要的作用。AF-2上的亲水性氨基酸残基与PPARγ激动剂形成氢键，使得AF-2稳定化，此时AF-2处于激动状态，并向H3靠拢，有利于PPARγ与辅激活体SRC-1的LXXLL结合区域结合产生激动作用。反之PPARγ拮抗剂使得AF-2远离H3螺旋，阻断了与LXXLL的结合，从而产生拮抗作用。

过氧化酶增值激活受体γ(PPARγ)分布于脂肪组织、大肠以及骨骼肌中，主要参与调控脂代谢平衡、胰岛素增敏作用等。目前PPARγ激动剂的开发主要集中在它对的2型糖尿病的治疗。最早的PPARγ激动剂是80年代开发的噻唑烷二酮类(TZDs)，比如罗格列酮、他格列酮、皮格列酮等等。这一类激动剂属于PPARγ选择性激动剂，其降糖作用相当明显。Liang Guo和Reza Tabrizchi在2006年的《药理与治疗》(Pharmacology&Therapeuties)第111期145页的《过氧化酶增值激活受体γ作为一种胰岛素抵抗病理靶点》(Peroxisomeproliferator-activated receptor gamma as a drug target in the pathogenesis of insulinresistance)中提出其主要作用机制是通过对脂肪组织中PPARγ的激动作用，上调Acrp30、CAP等脂细胞因子增加胰岛素敏华作用减少血糖的聚集，下调TNF-α、Leptin、IL-6、PAI-1、Resistn以及11-beta-HSD-1等细胞因子缓解胰岛素抵抗造成的2型糖尿病。但是这类PPARγ选择性激动剂的副作用比较大，容易导致体重增加、肝毒性和水肿等毒副作用。因此这类针对2型糖尿病开发的PPARγ选择性激动剂正在渐渐退出市场，取而代之的是以PPARγ作为双重和多重激动剂的开发，比如PPARα/γ、PPARγ/δ和PPARα/γ/δ。这类双重或多重激动剂结合了PPARα和PPARδ对于血脂的调控作用，缓解甚至去除了选择性PPARγ激动剂产生的毒副作用，是一类具有很大开发前景的2型糖尿病治疗药物。

进一步检索发现，2009年Masahide Matsuyama和Rikio Yoshimura在《内分泌代谢与免疫紊乱药物靶点》第9卷725页的《一种抗肿瘤治疗新方法：PPARγ最为一种治疗人腺体癌的新靶点》(A novel approach to anticancer therapies：peroxisome proliferatorsactivator-receptor-γas a new target therapy in the treatment of human urological cancer)中指出在肿瘤细胞中的PPARγmRNA和PPARγ合成蛋白的表达水平通常情况下要比正常细胞要高，因此在许多人类癌症细胞都表现出很高的PPARγ表达水平，尤其是前列腺癌细胞PC-3、肾癌细胞A-498、膀胱癌细胞T-24、大肠癌细胞NEC-80、骨肉瘤细胞OUMS-27以及乳腺癌细胞。以前列腺癌(PC)为例子，PPARγ的表达在其各个阶段PC-G1、PC-G2、PC-G3以及PIN组织中的表到相当高，然而在正常PC细胞BPH和NP中的表达却很弱。通过对PPARγ配体罗格列酮和15-DPGJ2以MMTT法进行的肿瘤细胞(PC-3、DU-145等)抑制实验，结果表明罗格列酮和15-DPGJ2对PC-3、DU-145的抑制浓度为10-40μmol/L。实验中发现罗格列酮和15-DPGJ2能够导致细胞染色质紧缩、细胞收缩、细胞浆收缩，引起细胞死亡。进一步研究发现PPARγ激动剂能够使S阶段DNA的细胞增加，导致早期分化，DAN断裂，抑制细胞增值和DNA的合成。

到目前为止，PPARγ的抗肿瘤作用机制有很多不同的研究结果。主要分为PPARγ的抗血管增生作用和对趋化因子CXCR4下调作用。

在内皮细胞中，PPARγ通过阻断NFAT、PI3K、Akt、Trx-1、Ets-1、RhoA/Rac1以及VCAM-1下游信号传导抑制血管生成，同时激活Maxi-K、p53、CD36信号通路导致细胞凋亡。在血管平滑肌细胞中，PPARγ通过阻断SHIP、Vav和Ets-1信号通路，激活TGF-β下游信号抑制血管生成。在肿瘤细胞中，PPARγ通过阻断NFAT、NFκB，激活Cdk、TSP1、CD36和DR-5信号通路抑制血管生成。

CXCR4是一种分布于肿瘤细胞表面的趋化因子。它是促进肿瘤细胞扩散和转移的重要细胞因子，对肿瘤的发展起着至关重要的作用。PPARγ激动剂通过对PPARγ的激动作用影响DNA对CXCR4的转录表达，减少肿瘤细胞扩散进入血液，提高癌症存活率。

目前除了已知的PPARγ选择性激动剂TZDs具有抗肿瘤活性以外，一些天然的配体如ω-3脂肪酸类(DHA，EA)也具有激动PPARγ上调肠上皮细胞跨膜蛋白Syndecan-1导致细胞凋亡的作用。

对PPARγ的抗肿瘤研究开展于近几年，主要是研究它在抗肿瘤作用中的作用机制，但是针对PPARγ抗肿瘤作用而开发的新型激动剂研究得比较缓慢，期望这类化合物的研发在未来几年将会得到发展。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一类苯并[d]噁唑化合物及其制备，可以用于抗肿瘤治疗或预防。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一类苯并[d]噁唑化合物，其结构式为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中任一一个为W结构或M结构，其余为氢；

所述的W结构是指：

或

其中：R₆为氢或C₁-C₅的直链或支链烷基，X为碳、氢、氧、氮和硫中任意一种，Y为碳、氧、氮和硫中任意一种，m为1或2，n为1或2，p为0、1或2；

R₇为氢或以下结构中的任意一种：

其中：R₈为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基中的任意一种，a为0～2的整数，b为1～4的整数，c为0～2的整数，d为0～2的整数，q为0～5的整数，即R₈有0～5个；g为0～3的整数，h为1～4的整数，L为O、S或N，R₉为氢或C₁-C₅的直连或支链烷基，U为C、O、N或S中任意一种，Q为C或N。

R₁₀为C₁-C₅的直连或支链烷基或以下三种结构中的任意一种：

其中：e为0～2的整数，f为0～1的整数，g为0～2的整数，r为0～5的整数，即R₁₁有0至5个，当Y为碳时，m为1或2，n为1或2；当Y为氧、氮和硫时，m为1，n为1；当X为碳或氮时，p为0～2，即R₇有0～2个；当X为氧或硫时，p为1，即R₇有1个；当U为碳时，m为1或2，n为1或2；当U为氧、氮和硫时，m为1，n为1。

所述的M结构为

其中：v＝0～5的整数，Z为C、O、N或S中的任意一种，R₁₂为以下任意一种取代基：

或

其中：R₁₃为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基；s为0～5的整数，即R₁₃有0至5个；G为O、S或N，R₁₄和R₁₅均以下任意一种：C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基。

本发明涉及上述2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)取1摩尔当量的取代的邻硝基苯酚经钯/碳在常温常压下氢化后，与2摩尔当量的三乙胺以及2摩尔当量的二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐在甲醇中75℃下回流24小时，得到取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑；

(2)取1摩尔当量的取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑与1摩尔当量的醛经过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到取代的2-取代氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯；

(3)取代的2-取代氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯经氧化铂常温常压氢化还原后，与3摩尔/升盐酸甲醇常温下4小时脱去保护基叔丁氧羰基得2-氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯；

(4)取1摩尔当量的2-氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯与1.5摩尔当量的醛或酮在1.5摩尔当量的醋酸硼氢化钠存在下经还原氨化得2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯；

(5)取1摩尔当量的2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸。

本发明涉及上述2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)取1摩尔当量的2-氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯室温下与1.2摩尔当量的羧酸、1.2摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐、1摩尔当量的1-羟基苯并三氮唑和3摩尔当量的三乙胺在二氯甲烷中得到2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯；

(2)取1摩尔当量的2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸。

本发明涉及上述2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸的制备方法包括如下步骤：

(1)取1摩尔当量的丙酸酯取代的邻硝基苯酚经甲氧甲基保护酚羟基、酯水解后与：

a)1摩尔当量的(R)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷缩合得Evans酰胺(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮，或与

b)(S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷缩合得Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮。

(2)Evans酰胺(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮以3-苯基-2-苯基磺酰-1，2-哑嗪为氧化剂经过Davis不对称氧化，得(R，R)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或(S，S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮。

(3)将(R，R)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮由甲醇镁解离得到(R)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯，然后取1摩尔当量的(R)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯与1.1摩尔当量的酚、1.1摩尔当量的三苯基膦、1.1摩尔当量的二异丙基重氮二碳酸酯在甲苯或四氢呋喃中经过Mitsunobu反应得到(S)-α-取代芳氧基取代硝基苯丙酸甲酯；

(4)将(S，S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮经解离得到(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯，然后将(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯与卤代烷烃在氧化银的催化下得到(S)-α-烷氧基取代硝基苯丙酸甲酯。

(5)取1摩尔当量的(S)-α-烷氧基取代硝基苯丙酸甲酯经钯/碳在常温常压下氢化后，与2摩尔当量的三乙胺、2摩尔当量的二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐在甲醇中75℃回流24小时，得到取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑；

(6)取1摩尔当量的取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑与1摩尔当量的醛经过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到2-取代烷氧基乙烯基苯并[b]噁唑，再在甲醇中经氧化铂常温常压氢化还原得2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸酯；

(7)取1摩尔当量的2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸。

本发.明涉及上述2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸的制备方法包括如下步骤：

(1)取1.1摩尔当量的邻氨基二酚与1摩尔当量的2-叔丁氧羰基氨基琥珀酰胺酸乙酯或琥珀酰胺酸乙酯、1摩尔当量的Meerwein试剂三乙基氧四氟硼酸盐在1，2-二氯乙烷中85℃回流4小时，得到羟基苯并[d]噁唑-2-丙酸甲酯；

(2)取1摩尔当量的羟基苯并[d]噁唑-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯与1摩尔当量的卤代烃或烷基甲磺酸酯和3摩尔当量的碳酸钾在乙腈中90℃回流12小时，得到烷氧基苯并[d]噁唑-2-(2-叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯；

(3)烷氧基苯并[d]噁唑-2-(2-叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯在3摩尔/升盐酸甲醇中常温下搅拌4小时脱去保护基叔丁氧羰基得2-氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯；

(4)取1摩尔当量的2-氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯与1.5摩尔当量的醛或酮在1.5摩尔当量的醋酸硼氢化钠存在下经还原氨化得2-N-取代氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯；

(5)取1摩尔当量的2-N-取代氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸。

本发明所涉及的一类苯并[d]噁唑化合物，可以用于抗肿瘤治疗或预防。

附图说明

图1为2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。

图2为2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。

图3为2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。

图4为2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸的制备方法合成路线示意图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1.

L-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯II的合成(图1)：L-酪氨酸甲酯盐酸盐127.4克(0.55摩尔)溶于1500毫升二氯甲烷，加入三乙胺77毫升(0.55摩尔)，在搅拌下室温滴加三氟醋酸酐77毫升(0.55毫升)，30分钟滴完。搅拌6小时后依次用水洗涤，碳酸氢钠饱和溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到白色固体，112克，收率70％。

实施例2.

(S)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-三氟乙酰氨基丙酸甲酯III的合成(图1)：将43g(0.146摩尔)L-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯II溶于300毫升冰醋酸中，室温下30分钟内滴加浓硝酸(12毫升，0.176摩尔)的冰醋酸溶液(50毫升)，搅拌2小时。减压蒸除醋酸，残留物以500毫升二氯甲烷稀释，并依次用水、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到黄色固体39克，收率80％。

实施例3.

(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐IV₁的合成(图1)：将38g(112毫摩尔)(S)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-三氟乙酰氨基丙酸甲酯III溶于3摩尔/升无水盐酸甲醇，在75℃下加热回流20小时后浓缩得到产品为黄色固体28克，收率90％。

实施例4.

(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯V₁的合成(图1)：室温下，将20g(94毫摩尔)碳酸二叔丁酯的50毫升四氢呋喃溶液滴加至15克(62.4毫摩尔)(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐IV₁和10.5克(124.8毫摩尔)碳酸氢钠的200毫升四氢呋喃200毫升水溶液中，搅拌3小时。减压蒸去四氢呋喃，以500毫升乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到的固体以石油醚乙酸乙酯(5∶1)重结晶，得产品为黄色固体19克，收率90％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：10.489(s，1H，OH)，7.867(s，1H，ArH)，7.384-7.355(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.107-7.079(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.059-5.038(d，1H，NH)，4.567-4.550(m，1H，CHCOOCH₃)，3.752(s，3H，CH₃OOC)，3.204-3.139(dd，1H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝14.1Hz，5.2Hz)，3.030-32.963(dd，1H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.8Hz，6.4Hz)，1.419(s，9H，CH₃Ar)。

实施例5.

(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI₁的合成(图1)：将21g(62毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯V₁溶于400毫升甲醇，加入5％钯/碳6克，常温常压下氢化。2小时后过滤，浓缩，得到棕色固体。将这一棕色固体溶于500毫升甲醇，加入三乙胺17毫升以及二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐32.4g(125毫摩尔)，在75℃下加热回流24小时。降至室温后减压除去甲醇，用500毫升乙酸乙酯稀释，依次用1摩尔/升盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，用硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到产品，为棕色粘稠状液体13克，收率45％；MS(ESI)：493(M+Na)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.436(s，1H，ArH)，7.436-7.408(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.098-7.071(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，5.033-5.006(d，1H，NH，J＝8.1Hz)，4.614-4.590(m，1H，CHCOOCH₃)，4.228-4.154(m，4H，CH ₂CH₃)，3.733(s，3H，CH₃OOC)，3.574(s，1H，CH₂P＝O)，3.501(s，1H，CH₂P＝O)，3.258-3.108(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝14.1Hz，6.0Hz，5.7Hz)，1.400(s，9H，(CH₃)₃)，1.346-1.299(t，6H，CH₃CH₂，J＝7.2Hz)。

实施例6.

(S，E/Z)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VII₁的合成(图1)：室温下，将7g(14毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI₁的30毫升四氢呋喃溶液滴加入0.7克氢化钠(60％，17毫摩尔)的80毫升四氢呋喃悬浮液中，搅拌1小时后滴加2-(5-甲基-2-苯并噁唑-4-)乙醛取14毫摩尔)的四氢呋喃溶液(30毫升)，继续搅拌3小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭。减压蒸除四氢呋喃，以200毫升乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(顺/反)VII₁3.4克，产率50％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：8.015-87.970(m，2H，ArH)，7.468-7.373(m，6H，ArH)，7.209-7.113(m，1H，ArH)，7.083-7.058(d，1H，ArH，J＝7.5Hz)，8.534-8.480(d，1H，ArH，J＝16.2Hz)，5.018-54.992(d，1H，NH)，4.624-4.597(m，1H，CHCOOCH₃)，3.711(s，3H，CH₃OOC)，3.578-3.560(d，2H，CH ₂CH＝，J＝5.4Hz)，3.253-3.118(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，2.373(s，3H，CH₃Ar)，1.408(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例7.

(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII₁的合成(图1)：将0.2克氧化铂三水合物加入到(S，E/Z)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VII₁3.4克(6.5毫摩尔)的甲醇溶液中，常温常压氢化12小时。过滤浓干，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到VIII₁2.6克，收率77％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.026-7.994(m，2H，ArH)，7.466-7.418(m，4H，ArH)，7.400-7.372(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.073-7.040(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，5.015-4.995(d，1H，NH，J＝6.0Hz)，4.637-4.614(m，1H，CHCOOCH₃)，3.735(s，3H，CH₃OOC)，3.220-3.168(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.028-2.979(m，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.699-2.652(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.331(s，3H，CH₃Ar)，2.349-2.256(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)，1.428(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例8.

(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII₂的合成(图1)：室温下，将1.17克(2.5毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI₁的20毫升四氢呋喃溶液滴加入0.12克氢化钠(60％，17毫摩尔)的80毫升四氢呋喃的悬浮液中，搅拌1小时后滴加5-甲基-2-苯并噁唑-4-醛(0.464克，2.48毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)，继续搅拌3小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭。减压蒸除四氢呋喃，以50毫升乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品溶于20毫升甲醇，加入0.1克氧化铂三水合物，常温常压氢化12小时。过滤浓干，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到VIII₁0.25克，收率20％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.023-7.991(m，2H，ArH)，7.466-7.397(m，5H，ArH)，7.095-7.062(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.8Hz)，5.026-4.997(d，1H，NH)，4.636-4.615(m，1H，CHCOOCH₃)，3.731(s，3H，CH₃OOC)，3.380-3.330(t，2H，CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，3.273-3.147(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.147-3.098(t，2H，CH ₂CH₂，J＝7.3Hz)，2.324(s，3H，CH₃Ar)，1.424(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例9.

(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁的合成(图1)：4.8毫摩尔的(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII₁溶液3摩尔/升无水盐酸甲醇，室温搅拌4小时。蒸除甲醇，以50毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化，50毫升乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁2.0克，收率99％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.993-7.961(m，2H，ArH)，7.492(s，1H，ArH)，7.460-7.382(m，4H，ArH)，7.145-7.118(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，3.815-3.777(m，1H，CHCOOCH₃)，3.737(s，3H，CH₃OOC)，3.241(dd，1H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.5Hz，4.8Hz)，3.039-2.969(m，1H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.019-2.969(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.675-2.627(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝6.7Hz)，2.320(s，3H，CH₃Ar)，2.320-2.257(m，2H，CH ₂CH₂CH₂)。

实施例10.

(S)-2-氨基-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₂的合成(图1)：参照实施例8，收率97％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.985-7.951(m，2H，ArH)，7.511(s，1H，ArH)，7.437-7.414(m，4H，ArH)，7.169-7.136(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.8Hz)，3.834-3.792(m，1H，CHCOOCH₃)，3.738(s，3H，CH₃OOC)，3.349-3.299(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，3.254-2.987(dddd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.5Hz，7.5Hz，5.4Hz)，3.120-3.070(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.5Hz，)，2.311(s，3H，CH₃Ar)，2.320-2.234(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)。

实施例11.

(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁的合成(图1)：(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁0.11克(0.26毫摩尔)和环戊酮0.046毫升(0.36毫摩尔)溶于5毫升1，2-二氯乙烷后，加入醋酸硼氢化钠76毫克(0.37毫摩尔)，室温搅拌5小时，以20毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到XI₁89毫克，收率70％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.001-7.968(m，2H，ArH)，7.523-7.434(m，5H，ArH)，7.209-7.174(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.8Hz)，3.614(s，3H，CH₃OOC)，3.559-3.513(t，1H，CHCOOCH₃，J＝6.9Hz)，3.044-2.918(m，3H，CH ₂CHCOOCH₃，CHNH)，3.010-2.967(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝6.5Hz)，2.705-2.657(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.359(s，3H，CH₃Ar)，2.309-2.210(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.4Hz)，1.761-1.582(m，5H，CH₂，CH₂，CH)，1.562-1.404(m，3H，CH₂，CH)。

实施例12.

(S)-2-异丙氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₂的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与丙酮还原氨化得(S)-2-异丙基氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率85％；¹HNMR((CD3)2CO，300MHz)，δ：8.001-7.968(m，2H，ArH)，7.501-7.437(m，5H，ArH)，7.208-7.173(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.1Hz)，3.643-3.598(t，1H，CHCOOCH₃，J＝6.8Hz)，3.036-2.985(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.7Hz)，3.001-2.971(dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.5Hz，6.9Hz，2.1Hz)，2.742-2.701(t，1H，J＝4.8Hz，CH(CH₃)₂)，2.762-2.658(q，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝6.1Hz)，2.360(s，3H，CH₃Ar)，2.309-2.211(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，4.3Hz)，1.002-0.981(d，3H，CHCH ₃，J＝6.3Hz)，0.939-0.919(d，3H，CHCH ₃，J＝6.0Hz)。

实施例13.

(S)-2-(环己氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₃的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与环己酮还原氨化得(S)-2-(环己基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率59％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.993-7.961(m，2H，ArH)，7.479-7.395(m，4H，ArH)，7.386-7.358(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.152-7.126(d，1H，ArH，J7.8Hz)，3.763-3.719(m，1H，ArH)，3.645(s，3H，CH₃OOC)，3.101-3.089(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.018-2.969(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.678-2.629(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.3Hz)，2.427-2.376(m，1H，CHNH)，2.315(s，3H，CH₃Ar)，2.314-2.236(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz，7.2Hz)，1.861-1.691(m，4H，CH₂，CH₂)，1.226-1.130(m，4H，CH₂，CH₂)。

实施例14.

(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₄的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与3-氟苯甲醛还原氨化得(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率48％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.001-7.967(m，2H，ArH)，7.531-7.411(m，6H，ArH)，7.318-7.246(m，1H，ArH)，7.218-7.213(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.095-6.947(m，2H，ArH)，3.906-3.658(dd，2H，ArCH ₂NH，J＝14.1Hz，13.8Hz)，3.651(s，3H，CH₃OOC)，3.553-3.508(t，1H，CHCOOCH₃，J＝6.8Hz)，3.093-3.055(dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝7.5Hz，6.3Hz)，3.038-2.988(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.683-2.633(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.5Hz)，2.358(s，3H，CH₃Ar)，2.310-2.211(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz，7.3Hz)。

实施例15.

(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₅的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与4-氟苯甲醛还原氨化得(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率75％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.000-7.967(m，2H，ArH)，7.496-7.440(m，5H，ArH)，7.322-7.275(m，2H，ArH)，7.202-7.170(dd，1H，ArH，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.039-6.979(m，2H，ArH)，4.080-4.057(m，1H，NH)，3.689-3.622(m，5H，CH₃OOC，ArCH ₂NH)，3.556-3.511(t，1H，CHCOOCH₃，J＝6.8Hz)，3.076-3.048(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.039-2.989(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.708-2.660(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.359(s，3H，CH₃Ar)，2.309-2.213(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz，7.2Hz)。

实施例16.

(S)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₆的合成(图1)：参照实施例11，收率44％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.975-7.944(m，2H，ArH)，7.444-7.389(m，4H，ArH)，7.353-7.325(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.156-7.128(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.084-7.056(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，6.811-6.783(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，3.808-3.705(m，3H，ArCH ₂NH，CHCOOCH₃)，3.768(s，3H，CH₃O)，3.641(s，3H，CH₃OOC)，3.578-3.533(m，2H，CH₂CH₂ CH ₂)，3.057-3.034(d，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝6.9Hz)，3.001-2.951(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.5Hz)，2.659-2.612(t，2H，CH2，J＝7.0Hz)，2.296(s，3H，CH₃Ar)，2.267-2.132(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)。

实施例17.

(S)-2-(4-羟基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₇的合成(图1)：参照实施例11，收率66％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.983-7.950(m，2H，ArH)，7.435-7.361(m，5H，ArH)，7.098-7.070(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.005-6.976(d，2H，ArH，J＝8.7Hz)，6.694-6.666(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，3.784-3.707(m，1H，CHCOOCH₃)，3.707(s，3H，CH3OOC)，3.598-3.524(m，2H，ArCH ₂NH)，3.157-2.977(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.2Hz，7.2Hz，5.1Hz)，3.025-2.977(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.2Hz)，2.694-2.646(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.335(s，3H，CH₃Ar)，2.304-2.215(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz，7.2Hz)。

实施例18.

(S)-2-(N-苄基哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₈的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与N-苄基-4-哌啶酮还原氨化得(S)-2-(N-苄基哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率74％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.994-7.966(m，2H，ArH)，7.478-7.307(m，9H，ArH)，7.121-7.092(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，3.658(s，3H，CH₃OOC)，3.626-3.584(m，1H，CHCOOCH₃)，3.529(s，2H，CH ₂Ph)，3.054-2.871(m，4H，CH₂CH₂ CH ₂，CH ₂CHCOOCH₃)，2.871-2.815(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝8.4Hz)，2.315(s，3H，CH₃Ar)，2.315-2.235(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，6.9Hz)，2.055-1.959(m，4H，CH₂，CH₂)，1.343-1.224(m，4H，CH₂，CH₂)。

实施例19.

(S)-2-(N-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₉的合成(图1)：参照实施例11，(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁与N-(4-羟基苯甲酰基)-4-哌啶酮还原氨化得(S)-2-(N-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯，收率80％；¹HNMR(CDCl3，300MHz)，δ：7.981-7.963(m，2H，ArH)，7.482-7.398(m，5H，ArH)，7.186-7.112(m，3H，ArH)，6.787-6.759(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，3.696(s，3H，CH₃OOC)，3.657-3.646(m，1H，CHCOOCH₃)，3.128-3.032(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，2.999-2.951(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.2Hz)，2.890-2.848(m，1H，CHNH)，2.805-2.748(m，4H，CH₂，CH₂)，2.665-2.623(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝6.3Hz)，2.238(s，3H，CH₃Ar)，2.286-2.210(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)，2.087-1.990(m，4H，CH₂，CH₂)。

实施例20.

(S)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₀的合成(图2)：(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX₁(0.24毫摩尔)和4-氟苯甲酸40毫克(0.29毫摩尔)溶于5毫升二氯乙烷后，依次加入三乙胺0.120毫升(0.75毫摩尔)、1-羟基苯并三氮唑39毫克(0.29毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐55毫克(0.29毫摩尔)。搅拌2小时，用10毫升二氯甲烷稀释，1摩尔/升盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到X₁₁93毫克，收率74％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.973-7.941(m，2H，ArH)，7.760-7.713(m，3H，ArH)，7.437-7.365(m，5H，ArH)，7.121-7.020(m，3H，ArH)，6.555-6.530(d，1H，NH)，5.106-5.082(m，1H，CH)，3.784(s，3H，CH₃OOC)，3.429-3.281(dddd，2H，CH ₂CH，J＝13.8Hz，5.5Hz，5.1Hz)，3.004-2.954(t，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz)，2.657-2.609(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.296(s，3H，CH₃Ar)，2.296-2.215(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.8Hz，7.3Hz)。

实施例21.

(S)-2-特戊酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₁的合成(图2)：参照实施例20，收率80％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：7.999-7.967(m，2H，ArH)，7.534-7.460(m，5H，CH)，7.233-7.200(dd，1H，J＝8.7Hz，2.1Hz，ArH)，6.897-6.871(d，1H，NH，J＝7.8Hz)，4.760-4.687(tt，1H，CHCOOCH₃，J＝8.4Hz，5.4Hz)，3.698(s，3H，CH₃OOC)，3.322-3.109(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.7Hz，8.7Hz，5.1Hz)，3.037-2.987(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.698-2.651(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.303-2.205(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz，7.0Hz)，1.099(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例22.

(S)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₂的合成(图2)：参照实施例20，收率79％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.982-7.961(m，2H，ArH)，7.438-7.398(m，3H，ArH)，7.288-7.232(m，2H，ArH)，7.165-7.119(m，1H，ArH)，7.000-6.942(m，1H，ArH)，6.833-6.801(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.827-5.800(d，1H，NH，J＝8.1Hz)，4.899-4.836(m，1H，CHCOOCH₃)，3.721(s，3H，CH₃OOC)，3.502(s，2H，NHCOCH ₂ Ar)，3.226-3.079(dd，dd，2H，CH2CHCOOCH₃，J＝13.5Hz，5.7Hz，5.5Hz)，3.018-2.956(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.7Hz)，2.675-2.627(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.314(s，3H，CH₃Ar)，2.314-2.232(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)。

实施例23.

(S)-2-(1-(4-氟苯基)环丙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₃的合成(图2)：参照实施例20，收率57％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.007-7.975(m，2H，ArH)，7.534-7.479(m，3H，ArH)，7.469-7.443(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，7.382-7.323(m，3H，ArH)，7.098-7.011(m，2H，ArH)，6.021-5.994(d，1H，NH，J＝8.1Hz)，4.738-4.669(ddd，1H，CHCOOCH₃，J＝7.5Hz，5.7Hz)，3.680(s，3H，CH₃OOC)，3.225-3.040(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.8Hz，6.6Hz，5.1Hz)，3.074-3.025(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.736-2.688(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.377(s，3H，CH₃Ar)，2.342-2.244(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.2Hz)，1.401-1.392(d，2H，CH₂，J＝2.7Hz)，1.317-1.304(d，2H，CH₂，J＝3.9Hz)。

实施例24.

(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-(丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₄的合成(图2)：参照实施例20，收率72％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.320(s，1H，OH)，8.007-7.974(m，2H，ArH)，7.521-7.404(m，5H，ArH)，7.250-7.192(m，2H，ArH，NH)，7.113-7.079(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.047-7.019，6.981-6.952(dd，2H，ArH，J＝19.8Hz，8.4Hz，8.7Hz)，6.880-6.831，6.741-6.713(dd，2H，ArH，J＝41.7Hz，9.0Hz，8.4Hz)，4.776-4.740(m，1H，CHCOOCH₃)，3.676(s，3H，CH₃OOC)，3.512-3.506，3.401-3.396(dd，1H，CH ₂NHCO，J＝1.8Hz，1.5Hz)，3.262-3.051(dddd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.8Hz，7.8Hz，5.4Hz)，3.051-3.010(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝6.1Hz)，2.721-2.673(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.320-2.222(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.4Hz)。

实施例25.

(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI₁₅的合成(图2)：参照实施例20，收率43％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：8.223(s，1H，ArOH)，7.981-7.949(m，2H，ArH)，7.530-7.423(m，5H，ArH)，7.254-7.163(m，2H，ArH，NH)，7.127-7.094(dd，1H，ArH，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.049-7.019，6.979-6.961(dd，2H，CH＝，J＝44.4Hz，9.0Hz，5.4Hz)，6.859-6.830，6.743-6.714(dd，2H，CH＝，J＝8.7Hz，8.7Hz)，4.775-4.721(m，1H，CHCOOCH₃)，3.670(s，3H，CH₃OOC)，3.503，3.395(s，s，2H，NHCOCH ₂Ar，J＝32.4Hz)，3.343-3.292(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.6Hz)，3.329-3.198(dddd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.3Hz，6.3Hz，5.7Hz)，3.131-3.083(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.364(s，3H，CH₃Ar)，2.329-2.258(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz，7.4Hz)。

实施例26.

(S，E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI16的合成(图2)：参照实施例20，收率40％；¹HNMR((CD₃)₂CO，300MHz)，δ：7.992-7.965(m，2H，ArH)，7.538-7.411(m，8H，ArH，CH＝)，7.253-7.212(d，2H，ArH，J＝8.7Hz)，8.874-8.844(d，2H，ArH，J＝9.0Hz)，6.609-6.556(d，1H，CH＝，J＝15.9Hz)，4.941-4.869(m，1H，CHCOOCH₃)，3.701(s，3H，CH₃OOC)，3.348-3.140(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝13.7Hz，8.1Hz，5.1Hz)，3.028-2.979(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.694-2.646(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.296-2.199(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.2Hz)。

实施例27.

(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁的合成(图1)：室温下，将1毫升氢氧化锂一水合物水溶液(19毫克，0.443毫摩尔)加入到78毫克(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯X₁(0.147毫摩尔)的乙醇溶液(2毫升)中，搅拌4小时。减压蒸除乙醇，以3摩尔/升盐酸酸化至pH＝4，过滤，干燥，得到固体(S)-2-环戊基氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁60毫克，收率78％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.911-7.883(m，2H，ArH)，7.583-7.472(m，5H，ArH)，7.252-7.223(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，3.446-3.410(m，1H，CHCOOH)，3.229-3.026(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝14.7Hz，7.2Hz，5.8Hz)，2.992-2.942(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.617-2.569(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.315(s，3H，CH₃Ar)，2.159-2.096(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)，2.029-1.966(m，1H，CHNH)，1.772-1.403(m，8H，4CH₂)。

实施例28.

(S)-2-(环己氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₃的合成(图1)：参照实施例27，收率82％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.905-7.880(m，2H，ArH)，7.576-7.475(m，5H，ArH)，7.260-7.231(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，3.591-3.566(m，1H，CHCOOH)，3.274-3.068(m，2H，CH ₂CHCOOH)，3.031-2.993(m，1H，CHNH)，2.993-2.946(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.0Hz)，2.611-2.564(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.282(s，3H，CH₃Ar)，2.176-2.073(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz)，1.855-1.764(m，2H，CH₂)，1.663-1.586(m，2H，CH₂)，1.586-1.466(m，1H，CH2)，1.176-1.120(m，5H，CH₂)。

实施例29.

(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₄的合成(图1)：参照实施例27，收率84％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.910-7.877(m，2H，ArH)，7.536-7.469(m，5H，ArH)，7.281-7.236(m，1H，ArH)，7.193-7.167(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.049-6.947(m，2H，ArH)，3.843-3.600(d，d，2H，NHCH ₂Ar，J＝14.4Hz，14.1Hz)，3.344-3.300(m，1H，CHCOOH)，3.63-2.902(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.991-2.943(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.2Hz)，2.617-2.571(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝6.9Hz)，2.323(s，3H，CH₃Ar)，2.149-2.082(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz)。

实施例30.

(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₅的合成(图1)：参照实施例27，收率88％；¹HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：7.907-7.876(m，2H，ArH)，7.530-7.470(m，5H，ArH)，7.283-7.227(m，2H，ArH)，7.187-7.155(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.096-7.038(m，2H，ArH)，3.803-3.758(d，1H，NHCH ₂Ar，J＝13.5Hz)，3.637-3.593(d，1H，NHCH ₂Ar，J＝13.2Hz)，3.361-3.318(m，1H，CHCOOH)，3.064-3.879(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.990-2.940(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.618-2.571(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.312(s，3H，CH₃Ar)，2.150-2.099(m，2H，CH2CH ₂CH2)。

实施例31.

(S)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₆的合成(图1)：参照实施例27，收率91％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.908-7.882(m，2H，ArH)，7.535-7.454(m，5H，ArH)，7.193-7.159(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，6.854-6.824(d，2H，ArH，J＝9.0Hz)，3.972-3.623(d，d，2H，NHCH ₂Ar，J＝13.2Hz，13.2Hz)，3.403-3.360(t，1H，CHCOOH，J＝6.5Hz)，3.097-2.941(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.990-2.940(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.617-2.568(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.3Hz)，2.313(s，3H，CH3Ar)，2.170-2.070(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.3Hz)。

实施例32.

(S)-2-(4-羟基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₇的合成(图1)：参照实施例27，收率75％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.907-7.876(m，2H，ArH)，7.532-7.461(m，5H，ArH)，7.195-7.163(d，1H，ArH，J＝8.4Hz，7.076-7.048(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，6.685-6.647(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，3.738-3.587(dd，2H，ArH，J＝12.9Hz，12.9Hz)，3.376-3.333(t，1H，CHCOOH，J＝6.4Hz)，3.103-2.939(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝13.8Hz，6.9Hz，6.1Hz)，2.988-2.939(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.615-2.567(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.311(s，3H，CH₃Ar)，2.169-2.071(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.3Hz，7.5Hz)。

实施例33.

(S)-2-(1-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₉的合成(图1)：参照实施例27，收率78％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：8.828(s，1H，OH)，7.909-7.875(m，2H，ArH)，7.535-7.460(m，5H，ArH)，7.232-7.199(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.190-7.161(d，2H，ArH，J＝8.7Hz)，6.774-6.746(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，3.572-3.529(m，1H，CHCOOH)，3.059-2.909(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝13.0Hz，8.4Hz，5.7Hz)，2.988-2.937(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.7Hz)，2.889-2.787(m，4H，CH2)，2.614-2.566(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.305(s，3H，CH₃Ar)，2.175-2.072(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.7Hz，7.2Hz)，2.031-1.983(m，1H，CHNH)，1.796-1.732(m，4H，CH₂)。

实施例34.

(S)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₀的合成(图2)：参照实施例27，收率77％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：8.777-8.749(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.893-7.832(m，4H，ArH)，7.602(s，1H，ArH)，7.529-7.454(m，4H，ArH)，7.304-7.245(m，4H，ArH)，4.638-4.609(m，1H，CHCOOH)，3.341-3.096(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.959-2.908(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.7Hz)，2.590-2.543(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.275(s，3H，CH₃Ar)，2.147-2.048(quin，2H，CH2CH ₂CH2，J＝7.5Hz，7.5Hz)。

实施例35.

(S)-2-特戊酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₁的合成(图2)：参照实施例27，收率85％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：12.588(s，1H，COOH)，7.906-7.863(m，2H，ArH)，7.544-7.468(m，6H，ArH)，7.204-7.172(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.2Hz)，4.474-4.397(m，1H，CHCOOH)，3.217-3.011(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝13.5Hz，10.5Hz，4.5Hz)，2.979-2.929(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.601-2.552(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.3Hz)，2.161-2.063(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz，7.5Hz)，0.976(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例36.

(S)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₂的合成(图2)：参照实施例27，收率89％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：12.717(s，1H，COOH)，8.407-8.379(d，1H，NH，J＝8.4Hz)，7.913-7.870(m，2H，ArH)，7.524-7.454(m，5H，ArH)，7.163-7.129(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.107-7.058(m，2H，ArH)，6.998-6.930(m，2H，ArH)，4.505-4.429(m，1H，CHCOOH)，3.372-3.360(d，2H，NHCOCH₂Ar，J＝3.6Hz)，3.203-3.142(dd，1H，CH ₂CHCOOH，J＝13.8Hz，4.5Hz)，3.000-2.900(m，1H，CH ₂CHCOOH)，3.000-2.950(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.628-2.580(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.316(s，3H，CH₃Ar)，2.182-2.083(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂J＝7.3Hz，7.3Hz)。

实施例37.

(S)-2-(1-(4-氟苯基)环丙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₃的合成(图2)：参照实施例27，收率90％；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)，δ：7.926-7.897(m，2H，ArH)，7.488-7.440(m，3H，ArH)，7.407-7.381(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，7.303-7.256(m，3H，ArH)，7.000-6.944(m，3H，ArH)，4.658-4.614(m，1H，CHCOOH)，3.241-3.085(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝14.1Hz，6.9Hz，5.4Hz)，3.069-3.019(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.5Hz)，2.719-2.672(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.345(s，3H，CH₃ArH)，2.345-2.253(qa，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz，7.2Hz)，1.445-1.347(m，2H，CH ₂CH₂)，1.327-1.249(m，2H，CH₂CH₂)。

实施例38.

(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₄的合成(图2)：参照实施例27，收率81％；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)，δ：7.942-7.897(m，2H，ArH)，7.483-7.341(m，5H，ArH，NH)，7.093-7.060(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，6.899-6.870(d，2H，ArH，J＝9.0Hz)，6.599-6.570(d，2H，ArH，J＝6.3Hz)，4.734-4.688(m，1H，CHCOOH)，3.355-3.344(d，2H，COCH₂Ar，J＝3.3Hz)，3.065-2.988(m，2H，CH ₂CHCOOH)，3.048-3.000(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.2Hz)，2.701-2.654(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.329(s，3H，CH₃Ar)，2.329-2.233(t，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.5Hz，7.0Hz)。

实施例39.

(S，E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₆的合成(图2)：参照实施例27，收率87％；¹HNMR(CD₃OD，300MHz)，δ：7.090-7.871(m，2H，ArH)，7.489-7.431(m，5H，ArH)，7.405-7.370(m，3H，ArH)，7.237-7.204(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，1.7Hz)，6.790-6.761(d，2H，CH＝，J＝8.7Hz)，6.474-6.422(d，1H，CH＝，J＝15.6Hz)，4.870-4.790(m，1H，CHCOOH)，3.391-3.075(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOH，J＝14.1Hz，8.5Hz，5.1Hz)，3.008-2.959(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.657-2.609(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.290-2.199(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz，7.2Hz)。

实施例40.

(S)-2-叔丁氧酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₇的合成(图2)：参照实施例27，收率77％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：7.954-7.932(m，2H，ArH)，7.541(s，1H，ArH)，7.413-7.360(m，4H，ArH)，7.141-7.118(d，1H，ArH，J＝6.9Hz)，5.160-5.101(m，1H，NH)，4.867-4.597(m，1H，CHCOOH)，3.330-3.272(m，2H，CH ₂CHCOOH)，3.015-2.964(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.7Hz)，2.635-2.588(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.272(s，3H，CH₃Ar)，2.239-2.218(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)，1.802(s，9H，(CH₃)₃)。

实施例41.

(S)-2-乙氧酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₈的合成(图2)：参照实施例27，收率72％；¹HNMR(CDCl₃，400MHz)，δ：7.931-7.907(m，2H，ArH)，7.558(s，1H，ArH)，7.416-7.379(m，3H，ArH)，7.351-7.329(d，1H，ArH，J＝8.8Hz)，7.131-7.107(d，1H，ArH，J＝8.0Hz)，5.390-5.373(d，1H，NH，J＝6.8Hz)，4.705-4.688(m，1H，CHCOOH)，4.163-4.108(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.3Hz)，3.320-3.310(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.987-2.950(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.4Hz)，2.602-2.566(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.2Hz)，2.231(s，3H，CH₃Ar)，2.245-2.106(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.6Hz，7.4Hz)，1.259-1.223(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例42.

(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₁₉的合成(图2)：参照实施例27，收率75％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.901-7.883(m，2H，ArH)，7.554-7.472(m，5H，ArH)，7.239-7.211(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，3.398-3.375(m，1H，CHCOOH)，3.272-3.197(m，2H，CH ₂CHCOOH)，2.989-2.943(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝6.9Hz)，2.611-2.562(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.3Hz)，2.321(s，3H，CH₃Ar)，2.165-2.065(qa，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝8.1Hz，7.0Hz)。

实施例43.

3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XIII_1-4的合成(图3)：3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XII_1-428毫摩尔溶于硫酸(9毫升)乙醇(50毫升)溶液中，80℃下加热回流12小时。冷却至室温，倒入冰水中，以100毫升乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XIII_1-4。

实施例44.

3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸乙酯XIV₁的合成(图3)：3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸乙酯2.0克(8.36毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺2.2毫升(12.5毫摩尔)溶于40毫升乙腈，0℃下滴加甲氧甲基氯0.75毫升(10.0毫摩尔)。搅拌2小时，加水10毫升，减压除去乙腈，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到黄色油状产品2.3克，收率99％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.672-7.665(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，7.385-7.350(dd，1H，ArH，J＝8.1Hz，2.1Hz)，7.256-7.228(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.272(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.175-4.105(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.0Hz)，3.527(s，3H，CH ₃OCH₂O)，2.980-2.930(t，2H，CH₂ CH ₂CO，J＝7.5Hz)，2.654-2.604(t，2H，CH ₂CH₂CO，J＝7.5Hz)，1.273-1.225(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例45.

3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸XV₁的合成(图3)：3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸乙酯XIV₁1.0克(3.5毫摩尔)溶于15毫升乙醇中，加入氢氧化钠溶液7毫升(10.6毫摩尔)，搅拌2小时后蒸出乙醇，用1摩尔/升盐酸酸化至pH＝4，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到类白色固体0.82g，收率91％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.668-7.662(d，1H，CH，J＝1.8Hz)，7.380-7.343(dd，1H，ArH，J1＝8.7Hz，2.1Hz)，7.257-7.227(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，5.264(s，2H，CH₃OCH ₂O)，3.516(s，3H，CH₃O)，2.975-2.925(t，2H，CH₂ CH ₂CO，J＝7.2Hz)，2.711-2.660(t，2H，CH ₂CH₂CO，J＝7.8Hz)。

实施例46.

(R)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI₁的合成(图3)：3-(4-(甲氧甲氧基)-3-硝基苯基)丙酸XV₁3.0克(11.75毫摩尔)溶于60毫升四氢呋喃后加入三乙胺2毫升(14毫摩尔)，-78℃下滴加特戊酰氯1.48毫升(12.34毫摩尔)。滴加完后升温至0℃，搅拌30分钟后降温至-78℃，滴加15毫升(R)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-锂的四氢呋喃溶液(11.75毫摩尔)。滴加完后升温至0℃，继续搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，依次以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到黄色的油XVI₁4.16克，收率96％；MS(ESI)：389(M+Na)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.700-7.692(d，1H，ArH，J＝2.4Hz)，7.429-7.394(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.255-7.226(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，5.270(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.443-4.405(m，1H，CONCHCH₂)，4.312-4.209(m，2H，CH ₂OCO)，3.523(s，3H，CH₃O)，3.523-3.230(m，2H，CH₂ CH ₂CO)，3.017-2.970(t，2H，CH ₂CH₂CO，J＝7.0Hz)，2.359-2.345(m，1H，CH(CH₃)₂)，0.927-0.903(d，3H，CH ₃CH，J＝7.2Hz)，0.859-0.837(d，3H，CH ₃CH，J＝6.6Hz)。

实施例47.

(S)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI₂的合成(图3)：参照实施例46，收率90％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.673(s，1H，ArH)，7.407-7.379(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.234-7.204(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，5.249(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.435-4.385(m，1H，CONCHCH₂)，4.291-4.178(m，2H，CH ₂OCO)，3.501(s，3H，CH₃O)，3.332-3.126(m，2H，CH₂ CH ₂CO)，2.996-2.947(t，2H，CH₂CH₂CO，J＝7.3Hz)，2.359-2.301(m，1H，CH(CH₃)₂)，0.905-0.882(d，3H，CH ₃CH，J＝6.9Hz)，0.838-0.815(d，3H，CH ₃CH，J＝6.9Hz)。

实施例48.

(R)-4-异丙基-3-((R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XX₁的合成(图3)：5.73毫升(2.87毫摩尔，0.5摩尔/升甲苯溶液)1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷钾盐溶于30毫升四氢呋喃后降温至在-78℃，滴加0.7克(1.9毫摩尔)(R)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI₁的10毫升四氢呋喃后，滴加完成后搅拌30分钟，滴加3-苯基-2-苯基磺酰-1，2-哑嗪0.75克(2.87毫摩尔)的10毫升四氢呋喃溶液。继续搅拌1小时后，在-78℃下加入醋酸1毫升，升至25℃，蒸除四氢呋喃，用5毫升乙酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠、1摩尔/升盐酸、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到XX₁0.48克，收率65％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.729-7.723(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，7.495-7.459(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.270-7.241(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，5.275(s，2H，CH₃OCH ₂O)，5.175-5.137(m，1H，CONCHCH₂)，4.421-4.321(m，3H，CH ₂OCO，CHOH)，3.697-3.672(d，1H，OH，J＝7.5Hz)，3.521(s，3H，CH₃O)，3.181-3.121(dd，1H，CH ₂CHOHCO，J＝14.1Hz，4.2Hz)，2.869-2.795(dd，1H，CH ₂CHOHCO，J＝14.1Hz，8.4Hz)，2.440-2.430(m，1H，CH(CH₃)₂)，0.959-0.891(dd，6H，CH(CH ₃ ) ₂，J＝6.9Hz，6.6Hz)。

实施例49.

(S)-4-异丙基-3-((S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XX₂的合成(图3)：参照实施例48，收率70％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.723-7.718(d，1H，ArH，J＝2.0Hz)，7.485-7.457(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.258-7.242(d，1H，ArH，J＝8.5Hz)，5.272(s，2H，CH₃OCH ₂O)，5.185-5.135(m，1H，CONCHCH₂)，4.411-4.319(m，3H，CH ₂OCO，CHOH)，3.665-3.646(d，1H，OH，J＝7.6Hz)，3.518(s，3H，CH₃O)，3.171-3.126(dd，1H，CH ₂CHOHCO，J＝13.8Hz，4.2Hz)，2.866-2.810(dd，1H，CH ₂CHOHCO，J＝14.4Hz，8.0Hz)，2.436-2.427(m，1H，CH(CH₃)₂)，0.952-0.890(dd，6H，CH(CH ₃ ) ₂，J＝6.8Hz，7.2Hz)。

实施例50.

(R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIa₁的合成(图3)：0℃下5.23毫升乙基溴化镁(2.5摩尔/升乙醚)滴加至40毫升甲醇，升至室温后滴加2.5克(6.54毫摩尔)(R)-3-((R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮XX₁的20毫升四氢呋喃溶液，搅拌2小时后加入2毫升饱和氯化铵水溶液，蒸除甲醇后以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1)，得到XXI₁1.77克，收率85％；MS(ESI)：308(M+Na)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.968-7.942(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，7.691-7.685(s，1H，ArH)，7.406-7.373(dd，1H，ArH，J＝8.1Hz，1.7Hz)，7.260-7.229(d，1H，ArH，J＝8.5Hz)，5.273-5.253(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.456-4.420(m，1H，CHOH)，3.813(s，3H，CH₃OOC)，3.521(s，3H，CH ₃OCH₂)，3.157-2.918(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝14.2Hz，7.2Hz，4.0Hz)，2.863-2.845(d，1H，CHOH，J＝5.4Hz)。

实施例51.

(S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIb₁的合成(图3)：参照实施例50，收率90％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.927-7.921(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，7.416-7.379(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，2.2Hz)，7.262-7.234(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.274(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.480-4.423(m，1H，CHOH)，3.814(s，3H，CH₃OOC)，3.525(s，3H，CH ₃OCH₂)，3.161-2.924(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝14.1Hz，7.2Hz，4.2Hz)。

实施例52.

(S)-2-苯氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII₁的合成(图3)：(R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIa₁84毫克(0.29毫摩尔)溶解于2毫升甲苯中，加入三苯基膦85毫克(0.32毫摩尔)和苯酚30.5毫克(0.32毫摩尔)。降温至0℃，滴加1毫升二异丙基重氮二碳酸酯的四氢呋喃(0.32毫摩尔)，搅拌24小时。蒸除甲苯后硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到XXII₁72毫克，收率69％；MS(ESI)：384(M+Na)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.804-7.796(d，1H，ArH，J＝2.4Hz)，7.495-7.458(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.299-7.244(m，3H，ArH)，7.013-6.963(t，1H，ArH，J＝7.5Hz)，6.860-6.827(d，2H，ArH，J＝8.7Hz)，5.282(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.823-4.782(dd，1H，CHCOOCH₃，J＝6.9Hz)，3.769(s，3H，CH ₃OCH₂)，3.527(s，3H，CH ₃OOC)，3.262-3.240(d，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝6.6Hz)。

实施例53.

(S)-2-(4-甲基苯氧基)-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII₂的合成(图3)：参照实施例52，收率53％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.786-7.779(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，7.477-7.441(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.264-7.235(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.062-7.034(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，6.739-6.711(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，5.268(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.762-4.722(t，1H，CHCOOCH₃，J＝6.0Hz)，3.751(s，3H，CH ₃OCH₂)，3.514(s，3H，CH ₃OOC)，3.228-3.207(d，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝6.3Hz)，2.259(s，3H，CH₃Ar)。

实施例54.

(S)-2-甲氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII₃的合成(图3)：(S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIb₁0.2克(0.7毫摩尔)与碘甲烷0.87毫升(14毫摩尔)混合后，加入氧化银0.24克(1.5毫摩尔)，45℃下加热回流12小时。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到产品为一黄色油，0.148克，收率71％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.685-7.680(d，1H，ArH，J＝2.0Hz)，7.388-7.361(dd，1H，ArH，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.243-7.221(d，1H，ArH，J＝8.8Hz)，5.266(s，1H，CH₃OCH ₂O)，3.953-3.921(dd，1H，CHCOOCH₃，J1＝8.0Hz，J2＝2.8Hz)，3.755(s，3H，CH ₃OOC)，3.515(s，3H，CH ₃OCH₂)，3.364(s，3H，CH ₃OCH)，3.059-2.945(dddd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J1＝13.6Hz，8.0Hz，4.6Hz)。

实施例55.

(S)-2-异丙氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII₄的合成(图3)：参照实施例54，收率20％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.732-7.725(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，7.414-7.378(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，2.2Hz)，7.242-7.212(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，5.269(s，2H，CH₃OCH ₂O)，4.068-4.025(m，1H，CHCOOCH₃)，3.745(s，3H，CH ₃OOC)，3.558-3.498(m，1H，CH(CH₃)₂)，3.520(s，3H，CH₃O)，2.984-2.940(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，1.174-1.153(d，3H，CH ₃CH，J＝6.3Hz)，0.984-0.964(d，3H，CH ₃CH，J＝6.0Hz)。

实施例56.

(S)-2-甲氧基-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯XXIII₁的合成(图3)：参照实施例5，收率40％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.457(s，1H，ArH)，7.457-7.409(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.098-7.071(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.632-4.610(m，1H，CHCOOCH₃)，4.224-4.150(m，4H，CH ₂CH₃)，3.733(s，3H，CH₃OOC)，3.550(s，1H，CH₂P＝O)，3.498(s，1H，CH₂P＝O)，3.375(s，3H，CH ₃OCH)，3.245-3.103(dd，dd，2H，CH ₂CHCOOCH₃，J＝14.1Hz，6.0Hz，5.7Hz)，1.346-1.299(t，6H，CH ₃CH₂，J＝7.2Hz)。

实施例57.

(S，E/Z)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XXIV₁的合成(图3)：参照实施例6，收率60％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：8.011-7.973(m，2H，ArH)，7.455-7.364(m，6H，ArH)，7.211-7.117(m，1H，ArH)，7.085-7.063(d，1H，ArH，J＝7.5Hz)，8.539-8.485(d，1H，ArH，J＝16.2Hz)，4.626-4.599(m，1H，CHCOOCH₃)，3.720(s，3H，CH₃OOC)，3.570-3.552(d，2H，CH ₂CH＝，J＝5.4Hz)，3.375(s，3H，CH ₃OCH)，3.253-3.118(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，2.373(s，3H，CH₃Ar)。

实施例58.

(S)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XXV₁的合成(图3)：参照实施例7，收率70％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.023-7.992(m，2H，ArH)，7.456-7.448(m，4H，ArH)，7.412-7.394(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.073-7.040(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.637-4.614(m，1H，CHCOOCH₃)，3.735(s，3H，CH₃OOC)，3.375(s，3H，CH ₃OCH)，3.220-3.168(m，2H，CH ₂CHCOOCH₃)，3.028-2.979(m，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.3Hz)，2.699-2.652(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.331(s，3H，CH₃Ar)，2.349-2.256(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)。

实施例59.

(S)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I₂₀的合成(图3)：参照实施例27，收率80％；¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)，δ：7.906-7.883(m，2H，ArH)，7.578-7.473(m，5H，ArH)，7.264-7.235(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，3.593-3.569(m，1H，CHCOOH)，3.365(s，3H，CH ₃OCH)，3.267-3.054(m，2H，CH ₂CHCOOH)，3.001-2.946(t，2H，CH₂CH₂ CH ₂，J＝7.0Hz)，2.611-2.564(t，2H，CH ₂CH₂CH₂，J＝7.0Hz)，2.282(s，3H，CH₃Ar)，2.176-2.073(quin，2H，CH₂ CH ₂CH₂，J＝7.2Hz)。

实施例60.

2-氨基苯二酚XXVII_1-4的合成(图4)：1.0克(6.5毫摩尔)2-硝基苯二酚XXVI_1-4溶于20毫升乙醇中，加入0.7克5％钯/碳，常温常压下氢化2小时。过滤，浓缩得到棕色固体2-氨基苯二酚XXVII_1-4。

实施例61.

3-(6-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII₁的合成(图4)：0.2克(1.38毫摩尔)琥珀酰胺酸乙酯溶于10毫升1，2-二氯乙烷，加入0.262克(1.38毫摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐后搅拌24小时。加入0.19克(1.52毫摩尔)4-氨基苯-1，3-二酚XXVII₁，85℃下加热回流4小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到产品，为棕色蜡状固体277毫克，收率60％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.466-7.444(d，1H，ArH，J＝6.6Hz)，6.962-6.956(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，6.816-6.789(dd，1H，ArH，J＝6.3Hz，1.8Hz)，4.192-4.138(q，2H，CH ₂CH₃，J＝5.7Hz)，3.232-3.195(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝5.4Hz)，2.923-2.885(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝5.7Hz)，1.263-1.226(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝5.6Hz)。

实施例62.

3-(4-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII₂的合成(图4)：参照实施例60，2-氨基苯-1，3-二酚XXVII₂与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII₂，收率85％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.231-7.177(t，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.051-7.022(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.869-6.842(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.185-4.114(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.2Hz)，3.729(s，1H，OH)，3.325-3.274(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.8Hz)，2.932-2.882(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.2Hz)，1.254-1.207(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.0Hz)。

实施例62.

3-(5-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII₃的合成(图4)：参照实施例60，2-氨基苯-1，4-二酚XXVII₃与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII₃，收率40％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.346-7.316(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，7.118-7.111(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，6.846-6.808(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，2.7Hz)，5.164(s，1H，OH)，4.222-4.150(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.2Hz)，3.268-3.220(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.2Hz)，2.956-2.907(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.3Hz)，1.289-1.241(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例62.

3-(7-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII₄的合成(图4)：参照实施例60，3-氨基苯-1，2-二酚XXVII₄与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII₄，收率35％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.224-7.194(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.152-7.099(t，1H，ArH，J＝8.0Hz)，6.852-6.823(d，1H，ArH，J＝7.5Hz)，4.184-4.113(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.276-3.228(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.2Hz)，2.943-2.894(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.3Hz)，1.254-1.206(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例63.

(S)-2-(叔丁氧酰氨基)-3-(4-羟基苯并[b]噁唑-2)-丙酸乙酯XXVIII₅的合成(图4)：参照实施例60，2-氨基苯-1，3-二酚XXVII₂与L-N-叔丁氧羰基-天冬酰胺乙酯得到(S)-2-(叔丁氧酰氨基)-3-(4-羟基苯并[b]噁唑-2)-丙酸乙酯XXVIII₅，收率44％；¹HNMR(CD Cl₃，300MHz)，δ：7.255-7.201(t，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.067-7.040(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.884-6.857(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，5.673-5.645(d，1H，NH，J＝8.4Hz)，4.861-4.816(m，1H，CHCOOCH₂CH₃)，4.252-4.180(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.2Hz)，3.513-3.495(d，2H，CH ₂CHCOOCH₂CH₃，J＝5.4Hz)，1.243-1.195(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例64.

3-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX₁的合成(图4)：50毫克(0.21毫摩尔)3-(6-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII₁、62毫克(0.23毫摩尔)5-甲基-4-(2-溴乙基)-2-苯基噁唑和88毫克(0.64毫摩尔)碳酸钾溶于5毫升乙腈中，90℃下加热回流7小时。浓缩至干后硅胶色谱柱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到产品，为白色固体体59毫克，收率55％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.991-7.958(m，2H，ArH)，7.512-7.483(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.445-7.404(m，2H，ArH)，7.018-7.012(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，6.904-6.869(dd，1H，ArH，J＝8.4Hz，2.1Hz)，4.290-4.246(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝6.6Hz)，4.199-4.128(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.230-3.182(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.2Hz)，3.022-2.979(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝6.5Hz)，2.918-2.869(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.3Hz)，2.381(s，3H，CH₃Ar)，1.267-1.221(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.0Hz)。

实施例65.

3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX₂的合成(图4)：参照实施例64，收率66％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.986-7.961(m，2H，ArH)，7.448-7.406(m，3H，ArH)，7.217-7.163(t，1H，ArH，J1＝J2＝8.1Hz)，7.090-7.064(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，6.812-6.784(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，4.530-4.482(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝7.2Hz)，4.206-4.135(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.272-3.222(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.5Hz)，3.124-3.077(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝7.0Hz)，2.958-2.908(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.5Hz)，2.383(s，3H，CH₃Ar)，1.278-1.231(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.1Hz)。

实施例66.

3-(5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX₃的合成(图4)：参照实施例64，收率36％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.991-7.959(m，2H，ArH)，7.444-7.402(m，3H，ArH)，7.340-7.312(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.169-7.160(d，1H，ArH，J＝2.7Hz)，6.894-6.855(dd，1H，ArH，J＝9.0Hz，2.6Hz)，4.284-4.239(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝6.8Hz)，4.199-4.128(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.244-3.195(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.3Hz)，3.018-2.974(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝6.6Hz)，2.932-2.883(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.3Hz)，2.381(s，3H，CH₃Ar)，1.269-1.221(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例67.

3-(7-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX₄的合成(图4)：参照实施例64，收率43％；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.986-7.954(m，2H，ArH)，7.437-7.396(m，3H，ArH)，7.259-7.235(d，1H，ArH，J＝7.2Hz)，7.197-7.143(t，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.850-6.823(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.479-4.434(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝6.8Hz)，4.196-4.125(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.276-3.225(t，2H，CH₂ CH ₂COOCH₂CH₃，J＝7.7Hz)，3.080-3.036(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝6.6Hz)，2.949-2.899(t，2H，CH ₂CH₂COOCH₂CH₃，J＝7.5Hz)，2.389(s，3H，CH₃Ar)，1.265-1.217(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝7.2Hz)。

实施例67.

(S)-2-叔丁氧酰氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX₅的合成(图4)：参照实施例64，收率70％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.028-7.995(m，2H，ArH)，7.499-7.426(m，3H，ArH)，7.239-7.184(t，1H，ArH，J＝8.4Hz，8.1Hz)，7.103-7.077(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，6.818-6.791(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，5.705-5.680(d，1H，NH，J＝7.5Hz)，4.831-4.807(m，1H，CHCOOCH₂CH₃)，4.543-4.500(t，2H，ArCH₂ CH ₂O，J＝6.4Hz)，4.240-4.169(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.520-3.382(m，2H，CH ₂CHCOOCH₂CH₃)，3.142-3.097(t，2H，ArCH ₂CH₂O，J＝6.8Hz)，2.446(s，3H，CH₃Ar)，1.433(s，9H，(CH₃)₃C)，1.226-1.183(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝6.4Hz)。

实施例68.

(S)-2-氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXX₁的合成(图4)：参照实施例9，收率95％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.031-8.002(m，2H，ArH)，7.501-7.432(m，3H，ArH)，7.240-7.191(t，1H，ArH，J＝8.4Hz，8.1Hz)，7.110-7.084(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，6.818-6.791(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.841-4.817(m，1H，CHCOOCH₂CH₃)，4.543-4.500(t，2H，ArCH₂ CH ₂O，J＝6.4Hz)，4.240-4.169(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.520-3.382(m，2H，CH ₂CHCOOCH₂CH₃)，3.142-3.097(t，2H，ArCH ₂CH₂O，J＝6.8Hz)，2.446(s，3H，CH₃Ar)，1.226-1.183(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝6.4Hz)。

实施例69.

(S)-2-环戊氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXXI₁的合成(图4)：参照实施例11，收率73％；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ：8.044-8.032(m，2H，ArH)，7.521-7.453(m，3H，ArH)，7.245-7.196(t，1H，ArH，J＝8.4Hz，8.1Hz)，7.115-7.089(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，6.820-6.793(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.841-4.817(m，1H，CHCOOCH₂CH₃)，4.543-4.500(t，2H，ArCH₂ CH ₂O，J＝6.4Hz)，4.240-4.169(q，2H，CH ₂CH₃，J＝7.1Hz)，3.522-3.387(m，2H，CH ₂CHCOOCH₂CH₃)，3.162-3.107(t，2H，ArCH ₂CH₂O，J＝6.8Hz)，3.121-3.106(m，1H，CHNH)，2.446(s，3H，CH₃Ar)，1.226-1.183(t，3H，CH₂ CH ₃，J＝6.4Hz)1.774-1.592(m，5H，CH₂，CH₂，CH)，1.612-1.504(m，3H，CH₂，CH)。

实施例70.

3-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I₂₁的合成(图4)：参照实施例27，收率75％；MS(ESI)：391(M-H)；1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.987-7.955(m，2H，ArH)，7.517-7.488(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.442-7.405(m，3H，ArH)，7.022-7.014(d，1H，ArH，J＝2.4Hz)，6.901-6.863(dd，1H，ArH，J＝9.0Hz，2.7Hz)，4.275-4.231(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝6.6Hz)，3.243-3.195(t，2H，CH₂ CH ₂COOH，J＝7.2Hz)，3.024-2.979(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝6.8Hz)，2.979-2.931(t，2H，CH ₂CH₂COOH，J＝7.2Hz)，2.379(s，3H，CH₃Ar)。

实施例71.

3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I₂₂的合成(图4)：参照实施例27，收率75％；MS(ESI)：391(M-H)；¹H NMR(CD Cl₃，300MHz)δ：8.007-7.975(m，2H，ArH)，7.448-7.423(m，3H，ArH)，7.216-7.162(t，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.106-7.078(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，6.829-6.803(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，4.684-4.633(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝7.7Hz)，3.301-3.255(t，2H，CH₂ CH ₂COOH，J＝6.9Hz)，3.120-3.069(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝7.7Hz)，2.964-2.919(t，2H，CH ₂CH₂COOH，J＝6.8Hz)，2.381(s，3H，CH₃Ar)；13C NMR(CDCl₃，300MHz)δ：175.846，166.961，164.268，159.876，152.626，150.268，145.588，132.456，130.601，130.213，128.938，127.583，126.254，125.511，108.344，103.459，68.440，31.004，26.389，23.961，10.427。

实施例72.

3-(5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I₂₃的合成(图4)：参照实施例27，收率77％；MS(ESI)：391(M-H)；1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.988-7.955(m，2H，ArH)，7.426-7.402(m，3H，ArH)，7.341-7.310(d，1H，ArH，J＝9.3Hz)，7.169-7.161(d，1H，ArH，J＝2.4Hz)，6.892-6.855(dd，1H，ArH，J＝9.0Hz，2.4Hz)，4.256-4.214(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝6.3Hz)，3.251-3.204(t，2H，CH₂ CH ₂COOH，J＝7.0Hz)，3.014-2.968(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝6.9Hz)，2.993-2.944(t，2H，CH ₂CH₂COOH，J＝7.3Hz)，2.359(s，3H，CH₃Ar)。

实施例73.

3-(7-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I₂₄的合成(图4)：参照实施例27，收率76％；MS(ESI)：391(M-H)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.999-7.967(m，2H，ArH)，7.463-7.426(m，3H，ArH)，7.300-7.276(d，1H，ArH，J＝7.2Hz)，7.214-7.161(t，1H，ArH，J＝8.0Hz)，6.885-6.858(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，4.558-4.509(t，2H，CH₂ CH ₂O，J＝7.3Hz)，3.354-3.308(t，2H，CH₂ CH ₂COOH，J＝6.9Hz)，3.104-3.055(t，2H，CH ₂CH₂O，J＝7.3Hz)，2.953-2.908(t，2H，CH ₂CH₂COOH，J＝6.8Hz)，2.407(s，3H，CH₃Ar)。

实施例74

低氧抗肿瘤生物活性测试方法：采用噻唑兰(MTT)法进行药物筛选

取1)细胞培养

人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人子宫颈癌Hela细胞、人上皮细胞VEC细胞均使用含10％胎牛血清的DMEM进行培养。

取液氮中冻存的人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人子宫颈癌Hela细胞各一管，37℃水浴复苏，用6毫升培养液1000rpm离心5min，倾去上清液，重复两次后，加入含10％胎牛血清的DMEM吹打均匀后种入10毫升培养瓶中，分成两份分别置于37℃、5％CO₂的细胞培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。

(2)药物配制

所有化合物现配现用，最高浓度为100毫摩尔/升，化合物以二甲亚砜配制完后(分装)置于-20℃保存，供多次使用。给药时再根据所需浓度，用二甲亚砜进行逐步稀释。

(3)噻唑兰(MTT)法

取对数生长期的所需细胞，调整为适当浓度后种入96孔培养板，每孔100微升(约2000-4000个细胞)，并分别置于37℃、5％二氧化碳的条件下孵育24小时，给药前根据设定的终浓度，用二甲亚砜对最高浓度药物进行稀释配制，再将配好的药物依次加入培养板孔内，每孔1微升，使其终浓度分别为为100微摩尔/升、75微摩尔/升、50微摩尔/升、25微摩尔/升、10微摩尔/升，每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的二甲亚砜溶剂对照。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃、5％二氧化碳的条件下孵育48小时。

采用噻唑兰(MTT)法(在96孔细胞培养板的每孔中加入20微升的5.0毫克/毫升噻唑兰(MTT)，并置于37℃、5％二氧化碳的条件下孵育4小时，然后吸去培养液，并在每孔加入150微升二甲亚砜)，酶标仪检测各孔A₄₉₀值，计算抑制率，使用SPSS软件计算抑制浓度IC₅₀值，所得结果参见表1。

表1.苯并[d]噁唑化合物抗肿瘤生物活性测试

表1说明：1)表中的几个化合物对于人乳腺癌MCF-7细胞抑制活性较差，只有I₂₀显示出与阳性对照物罗格列酮(Rosiglitazone)相近的IC₅₀值，为76.4微摩尔/升；但是在同一实验条件下阳性对照物紫杉醇(Taxol)同样活性较差。针对人前列腺癌DU-145细胞，化合物I₂₀、I₂₁、I₂₂均表现出中等抑制活性，IC₅₀值，分别为57.3、76.1、65.8微摩尔/升，而在此试验条件下，阳性药物罗格列酮和紫杉醇均没有活性。针对人骨肉瘤U2SO细胞，大部分化合物都有中等活性，其中化合物I₁₂和I₂₂与罗格列酮活性相近。对于人子宫颈癌Hela细胞，大部分化合物抑制活性不明显。另外，在对人上皮细胞VEC细胞的毒性方面，几乎所有化合物都表现的远远低于罗格列酮和紫杉醇。

综上所述，上述细胞试验所涉及到的化合物在相同实验条件和环境下，对比阳性对照物罗格列酮和紫杉醇，具有中等的肿瘤细胞抑制活性和非常明显的安全性。

Claims

1.一类苯并[d]噁唑化合物，其特征在于，其结构式为：

所述的W结构是指：

或

R₇为氢或以下结构中的任意一种：

其中：R₈为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基中的任意一种，a为0～2的整数，b为1～4的整数，c为0～2的整数，d为0～2的整数，q为0～5的整数，即R₈有0～5个；g为0～3的整数，h为1～4的整数，L为O、S或N，R₉为氢或C₁-C₅的直连或支链烷基，U为C、O、N或S中任意一种，Q为C或N；

其中：e为0～2的整数，f为0～1的整数，g为0～2的整数，r为0～5的整数，即R₁₁有0至5个，当Y为碳时，m为1或2，n为1或2；当Y为氧、氮和硫时，m为1，n为1；当X为碳或氮时，p为0～2，即R₇有0～2个；当X为氧或硫时，p为1，即R₇有1个；当U为碳时，m为1或2，n为1或2；当U为氧、氮和硫时，m为1，n为1；

所述的M结构为

或其中：R₁₃为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基；s为0～5的整数，即R₁₃有0至5个；G为O、S或N，R₁₄和R₁₅均以下任意一种：C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基。

2.一种2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)取代的邻硝基苯酚取1摩尔当量的经钯/碳在常温常压下氢化后，与2摩尔当量的三乙胺以及2摩尔当量的二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐在甲醇中75℃下回流24小时，得到取代的2-(二乙氧膦氧甲基苯并[b]噁唑；

(5)取1摩尔当量的2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸。

3.一种2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(2)取1摩尔当量的2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V_水/V_甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸。

4.一种2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

b)(S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷缩合得Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮；

(2)Evans酰胺(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮以3-苯基-2-苯基磺酰-1，2-哑嗪为氧化剂经过Davis不对称氧化，得(R，R)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或(S，S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮；

(4)将(S，S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮经解离得到(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯，然后将(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯与卤代烷烃在氧化银的催化下得到(S)-α-烷氧基取代硝基苯丙酸甲酯；

5.一种2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(5)取1摩尔当量的2-N-取代氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液，其中V水/V甲醇＝3∶2，经过水解得2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸。