MX2011000124A - Benzoxacinas, benzotiacinas y compuestos relacionados con actividad inhibidora de nos. - Google Patents

Benzoxacinas, benzotiacinas y compuestos relacionados con actividad inhibidora de nos.

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Shawn Maddaford
Jailall Ramnauth
Suman Rakhit
Peter Dove
Sarah Silverman
Subhash C Annedi
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Abstract

La presente invención describe benzoxacinas, benzotiacinas y compuestos relacionados que inhiben la sintetasa óxido nítrico (NOS), particularmente aquellas que inhiben selectivamente la sintetasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) preferentemente a otras isoformas de NOS. Los inhibidores de NOS de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, pueden ser usados para el tratamiento o prevención de diversas condiciones médicas.

Description

ENZOXACINAS , BENZOTIACINAS Y COMPUESTOS RE CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE NOS TECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los nzoxacinas, benzotiacinas y compuestos relacion o médico.
El óxido nítrico (NO) tiene diversos papeles rmales y patológicos, que incluyen la regul esión arterial, en neurotransmisión y en los fensa de macrofagos (Snyder et al., S. H. and B ientific American, Mayo; 266(5) 1992:68) . ntetizado por tres isoformas de óxido nítrico s rma constitutiva en células endoteliales (eNOS nstitutiva en células neuronales (nNOS) una fo 98 y Cochrane et al., Med. Res. Rev. 16: 547 betes, lesión isquémica por reperfusión, dolo ., Pain 86:103-111, 2000) y diversas rodegenerativas (Kerwin, et al., J. Med. Ch 95) , mientas que la inhibición por eNOS conduce seados tales como aumento de la activación ncos y plaquetas, hipertensión y aumento de la lance et al., Nature Rev. Drug Disc. 2002, 1, 93 Los inhibidores de NOS tienen el potencial d o agentes terapéuticos en muchos trastornos. Si servación de la importante función fisiológica trico sintetasa sugiere la conveniencia del d hibidores selectivos de isoformas que de prefere OS o nNOS e iNOS, respecto de eNOS. En forma es hibidores de NOS selectivos, en particular para donde , Q es -0-(CHR6)i-3 o -S- (CHR6) i_3- ; R1 y cada R6 es, independientemente, H, cionalmente sustituido, alquilarilo Ci_ stituido, alquilheterociclilo Ci_4- opcionalmente terociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, cicl cionalmente sustituido, alquilcicloalquilo Ci_4 stituido o - (CR1AR1B)nNRlcR1D; R1A y R1B son, de modo independiente, H, hidro R y R son, de modo independiente, H, hidr 6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_6 stituido, alquilcicloalquilo Ci_4 opcionalmente uilarilo Ci_4 opcionalmente sustituido, alquil 4 opcionalmente sustituido, alquilheter cionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 stituido, heterociclilo C2-9 opcionalmente susti upo protector de N, o R1C y R1D se combinan pa terociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o un gr N; n es un número entero entre 1-6; cada uno de R2 y R3 es, independientemen quilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io stituido, alquilarilo Ci-g opcionalmente terociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, hidrox stituido, tioalquilarilo Ci_4 opcionalmente iloílo opcionalmente sustituido, tioalquilheter cionalmente sustituido, o amino opcionalmente sus cada uno de R4 y R5 es independientemen 2) r2NHC (NH) R2A, o (CH2) r2NHC { S ) NHR2A ; en donde Y1 e Y2 son cada uno H, o Y1 e Y2 en , o Y1 e Y2 son independientemente H, cionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente uilarilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heter cionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi Ci_6 stituido, tioalcoxi Ci-6 opcionalmente sus quilheterociclilo Ci_4 opcionalmente sustituido; en donde uno y sólo uno de R2, R3, R4 H2 ) r2NHC (NH) R2A O (CH2) 24NHC (S ) NHR2A ; o una sal farmacéuticamente aceptable o prof quilheteroarilo Ci_4 opcionalmente sustituido, 8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-s stituido o un grupo protector de N, o R1C y R1D ra formar un heterociclilo C2-g opcionalmente sus po protector de N En algunas formas de realización, cada Y1 e Y2 Y2 juntos son =0, o Y1 e Y2 son de modo inde quilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i.0 stituido, alquilarilo Ci-6 opcionalmente terociclilo C2-9 opcionalmente sustituido, cionalmente sustituido, tioalcoxi ' Ci_6 stituido o alquilheterociclilo Ci_4 opcionalmente En algunas formas de realización, R2, R3, R4, ner la fórmula: H R7 es H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituid tector de N; R8 es H, hal, alquilo Ci_6 opcionalmente droxi, alcoxi Ci-g opcionalmente sustituido o t cionalmente sustituido, en donde al menos uno de X1, X2, X4, y X5 no rticular, R2A puede tener la fórmula: (III -A) ; en donde da uno de X1 y X2 se selecciona de modo indepen S, NH, N, o CH; y en donde al menos uno de X y ciertas otras formas de realización, X es CH, n otras formas de realización, X1 es CH, y X2 es En algunas formas de realización, el compues , y en donde X2 es 0 o S .
En algunas formas de realización, Q es O- ( R6)i-2,* y R1 y cada R6 son, de modo independiente 6 opcionalmente sustituido, alquilarilo Ci_4 stituido, alquilheterociclilo Ci-4 opcionalmente terociclilo C2_9 opcionalmente sustituido.
En otras formas de realización, cada Y e Y s HR6, 0-(CHR6)2, u 0-{CHR6)3; o Y1 e Y2 juntos so CHR6 , 0-(CHR6)2/ u O-(CHR6)3- En otras formas de realización, Y1 e Y2 son R6, S-(CHR6)2/ o S-(CHR6)3; o Y1 e Y2 juntos son = R6, S-(CHR6)2/ o S-(CHR6)3. ecíficas, una amina cíclica de 5 miembros est un ácido carboxílico, un éster (por ejemplo, un una amida. En algunas formas de realizac erociclilo C2-9 opcionalmente sustituido. En otr lización, el heterociclilo es pirrolidinilo o tituido o piperidinilo opcionalmente sust mplo, cionalmente sustituido o un grupo protector de realización específicas R9 es H. En otra alización, R1 es - (CR1AR1B) nNRlR1D . En cierta alización, R1A y R1B son H. En otras formas de r 2 o 3. En otras formas de realización, NR1C es Los compuestos preferidos específicos luyen : (mezcla de enantiomeros) (mezcla de enantio ?? (mezcla de enantiór una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sal diclorhidrato.
De preferencia, el valor de IC50 o Ki obser mpuesto es al menos 2 veces inferior para nNOS q iNOS. Con mayor preferencia, el valor de IC50 os 5, 20, 50 o 100 veces inferior (es decir, má S) . En una forma de realización, el valor de re 2 veces y 100 veces inferior. En otr lización, el IC50 o Ki en eNOS es superior a 10 ferencia, el IC50 de eNOS es superior a 20 µ?, ferencia IC50 o Ki de eNOS es superior a 30 µ?, puede necesitar un nivel umbral de eNOS lquier constricción directa mediada por eNOS scular humano.
En otra forma de realización de la invención, iNOS y nNOS 'es entre 2 y más de 100 veces men más preferencia, la IC50 o Ki de nNOS o iNOS es r ejemplo, cefalea migrañosa (con o sin au nica tipo tensional (CTTH) , migraña con alodi uso excesivo de medicación, cefalea en rac nica o migraña transformada) ; dolor neuropático, orosa asociada al SIDA, dolor central posterior ebrovascular (CPSP) , neuropatía diabética ropático inducido por quimioterapia (po litaxol, cis-platino, doxorrubicina , etc.), neu pética, neuralgia trigeminal) , dolor inflamat r ejemplo, dolor que proviene de osteoartrit matoide, espondilitis anquilosante, artritis ondiloartropatía no diferenciada o artritis rea sceral; neuroinflamación; hiperalgesia y/o alodi r medicación (por ejemplo, hiperalgesia/alodinia ioides o hiperalgesia o alodinia inducida siedad, depresión (sola o en combinación) , eractividad con déficit de la atención (ADHD) , encia) , enfermedades neurodegenerativas o lesió r ejemplo, lesión aguda de la médula espin ciada con sida, enfermedad de Parkinson, e zheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , e ntington, esclerosis múltiple, neurotoxicidad, o fálico) , condiciones patológicas relacionadas co rdiovascular (por ejemplo, accidente cerebrova urológico asociado con injerto por bypass ronaria (CABG) , paro cardiaco hipotérmico (HCA) , cidente cerebrovascular, shock cardiogénico, perfusión o demencia vascular) , o strointestinales (por ejemplo, diarrea asociada ndrome de vertedero) . mbro fantasma, dolor neuropático resultante quirúrgico o lesión nerviosa y neuropatías i mioterapia .
En otras formas de realización, un compu ención se puede usar para el tratamiento lamatorio crónico. En otras formas de realizaci lamatorio crónico se refiere a espondilitis a ritis reactiva (síndrome de Reiter) , artritis ondiloartropatía no diferenciada, artritis r eoartritis .
En otras formas de realización, un compu ención se puede usar para el . tratamiento de anismos subyacentes de sensibilización centra rmas de realización, la cefalea se selecciona en falea tipo tensional crónica (CTTH) , cefalea Los ejemplos de agentes de utilidad en combin puesto de la invención incluyen opioides, ant iepilépticos , fármacos antiinflamatorios no AID) , antiarrítmicos, antagonistas de GABA, ' eptor alfa-2 -adrenérgico, agonistas de seroto agonistas de N-metil-D-aspartato , antag lecistoquinina B, antagonistas de la sustanc puestos anti - inflamatorios , antagonistas de can o L sensible a DHP, antagonistas de canal de c sible a omega-conotoxina, antagonistas de can o P/Q, antagonistas de adenosina quinasa, eptor de adenosina Ai, antagonistas de receptor , agonistas de receptor de adenosina A3/ in nosina desaminasa, inhibidores de transporte cleósido, agonistas de receptor de vainilloide V scarínicos MI, agonistas/antagonistas muscarínic /M3 , y antioxidantes. Los ejemplos específicos rapéuticos de utilidad en combinación con un com ención se enumeran en la Tabla 1. Otras cía nistas de CB1/CB2, por ejemplo, dexanabino ibidores de amidohidrolasa de ácidos grasos, rinergicos P2X, y antagonistas NGF. la 1,. Agentes terapéuticos de utilidad en com puestos de la invención ase Ej emplos ioides alfentanilo, butorfanol, buprenorfi dextromoramida, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, difenoxilato, fentanilo, hidrocodona, h ketobemidona, levorfanol, l metadona, meptazinol, morfina, glucurónido, nalbufina, naloxona, oximorfona, pentazocina, piritramida, remifentanilo, s tilidina o tramadol idepresivo adinazolam, amiltriptilinoxida, hibidor de amoxapina, atomoxetina, aptación de butriptilina, desipramina, epinefriña) desipramina, maprotilina, n (desmetilamitriptilina ) , de dotiepina, fluacizina, imipramina imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, norc noxiptilina, opipramol, perlapina, propizepina, quinupramina , reb tianeptina, tomoxetina, trimi viloxazina idepresivo duloxetina, milnaciprano, hibidor de nefazodona, venlafaxina o desvenlaf captación al de rotonina / repinefriña) tidepresi o amiflamina, iproniazida, isocarbo nhibidor de PPC (Draxis), moclobemida , oamino- fenelzina, tranilcipromina o vanoxe idasa) tidepresivo bazinaprina, befloxatona, nhibidor cimoxatona c clorgilina versible de oamino-idasa tipo femoxetina, fengabina, fezolamina, idazoxano, indalpina, indeloxazina levoprotilina, litio, litoxetina; medifoxamina, metapramina, mianserina, milnaciprano, mirtazapina, montirelina, nebracet nialamida, nomifensina, no orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pizotilina, ritanserina, sercloremina, setiptilina, sulbutiamina, sulpirida, t tozalinona, timoliberina , tiflucarbina, trazodona, tofenacina toloxatona, tomoxetina, viloxazina, viqualina, zimelidina o tiepilépticos carbamazepina, flupirtina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, retigabina, top valproato rmacos anti- acemetacina, aspirina, celecoxib, flamatorios diclofenac, diflunisal, esteroides etofenamato, etoricoxib, fenopro SAID) flufenámico, flurbiprofeno, lornoxicam, ibuprofeno, i isoxicam, quebuzona, q quetorolac, naproxeno, nabumet niflúmico, sulindac, tolmetina, ácido meclofenámico, ácido puestos aspirina, celecoxib, cortisona, i - diflunisal, etoricoxib, lamatorios ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, sulindac, tolmetina, ácido mefenámico, meloxicam, fe rofecoxib, suprofeno, valdeco ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2-f bencensulfonamida, N- [2- (ciclo nitrofenil] metansulfonamida , 2- (3 fenil) -4- (3-hidroxi-3-metilbutoxi ) (metilsulfonil) fenil] -3 (2H) -pirida (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsul fenil] -2-ciclopenten-l-ona agonista de amantadina; aptiganel; b etil-D- budipina; conantoquina G; artato y dexanabinol; dext os dextropropoxifeno; agonistas fluorofelbamato; gaciclidina ; 1 receptor de ipenoxazona; kaitocefaliña; tamato (por ketobemidona; lanicemina; mplo , midafotel; memantina; D-metadona; PA/kainita milnaciprano; neramexano; luRS), MGluR, remacemida; sulfazocina ; iGluR) (metabolito de racemida) ; topira edicinal (OÍR) - -amino-5-cloro-l- (fosfonomet search bencimidazol-2-propanoico ; á iews, 2007; aminociclopentano-carboxílico ; (2) : 239-278 (aminometil) -2 - [ [ [ (5S) -9-cloro-2 , 3 Basic & hidro-2 3-dioxo-lH- 5H- irido 1 2 clorotiocinurénico; ácido (3S, decahidro-6- (fosfonometil ) -3-isoqu carboxílico; (-) -6 , 7-dicloro-1 , [3- (metoximetil) -5- (3-piridinil) -4 triazol-4-il] -2 , 3-quinoxalindiona ; dicloro-3- [ (E) - (2-oxo-l-fenil-3-pirrolidiniliden) metil] -lH-indol-2 carboxílico; ácido (2R, 4S) -rel-1,2,3, 4-tetrahidro-4- [ [ ( fenilamino carbonil] amino] -2-quinolincarboxíl {3R, S) -rel-3 , 4-dihidro-3- [4-hidro (fenilmetil) -1-piperidinil-] -2H-l-477-diol; 2- [ (2 , 3 -dihidro il ) amino] -acetamida 1 , 4-dihidr [ (metílamino) metil] -7-nitro-2 , 3-quinoxalinediona; ácido [2-(8, diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-i fosfónico; {2R, SS) -1 , 2 , 3 , , 5 , 6- [ (2S) -2-metoxipropil] -6,11, 11-trim metan-3-benzazocin-9-ol ; ácido [ [ (pentafluorofenil) metil] amino] -b [2- (4-hidroxifenoxi) etil] -4- [ (4-me metil] -4-piperidinol ; 1- [4- (1H il) -3-butinil] -4- (fenilmetil) -pipe metil-ß- (feniletinil) -piridina; (fosfonometil) -L-fenilalanina ; CP101606, Ro256981 o 3,6,7-tet dioxo-N-fenil-??, 5H-pirido [1,2,3-de] quinoxalin-5-acetamida rebral traumática y enfermedad de Parkinson scovery Today 2002: 7(7) 403-406) .
Los compuestos de la invención también se pu la combinación con los inhibidores de FAAH, tal describen en: J. Mecí. Chem. 49:4650-uropharmacology 50:814-823, 2006; Current Opinión ology 7:469-475, 2003; y Pain 109:319-327, 2004, s cuales se incorpora como referencia.
Pueden existir centros asimétricos o alquiera de los compuestos de la presente i esente invención contempla los diversos estereoi zclas. Los estereoisómeros individuales de los c presente invención se preparan por síntesis teriales de inicio disponibles en el comercio, tros asimétricos o quirales o por preparación d ternativamente, los compuestos quirales se pue r síntesis asimétrica que favorece la prepar antiómero respecto de otro. Alternativamente, s a síntesis de pool quiral (que comienza con nstrucción enantioméricamente puro) en donde s upo o centro quiral en el producto intermediario antiómeros se designan en la presente mediante " , o nS" , según la configuración de los rededor del átomo quiral. Alternativamente, los designan { +) o (-) según si la solución del ena plano de la luz polarizada en sentido horario o spectivamente . En otros casos, los isómeros día les como los isómeros cis y trans se pueden omatografía en columna, cromatografía cristalización. En algunos casos, la derivati descripción de una forma tautomérica es equi cripcion de ambos, a menos que se especifique l ejemplo, las estructuras de amidina de l NRQ)NHRT y -C (NHRQ) =NRT/ en donde RT y RQ son dif ructuras tautoméricas equivalentes y la descri luye en forma inherente a la otra.
Se entiende que los sustituyentes y los stitución en los compuestos de la invención leccionados por un experto en la técnica puestos que son químicamente estables y que cilmente sintetizados por técnicas conocidas en emás de los métodos establecidos más adelante, teriales de inicio fácilmente disponibles. Si un en sí mismo sustituido con más de un grupo, se tos grupos múltiples pueden estar en el mismo . lecular parental a través de un grupo carbonilo, fine en la presente, y se ejemplifica media tilo, propionilo, butanoílo y similares. Ejempl ilo no sustituidos incluyen de 2 a 7 carbonos.
El término "alquilarilo Cx_y" tal como se sente, representa un sustituyente químico de ', en donde R es un grupo alquileno de x a y carb grupo arilo tal como se define en la presen ilar, mediante el término "alquilheteroari tiénde un sustituyente químico de la fórmula -RR es un grupo alquileno de x a y carbonos y R' ' teroarilo tal como se define en la presente. ecedidos por el prefijo "alq-" o "alquilen-" se sma manera. Los ejemplos de grupos alquilarilo n enen de 7 a 16 carbonos. penilo, 2-metilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2 ilares .
El término "alquilheterociclilo" represent erocíclico unido al grupo molecular parental a po alquileno. Los ejemplos de grupos alquilhete Stituidos tienen de 2 a 14 carbonos.
El término "alcoxi" representa un sustituyent fórmula -0R, en donde R es un grupo alquil rbonos, a menos que se especifique lo contrario.
El término "alcoxialquilo" representa un grup tá sustituido con un grupo alcoxi. Los ejempl coxialquilo no sustituidos incluyen entre 2 a 12 Los términos walquilo" y el prefijo "alq" , tal la presente, incluyen grupos saturados de caden mificadas de 1 a 6 carbonos, a menos que se es bono; (4) amino; (5) arilo; (6) arilalcoxi; ( ) azido; (9) carboxaldehido; (10) cicloalquilo de mos de carbono; (11) halo; (12) he eroci terocicl ) oxi ; (14) (heterocicl ) oílo ; (15) hid no N-protegido; (17) nitro; (18) oxo; (19) espi s a ocho átomos de carbono; (20) tioalcoxi de mos de carbono; (21) tiol; (22) -C02RA, en lecciona del grupo que consiste en (a) alquilo, ) alquilarilo y (d) hidrógeno, en donde el gru ne de uno a seis átomos de carbono; (23) - de cada uno de RB y R° se selecciona, indepe 1 grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquil (d) alquilarilo, en donde el grupo alquileno ti is átomos de carbono; (24) -S02RD, en donde RD s ? grupo que consiste en (a) alquilo, (b) bono; (d) alquenilo de dos a seis átomos de uiñilo de dos a seis átomos de carbono; (f) uilarilo, en donde el grupo alquileno tiene de mos de carbono; (h) cicloalquilo de tres a oc bono; y (i) alquilcicloalquilo, en donde loalquilo tiene de tres a ocho átomos de carbono uileno tiene de uno a diez átomos de carbono, forma de 1 realización no hay dos grupos unidos * nitrógeno a través de un grupo carbonilo lfonilo .
El término "alquileno" , tal. como se usa en resenta un grupo hidrocarbonado divalente satur una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ra eliminación de dos átomos de hidrógeno, y se diante metileno, etileno, isopropileno y similare El término "alquilsulfinilalquilo" , tal como esente, representa un grupo alquilo, tal como se esente, sustituido por un grupo alquilsulfinilo . grupo alquilsulfinilalquilo no sustituidos tien rbonos .
El término "alquilsulfonilalquilo" , tal como esente, representa un grupo .alquilo, tal como se esente, sustituido por un grupo alquilsulfonilo . grupos alquilsulfonilalquilo no sustituidos tie rbonos .
El término "alquinilo" , tal como se usa en presenta grupos de cadenas monovalentes mificadas de dos a seis átomos de carbono que ipie enlace carbono-carbono y se ejemplifi inilo, 1-propinilo y similares. 4 opcionalmente sustituido, alquilhetero cionalmente sustituido, cicloalquilo C3_8 stituido, heterociclilo C2.9 opcionalmente sust po protector de N, o dos RN1 se combinan par terociclilo C2.9 opcionalmente sustituido o un gr N, y en donde cada R , es de modo independ po alquilo opcionalmente sustituido o un cionalmente sustituido. En una forma de eferida, amino es -NH2 , o -NHRN1, en donde cad do independiente, OH, N02, NH2 , NRN22| S02ORN2, S02 po alquilo opcionalmente sustituido o un cionalmente sustituido, y cada R puede ser quilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo stituido .
El término "aminoalquilo" , tal como se usa en stituyentes independientemente seleccionados de siste en: (1) alcanoílo de uno a seis átomos de uilo de uno a seis átomos de carbono; (3) ale is átomos de carbono; (4) alcoxialquilo, en dond uilo y alquileno tienen independientemente de mos de carbono; (5) alquilsulfinilo de uno a se rbono; (6) alquilsulfinilalquilo, en donde los g alquileno tienen independientemente de uno a se rbono ; (7) alquilsulfonilo de uno a seis átomos ) alquilsulfonilalquilo, en donde los grupos quileno tienen independientemente de uno a sei rbono; (9) arilo; (10) amino; (11) aminoalquilo omos de carbono; (12) heteroarilo; (13) alquilari grupo alquileno tiene de uno a seis átomos de c iloílo; (15) azido; (16) azidoalquilo de uno a s roxialquilo de uno a seis átomos de carbono; ) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono rotegido ; (31) aminoalquilo N-protegido, en do uileno tiene de uno a seis átomos de carbono; (3 alcoxi de uno a seis átomos de car alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo nen independientemente de uno a seis átomos de c H2)qC02 A, en donde q es un número entero de cero se selecciona del grupo que consiste en (a) ilo, (c) alquilarilo, y (d) hidrógeno, en don uileno tiene de uno a seis átomos de carb )qCONRBRc, en donde q es un número entero de cer donde RB y Rc son independientemente seleccionad e consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) quilarilo, en donde el grupo alquileno tiene d uileno tiene de uno a seis átomos de carb 2)qNRGRH/ en donde q es un número entero de cer donde cada uno de RG y RH se selecciona, indepen grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) tector; (c) alquilo de uno a seis átomos de uenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alqu seis átomos de carbono; (f) arilo; (g) alquilari grupo alquileno tiene de uno a seis átomos de loalquilo de tres a ocho átomos de carb uilcicloalquilo, en donde el grupo cicloalqui s a ocho átomos de carbono, y el grupo alquil O a diez átomos de carbono, en donde en u alización no hay dos grupos unidos al átomo de avés de un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo 1) perfluoroalquilo; (42) perfluoroalcoxi ; (43) El término "ariloílo" tal como se usa en resenta un grupo arilo unido al grupo molecula vés de un grupo carbonilo. Los ejemplos de gru sustituidos tienen 7 u 11 carbonos.
El término "azido" representa un grupo N3.
El término "azidoalquilo" representa un grupo grupo molecular parental a través de un grupo al El término "carbonilo" , tal como se usa en resenta un grupo C(0), que también puede ser o C=0.
El término "carboxialdehído" representa un gru El término "carboxaldehidoalquilo" represen rboxialdehido unido al grupo molecular parental grupo alquileno.
El término "cefalea tipo tensional crónica" finición provista en el ICHD-2, y es "cefalea m urre 15 o más días por mes durante más de 3 meses exceso de medicación" . Las pautas clínic agnóstico de migraña crónica se pueden hallar, p ICHD-2 y en Oleson et al., Cephalalgia, 26(6) : 74 El término "cicloalquilo" , tal como se usa en presenta un grupo hidrocarbonado cíclico n ovalente saturado o insaturado de tres a ocho os que se especifique lo contrario y se ejempli clopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , cloheptilo, biciclo [2.2.1. ] heptilo y similares, cloalquilo de la presente invención pueden ser stituidos con (1) alcanoílo de uno a seis átomos ) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (3) a seis átomos de carbono; (4) alcoxialquilo , e inoalquilo de uno a seis átomos de carbono; (12) ) alquilarilo, en donde el grupo alquileno tie is átomos de carbono; (14) ariloílo; (15) idoalquilo de uno a seis átomos de ca boxaldehído; (18) (carboxaldehído) alquilo, en do uileno tiene de uno a seis átomos de ca loalquilo de tres a ocho átomos de ca uilcicloalquilo , en donde el grupo cicloalqui es a ocho átomos de carbono y el grupo alquileno diez átomos de carbono; (21) halo; (22) haloalqu is átomos de carbono; (23) heterocic eterociclil ) oxi ; (25) (heterociclil) oílo; (26) h droxialquilo de uno a seis átomos de carbono; 9) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono protegido; (31) aminoalquilo N-protegido, en do 2 ) qCONRBRc , en donde q es un número entero de cer donde RB y Rc son independientemente seleccionad consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) uilarilo, en donde el grupo alquileno tiene de mos de carbono; (37) - (CH2) qS02RD, en donde q ero de cero a cuatro y en donde RD se selecció consiste en (a) alquilo, (b) arilo, y (c) alq de el grupo alquileno tiene de uno a seis átomos 8) - (CH2) qS02NRERF, en donde q es un número ente tro y en donde cada uno de RE y RF se ependientemente, del grupo que consiste en (a ) alquilo, (c) arilo, y (d) alquilarilo, en do quileno tiene de uno a seis átomos de carb )qNRGRH, en donde q es un número entero de cer donde cada uno de RG y RH se selecciona, indepe a diez átomos de carbono, con la condición de S grupos unidos al átomo de nitrógeno a través rbonilo o un grupo sulfonilo (40) rfluoroalquilo ; (42) perfluoroalcoxi ; (43) ar cloalcoxi; (45) cicloalquilalcoxi ; y (46) arilalc Los términos "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" , a en forma indistinta en la presente, represe cloalquilo, tal como se define en la presente, u lecular parental a través de un átomo de emplos de grupos cicloalquiloxi no sustituido tie rbonos .
La expresión una "cantidad efectiva" de un c mo se usa en la presente, es la cantidad suf ectuar resultados beneficiosos o deseados, com ínicos, y, como tales, una "cantidad efectiva" El término "heteroarilo" , tal como se usa en resenta el subtipo de heterociclos , tal como se sente, que son aromáticos: es decir, con ctrones pi dentro del sistema de anillos mon licos .
Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" , n en forma indistinta en la presente, represent 5, 6 o 7 miembros, a menos que se especifique l contienen uno, dos, tres, o cuatro ependientemente seleccionados del grupo que rógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miemb ro a dos dobles enlaces y los anillos de 6 nen de cero a tres dobles enlaces, eterociclilo" también representa un compuesto e tiene una estructura de puente multicíclico en erocíclico, tal como indolilo, quinolilo, i rahidroquinolilo, benzofurilo, benzotienilo y si mplos de heterociclos fusionados incluyen , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidroindolizina . Los heterocícli rolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo , azolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, i idazolidinilo, piridilo, piperidinilo, homop azinilo, piperazinilo, pirimidinilo, zolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isox rfolinilo/ tiomorfolinilo, tiazolilo, ti tiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, oquinolinilo , bencimidazolilo, benzotiazolilo , b rilo, tienilo, tiazolidinilo, isotiazolilo , i iazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, uricilo, rimidilo, tetrahidrofuranilo, dih F' se selecciona del grupo que consiste en -C , y G' se selecciona del grupo que consiste (R' ) ( " ) )v-/ en donde cada uno de R' y R" se ependientemente, del grupo que consiste en uilo de uno a cuatro átomos de carbono, y v es d incluye grupos como 1 , 3-benzodioxolilo, 1,4-benzo ilares. Cualquiera de los grupos heterociclo me presente pueden estar sustituidos opcionalmen s, tres, cuatro o cinco sustituyentes indep leccionados del grupo que consiste en: (1) alcano is átomos de carbono; (2) alquilo de uno a se rbono; (3) alcoxi de uno a seis átomos de coxialquilo, en donde los grupos alquilo y alqu dependientemente de uno a seis átomos de quilsulfinilo de uno a seis átomos de C ) azido; (16) azidoalquilo de uno a seis átomos ) carboxaldehído; (18) (carboxaldehido) alquilo , po alquileno tiene de uno a seis átomos de c loalquilo de tres a ocho átomos de ca uilcicloalquilo, en donde el grupo cicloalqui s a ocho átomos de carbono y el grupo alquileno iez átomos de carbono; (21) halo; (22) haloalqu s átomos de carbono; (23) heterocic terociclil) oxi; (25) (heterociclil) oílo; (26) h roxialquilo de uno a seis átomos de carbono; 9) nitroalquilo de uno a seis átomos de carbono rotegido; (31) aminoalquilo NTprotegido, en do uileno tiene de uno a seis átomos de carbono; (3 oalcoxi de uno a seis átomos de ca oalcoxialquilo, en donde los grupos alquilo uilarilo, en donde el grupo alquileno tiene de mos de carbono; (37) - (CH2) qS02RD, en donde q ero de cero a cuatro y en donde RD se selecció consiste en (a) alquilo, (b) arilo, y (c) alq de el grupo alquileno tiene de uno a seis átomos ) - (CH2) qS02NRERF/ en donde q es un número ente tro y en donde cada uno de RE y RF se ependientemente , del grupo que consiste en (a ) alquilo, (c) arilo, y (d) alquilarilo, en do uileno tiene de uno a seis átomos de ca H2)qNRGRH, en donde q es un número entero de cer donde cada uno de RG y RH se selecciona, indepe 1 grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) otector; (c) alquilo de uno a seis átomos de quenilo de dos a seis átomos de carbono; (e) alq ) perfluoroalquil (42) perfluoroalcoxi ; (43) a loalcoxi; (45) cicloalquilalcoxi y (46) arilalc El término " (heterocicl) oxi" , tal como se U istinta en la presente, representa un grupo hete o se define en la presente, unido al gru ental a través de un átomo de oxígeno.
El término " (heterocicl) oílo" , tal como se istinta en la presente, representa un grupo hete o se define en la presente, unido al gru rental a través de un grupo carbonilo.
El término "hidroxi" , tal como se usa en resenta un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" , tal como se esente, representa un grupo alquilo, tal como se esente, sustituido por uno a tres grupos hidr El término "grupo N-protector" , tal como s sente, representa los grupos con los que teger un grupo amino contra reacciones no dese procedimientos de síntesis. Los grupos N protec ún se describen en Greene, "Protective Groups thesis", 3a Edición (John Wiley & Sons, Nueva se incorpora en la presente como referencia. L tectores incluyen grupos acilo, aroílo o car o formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-b loroacetilo , 2-bromoacetilo, trifl icloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiace robutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoílo, 4-bromo trobenzoílo y auxiliares quirales tales como ami D, L protegidos o no protegidos tales como alani nilalanina y similares; grupos sulfonilo (p-bifenilil) -1-metiletoxicarbonilcv a, - etoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxi-carbo iloxicarbonilo, diisopropilmeto propiloxicarbonilo, etoxicarbonilo , meto loxicarbonilo, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, bonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluoren bonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantilo lohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo, y simil ilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, ben similares y grupos silil tales como trime ilares. Los grupos N-protectores de preferencia tilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo ilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo ciloxicarbonilo (Cbz) .
El término "nitro" , tal como se usa en fluoroalquilo se ejemplifican mediante trif tafluoroetilo y similares.
El término "perfluoroalcoxi" , ' tal como se sente, representa un grupo alcoxi, tal como se sente, en donde cada radical hidrógeno unido al sido reemplazado por un radical fluoruro.
El término "composición farmacéutica" como s sente, representa una composición que c posición que contiene un compuesto que se desc sente (por ejemplo, cualquiera de los Compuesto s compuestos de Fórmula (I) ) , formulados con u rmacéuticamente aceptable, y normalmente ercializado con la aprobación de una agenci bernamental como parte de un régimen terapéut atamiento de enfermedades en un mamífero. Las travenoso) ; o en cualquier otra formulación des esente .
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" co presente, se refiere a cualquier componente dife puestos descriptos en la presente (por ejemplo, az de súspender o disolver el compuesto activo) S propiedades de ser no tóxico y no inflama ciente. Los excipientes pueden incluir, p tiadherentes , antioxidantes, aglutinantes, xiliares de compresión, desintegrantes, tintura olientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes) , película o cubiertas, sabores, fragancias, otenciadores del flujo), lubricantes, conservant presión, absorbentes, agentes de suspensión o ulcorantes o aguas de hidratación. Los rolidona, povidona, almidón pregelatiniza abeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido boximetil celulosa sódica, citrato de sodio, idón sódico, almidón (maíz) , ácido esteáric Ico-, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, litol.
La expresión "profármacos farmacéuticamente 1 como se usa en la presente, representa los pr S compuestos de la presente invención que dentro 1 sano criterio médico, son adecuados para el uso n los tejidos de humanos y animales sin indebid ritación, respuesta alérgica, y similares y se a lación riesgo/beneficio razonable, y son efect o pretendido, además de las formas zwitteriónica sible, de los compuestos de la invención. talle en: Berge. et al., J. Pharmaceutical Scien 77 y en Pharmaceutical Salts: Properties , Selecti ds. P.H. Stahl y C.G. Wermuth) , Wilei-VCH, 2008. eden preparar in situ durante el aislamiento y ales de los compuestos de la invención o por eer reaccionar el grupo de base libre con un ác ecuado. Las sales por adición de ácido re cluyen sales de acetato, adipato, alginato, partato, bencensulfonato, benzoato, bisulfa tirato, camforato, canfersulfonato, clopentanpropionato, digluconato, do ansulfonato, fumarato, glucoheptonato, gl misulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, dhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato , lactobionat rato, laurilsulfato , malato, maleato, ternario y amina, que incluyen, sin limitacion rametilamoníaco, tetraetilamoníaco, etilamina, trimetilamina , trietilamina, e ilares .
Los términos "solvato farmacéuticamente a lvato" como se usan en la presente, significan la. invención en donde las moléculas de un solve incorporan en la retícula del cristal. Un solve fisiológicamente tolerable en la dosis admin mplo, los solvatos se pueden preparar por cri ristalización o precipitación de una solución lventes orgánicos, agua o una mezcla de los emplos de solventes adecuados son etanol, agua ( o, di y trihidratos) , N-metilpirrolidinona (N fóxido (DMSO) , N, N' -dimetilformamida ( El término "prevenir" como se usa en la iere al tratamiento profiláctico o tratamiento o más síntomas o condiciones de una enfermedad, diciones descriptas en la presente (por eje do, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor or grave, dolor del cáncer, migraña (con o dinia) , o cefalea tipo tensional crónica) . El ventivo se puede iniciar, por ejemplo, antes de -exposición") o después ("profilaxis pos-expos nto que precede el comienzo de la enfermedad, diciones (por ejemplo, exposición al desencadena raña, a otra causa de dolor, o a un pat atamiento preventivo que incluye la administr puesto de la invención o una composición far te, puede ser agudo, de corto plazo o crónico. puestos de la Fórmula (I) y los compuestos (1 mplo, por hidrólisis en sangre. Los profárm puestos de la invención pueden ser esteres co unos ésteres comunes que se pueden utilizar como ésteres fenílicos, ésteres alifáticos (C7-C eres de colesterol, ésteres aciloximetílieos , eres de aminoácidos. Por ejemplo, un compu ención que contiene un grupo OH se puede aci sición en su forma de profármaco.. Se provee austivo en T. Higuchi y V. Stella, Pro-dru livery Systems, Vol . 14 del A.C.S. Symposium Se Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Desi armaceutical Association and Pergamon Press, 198 al., Synthetic Communications 26 (23) : 4351-4367 o de los cuales se incorpora en la presente com o/ un valor Ki, o la inversa de un valor d centual, cualquiera sea inferior, o por el c or % de inhibición, cuando la sustancia es ana ayo de nNOS que cuando se analiza en un ensayo S. De preferencia, el valor IC50 o ¾ es 2 vec mayor preferencia, el valor IC50 o K es 5, 10, de 100 veces inferior.
El término "espirociclo" , tal como se usa en resenta un dirradical alquileno, en donde ambos n al mismo átomo de carbono del grupo parental grupo espirocíclico y también un dirradical hete os extremos de ambos están unidos con el mismo á El término "sulfonilo" , tal como se usa en resenta un grupo -S(0)2-- El t rmino "tioalquilarilo" como se usa en El término "tiol" representa un grupo -SH.
Tal como se usa en la presente, y como bien se técnica, "tratamiento" es un enfoque para obtene eficiosos o de interés, tales como resultados e ultados beneficiosos o deseados pueden i itaciones, alivio o reducción de uno o más diciones; disminución de la extensión de una storno o condición; estado estabilizado (es eoramiento) de una enfermedad, trastorno o vención de la diseminación de una enfermedad, dición; retraso o enlentecimiento del prog fermedad, trastorno o condición; alivio o pali fermedad, trastorno o condición; y remisión tal) , detectable -o no detectable. "Tratamiento" gnificar una supervivencia prolongada, compa Otras características y ventajas de la inv dentes a partir de la siguiente descripción de ujos y las reivindicaciones.
VE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Fig. 1 muestra el protocolo para el ensayo de mica en el modelo neuropático de Chung. El ne /L6 se ligó quirúrgicamente y se dejó que los cuperaran durante un período de 7-10 días. ríodo los animales desarrollan dolor neuropático. ucción de la latencia para retirar la pata d tímulo térmico infrarrojo (pos-SNL) después de ducción para la comparación con nivel rquirúrgicos (BL) . Después de la administración midió la hiperalgesia térmica en varios puntos d Fig. 2 muestra el protocolo para analizar inistración del fármaco, se midió la alodini ios puntos de tiempo con filamentos de von-Frey Fig. 3 muestra la reversión de la hiperalgesi as después de la administración i.p. del Compu kg) en el modelo de ligamiento del nervio espin or neuropático (modelo de Chung) .
Fig. 4 muestra los efectos del Compuesto (8) d inistración i.p. (30 mg/kg de dosis) sobre la alodinia táctil en ratas después del ligamient inal L5/L6 (modelo de Chung) .
Fig. 5 muestra el efecto antialodínico del C spués de la administración (3 mg/kg p.o.) en flamación dural de migraña.
Fig. 6 muestra la reversión de la alodi spués de la administración (60, 100, o 200 mg/k La invención comprende nuevas benzoxacinas , fc> compuestos relacionados que tienen una activida la óxido nítrico sintasa (NOS) , composiciones f de diagnóstico que las contienen y su uso puestos de ejemplo de la invención se indican en la 2. 62 Los métodos de ejemplo para sintetizar los comp ención se describen en la presente. todos de preparación de los compuestos de la Inve Los compuestos de la invención se pueden cesos análogos a los establecidos en la t mplo, por las secuencias de reacción mostr uemas 1-5. El sistema de numeración usado para erales no corresponde necesariamente a los emple te de la descripción o las reivindicaciones.
Un compuesto de la fórmula C, se puede diciones de alquilación estándar al tratar un fórmula A con un compuesto de la fórmula B, rivados adecuadamente protegido y "LG" es un g o, cloro, bromo, yodo, o sulfonato (por ejempl silato o triflato) . Las condiciones para Un compuesto de la fórmula D se puede ucción del grupo nitro de un compuesto de la fó rivado adecuadamente protegido, en condiciones es o se muestra en el Esquema 1. En un ejemplo, las reducción estándar incluyen el uso de níquel de solvente polar como, metanol a temperaturas ternativamente , un compuesto de la fórmula eparar por hidrogenación de un compuesto de l Alternativamente, un compuesto de la fórmula es (CH2)nX1/ en el cual X1 es R1A, R1B, R1C, R1D, Y1 es CH2, 0, S, ni, pl , y definió por ejemplo en la presente, incluye la compuesto de la fórmula H, en donde LG es un gr cuado como, cloro, bromo, yodo o sulfonato ( silato, tosilato o triflato) , con compuestos de 1 condiciones estándares de alquilacion tal como S Esquema 2. Cuando LG es un grupo aldehido o eden emplear condiciones estándares de aminaci Ddel- ajid et al. J. Org. Chem. 61:3849-3862, 19 uso de un agente reductor adecuado, tal uida de amidación en forma similar a la des uema 1.
Esquema 2 Los compuestos de la fórmula general L se pued tir de un compuesto de la fórmula D por amidorr ruro de litio y aluminio disolventes apróticos, ternativamente , un compuesto de la fórmula L se p Esquema 3 Los compuestos de la fórmula general P se pue artir del compuesto N y el compuesto de la fórmu condiciones estándares de aminación reductora al. J. Org. Chem. 61:3849-3862, 1996). Los comp rmula general R se pueden preparar por halogenaci compuestos de la fórmula general P de ocedimientos establecidos (ver por ejemplo, lectrophilic Halogenation" , Cambridge Univer mbridge (1976) ) . La condición preferida es hace s compuestos de la fórmula general P con N-bro paladio (II) . Los ejemplos de catalizador metál luyen, por ejemplo, un catalizador de paladio co andos adecuados. Los ligandos adecuados para pa er gran variación y pueden incluir, por ej (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (XantFos (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo (BINAP) , fenilfosfinofenil) éter (DPEfos) , 1,1' -bis (dife roceno (dppf ) , 1 , 2 -bis-difenilfosfinobutan -bis (difenilfosfino) propano (dppp) , (t-Bu)3 P(C r ejemplo, (Huang y Buchwald, Org. Lett. 3(21 01). De preferencia el ligando es P(t-Bu)3. talizada por Pd se realiza en un disolvente a o THF, dioxano, tolueno, xileno, DME y s nperaturas entre temperatura ambiente y de versión del compuesto S a T fue hecha bajo las Esquema 4 Un compuesto de fórmula V, donde hal = F, Cl eden preparar a partir del compuesto U y el squema 5) en condiciones estándares de aminació mo previamente se describió en el Esquema 4. Cua adio tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 con un ligand como Josiphos o CiPF^u (Hartwig, Acc . Chem. , 1534) . El grupo hidroxilo del compuesto vertir en un LG tal como cloro, bromo, yodo o su mplo mesilato, tosilato o triflato) para dar el mula general Y empleando condiciones estándare iente preferido es yodo, y se puede prep fenilfosfina y yodo en un solvente adecuado tal puesto Y se puede ciclar al compuesto Z por c una base tal como K2C03 en un solvente adecú . Los compuestos de fórmula Z se pueden conv puestos de la invención Al por reducción del n r acoplamiento de amidina como se describió previ quema 1.
Esquema 5 En algunos casos, las químicas antes reseñad ificadas, por ejemplo mediante el uso de grupos ra impedir reacciones secundarias debidas a grup r ejemplo, unidos como sustituyentes . Esto se diante grupos protectores convencionales, t " La formación de la sal de un compuesto de inte iante técnicas estándares. Por ejemplo, el compu trata con un ácido en un solvente adecuado y la aisla por filtración, extracción o cualquier cuado .
La formación de solvatos de los compuestos de ría según el compuesto y el solvato. En general, forman al disolver el compuesto en el solvent slar el solvato al enfriar o agregar un anti eral, el solvato se seca ó se somete a acción d condiciones ambiente.
La preparación de un isómero óptico de un com vención se puede llevar a cabo por reacción de l inicio óptimamente activos adecuados en co acción que no causan racemización . Alternativame iante gas tritio y un catalizador. Alternat de preparar un compuesto de la invención que co iactivo a partir del correspondiente ialquilestaño (con preferencia trimetilestaño) en tándares de yodación, tales como [125I] yoduro esencia de cloramina-T en un solvente adecuad etilformamida . El compuesto trialquilestaño eparar a partir del correspondiente compuesto dioactivo, con preferencia yodo, en condiciones e tannilación catalizada por paladio como, p ametildiestaño en presencia trakis (trifenilfosfina) paladio (0) en un solvente o dioxano y a temperaturas elevadas, con pre 0°C.
Usos farmacéuticos reducción del riesgo de enfermedades o condic vian con una reducción de la actividad de ermedades o condiciones incluyen aquellas en l tesis o síntesis excesiva de óxido nítrico eí contribuyente.
Los datos corroboran el papel del óxido nítri iador de la neurotransmisión, plasticidad sináp ológico en los sistemas nervioso central y ider, Science 1992, 257:494-496; Meller et al -136, 1993; Praset et al., A. Prog. Neurobiol. 1 ; y Choi et al., J. Neurol. Sci. 138(1-2) :1 tiples estudios en modelos animales y de knocko ieren un papel crítico para NO y nNOS en la pat dolores sensibilizados como dolor neuropático ( Neurol. Sci. 138 (1-2) : 14-20 , 1996) y las r ibidores de NOS administrados por vía ratecal, como L-NAME o 7 -NI pueden ersensibilidad mecánica inducida por lesión ne ersensibilidad mecánica se acompaña de un au resión proteica de nNOSr pero no de eNOS o i glios de la raíz dorsal L5 ipsilateral 7 días d sión nerviosa (Guan et al., Mol. Pain, 3:29, tudios de expresión génica han demostrado qu teína que regula la actividad enzimática de uiada por aumento en la médula espinal y el g ÍZ dorsal (DRG) en un modelo de rata de dolor ne flamatorio (Chen et al. J. Mol. Histol. 39(2): 12 el modelo de Chung de dolor neuropático (li rvio selectivo o SNL) , los inhibidores de NOS t E pueden reducir las respuestas de conducta ?. 117 (1-2) : 112-20, 2005), dolor inflamato ucido por adyuvante de Freund completo (CFA) ( in 119: 113-123, 2005), hiperalgesia mecánic ucida por carragenano (Handi et al . , Neuro : 37-43, 1998; Osborne et al., Br. J. Pharmacol. 6, 1999), hiperalgesia visceral después de la zimosan intracolónico (Coutinho et al. Eur. J 9: 319-325, 2001), y alodinia post -herpética (S uroscience, 150(2).: 459-466, 2007).
En consecuencia, la presente invención compren ra tratar, prevenir o reducir el riesgo de dición causada por actividad de NOS, que incluye a cantidad efectiva de un compuesto de la inv lula o animal que lo necesite. Dichas enf diciones incluyen, por ejemplo, cefalea migraños ultante de osteoartritis, artritis reumatoide, uilosante, artritis psoriásica, espondiloar erenciada, artritis reactiva, dolor roinflamación, hiperalgesia y/o alodinia i icación, por ejemplo, hiperalgesia inducida po eralgesia/alodinia inducida por triptano (a 1D/1B) , dolor agudo, dolor crónico, neuropatí lor por cáncer óseo, dependencias o adicciones ímicos, por ejemplo, drogadicción, adicción icción a nicotina, neurotoxicidad inducida por me lerancia, dependencia o abstinencia de etanol, o endencia, hiperalgesia o abstinencia in rfina/opioides, trastornos del SNC que i itaciones, por ejemplo, epilepsia, ansiedad, de en combinación) , trastorno de hiperactividad co diogénico HCA, lesión por reperfusión , o demenci stornos gastrointestinales, por ejemplo, diarre ostomía o síndrome de vertedero.
La siguiente descripción es un resumen y una ace entre la inhibición de NOS (particularmente NOS) y algunas de estas condiciones. graña con o sin aura La primera observación de. Asciano Sobrero en ueñas cantidades de nitroglicerina, un agente , causa cefalea severa que conduce a la hipótes trico de la migraña (Olesen et al., Cephalagi 95) . Los agonistas serotoninérgicos 5HTiD/iB, atriptano, que se han usado clínicamente en el la migraña, son conocidos por prevenir la depre seminada en el encéfalo lisencefálico y girencef ilarginina L-N0 (L-NMMA, un inhibidor de NOS) . atribuyó a una única vasoconstricción, dado ervaron efectos sobre la velocidad determin pler transcraneal en la arteria cerebral medi . , Lancet 349:401-402, 1997). En un diseño de en ptativo reciente para el tratamiento de migra inistracion de un inhibidor de iNOS selectivo sis que varían de 5 a 180 mg no fue diferente qu términos de la proporción de los sujetos qu res de dolor dos horas después del tratamient puesto evaluado en un ensayo clínico de la p raña (120 mg diarios durante 12 semanas) eficaz para reducir la frecuencia de ataque de al. Cephalalgia, 2009, 29, 132). Sin embargo, e loto abierto que utiliza el eliminad compuesto de Fórmula (I) tal como los Compuest bién se pueden emplear para la profilaxis de mig grana con alodinia Los estudios clínicos han demostrado que has s pacientes desarrollan alodinia cutánea ( tánea exagerada) durante los ataques de migrañ sarrollo durante la migraña va en detrimento timigraña de los agonistas de triptano 5HTIB/ID Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et 3:1703-1709, 2000). Si bien la administración iptanos tales como sumatriptano pueden terminar rañoso, la intervención tardía con sumatriptan terminar con el dolor migrañoso o revertir la tánea exagerada en los pacientes con migraña ya odinia (Burstein et al., Ann. Neurol. DOI : 10.100 íngeos ocurre de los 5-20 minutos poster icación de una solución inflamatoria (I.S.) a l Strassman, J. Physiol., 538:483-493, 2002), míe arrolla sensibilización central de la igeminovasculares entre 20-120 minutos (Burstei urophysiol. 79:964-982, 1998) después de la a S. Se han demostrado efectos paralelos ínistracion temprana o tardía de triptanos anti o sumatriptano sobre el desarrollo de la se tral en la rata (Burstein y Jakubowski , vicie secuencia, el sumatriptano temprano o tardío cremento a largo plazo de la actividad espontá r I.S. que se observa en las neuronas trigem ntrales (una correlación clínica de la intensid migraña) . Además, la intervención tardía de su eptivos durales e incrementa la sensibili entación dural (un correlato clínico de orosas exacerbadas al inclinarse hacia delante) intervención temprana previene su desarrollo.
Estudios previos con compuestos para migrañ atriptano (Kaube et al., r. J. Pharmacol. 93) , zolmitriptano (Goadsby et al., Dolor 67:355 atriptano (Goadsby et al., Br. J. Pharmacol. 97) , rizatriptano (Cumberbatch et al., Eur. J. :43-46, 1998), o L-471-604 (Cumberbatch et armacol. 126:1478-1486, 1999) examinaron sus e ronas centrales no sensibilizadas (en condicion en consecuencia no se reflejan sus efectos en las siopatológicas de la migraña. Si bien los t ectivos en terminar las pulsaciones de la mig sibilización central en curso, tales como los c presente invención.
Se ha demostrado que la nitroglicerina sisté niveles de nNOS y las neuronas inmunorreact iv cador de la activación neuronal) en el núcleo gémino de rata después de 4 horas, lo cual babilidad de que el NO medie la sensibilizació neuronas del trigémino (Pardutz et al., (14) .3071-3075, 2000) . Además, L-NA E puede resión de Fos en el núcleo caudal del trigémin timulación eléctrica prolongada (2 h) del S erior (Hoskin et al. Neurosci. Lett. 266(3) :1 ados juntos con la capacidad de los inhibidore ortar un ataque agudo de migraña (Lassen et al., (l) :27-32, 1998), los compuestos de la invención tral, generada por la entrada nociceptiva prol periferia, aumenta la excitabilidad de las ne y es causada, o asociada con un incremento de 1 la síntesis de NOS y NO (Bendtsen, Cephalagia 0; Woolf y Salter, Science 288:1765-1769, 2000). la infusión experimental del donante de NO, t cerilo, induce cefalea en pacientes. En un e go, los pacientes con cefalea crónica de tipo t ibieron L-N MA (un inhibidor de NOS) tenían s ucción de la intensidad de cefalea (Ashina y adache Pain 2:21-24, 2001; Ashina et 3 (9149) :287-9, 1999). En consecuencia, los inhibi la presente invención pueden ser útiles para el cefaleas crónicas de tipo tensional . sión aguda de médula espinal y dolor crónico o ne . , Eur. J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Hal roscience 31:251-258, 1992). Las lesiones o disf pueden conducir al desarrollo de síntomas de do ominado dolor central e incluye el dolor eralgesia y alodinia mecánica y por frío (Pagni, n, Churchill Livingstone, Edimburgo, 1989, ker En: The Management of Pain, pp. 264-283, .), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Cas tral Nervous System Disease: The Central Pain Sy 11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, Nueva York ostró que la administración sistémica (i. ibidores de NOS 7-NI y L-NAME alivia los sínto il alodinia en ratas con lesión de la médula es , Pain 66:313-319, 1996). Los efectos de 7-NI n n efecto sedante significativo y se revirtieron gémino) o central (por ejemplo, dolor ta bable, sin embargo, que la fisiopatología que ado de dolor neuropatico originado de una lesió extienda con el tiempo a otras áreas para ronas de orden superior en el ganglio de raíz d erar la inhibición descendente de la transmisi inal por centros cerebrales tales como gris per us corealis (Zimmermann, Eur. J. Pharmacol. 429: alterar las vías facilitadoras descendentes d stroventromedial (RVM) (Bee and Dickenson, Pain, , 2008) .
En consecuencia, los inhibidores de NOS de ención pueden ser útiles para el tratamient ónico o neuropático. uropatia diabética fórmula I, una combinación de un inhibidor agonista de NMDA deberían ser efectivos para el la neuropatía diabética y otras condicione ropático . ermedades inflamatorias y neuroinflamación La bien conocida herramienta farmacológica L flamación en muchos tejidos y activa NFKB e iones del encéfalo cuando se administra por vía bién activa los genes proinflamatorios cuando almente en el estriado (Stern et al., J. Neu 9:245-260, 2000) . Recientemente se ha demost tagonista del receptor de NMDA MK801 y el inhibi nNOS del encéfalo 7-NI reducen la activación d céfalo y en consecuencia revelan un neto papel d de la vía del NO en la neuroinflamación (Gle ceso isquémico y el compartimiento celular pro lqara et al., Brain Pathology 4:49, 1994). Si ducido por eNOS probablemente sea beneficioso o vasodilatador para mejorar el flujo sanguí ctada (Huang et al., J. Cereb. Blood Flow Me 6) , el NO producido por nNOS contribuye a abólico inicial de la penumbra isquémica, lo ultado mayores infartos (Hará et al., J. Cereb tab. 16:605, 1996). El descalabro metabólico ante la isquemia y la posterior reperfusión da p expresión y la liberación de varias citoquinas S en diversos tipos celulares, incluso algunos rvioso central. El NO puede ser producido totóxicos por iNOS, y los niveles incrementa tribuyen al progresivo daño tisular en la penum al., Eur. J. Pharmacol. 381:113-119, 1999). En c compuestos de la invención, administrados binación con antagonistas de N DA o compuestos ividad de nNOS/NMDA mixta, pueden ser efectivos diciones de accidente cerebrovascular y otro rodegenerativos . plicaciones consecuentes a cirugía de. bypass ronaría El daño cerebral y la disfunción cognitiva con complicación importante de los pacientes sometid bypass de arteria coronaria (CABG) (Roch et al. d. 335:1857-1864, 1996; Shaw et al., Q. J. Me 86) . Este deterioro cerebral posterior a la ci secuencia del microembolismo cerebral preopera tudio aleatorizado del antagonista de NMDA rem erioridad) , pueda tener un efecto beneficioso resultados neurológicos después de CABG. encia asociada a SIDA La infección por HIV-1 puede dar origen a d teínas de cubierta gp-120 de HIV-1 destruyen las tivos corticales primarios en bajos niveles p uiere glutamato externo y calcio (Dawson et al . , 9, 1993) . Esta toxicidad se puede atenuar inistración de un agente neuroprotector, por puesto de la invención, solo o en combinaci nte terapéutico como, por ejemplo, un antagon l como se comentó con anterioridad) .
Ejemplos de otros compuestos, por ejemplo, ant A de utilidad para cualquiera de las combina ención incluyen aptiganel; besonprodilo ; do a-amino-2- (2-fosfonoetil) -ciclohexanpropanoic no-4- (fosfonometil) -benzenacético; ácido (3E sfonometil) -3-heptenoico; ácido 3- [ (1E) iletenil] -4 , 6-dicloro-lH-indol-2-carboxílico ; sa 8-cloro-2 , 3-dihidropiridazino [4 , 5-b] quinolin-1 , idroxi-N, N, -trimetil-etanaminio ; N' tiltio) fenil] -N-metil-N- [3- (metiltio) fenil] -guan cloro-5- (metiltio) fenil] -N-metil-N- [3- [ (R) -metil il] -guanidina; ácido 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- xo-lH-indeno [1 , 2-b] pirazin-9-acético ; ácido inurénico; ácido (3S, 4ai?, 6S, 8aR) -decahidro-ß- (fo isoquinolincarboxílico ; (-) -6 , 7-dicloro-l , 4-etoximetil) -5- (3-piridinil) -4-H-l, 2 , 4-triazol-4-i inoxalindiona ; ácido 4 , 6-dicloro-3- [ (E) - (2-o rrolidiniliden) metil] -lH-indol-2-carboxílico ; ác zazocin-9-ol ; ácido 2-hidroxi-5- [ [ (pentafl il] amino] -benzoico; 1- [2- (4-hidroxifenoxi ) ilfenil) metil] -4-piperidinol ; 1- [4- (lH-imida inil] -4- (fenilmetil ) -piperidina; 2-metil-6- ( fe idina; 3- ( fosfonometil ) -L-fenilalanina y 3,6,7 -dioxo-N-fenil-lH, 5H-pirido [1,2, 3-de] quinoxalin- los descritos en las patentes US 6,071,966; 61, 703. ock cardiogénico El shock cardiogénico (CS) es. la principal cau pacientes con infarto agudo de miocardio que c ento de los niveles de NO y citoquinas inflam tos niveles de NO y peroxinitrito tienen muchos cluyen una inhibición directa sobre la contract ocardio, la supresión de la respiración mitoco atorizado de 30 pacientes, se informó que L-NA talidad del paciente del 67% a 27% (Cotter e rt. J. 24 (14) .1287-95, 2003) . De modo inistración de un compuesto de la invención, nbinación con otro agente terapéutico, puede ser tamiento de shock cardiogénico . siedad y depresión Estudios recientes de ratas y ratones en l ación forzada (FST) indican que los inhibid nen actividad antidepresiva en ratones (Harkin Pharm. 372:207-213 , 1999) y que su efecto es me canismo dependiente de serotonina. (Harki uropharmacology 44 (5) : 616-623 , 1993) . 7-NI muest siolítica en la prueba de laberinto en cruz el ze) en rata (Yildiz et al., Pharmacology, Bioc storno de hiperactívidad con déficit de atención Se ha usado la atención no selectiva (NSA) ientales en ratas hipertensas espontáneas (SHR) a excitabilidad (NHE) como modelo animal de eractividad con déficit de atención (ADHD) (As av. Brain Res. .95 ( 1) : 23-33 , 1998). Est éticamente alterados muestran episodios incr anza que tienen duración más corta de lo que s ímales normales. Una única inyección de L-NAME dujo un incremento en la duración de la cria ilar, usando 7-NINA de mayor selectividad servó un incremento de la duración de la cria inistración rápida (i.p.), mientras que una ún eración lenta o una dosis múltiple de liberació D SO) dieron por resultado el efecto agoniza la hiperlocomoción inducida por PCP y ucido por PCP en la inhibición prepulso del az puesta acústica (Johansson et al., Pharmaco (5) :226-33, 1999) . Estos resultados sugieren el c S en la psicosis. En consecuencia, la administ puesto de la invención a un individuo afecta l para el tratamiento de esta u otras enf stornos relacionados. umatismo cefálico El mecanismo de daño neurológico en pa umatismo cefálico es paralelo al del rebrovascular y se relaciona con el influjo exc lcio debido a la liberación excesiva de glutama idativo y la producción de radicales libres po tocondrial e inflamación (Drug & Market Developm ro cardiaco por hipotermia El paro cardiaco por hipotermia (HCA) es una t a proteger contra el daño isquémico en la cirug ndo el cerebro es sensible a daño durante el errupción del flujo sanguíneo. Se han usado dive roprotectores como agentes coadyuvantes duran evé que los reductores de la producción de ó rante HCA den por resultado mejoramiento de rológica. Esto se basa en estudios previos que e la exocitotoxicidad por glutamato desempeñ ortante en el daño neurologico inducido por HCA ., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107:776-87, 1994 ., Ann. Thorac. Surg. 59:579-84, 1995) y que el citotoxicidad por glutamato (Dawson y Snyder, .5147-59, 1994) . En un estudio en 32 perros s rotoxiciáad y enfermedades neurodegenerativas La disfunción mitocondrial , la excitoto tamato y el daño oxidativo inducido por radi ecen ser las patogenias subyacentes de muchas rodegenerativas , que incluyen esclerosis lateral S) , enfermedad de Parkinson (PD) , Enfermedad ) y Enfermedad de Huntington (HD) (Schulz et al. chem. 174 ( 1-2 ) : 193-197 , 1997; Beal , Ann. Neurol . 5) y el NO es un mediador primario de estos mec mplo, se demostró en Dawson et al., en PNAS 71, 1991, que los inhibidores de NOS tales como 7 vienen la neurotoxicidad causada por N-metil-D inoácidos excitatorios relacionados .
) Enfermedad de Parkinson Los estudios también demostraron que el NO gen eNOS, tienen lesiones reducidas en la sus pués de la inyección de MPP+ en el estriado. En mates, 7-NI ejerce un profundo efecto neuro iparkinsoniano tras la exposición a MPTP (Hant ture Med. 2:1017-1021, 1996) al igual que el ecífico L-NAME (T.S. Smith et . al. Neurorepo 8-2600) . Estos resultados sugieren que la admin dosis apropiada de un inhibidor de NOS como, compuesto de la invención, puede ser benefi tamiento de la enfermedad de Parkinson.
) Enfermedad de Alzheimer (AD) La patología de AD se asocia con placas filtradas con microglia y astrocitos activados croglia de rata cultivada se expone a beta-amil stacada liberación microglial de óxido nítrico, ientes con PD (Uitti et al . , Neurology 46(6) :15 un estudio preliminar controlado por placebo demencia vascular o de tipo Alzheimer, el an A memantina se asoció con mejores puntuaci resión Clínica Global de Cambio y la Escala de ductual para Pacientes Geriátricos (Winblad y P Geriatr. Psychiatry 14:135-46, 1999) . Estos ieren que la administración de una dosis apr ibidor de NOS como, por ejemplo, un compu ención, puede ser beneficiosa en el tratamiento ) Esclerosis lateral amiotrófica La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) es un rodegenerativa fatal caracterizada por la muer neuronas motoras. Las evidencias acumuladas sug togenia de ALS es la insuficiente depuración de la ALS . Estos resultados sugieren que la admin dosis apropiada de un inhibidor de NOS como, compuesto de la invención, puede ser benefi tamiento de la ALS .
) Enfermedad de Huntington La patogenia de la enfermedad de Hunting gina de una mutación en la cual la proteína Htt excitotoxicidad, estrés oxidativo y apoptosis, les el exceso de NO tiene un papel neto (Pete . Neurol. 157:1-18, 1999) . El daño oxidativo e incipales consecuencias de los defectos del metab rgía y está presente en modelos de HD de ección de excitotoxinas e inhibidores mitoco tersen et . al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999) . Est tocondrial se asocia con la pérdida neuronal ostrado clínicamente que el antagonista de NMD ora las disquinesias coreiformes en HD (Verhag ., Neurology 59:694-699, 2002). Debido al papel d rotoxicidad mediada por NMDA, se espera que los nNOS, especialmente los que tienen mezcla de combinaciones de fármacos con actividad de nbién serán útiles para reducir los efectos o l HD. Por ejemplo, el pretratamiento de ra roindazol atenúa las lesiones del estriado de inyecciones estereotáxicas de malonato, una duce a una condición similar a la enfermedad d bbs et. al., Ann. Rev. Pharm. Tox. 39:191-220, elo de ratón transgénico R6/1 de HD que expresa ano mutado, una repetición 116 CAG, en ratones semanas muestra un aumento progresivo de la I roprotector , con niveles disminuidos a las respondientes a un mecanismo protector comitante con los niveles de SOD, los nivele endientes de NOS eran iguales para ratones de 1 ones WT y R6/1, pero aumentaron significativame anas y disminuyeron a las 35 semanas respecto de control. Los niveles de expresión de nNOS tambié ablemente respecto de los controles a las 19 s cendieron significativamente respecto de los con semanas. No se observaron diferencias significa eles de expresión de eNOS, ni se pudo detectar p ante la progresión de la enfermedad. La expresió gresiva de la enfermedad, medida por incre rdida de peso, comportamiento de apretar l aimientos horizontales y verticales, concuer los controles con altos niveles de dosis de L ultados demuestran que la administración de opiada de un inhibidor de NOS como, por puesto de la invención, puede ser benefic tamiento de la HD.
) Esclerosis múltiple (MS) La MS es una enfermedad desmielinizante infl que incluye citoquinas y otros mediadores in hos estudios sugieren que el NO y su deriv oxinitrito están implicados en la patogenia de al. J. Neurol. 250 (5 ) : 588-92 , 2003; Calabr rochem. Res. 28 (9) : 1321-8 , 2003). En ence toinmune experimental (EAE) , un modelo de MS, lo S están ligeramente aumentados en la médula espi y el tratamiento con 7-nitroindazol da por neurotoxicidad inducida por metanfetamina puede tratamiento con inhibidores de NOS in vi tro (S . N.Y. Acad. Sci. 801:174-186, 1996) y en mode vivo (Itzhak et al . , Neuroreport 11 (13 ): 2943-6 o similar, el inhibidor selectivo de nNOS AR-kg s.c en ratones, pudo prevenir ' la pérdida anfetamina de la proteína de neurofilamento NF6 ratón y prevenir la pérdida de dopamina y ácido riatal (HVA) (Sánchez, et al., J. Neurochem. 85 3 ) . Estos resultados demuestran que la administr is apropiada de un inhibidor de NOS como, por puesto de la invención, puede ser benefic tamiento de neurotoxicidad inducida por metanfet La administración de un compuesto de la inve combinación con otro agente terapéutico como, Una etapa clave en el proceso de recompensa y ucida por drogas es la regulación de la li amina por las neuronas dopaminérgicas mesol icación crónica de cocaína altera la expré teína clave que controla el nivel sináptico de l transportador de dopamina (DAT) . > ) Adicción a cocaína Los estudios han demostrado que los oadministran estimulantes en forma consisten ravenosa y que la dopamina es esencial en su fuerzo. Recientemente se demostró que las tienen NO se localizan junto con la dopamina triado y del área del tegumento ventral, y que ular la liberación de dopamina (DA) pr timulantes. La administración de antagonistas del tidad de autoadministración y al incrementar e errespuesta entre sucesivas inyecciones de cocaí arth, Soc. Neurosci. Abs. 22:703, 1996). Esto i ibicion de NOS por compuestos de la invención pu a el tratamiento de la adicción de cocaína .
) Síntomas de tolerancia inducida y de ab fina/opioides Existen numerosas evidencias que avalan el pap vías de NO en la dependencia a opioides en ani lactantes. Los roedores adultos o recién nacido sulfato de morfina desarrollan compor stinencia después de la precipitación con nal tomas de abstinencia después de iniciar tra ltrexona se pueden reducir por administración de NOS, tales como 7-NI o L-NAME (Zh utilidad en el tratamiento de la tolerancia tomas de abstinencia a morfina/opioides .
) Tolerancia y dependencia al etanol Entre los factores que incluyen la dependencia tolerancia a los efectos del etanol es u ortante, debido a que favorece el hábit geradamente bebidas alcohólicas (Le y chopharmacology (Berl.) 94:479-483, 1988). En u as, la tolerancia a etanol con incoordinaci otermia se desarrolla rápidamente y puede ser b inistración i.c.v de 7-NI sin alterar las co rebrales de etanol ( azlawik y Morato, Brain (2):165-70, 2002) . En otros estudios, la inhib n L-NAME (Rezvani et al., Pharmacol. Biochem, Be 0, 1995) o por inyección i.c.v. de nNOS antisent antagonista de N DA, puede ser útil para el tr endencias químicas y drogadicciones . lepsia La coadministración de 7-NI co iconvulsivantes , como carbamazepina, muestra érgico protector contra convulsiones del tipo a as con concentraciones que no alteran el atorio (Borowicz et al., Epilepsia 41(9:112-8 secuencia, un inhibidor de NOS como, por puesto de la invención, solo o en combinaci nte terapéutico como, por ejemplo, un agente ant de ser útil para el tratamiento de epilepsia o ilar. Los ejemplos de agentes antiepilépticos de combinación de la invención incluyen c apentina, lamotrigina, oxcarbazepina, feniloína tración glomerular sin afectar la presión arteri flujo sanguíneo renal (Sigmon et al., Gen . (2) : 5-100, 2000) . Tanto el inhibidor no selectiv E, y el de nNOS, 7-NI, normalizan la hiperfilt animales diabéticos (Ito et al., J. Lab 8 (3 ): 177-185 , 2001). En consecuencia, la administ puesto de la invención puede ser útil para el tr nefropatía diabética . falea por uso excesivo de medicación La cefalea por uso excesivo de medicación (?? el uso excesivo de combinación de analgésico rbitúricos, aspirina, 1STSAID, cafeína y tripta oblema común que limita la utilidad de est dicaciones (Diener y Limmrot . Medication-overuse rldwide problem. Lancet Neurol. 2004: 3, inistra en exceso (Zeeberg et. al. Cephalalgi 2-1198) . Los pacientes con MOH generalmente no icaciones preventivas mientras usan medicacione la actualidad, el tratamiento de elección par continuación de la medicación, aunque a menudo s tomas de abstinencia tales como náuseas, stornos del sueño. Si bien los pacientes co alea de tipo tensional que padecen MOH e in icacion durante 2 meses tienen reducción de la f aleas (45%) , muchos pacientes no mostraron c pués de la interrupción o mostraron agravami faleas (Zeeberg et . al. Cephalalgia 2006: 26, 1 secuencia, aún queda una gran necesidad no c cientes que padecen MOH.
Se cree que ciertas características de MOH, inistración repetida de medicaciones para la mplo, triptanos) da por resultado sensibiliza re diferentes fármacos utilizados para tratar c bios de la plasticidad sináptica incluyen cam eles intracelulares de calcio y óxido nítrico. L padecen cefalea crónica, migraña y los pacie stran niveles aumentados de niveles de nitrato e consecuencia, es muy probable que el desar sibilización en MOH sea medada por los cam eles de NO y calcio en el SNC (Sarchielli et . ide pathway, Ca2+, and serotonin content in tients suffering of chronic daily headache. Cepha ; 810-816) . Dado que el desarrollo de la se ntral es mediada por nNOS (Cizkova et. al. Brain 02; 58(2) : 161-171, Choi et.' al. J. Neurol. Sci.
La nNOS constituye más del 90% del total d estino delgado. Si bien iNOS está present stitutiva, representa menos del 10% del t ividad de NOS, y eNOS es esencialmente indete estino (Qu XW et. al. Type I nitric oxyde synth predominant NOS en rat small intestine. R telet-activating factor. Biochim Biophys Acta 1-217) . Se cree que la principal función de estino es la regulación de la motilidad intesti la transmisión de señales neuronales en los comp i sistema nervioso. El NO regula el tono fínter en el esófago inferior, el píloro, el esfí el ano. El NO también regula el reflejo de acó ndus y el reflejo peristáltico del intestino. E s inhibidores de NOS retrasan el vaciamiento g mitir la absorción eficiente de nutrientes en gado, y a menudo se observa después de la gast secuencia, la administración de un compuesto de de ser útil para el tratamiento de trointestinales tales como síndrome de ver puestos de la invención también se pueden tar otros síndromes intestinales irritables. or visceral El dolor visceral es la forma más común de do las formas de dolor más difíciles de trata ceral es distinto del dolor somático y en scribe como un dolor originado en las cavidade ternos del cuerpo que tiene cinco característica soriales importantes: (1) no se produce en todos scerales (por ejemplo, hígado, riñon, pulmón) ; {2 onómica y otra con fenómenos sensores tales co unda teoría sugiere una clase homogénea única d soriales que son activos a frecuencias baj uiadoras normales) o a frecuencias de acti ducidas por señales de dolor intenso) . Sin udios indican que las visceras se inervan con d eptores sensoriales nociceptivos : um incipalmente receptores mecánicos hallados as, pulmones,' vías respiratorias, esófago, sis estino delgado, colon, uréter, vejiga urinaria activados por los estímulos nocivos) y re ifican para el umbral de baja intensidad que tímulos inocuos y nocivos (corazón, esófago, c inaria y testículos) . Aún otra teoría sugiere u fibras aferentes que normalmente no respo El dolor visceral puede resultar de neoplasía, ión. Por ejemplo, el dolor visceral puede ser enfermedad o lesión a un órgano interno, que re as partes del cuerpo. Los compuestos de la inven pueden usar para tratar dolor visceral que es, undario al síndrome de colon irritable, síndrom lamatorio, pancreatitis, diverticulitis , en hn, peritonitis, pericarditis, hepatitis, ^ itis, colecistitis, gastroenteritis, en menorrea, cistitis intersticial, prostatitis, pepsia gastrointestinal superior, cólico ren liar; dolor visceral que es secundario a una e ado, riñon, ovario, útero, vejiga, intestin fago, duodeno, intestino, colon, bazo, páncrea razón o peritoneo; dolor visceral que proviene de Formulaciones de combinación y sus usos Además de las formulaciones antes descritas, s o más compuestos de la invención en combinaci ntes terapéuticos. Por ejemplo, uno o más comp ención se pueden combinar con otro inhibidor mplos de inhibidores de utilidad con este fin i itación, los descritos en las Patentes US 41,595 y 7,375,219; las Solicitudes de 127,158, 09/325,480, 09/403,177, 09/802,086, /740,385, 09/381,887, 10/476,958, 10/483,140, /678,369, 10/819,853, 10/938,891, 11/436,393, /054,083, y 12/272,656, Publicaciones interna 36871, WO 98/24766, WO 98/34919, WO 99/10339, W 99/62883.
En otro ej.emplo, uno o más compuestos de la enérgicos incluyen clonidina, lofexidina y pro mplos no limitantes de antagonistas de cole luyen L-365, 260; CI-988; LY262691; S0509, o 1 la patente US 5,618,811. Los ejemplos no l nistas de 5HTÍB/ID que se pueden usar en combin puesto de la invención incluyen dihi triptano, frovatriptano, naratriptano, natriptano, donitriptano o zolmitriptano . Los itantes de antagonistas de CGRP que se pue binación con un compuesto de la invención inclu quinina tal como se describe en la publicación i 97/09046, los antagonistas no peptídicos tal scritos en las publicaciones internacionales WO /32649, WO 98/11128, WO 98/09630, WO 98/56779, W ros antagonistas tales como SB- (+) -273779 o BIBN- A. 40,822, 5,378,803, 5,410,019, 5,411,971, 22,354, 5,446,052, 5,451,586, 5,525,712, 36,737, 5,541,195, 5,594,022, 5,561,113, 04,247, 5,624,950 y 5,635,510; las P ernacionales WO 90/05525, WO 91/09844, WO 06079, WO 92/12151, WO 92/15585, WO 92/20661, 92/21677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 9 /01159, WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, 93/06099, WO 93/1007.3, WO 93/14084, WO 9 /21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 9 /02158, y WO 98/07694; las Publicaciones de Pate 4942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428 3132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514 5240, 520555, 522808, 528495, 532456, y 591040. otonina/noradrenalina (SNRI) , antagonistas enoreceptores, antidepresivos noradrené otoninérgicos específicos (NaSSA) y antidepresiv Los ejemplos no limitantes de inhibido aptación de noradrenalina incluyen tricíclico ciarias y tricíclicos de aminas secundarias mplo, adinazolam, aminaptina, amoxapina, exiptilina , desmetilamitriptil ina , desmetilc exiptilina , desiprámina, doxepina, dotiepina, ipramina, óxido de imipramina, iprindole, rotilina, melitraceno, metapramina, nor rtriptilina, noxiptilina, opipramol, perlapina, zotilina, propizepina, protriptilina, aneptina, - trimipramina, óxido de trimipraminaamil S sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores s oaminooxidasa incluyen, por ejemplo, iso elzina, tranilcipromina y selegilina, y macéuticamente aceptables. Otros inhib oaminooxidasa de utilidad en una combinación de luyen clorgilina, cimoxatona, befloxatona, inaprina, BW-616U (Burroughs Wellcome) , rroughs Wellcome) , CS-722 (RS-722) (Sankyo) , E-2 mina, harmalina, moclobemida, FarmaProj ects 397 41-1049 (Roche) , RS-8359 (Sankyo) , T-794 (Tana loxatona, K-Y 1349 (Kalir e Youdim) , LY-51641 1768 (Lilly) , M&B 9303 (May & Baker) , MDL 7 rrell) , MDL 72392 (Marión Merrell) , sercloremina S sales farmacéuticamente aceptables. Los ersibles adecuados de monoaminooxidasa que se p nazolam, alaproclato, amínaptina, amitriptilina, amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, az inaprina, befuralina, bifemelanO; binodalina, faromina, caroxazona, cericlamina, cianopramina , alopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil exiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepia, fexina, estazolam, etoperidona, fengabina, otraceno, idazoxan, indalpina, indeloxazina , le oxetina; medifoxamina, metralindola, mianserina tirelina, nebracetam, nefopam, nialamida; fluoxetina, orotirelina, oxaflozana, pinazepam, anserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, lbutiamina, sulpirida, teniloxazina , oliberina , tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, raliprida, viqualina, zimelidina y zometrapiña, obemidona, loperamida, levorfanol, levometadona, tazinol, metadona, morfina, morfina-6- bufina, naloxona, oxicodona, oximorfona, idina, piritramida, propoxilfeno, re fentanilo, tilidina y tramadol .
En aun otro ejemplo, se pueden usar iinflamatorios tales como agentes esteroides iinflamatorios no esteroides (NSAID) , en combina ás compuestos de la invención. Los ejemplos no 1 ntes esteroides incluyen prednisolona y cor mplos no limitantes de NSAID incluyen acemetaci lecoxib, deracoxib, diclofenac, diflunisal, fenamato, etoricoxib, fenoprofeno, ácido rbiprofeno, lonazolac, lornoxicam, ibuprofeno, i oxicam, kebuzona, ketoprofeno , ketorolac, ilbutoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -3 (2H) -pir (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- ten-l-ona) . Los compuestos de la invención tambi r en combinación con acetaminofeno .
Cualquiera de las anteriores combinaciones s a tratar cualquier enfermedad, trastorno cuada. Los ejemplos de usos para combinaci puesto de la invención y otro agente ter criben a continuación. binaciones de opioides-inhibidores de NOS en d uropático La lesión nerviosa puede conducir a estad rmales denominados dolor neuropático. Algú tornas clínicos incluyen alodinia táctil ciceptivas a estímulos normalmente inocuos) , El dolor neuropático puede ser particularment tratamiento con opioides (Benedetti et al . , Pain 8) y aun se considera relativamente re lgésicos opioides (MacFarlane et al., Pharmacol. 1997; Watson, Clin. J. Pain 16:S49-S55, 2000). entó gradual de las dosis puede superar ctividad de los opioides, es limitada por undarios crecientes y la tolerancia. Es sa inistracion de morfina activa el sistema NOS, lo acción analgésica de este fármaco (Machéis uroReport 8:2743-2747, 1997; Wong et al., Br. :587, 2000; Xiangqi y Clark, Mol. Brain. Res 01) . Sin embargo, se ha demostrado que la a stémica combinada de morfina y L-NAME puede odinia mecánica y por frío en dosis subumbrales e dministración de L-NAME o 7-NI con un agonista lta, o kappa selectivo (Machelska et al., J. Pha er. 282 : 977-984, 1997) .
Si bien los opioides son una terapia import tamiento de dolor moderado a severo, ade ituales efectos secundarios que limitan su úti rte paradójica aparición de hiperalgesia i ioides en realidad puede tornar a los pacientes dolor y potencialmente agravar su dolor (Ang esthesiology, 2006, 104(3), 570-587; Chu et . 06, 7(1) 43-48) . El desarrollo de tolerancia e ducida por opioides concuerda con los niveles a oducción de NO en el cerebro. La respuest ducida a opioides sé debe a una respuesta gulada en forma ascendente inducida por NO binaciones de antidepresivos-inhibidor de NOS p nico, el dolor neuropático, la cefalea crónica o Muchos antidepresivos se usan para el tratamie ropático (McQuay et al., Pain 68 : 217-227 , 1996 mkins et al., Am. J. Med. 111:54-63, 2001), vés del sistema serotoninérgico o noradrenér úa como neuromodulador de estos sistemas ( lton, Annu. Rev. Physiol. 57:683, 1995). Se h 7-NI potencia la liberación de noradrenalina nista del receptor de acetilcolina nicotínico Ü transportador de NA (Kiss et al., Neuros 5:115-118, 1996). Se ha demostrado que la a cal de antidepresivos, como paroxetina, t ipramina disminuye los niveles de NO en el hipoca al., Brain Res. 959:128-134, 2003). Es probab binaclones de agonistas de serotonina agonístas de CGRP e inhibidor de NOS en migraña La administración de trinitrato de gliceril ante de NO, induce cefaleas inmediatamente e males y da por resultado crisis de migraña r rañosos con un periodo de latencia de 4-6 horas , Pain 38:17-24, 1989) . En pacientes con crisis niveles de CGRP (péptido relacionado con citonina) , un potente vasodilatador, en la arte correlaciona con el inicio y la ablación d raña (Durham, Curr. Opin. Investig. Drugs 5(7) :7 sumatriptano , un fármaco antimigraña con afin eptores de 5HTiB, 5HTiD, y 5HT1F, reduce la cefal ucida por GTN y en paralelo contrae las arteria extracerebrales (Iversen y Olesen, Cephalag ieren que una combinación de un compuesto de la agonista selectivo o no selectivo de 5?? agonista de CGRP, tales como las combina eritas, serían de utilidad para el tratami raña . posiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención de preferencia composiciones farmacéuticas para la administraci anos en una forma biológicamente compatible adec inistración in vivo. En consecuencia, en otro sente invención provee una composición farm prende un compuesto de la invención en me luyente, portador o excipiente adecuados .
Los compuestos de la invención se pueden usar base libre, en la forma de sales, solvat ransdérmica y se formulan las composiciones farm secuencia. La administración parenteral incluye inistración intravenosa, intraperitoneal , ramuscular, diransepitelial , nasal, in ratecal, rectal y tópica. La administración pare una infusión continua durante un periodo selecc Un compuesto de la invención se puede adminis al, por ejemplo, con un diluyente inerte o con estible asimilable, o se puede incluir en latina dura o blanda o se puede comprimir en comp ede incorporar directamente en el alimento de la administración oral terapéutica, un compu vención se puede incorporar con un excipiente rma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucal psulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y cimiento de microorganismos. Se describen los pr componentes convencionales para la selección y pr mulaciones adecuadas, por ejemplo, en armaceutical Sciences (2003 - 20th edition) y e ates Pharmacopeia : The National Formulary (US licado en 1999.
Las formas farmacéuticas adecuadas para us cluyen soluciones o dispersiones acuosas estéri tériles para la preparación extemporánea de spersiones estériles inyectables. En todos lo rma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el pueda administrar con facilidad mediante una jer Las composiciones para administración nasa rmular convenientemente como aerosoles, gota lvos . Las formulaciones en aerosol generalmente ipado con una válvula medidora que se descarta ndo la forma de dosificación comprende un di osol , contiene un propulsor, que puede s primido, tal como aire comprimido . o un propuls como fluoroclorohidrocarbono . Las formas de dos osol también pueden adoptar la forma de un at ba .
Las composiciones adecuadas para la administra lingual incluyen comprimidos, grageas y pastill principio activo se formula con un portado car, acacia, tragacanto o gelatina y gli posiciones para administración rectal están con la forma de supositorios que contienen una base supositorio, tal como manteca de cacao.
Los compuestos de la invención se pueden admi piedades farmacodinámicas del compuesto; e inistración; la edad, salud, y peso del r turaleza y extensión de los síntomas; la fre atamiento, y el tipo de tratamiento concurre iera; y la tasa de depuración del compuesto e atado. Un experto en la técnica podrá de sificación apropiada sobre la base de l teriores. Los compuestos de la invención ministrar en principio en una dosis adecuada q ustar tal como se requiera, según la respuesta neral, se pueden obtener resultados satisfactorio mpuestos de la invención se administran a un h sis diaria de entre 0,05 mg y 3000 mg (medid lida) . Una dosis de preferencia varía entre 0,0 n mayor preferencia entre 0,5-50 mg/kg. ándares cuando se administran solos. En este cas los compuestos combinados deben proveer apéutico .
Además de los usos terapéuticos antes men puesto de la invención también se puede usar gnósticos, ensayos de búsqueda y como her estigación .
En ensayos de diagnóstico, un compuesto de de ser de utilidad para identificar o detectar NOS. Para dicho uso, el compuesto puede teñe iactiva (tal como se describe en otra parte en se pone en contacto con una población de cé anismo. La presencia de marca radiactiva en de indicar actividad de NOS.
En análisis de búsqueda, un compuesto de la bién se puede colocar una marca radiactiva al invención. ayos de inhibición de NOS in vitro Se halló que los compuestos de la present iben una inhibición selectiva de la isoforma neu OS) . Los compuestos pueden ser examinados en cacia al inhibir preferentemente nNOS respecto S por un experto en la técnica, por ejemplo, odos descritos en el Ejemplo 34 de la present abajo.
Los siguientes ejemplos no limitativos son ilu presente invención: MPLOS mplo 1: Síntesis de N- (4- (2- (l-metilpirrolidi xocroman-7-il) iofeno-2-carboximidamida (1) itro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona : Se erdo con el procedimiento informado en J. Chem. 03, 1120-1128. (2- (l-Metilpirrolidin-2-il) etil) -7-nitro-2H-benzo zin-3 (4H) -ona : Una suspensión de zo[b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.5 g, 2.575 mmol) , 2- (2-cloroetil) - 1-metilpirrolidina (0.94 g, 5.15 .19 g, 1,287 mmol), y K2C03 (2.13 g, 15.452 mmol) 0 mi) se agitó a temperatura ambiente toda l ras) . La reacción se diluyó con agua (150 mi) , y extrajo en acetato de etilo (2 x 25 mi) . etato de etilo combinadas se lavaron con salmue secaron (Na2S0 ) . El solvente se evaporó, y el uto se purificó por cromatografía en columna (3: OH) :CH2C12) para obtener el compuesto del títu 04 mmol) en etanol seco (5 mi) se trató con Pd-C purgó con gas hidrógeno. El matraz se evacuó es con gas hidrógeno. La reacción se agitó a iente bajo atmósfera de hidrógeno (presión de ba oras. La reacción se filtró a través un taco de ó con metanol (3 x 10 mi) . Las fases orgánica evaporaron para obtener el compuesto del tít .44 g, cuantitativo) en forma de sólido. 1H RM 9-1.51 (m, 2H) , 1.56-1.66 (m, 2H) , 1.76-2.06 ( , 3H) , 2.88-2.94 (m, 1H) , 3.74-3.86 (m, 2H) , 4 01 (s, 2H) , 6.22 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6.26 (dd, 1H ) 6.82 (d, 1H, J=8.4 Hz) ; ESI-MS (m/z, %) : 276 (I (4- (2- (l-Metilpirrolidin-2-il) etil) -3-oxocroman-7 arboximidamida (1) : Una solución de 7-a tilpirrolidin-2-il) etil) -2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 . Las fases de CH2C12 combinadas se lavaron mi) y secaron (Na2S04) . El solvente se ev erial en bruto se purificó por cromatografía :95 (NH3 2 M en OH):CH2Cl2) para obtener el c ulo 1 (0.155 g, 93%) en forma de sólido. 1H RM 6-1.65 (m, 4H) , 1.64-2.13 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H , 1H) , 3.86-3.93 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 6.49-6. 7-7.10 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H, J-5.4 Hz) , 7.73 ( ) ; ESI-MS (m/z, %) : 385 (MH+, 68), 274 (46), 193 S calculado para C20H25NO2S (MH+) , calculado servado : 385.1687; Pureza por HPLC 98% por área, mplo 2 : Síntesis de N- (4- (2- (1-metil )etil) croman-7-il) tiofeno-2-carboximidamida (2) 12 mmol, solución 1.0 M en THF) se trató gota a no-4- (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil) -2H-benzo [b zin-3 (4H) -ona (0.29 g, 1.053, mmol) en THF seco ( mezcla resultante se llevó a temperatura ambient a la noche. La reacción se inactivo cuidadosa ción secuencial de agua (0.16 mi), solución .16 mi), y agua (0.16 mi) . La reacción se filtr tar durante 30 minutos a temperatura ambiente y Cl2 (3 x 10 mi) . Las fases combinadas d poraron, y el material en bruto se p matografía en columna (5:95 (NH3 2M en eOH) : ener el compuesto del título (0.23 g, 84%) abe. XH RMN (DMSO-d6) d 1.28-1.45 (m, 2H) , 1.56-1 5-2.10 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.88-2.95 (m, 1H , 4H) , 4.08 (t, 2H, J=4.8 Hz) , 4.36 (s, 2H) , peratura ambiente durante 24 horas. La reacció solución saturada de NaHC03 (20 mi) , y el rajo en CH2C12 (2 x 20 mi) . Las fases combinad lavaron con salmuera (15 mi) y secaron (Na2S04) . evaporó, y el material en bruto se p matografía en columna (5:95 (2 M NH3 en MeOH) : ener el compuesto del título 2 (0,22 g, 75%) ido. XH RMN (D SO-d6) d 1.35-1.52 (m, 2H) , 1.58-1 2-2.08 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.90-2.97 (tn, 1H , 4H) , 4.16 (t, 2H, J=4.5 Hz) , 6.22-6.34 (m, 4 , J=8.4 Hz) , 7.06 (dd, 1H, J=3.9, 5.1 Hz) , 7.55 ( ) , 7,68 (d, 1H, J=3. Hz) ; ESI-MS (m/z, %) : 37 O (56), 186 (100), 128 (81); ESI-HRMS cal H27N4OS (MH+) , calculado: 371.1900, observado reza por HPLC 98.2% por área. mplo 3: Síntesis de N- (3-oxo-4— (2— (pirrolidin -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-7-il) tiofeno-2-boximidamida itro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona : Se prepar el procedimiento informado en J. Chem. Resear 0-1128. itro-4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -2H-benzo [b] [1 ,4 evaporó, y el material en bruto se p matografía en columna (3:97 (NH3 2M en eOH: ener el compuesto del título (0.49 g, 65%) ido. ? RMN (DMS0-d6) d 1.62-1.70 <m, 4H) , 2.46- reció con resonancia de DMSO-d6) , 2.60 (t, 2H, 08 (t, 2H, J=6.9 Hz) , 4,80 (s, 2H) , 7.44 (d, 1H 80 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 7,96 (dd, 1H, J=2.1t 9.0 /z, %) : 292 (MH+, 100) . mino-4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -2H-benzo [b] [1 , 4 4H)-ona: Una solución de 7-nitro-4- (2- (pirrolidi -benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.46 g, 1.579 mmo co (5 mi) se trató con Pd-C (~ 0,05 g) y se p drógeno. La reacción se agitó bajo atmósfera resión de balón) durante 4 horas. La reacción avés de un taco de celita y se lavó con metanol (3-OXO-4- (2- (pirrolidin-l-etil) -3 , 4-dihidro-2H- zo[b] [1,4] oxazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida lución de 7-amino-4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.125 g, 0.478 mmol) en et ) se trató con yodhidrato de metiltiofeno-2-ca .27 g, 0.956 mmol) a temperatura ambiente. sultante se agitó durante 2 días. La reacción lue solución de NaHC03 saturado (20 mi), y el rajo en CH2C12 (2 x 20 mi) . Las fases de CH2C12 c aron con salmuera (15 mi) y se secaron (Na2S04) . evaporó, y el material en bruto se p tnatografía en columna (3:97 (2 M NH3 en eOH: tener el compuesto del título 3 (0.16 g7 90%) lido. ? R N (DMSO-d6) d 1.64-1.72 (m, 4H) , 2.46-arece con resonancia de DMSO-d^) , 2.60 (t, 2H, mplo 4: Síntesis de N- (4- (2- (pirrolidin-l-i idro-2H-benzo [Jb] [1 , 4] oxazin-7-il) tiofeno-2-carbo itro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona : Se prepar el procedimiento de la bibliografía J. Chem. 3, 1120-1128. itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina: Una s matografía flash en gel de sílice (10% de EtOA uido por 30% EtOAc:70% hexano) . Un sólido a uvo después de secar a presión reducida. (240 m (DMSO-d6) d 7.68 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H) , 7. 7 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6,63 (d, J= .0 Hz, 1H) , 4. , 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H) . itro-4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H- zo [b] [1 , 4] oxazina : Una solución de 7-nitro-3,4 zo [b] [1,4] oxazina (300 mg, 1.665 mmol) en DMF tó con NaH (213 mg, 5.33 mmol, 60% en pes eral) a 0 °C, resultando una suspensión illante. La mezcla se agitó durante 10 minuto dió clorhidrato de 2-cloroetil-pirrolidina (5 l) y la reacción se volvió una suspensión rojo b cción se calentó a 90 °C durante 1 hora y luego J=9.0 Hz, 1H) , 4.18 (t, J=4.2 Hz, 2H) , 3.58-3 3 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.58-2.48 (m, 4H) , 1.70-1 -MS (m/z, %) : 278 (MH+, 100), 98 (20). (4- (2- (Pirrolidin-l-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo zin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : Una suspensión de 7-nitro-4- (2- (pirrolidin-l-i idro-2H-benzo [b] [l,4]oxazina (330 mg, 1.190 m 2 mg, 0.238 mmol , 10% en peso) en EtOH seco (10 gas hidrógeno. La reacción se agitó a temperat ante 1.5 horas bajo atmósfera de hidrógeno lón) . La mezcla de reacción se filtró a través lita y se lavó con EtOH (25 mi) . El filtrado hidrato de. metiltiofeno-2-carbimidotioato (0.6 ?) y se agitó durante tres días a temperatura acción se diluyó con solución de NaHC03 saturad .2 Hz, 2H) , 3.38-3.30 (m, 4H) , 2.64 (t, J=7.2 Hz 8 (m, 4H) , 1.70-1.67 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z, %) ) , 260 (40) , 98 (27) ; ESI-HRMS calculado pa +) : 357.1743, observado: 357.1734; Pureza por área. mplo 5: N— (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3-oxo-3 , 4 zo [b] [1 , 4] oxazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida as) . La reacción se agitó a temperatura ambient a (100 mi) , y el producto se extrajo en acetato 25 mi) . Las fases de acetato de etilo combinada salmuera (20 mi) y luego se secaron (Na2S04) . evaporó, y el material en bruto se p matografía en columna (3:97 (NH3 2M en MeOH: ener el compuesto del título (0.52 g, 76%) ido amarillo. XH RM D SO-d6) d 2.17 (s, 6H) , 6.6 Hz) , 4.07 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 4.79 (s, 2H) , 9.0 Hz) , 7.80 (d, 1H, J=2.7 Hz) , 7.96 (dd, 1H, ) ; ESI-MS (m/z, %) : 266 (MH+, 100), 221 (66). mino-4- (2- (dimetilamino) etil) -2H-benzo [b] [1 , 4] ox : Una solución de 4- (2- (dimetilamino) etil) zo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.5 g, 1.884 mmol co (5 mi) se trató con Pd-C (-0.05 g) y se p 1 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 6.25 (dd# 1H, J=2.7 , 8.5 H , J=8.4 Hz) ; ESI-MS (m/z, %): 236 (MH+ , 31), 191 4- (2- (Dimetilamino) etil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-ben zin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida (5) : Una sol ino-4- (2- (dimetilamino) etil) -2H-benzo [b] [1,4] -oxa (0.125 g, 0.531 mmol) en etanol seco (510 ml) hidrato de metiltiofeno-2-carbimidotioato (0. ?) a temperatura ambiente y se agitó toda l ras) . En este momento, se añadió yodhidrato de arbimidotioato (0.3 g, 1.062 mmol) adicional, y tinuó por otras 24 horas. La reacción se diluyó NaHC03 saturado (20 ml) , y el producto se extr x 20 ml) . Las fases de CH2C12 combinadas se lmuera (15 ml) y secaron (Na2S04) . El solvente material en bruto se purificó por cromatografí mplo 6: Síntesis de N- (4- (2- (dimetilamino) etil) - benzo [b] [1 , 4] oxazin-7-il) tiofeno-2-carboximidami itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina : Par erimentales y datos de espectros completos, ver -Dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) ) etanamina : Una solución de 7-nitro-3,4 zo [b] [1 , 4] oxazina (240 mg, 1.33 mmol) en DMF rajo en EtOAc (2 x 12 mi) . Las fases orgánicas c arón con salmuera (3 x 5 mi) , se secaron (Na2S0 concentraron. El residuo se sometió a cromatogra de sílice: CH2C12 seguido por 5:95 (NH3 2M en a. dar un sólido amarillo/anaranjado (210 mg, SO-d6) d 7.75 (dd, J-2.7, 9.0 Hz, 1H) , 7.48 ( ) , 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.18 (tf J=4.5 Hz, 2H , 4H) , 2.54-2.45 (m, 2H) , 2.23 (s, 6H) . (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] zin-7-il) iofeno-2-carboximidamida (6): Una s N-dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) )etanamina (210 mg, 0 836 mmol) y Pd-C (10% en 084 mmol) en EtOH seco (15 mi) se purgó con gas acción se agitó a temperatura ambiente durante mósfera de hidrógeno (presión de balón) . L cción se diluyó con solución de NaHC03 saturado ducto se extrajo en CH2C12 (3 x 25 mi) . Las fas binadas se secaron (Na2S0 ) y concentraron. El etió a cromatografía flash en gel de sílice H:CH2C12/ seguido por 5:95 (NH3 2M en MeOH):CH2C sólido amarillo (150 mg, 54%) . 1H-RMN (DMS0-d6) .6, 0.9 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1H) .1, 3.9 Hz, 1H) , 6.64 *(d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.35-6 4 (t, J=3.9 Hz, 2H) , 3.33-3.29 (m, 4H) , 2.42 ( ) , 2.19 (s, 6H) ; ESI- S (m/z, %) : 331 (MH+, 100 -HRMS calculado para C17H23N4OS ( H+) : 331.1587 1.1594; Pureza por HPLC : 99.0% por área. mplo 7 : Síntesis de diclorhidrato d ilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin tiofeno-2-carboximidamida (7) loro-1- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) pensión de 7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [jb] [1,4] o 4 mmol) en tolueno anhidro (100 mi) bajo pres itiva se trató gota a gota con cloruro de 2- 91 mi, 48.8 mmol) . La mezcla se calentó a refluj utos y se volvió una solución amarillo br ución se dejó a enfriar a temperatura ambiente, solución de NaHC03 saturado (Í50 mi) . La nsfirió a un embudo de separación, y el product CH2C12 (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas c traron a través de un taco de gel de sílice, C12 (50 mi) , y se concentró para dar un sól g, 88%) . ^H-RMN (DMSO-c¼) d 8.22 (d, J=9.0 Hz , J=2.7, 9.3 Hz, 1H) , 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 4 0 (t, J=4.2 Hz, 2H) , 3.94 (t, J=4.8 Hz, 2H) ; peratura ambiente y se agitó durante 2.5 hora go se filtró a través de un taco de celita, CI2 (500 mi) , y concentró. El residuo se matografía flash en gel de sílice usando EtOAc, 5:97.5 (NH3 2M en MeOH) :CH2C12 para dar un sól .73 g, 76%). ^-RMN (DMSO-d6) d 8.29 (d, J=9.0 H , J=2.7, 9.3 Hz, 1H) , 7.71 (d, J-2.7 Hz, 1H) , 4. , 2H) , 3.93 (t, «7=4.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2. , 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz , 3H) . ESI-MS (m/z, %) : 0) . il (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) -2-rbamato de t r-bu ilo : Bajo presión de argón p lución de 2- (etilamino) -1- (7-nitro-2H-benzo [b] 3H) -il) etanona (7.73 g, 29.1 mmol) , dicarbonat tilo (6.68 g, 30.6 mmol), y trietilamina (8.19 mi 1-7.70 (m, 1H) , 4.36-4.28 (m, 4H) , 3.94-3.92 ( , J=2.7 Hz, 2H) , 1.40, 1.30 (2 x s, 9H) , 1.07-1 -MS (m/z, %) : 388 (MNa\ 50), 366 (MH\ 35), 266 l (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) eti ter-butilo: Una solución amarilla de etil (2- zo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) -2-oxoetil) carbamat ilo (8,7 g, 23,8 mmol) en THF anhidro (50 mi) argón positiva se trató con complejo de boran , 47.6 mi, 47.6 mmol) para dar una solución an cla se sometió a reflujo durante 20 minutos. Lue un baño de hielo y se trató gota a gota con Me solución se agitó durante media hora a temperatu la reacción luego se concentró. El residuo s tnatografía flash en gel de sílice usando 1:9 E a dar un sólido anaranjado (7.5 g, 91%) . 1H-RMN ter-butilo (7 g, 19.92 mmol) y Pd-C (2.11 g, 1.9 peso) en EtOH anhidro (100 mi) se purgó con ga reacción se agitó a temperatura ambiente dura o atmósfera de hidrógeno (presión de balón) . cción se filtró a través un taco de celita y H (50 mi) . El filtrado que contiene 2- zo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) etil (etil) carbamato d trató con yodhidrato de metiltiofeno-2-car 1.36 g, 39.8 mmol) y se agitó toda la noche a iente. La reacción se concentró y luego se divi ución de NaHC03 saturado (150 mi) y CH2C12 (75 mi transfirió a un embudo de separación, y el trajo en CHC12 (2 x 100 mi) . Las fases orgánica secaron (Na2S04) y concentraron. El residuo s omatografía flash en gel de sílice usando una suspensión anaranjada de etil(2-(7 boximidamido) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) et bamato de ter-butilo (4 g, 9.29 mmol) en MeOH ( (30 mi) se sometió a reflujo durante 1 hora. La enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a lo, y luego se añadió NaOH 1N (75 mi) . La soluc un color verde lechoso con una suspensión negr go se trató con CH2C12 (50 mi) y se agitó d a. Después de este momento, la mezcla se tra udo de separación y el producto se extrajo en C ) . Las fases orgánicas combinadas se secaron centraron. El residuo se sometió a cromatogra 1 de sílice usando la siguiente secuencia d Ac; 1:99 (NH3 2M en MeOH) : CH2C12 ; 2,5:97,5 H) :CH2C12; y 5:95 (NH3 2M en MeOH) : CH2Cl2 - S pensión de N- (4- (2- (etilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] oxazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida 03 mmol) en MeOH (3 mi) , bajo presión de argón tó con una solución etérea de HCl 1 (1.51 mi, reacción se agitó a temperatura ambiente duran mezcla luego se concentró para dar un sólido mar mg, 76%) . 1H-RMN (DMS0-d6) d 11.20 (brs, 1H) , , 9.23 (brs, 2H) , 8.67 (brs, 1H) , 8.16-8.08 (m 6 (m, 1H) , 7.04 (d, J=8.4, 1H) , 6.87-6.81 (m, 2H , 2H) , 3.66 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 3.12-2.95 (m, 4H , 2H) , 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS (m/z, % e libre, 100), 260 (95); ESI-HRMS calculado p +, base libre) : 331.1587, observado: 331.1597; C: 95.4% por área. mplo 8: Síntesis de N- (4- (2- (metilamino) etil) - benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidami mino-5-nitrobencentiol : A una suspensión agi robenzo [d] iazol (1.64 g, 9.10 mmol) en etanol ), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.27 (brs, 2H) ; MS- ( +/ 100) , 140 (28) , 124 (35) . itro-2H-benzo [b] [1 , ] tiazin-3 (4H) -ona : A un tada de 2-amino-5-nitrobencentiol (1.72 g, 10. rahidrofurano (10 mi) se añadió bicarbonato de 33.4 mmol) como una solución en agua (40.0 ución rojo oscuro se añadió cloruro de 2-cloroac , 11.12 mmol) . La mezcla resultante, que se ido, luego se agitó a temperatura ambiente toda zcla luego se diluyó con agua y se extrajo tr clorometano . Las fases orgánicas combinadas ltraron y concentraron, y luego cromatografiaro etato de etilo en diclorometano, dando el prod .02 g, 48.0 %) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 11.17 (s, .1 2.7 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.13 ( ediatamente y se calentó con agitación a 90 he. La mezcla luego se enfrió a temperatura uyó con agua y extrajo (2 x acetato de etilo) ánicas combinadas luego se lavaron con una me muera y agua (3x) luego salmuera (lx) . La fase ó, filtró, concentró, y luego se cromatografió e eOH) en diclorometano, dando el producto dese .3 %) . XH RMN (DMSO-d6) d 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H) .3, 2.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 4.11 ( ) , 3.62 (s, 2H) , 2.41 (t, J=6. Hz, 2H) , 2.17 (s, z, %) 281 (M+, 55), 251 (65), 58 (100) .
-Dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) namina : A una solución agitada de 4- (2- (dimetil itro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-3 (4H) -ona (730 mg, 2 trahidrofurano (3 mi) bajo argón se añadió borano io, y luego se extrajo con diclorometano (3x) ánicas combinadas se secaron, filtraron y con go se cromatografiaron en acetato de etilo, dan rillo, y el complejo deseado como un complejo de se usó directamente en la reacción posterior.
A una solución agitada de complejo de N,N- ro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etanamina-bor 45 mmol) en metanol (5 mi) y THF (10 mi) ba adió 10% de Pd-C (132 mg, 0.124 mmol). La mez itó toda la noche á temperatura ambiente. La susp filtró a través de un taco de celita, se matografió en 5% (NH3 2M en MeOH) en diclorometa ducto deseado (106.6 mg, 32.0 %) . XH RMN (DMSO 81 (m, 2H) , 6.81 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 3.81 (t, J= 56 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.06 (t, J=5.1 Hz, 1H) , 2. cipitado, y se añadió trietilamina (3 gotas) p disolución (la reacción se tornó transparente) go se agitó durante el fin de semana. La mez ro luego se diluyó con agua y carbonato de sodi rajo con dielorómetaño (3x) . Las fases orgánica secaron, filtraron y concentraron, y matografiaron en acetato de etilo, dando el prod 9 mg, 100 %) . ¾ RMN (DMS0-d6) d 7.84-7.74 (m, 2H , 2H) , 7.23-7.16 (m, 1H) , 7.03-6.93 (m, 3H) , 3 , 3.73-3.65 (m, 2H) , 3.55-3.50 (m, 1H) , 3.09, 2. 9-3.05 (m, 2H) ; MS-EI : (m/z, %) 373 (M+, 4), 2 0) , 151 (28) . <7-amino-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) etil (met bamato de fenilo : A una solución agitada de ro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil) carbamat il (2- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [ H) -il) etil) carbamato de fenilo: A una solución a amino-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil (metil fenilo (80 mg, 0.233 mmol) en etanol (5 mi) b dió yodhidrato de metiltiofeno-2-carbimidotioa 66 mmol) . La mezcla luego se agitó toda nperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó bonato de sodio y luego se extrajo con dicloro s fases orgánicas combinadas se secaron, centraron, y luego se cromatografiaron en aceta do el producto deseado (72 mg, 68%) . ?? RMN (D S 69 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H) , 7.42-7.34 (m, 2H , 1H) , 7.14-7.05 (m, 3H) , 6.83-6.80 (m, 1H) , 6 ), 6.36 (brs, 2H) , 3.63-3.55 (m, 4H) , 3.49-3. 11, 2.98 (2s, 3H) , 3.06-3.01 (m, 2H) / MS-EI : rió a temperatura ambiente, se diluyó con agua sodio, y se extrajo con diclorometano (5x) . ánicas combinadas se secaron, filtraron y con go se cromatografiaron en 10% (NH3 2M e lorometano, dando el producto deseado (22 mg, SO-dg) d 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=5 7 (tf J=4.4 Hz, 1H) , 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6 ) , 6.29 (brs, 2H) , 3.54-3.51 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H , 2H) , 2.66 (t, J=6.8 Hz , 2H) , 2.32 (s, 3H) ; MS- (M+, 75), 288 (97), 260 (100); EI-HRMS ca H2o 4S2 (M+) , calculado: 332.1129, observado: 332 % por área. mplo 9: Síntesis de N- (4- (2- (dimetilamino) etil) benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) -tiofeno-2-carboximidam o argón se enfrió y se trató en porciones co io (0.677 g, 16.93 ramol) a 5-10 °C. Se añadió rhidrato de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (1.5 l) a 5-10 °C, y la mezcla rojo-marrón heterogéne dejó a calentar a temperatura ambiente. Después peratura ambiente, la mezcla se calentó a 90 °C ante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperat inactivó por la adición de agua (25 mi) , y s Ac. Una pequeña cantidad de NaOH 1 N se alinizar la mezcla a pH -9-10. La fase orgánica fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOA ánicas combinadas se lavaron con salmuera (x 2) 2S04) / filtraron y concentraron para proporcion o oscuro. El material se purificó en gel de síli 5% MeOH/CH2Cl2 / para producir el compuesto d etanamina (0.10 g, 0.398 mmol) y EtOH (10 m entó, comenzó la agitación de la reacción. Se añ (0.042 g, 0.040 mmol), el matraz se evacuó, y etió a hidrogenación en condiciones estándares atmosférica usando un balón) . Después de 3 hora filtró a través un taco de celita y se lavó co ución color durazno pálido, que oscureció de osición al aire, se concentró a aproximadament ducir el compuesto del título. Este compuesto ediatamente en el siguiente paso. ESI-MS (m/z, ) . (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] zin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : A una soluci itada de 4- (2- (dimetilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1 , 4] oxazin-6-amina (0.088 g, 0.398 arón con salmuera, secaron (Na2S04) , f centraron para producir un residuo amarillo. La gel de sílice (cromatografía seca, eluyendo con MeOH) /CH2C12) produjo el compuesto del título 9 residuo amarillo (70 mg, 53,3%). 1H RMN (DMSO-d6 , J=2.7 Hz) , 7.57 (d, 1H, J=5.0 Hz) , 7.07 (dd, 1H ) , 6.59 (d, 1H, J=8.2 Hz) , 6.30 (brs, 2H) , 6.14 ( , 1H, Hz) , 4.18-4.02 (m, 2H) , 3.41-3.25 (m 1 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 2.17 (s, 6H) ; ESI-MS ( +, 100) . lorhidrato de N- (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4 zo[b] [1 , 4] oxazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : imetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxa ofeno-2-carboximidamida (0.065. g, 0.197 mmol) se ?? anhidro (5 mi) y se trató con cloruro de hidr x s, 6H) ; ESI-MS (m/z, %) : 331 (MH+, base libre S calculado para C17H 3 4OS (MH+, base libre) ervado : 331.1579. mplo 10: Síntesis de diclorhidrato d tilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazi feno-2-carboximidamida (10) il (2- (6-nitro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-4 (3H)-il)et fcer-Jutilo: A un matraz purgado con argón, seca i ado con una barra de a itación ma nética extrajo adicionalmente, y las fases orgánicas c arón con salmuera, secaron (Na2S04) , y conce ducto en bruto se combinó con el producto de cción (preparado de acuerdo con el procedimie la omisión de ácido acético) . Los productos c ificaron en gel de sílice eluyendo con 50-70% E a producir el compuesto del título as un resi 0 mg, 34.7%). ¾ RMN (DMSO-d6) d 7.58-7.37 (m, 2H , 1H) , 4.25 (t,. 2H, J=4.2 Hz) , 3.58-3.36 (m, 6H , 3H) , 1.27, 1.18 (2 x s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) ) . (6-amino-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin- (3H) -il) etil (met bamato de ter-butilo: n balón purgado con argón, secado en estufa equi rra de agitación magnética se añadió (2- concentró a un volumen de- ~ 10 mi para producir título que se utilizó inmediatamente en el pas pequeña porción se concentró a sequedad líticos. XH RMN (DMSO-d6) d 6.34 (d, 1H, J=8.3 Hz , 1H) , 5.75 (dd, 1H, J=8.3, 2.3 Hz) , 4.35 (m, 2 J=4.1 Hz) , 3.30-3.15 (m, 6H) , 2.81 (s, 3H) , 1.3 9H) ; ESI-MS (m/z# %) : 308 (MH+ , 90), 252 (100). il (2- (6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [ azin-4 (3H) -il) etil) carbamato de fcer-butilo: A nólica agitada de ter-butil 2- zo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) etil (metil) carbamato 384 mmol) bajo atmósfera de argón se cargó y iltiofeno-2-carbimidotioato (0.219 g, 0.768 lución amarilla resultante se agitó a temperatu spués de 44 horas, se burbujeó argón a través d ducir el compuesto del título en forma de sól 0 mg, 50,0%). XH RMN (DMSO-d6) d 7.68 (d, 1H# J=2 , 1H, J=5.0 Hz) , 7.10-7.03 (m, 1H) , 6.60 (d, 1H 0 (m, 3H) , 6.00 (dd, 1H, J=8.1, 1.6 Hz) , 4.18-4 0-3.21 (m, 6H, aparece con pico de H20) , 2.81 (s 9 (2 x s, 9H) ; ESI- S (m/z, %) : 417 (MH+ , 100). lorhidrato de N- (4- (2- (metilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1 , 4] oxazin-6-il) -tiofeno-2-carboximidamida lución de metil (2- (6- (tiofeno-2-carboxi zo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) etil) carbamato de ter- 0.168 mmol) en MeOH calidad HPLC (10 mi) se rhídrico 3M (0.56 mi, 1.681 mmol). La soluc sultante se calentó a reflujo bajo atmósfer spués de 60 minutos, la reacción se enfrió a biente y se concentró. El residuo se diluyó con -MS (m/z, %) : 317 (MH+, base libre, 100) ; ESI-HR a Ci6H2iN4OS (MH+, base libre): 317.1430; observad mplo 11: Síntesis de N- (4- (2- (pirrolidin-l-i idro-2H-benzo [b] [1,4] iazin-7-il) tiofeno-2-carbo ) mino-5-nitrobencentiol : A una suspensió centraron, dando un sólido anaranjado (4.62 g, SO-de) d 8.12-8.09 (m, 1H) , 7.88-7.85 (m, 1H) , 6 ) , 6.28 (brs, 2H) ; ESI-MS (m/z, %) : 170 (MH\ 100) (2-Cloroetiltio) -4-nitroanilina : A una suspensió mino-5-nitrobencentiol (4.11 g, 24.15 mmol) e ) y agua (10 mi) se añadió hidróxido de sodio (0. 1) . A la solución resultante se añadió 1-bromo-.04 mi, 97 mmol), y la mezcla resultante peratura ambiente durante 3 horas. La mezcla lue acetato de etilo y se lavó con carbonato de so x) . La fase orgánica se secó, filtró y concent lido amarillo oscuro (5.13 g, 91%). XH RM (D S , J=2.7 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H) , ) , 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 3.68 (t, J=7.2 Hz, 2 7.2 Hz, 2H) ; ESI-MS (m/z, %) : 233 (MH+, 100), 216 , 6.58 (t, J-9.0 Hz, 1H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3 ; ESI-MS (m/z, %) : 197 (MH+, 100), 180 (99). itro-4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H-, 4]tiaz±na: Una mezcla de 7-nitro-3,4 zo [b] [1 , 4] tiazina (1 g, 5.10 mmol) , clorhidra roetil) pirrolidina (1.734 g, 10.19 mmol) , y nB 0.255 mmol) en CH2C12 (10 mi) y 50% de solución ) se agitó a temperatura ambiente durante 16 hora diluyó con CH2C12 (25 mi) y agua (50 mi) . L nsfirió a un embudo de separación, y las fases s fase acuosa se extrajo en CH2C12 (2 x 25 mi) ánicas combinadas se secaron (Na2S04) , centraron . El material en bruto de color rojo matografía flash en gel de sílice, luego 1.75-5 H) /CH2C12) para dar 7-nitro-4- (2- (pirrolidin-l-i ) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina (0.63 í) en MeOH (30 mi) se añadió Niquel de Raney (S a) (-30 mg, 2.172 mmol) seguido por hidrato .056 mi, 21.72 mmol), y la mezcla se sumergió e ite precalentado y se sometió a reflujo durant ución se enfrió a temperatura ambiente, se fil un taco de celita, y se lavó con 100 mi de MeOH. bruto se filtró a través de un taco de sílice en MeOH/CH2Cl2) - El solvente se evaporó ? puesto del título en forma de un aceite marrón cuantitativo). 4i RMN (DMSO-d6) d 6.49 (d, J= 6-6.23 (m, 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 3.38-3.35 (m, 2 7.2 Hz, 2H) , 2.97-2.94 (m, 2H) , 2.55 (t, J=7.2 H rs, 4H) , 1.66 (brs, 4H) ; ESI-MS (m/z, %) : 26 0) , 98 (34) . ) , y la fase acuosa se lavó con CH2C12 (5 cciones orgánicas combinadas se lavaron con salm se secaron (Na2S04) . El material en bruto s matografía flash en gel de sílice (CH2C12 lueg H)/CH2C12). Las fracciones recolectadas dieron en forma de un líquido viscoso marrón oscuro (0 RMN (DMSO-de) d 7.69 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.56 ( ) , 7.08-7.06 (m, 1H) , 6.67 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 6. , 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.32 (brs, 2H) , 3.57-3.53 ( 34 (m, 2H) , 3.03-3.00 (m, 2H) , 2.60 (t, J-7.2 H rs, 4H) , 1.68 (brs, 4H) ; ESI-MS (m/z, %) : 375, 3 8, 276 (100) , 98 (21) . clorhidrato de N- (4- (2- (Pirrolidin-l-il) etil) -3 , 4 zo[b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución agitada de AJ- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) , 2?) , 3.56-3.46 (m, 2?) , 3.33-3.30 (m, 2?) , 3 ), 3.06-3.00 (m, 2?) , 2.00-1.86 (m, 4?) ; ESI- , 373 ( ?+, base libre, 66), 278, 276 (100), 9 9H25 4S2/ MH+, Base libre): calculado: 373.1515, .1518. HPLC: 98% por área. m lo 12 : Diclorhidrato de Síntesis d metilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H ) tiofeno-2-carboximidamida (12) ¦2HCI ey (-0.22 g, 3.74 mmol) e hidrato de hidrazin .4 mmol) . La reacción se transfirió a un bañ calentado a 65 °C. Después de 50 minutos, la me enfriar a temperatura ambiente y luego se vert o de celita. El taco de celita se lavó con meta filtrado se concentró, y el material en bruto se columna corta de gel de sílice (1:9 H) :CH2Cl2) · El residuo marrón resultante se llev xima. 1H-RMN (DMSO-d6) d 6.49 (d, J=9.0 Hz, 1H , 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.18 ( ) , 2.98-2.94 (m, 2H) , 2.36 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2 ?-MS (m/z, %) : 238 (MH+, 100), 193 (56), 147 (58). (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , -dihidro-2H-benzo [b] zin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : Una sus idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-ámina (0.888 g, 3 centró. El residuo se sometió a cromatografía ndo gel de sílice/ (CH2C12 , luego: 95 (NH3 2M en a dar el compuesto del título 12 en forma de sól .9%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1 5.1 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J=4.8 , 3.9 Hz, 1H) , 6.66 ( ) , 6.52-6.46 (m, 2H) , 6.32 (brs, 2H) , 3.56-3. 6-3.32 (m, 2H) , 3.03-3.00 (m, 2H) , 2.41 (t, J= 19 (s, 6H) ; ESI-MS (m/z, %) : 347 (MH+ , 100), 276 (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , ) tiofeno-2-carboximidamida diclorhidrato de: Una (4- (2- (dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] azin-7-il ) tiofeno-2-carboximidamida (0.44 g, 1.2 anol seco (10 mi) se trató con ácido clorhídrico 35 mi, 6.35 mmol) y se agitó a temperatura ambie ra. El precipitado se aisló y se lavó con éter mplo 13: Síntesis de N- (4- (2- (1-metilpirrolidin -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-7-il) tiofeno-2- boximidamida (13) itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina: Se erdo con el procedimiento informado en el Ejempl 2- l-Metil irrolidin-2-il etil -7-nitro-3 4-dihi minó, y la fase acuosa se extrajo en diclorome ) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) , centraron. El material en bruto de color rojo matografía en columna en gel de sílice usando e ificación Biotage (80 g) de columna de díente: diclorometano 3CV luego ascenso a 6:94 anol) : diclorometano sobre 15CV; 254 nm; flujo: a dar el compuesto del título en forma d rillo-anaranjado (0,827 g, 52,8%). "'"H-RMN (DM , J=3.0, 9.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 6. , 1H) , 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.46 (t, J=8.1 Hz, 2H , 2H) , 2.99-2.92 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.10-2 92-1.78 (ra, 2H) , 1.66-1.61 (m, 2H) , 1.54-1.47 (m, /z, %) : 308 (MH+, 100) . (2- (l-Metilpirrolidin-2-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H- centró, y el residuo se vertió sobre un tac ice. El taco de gel de sílice se lavó con 1:9 anol) :diclorometano (200 mi) . El filtrado se c ó a presión reducida, y se llevó al próximo SO-d6) d 6.48 (brd, J=9.3 Hz, 1H) , 6.27-6.24 ( s, 2H) , 3.33-3.29 (m, 2H) , 3.13-3.06 (m, 2H) , 2 , 2.96-2.90 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.06-1.97 (m 8 (m, 2H) , 1.63-1.60 (m, 2H) , 1.56-1.40 (m, Z, %) : 278 ( H\ 100) . (4- (2- (l-Metilpirrolidin-2-il) etil) -3 , -dihidro-2 , 4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : Una s (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil) -3 , -dihidro-2H- zo [b] [1 , 4] tiazin-7-amina (0.7 g, 2.52 mmol) y y iltiofeno-2-carbimidotioato (1.439 g, 5.05 mmo o (15 mi) se agitó a temperatura ambiente toda anol : diclorometano, 5:95 metanol : diclorometano, amoníaco en metanol) : diclorometano) para dar el forma de un jarabe amarillo (0.48 g, 49%). 1H- .69 {brd, J=2.7 Hz, 1H) , 7.57 (brd, J=4.5 Hz, 1H .9/ 4.8 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 2H) , .8 Hz, 1H) , 6.38 (brs, 2H) , 3.51-3.47 (m, 2H) , 3 , 3.05-3.02 (m, 2H) , 2.99-2.93 (m, 1H) , 2.24 (s 6 (m, 2H) , 1.94-1.87 (m, 2H) , 1.68-1.63 (m, 2H , 2H) ; ESI- S (m/z, %) : 387 (MH+, 90), 276 (100), lorhidrato de N- (4- (2- (l-Metilpirrolidin-2-i idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carbo solución de N- (4- (2- ( 1-metilpirrolidin-2-i idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carbo .48 g, 1.242 mmol) en etanol seco (10 mi) se tra orhídrico (1M en éter; 6.21 mi, 6.21 mmol) y se 77-1.71 (m, 1H) ; ESI- S (m/z, %) : 387 (MH+ , 194 (19) ; ESI-HRMS calculado para C20H27 4S2 387.1671, observado: 387.1654; Pureza por H mplo 14: Síntesis de N- (4- (2- (Piperidin-l-i idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carbo ) itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] iazina : Se lorometano (5 mi) y agua (20 mi) , y la mezc nsfirió a un embudo de separación. La fase minó, y la fase acuosa se extrajo en diclorome ) . Las fases orgánicas combinadas se secar traron y concentraron. El material en bruto de c etió a cromatografía en columna en gel de síli stema de purificación Biotage (80g columna de díente de solventes: diclorometano 3CV, ascenso en metanol) :CH2C12 sobre 15CV; longitud de ond nm; flujo = 45 mi/minuto) , para dar un solid .937 g, 59.8%). """H-RM (DMS0-d6) d 7.85-7.81 ( , J=9.0 Hz, 1H) , 3.82-3.79 (m, 2H) , 3.58 (t, J= 08-3.04 (m, 2H) , 2.50-2.45 (m, 2H) , 2.44-2.34 (m 46 (m, 4H) , 1.40-1.37 (m, 2H) ; ESI-MS (m/z, % 0) . go se lavó con metanol (25 mi) . El filtrado centró y se procesó con una columna corta de g :9 (NH3 2M en MeOH) : CH2C12) · Las fracciones se con residuo se llevó a la etapa próxima. 1H-RMN (DMS , J=8.7 Hz, 1H) , 6.26-6.23 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H , 2H) , 3.20 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.98-2.94 (m, 2H , 6H) , 1.50-1.46 (m, 4H) , 1.38-1.36 (m, 2H) ; ESI- ( H+, 100) . (4- (2- (Piperidin-l-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [ zin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : Una suspens peridin-l-il) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] t na (0.90 g, 3.24 mmol) y yodhidrato de met bimidotioato (1.85 g, 6.49 mmol) se agitó a biente toda la noche (16 horas) bajo atmósfera cción se concentró, y el residuo se dividió en ido amarillo (0.288 g, 23%) . 1H-RMN (DMSO-d6) .3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 7.09-7.06 (i f J=8.7 Hz, 1H) , 6.52-6.47 (m, 2H) , 6.39 (brs, 2H , 2H) , 3.39-3.33 (m, 2H) , 3.03-3.01 (m, 2H) , 2 , 1.49-1.48 (m, 4H) , 1.39-1.38 (m, 2H) ; ESI-MS ( +, 77) , 276 (46) , 194 (100) . lorhidrato de N- (4- (2- (Piperidin-l-il) etil) -3 , 4 izo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : ución de N- (4- (2- (piperidin-l-il ) etil ) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida 45 mmol) en metanol anhidro (8 mi) se trat rhídrico (1M en éter; 3.72 mi, 3.72 mmol) . La itó a temperatura ambiente durante 0.5 horas centró para dar un sólido anaranjado (0.34 g, SO-d6) d 11.21 (brs, 1H) , 11.16 (brs, 1H) , 9.6 mplo 15 : Síntesis de N- (4- (2- (Dietilamino) etil) - benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) iofeno-2-carboximidami itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina: Se erdo con el procedimiento informado en el Ejempl -Dietil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) - ) etanamina : Una mezcla de 7-nitro-3 , 4 erial en bruto de color rojo se sometió a c sh en gel de sílice (CH2C12 luego 1.75-3.5% H) :CH2C12) para dar un aceite marrón (1.15 g, SO-d6) d 7.86-7.81 (m, 2H) , 6.81 (d, J=9 Hz, 1H , 2H) , 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.07-3.04 (m, 2 .3 Hz, 2H) , 2.52-2.45 (m, 4H) , 0.92 <t, J-7.2 H (m/z, %) : 298# 296 (MH+, 100) . (2- (Dietilamino) etil) -3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1,4 na: A una solución agitada de jV -dietil-2- zo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etanamina (1.109 g, 3 H (30 mi) se añadió Níquel de Raney (suspens .l g, 3.76 mmol) seguido por hidrato de hidrazin .6 mmol) . La mezcla se sumergió en a baño ecalentado y se sometió a reflujo durante 30 lución se enfrió a temperatura ambiente, se fil (4- (2- (Dietilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ l) tiofeno-2-carboximidamida : Se añadió yod iltiofeno-2-carbimidotioato (2.266 g, 7.94 m cla de 4- (2- (dietilamino) etil ) -3 , 4 zo [b] [1 , 4] tiazin-7-amina (1.054 g, 3.97 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 días a temperatu mezcla de reacción resultante se inactivo con arbonato de sodio saturado (30 mi) y se extraj mi) . La fase acuosa se lavó con CH2C12 ( cciones orgánicas combinadas se lavaron con salm secaron (Na2S04) . El material en bruto se matografía flash en gel de sílice (CH2C12 segu 3 2M en MeOH) :CH2C12) . Las fracciones reco centraron, y la muestra se sometió n matografía flash en gel de sílice (2.5% MeOH: ución agitada de N- (4- (2- (dietilamino) etil)-3,4 zo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida 7 mmol) en MeOH (5 mi) se añadió HC1 1 en éte .35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se a minutos bajo atmósfera de argón y se concentró ido amarillo (1.37 g, cuantitativo). XH RMN .24 (s, 2H) , 9.68 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.15-8 7-7.34 (m, 1H) , 7.12-7.00 (m, 3H) , 3.88-3.83 (m 6 (m, 2H) , 3.17-3.10 (m, 8H) , 1.25 (t, J=7.2 Hz , z, %) : 377, 375 (MH+, base libre, 58), 278, 276 S calculado para C19H25N4S2 (MH+, base libre) , ,1671, observado: 375,1667; HPLC : 95% por área. mplo 16: Síntesis de diclorhidrato de roxietilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] ) tiofeno-2-carboximidamida (16) itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina : Se erdo con el procedimiento informado en el Ejempl loro-1- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) ruro de 2-cloroacetilo (4.08 mi, 50.9 mmol) se a a a una solución que contiene 7-nitro-3,4 zo [b] [1/4] tiazina (5 g, 25.5 mmol) en tolueno cla se sometió a reflujo a 110 °C durante 20 cla se inactivo con solución de bicarbonat urado (100 mi) . La mezcla se transfirió a u aración y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi) . El to se filtró a través un taco de gel de sílice y Ac . El filtrado se concentró para dar un sóli rón. """H-RMN (D SO-d6) d 8.12 (d, J=2.7 Hz, 1H) .7, 9.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.63 ( J=5.1 Hz, 2H) , 3,32 (t, J=5.4 Hz, 2H, super cla se diluyó con EtOAc (50 mi) y bicarbona urado (100 mi) , ' luego se agitó durante 20 tenidos se vertieron en un embudo de separació ánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró a dar un residuo amarillo oscuro. Este residuo matografía flash en gel de sílice usando 5:95 uido por 5:95 (NH3 2M en MeOH) :CH2C12 para dar rillo (320 mg, 29,4%) . 1H-RM (CDC13) d 8.14 ( , 7.95 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=9.0 H , J=5.1 Hz, 2H) , 3.61 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.57 ( , J=5.4 Hz, 2H) , 2.77 (t, J=4.8 Hz, 2H) ; ESI-MS ( +, 100%) . idroxietil (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] iazin- (3 etil) carbama o de ter-butilo: Una solución roxietilamino) -1- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin tró a través de un taco de gel de sílice. El EtOAc (10 mi) , y el filtrado se concentró iduo amarillo. Este residuo se sometió a una c gel de sílice usando el sistema de purifica lumna: Sillicycle 40g; 30% EtOAc/70% gradiente EtOAc/10% hexanos sobre 10 volúmenes de column flujo=35 ml/min; longitud de onda de la reco . Un residuo amarillo se obtuvo después de sec ucida (270 mg, 67,3%) . 1H-RMN (CDC13) (mezcla de 5 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J=2.4 , 8 y 7.31 (2 x d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.41 (brs, 1H , 4H) , 3.82-3.66 (m, 2H) , 3.48 y 3.11 (2 x t, J= 9 (t, J=4.5 Hz, 2H) , 1.46 y 1.40 (2 x s, 9H) ; : 420 (M+Na, 70), 398 (MH+, 40), 298 (100) . idroxietil (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin- (3 ncipio; 20 mi total) . Se retiró el baño refrí ución amarilla se agitó durante 20 minuto centró. El residuo anaranjado se disolvió en Me concentró a sequedad. Este residuo se disolvió ) y se filtró a través de un taco de gel de síl sílice se eluyó con EtOAc (100 mi) . El filtrado a dar un residuo anaranjado que se secó a pres ante 4 horas (230 mg, 95%). 1H-RMN (CDC13) d 7.9 87 (brd, J=8.7 Hz, 1H) f 6.85-6.71 (m, 1H) , 3.8 61 (brs, 2H) , 4.54-3.31 (m, 4H) , 3.02 (t tras 7 (brs, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 406 (M+Na, 60) , 3 8 (60) , 284 (100) . idroxietil (2- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-b zin-4 (3H) -il) etil) carbamato de ter-butilo : Un ntiene 2-hidroxietil (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] t í) a la reacción. La suspensión se agitó a iente durante 17 horas (toda la noche) . Desp entó, la mezcla se filtró a través un taco de go se lavó con MeOH (10 mi) . El filtrado se con iduo se dividió entre solución de bicarbona urado (50 mi) y CH2C12 (100 mi) . La mezcla se tra udo de separación y se extrajo. Después de la ex e orgánica se separó, secó (Na2S04) , se filtró a dar un residuo oscuro. Este residuo se matografía flash en gel de sílice usando 2:98 uido por 3,5:96,5 (NH3 2M en MeOH) :CH2C12 para d rillo (140 mg, 52,7%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.69 1H) , 7.57 (d, J=S .1 Hz, 1H) , 7.0,7 (dd, J=3.9, 82-6.75 (m, 1H) , 6.53-6.42 (m, 2H) , 6.32 (brs, 2 5.4 Hz, 1H) , 3.54 (brs, 2H) , 3.50-3.42 (m, 2H) ?) . La solución amarilla se calentó a 75°C utos. En este momento, la reacción se filtró y la mitad del volumen. La solución amarilla lueg \ ? 2 x 50 mi de CH2C12/ y la fase acuosa se uedad para dar un residuo amarillo. Este resid sión reducida (vacío alto) para dar el compuesto polvo amarillo. 1H-RMN (CD3OD) d 7.98-7.94 (m udo t, J=4.2 Hz, 1H) , 7.04-6.94 (m, 3H) , 3.79 , 2H) , 3.72-3.65 (m, 4H) , 3.28 (brs, 2H) , 3.16 , 2H) , 3.09-3.06 (m, 2H) ; ESI-MS (m/z, %) : 36 re, 100) , 276 (90) ; ESI-HRMS calculado para Ci7H se libre) : 363.1307, observado: 363.1316; Purez .2% a/a. mplo 17: Síntesis de diclorhidrato de ácido 2- ofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-) etil) amino) acético (17) -Dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) namina: Se preparó de acuerdo con el procedimie H (50 mi) y se calentó a reflujo durante 2 hora ura se concentró y se dividió entre solución de sodio saturado (50 mi) y CH2C12 (200 mi). L nsfirió a un embudo de separación y se extrajo extracción, la fase orgánica se separó, secó tró y concentró para dar un residuo marrón. Est etió a cromatografía flash en gel de sílice usa en MeOH) :CH2C12 como eluyente para dar un resi 0 mg, 62.7%). 1H-RMN (CDC13) d 7.97 (d, J=2.7 H , J=2.7, 9.3 Hz, 1H) , 6.68 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 3 ) , 3.55 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.04-3.01 (m, 2H) , 2. , 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.32 (brs, 1H) . (metil (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il no) acetato de ter-butilo: Una solución de ro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) etanamina (0 iduo marrón amarillo. Dos fracciones se reco ima que contiene una mancha amarilla no pol .9%). 1H-R N (CDCI3) d 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 7,8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 3.88-3.83 ( , J=7.2 Hz, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 3.02-2.99 (m, 2 .2 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; ESI-MS ( +, 20) , 312 (100) . ( (2- (7-amino-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil no) acetato de ter-Jbutilo: Un balón que contiene nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il ) etil ) amino -butilo (925 mg, 2.52 mmol) se purgó con argó gó con paladió en carbón (10% en peso; 268 mg, esta mezcla se añadió EtOH (40 mi) . La suspensió evacuó usando una bomba, y se dejó hidrógeno stema por medio de un balón. La mezcla se agitó , 2?) , 3.04-2.98 (m, 2?) , 2.71 (t, J=7.5 ??, 2 ) , 1.46 (s, 9?) ; ESI-MS (m/z, %) : 338 (MH+, 95), (metil (2- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [ zin-4 (3H) -il) etil) amino) acetato de ter-butil lución de 2- ( (2- (7-amino-2H-benzo [b] [l,4]t ) etil) (metil) amino) acetato de ter-butilo (850 mg EtOH (25 ml) * se añadió yodhidrato de met bimidotioato (1.43 g, 5.04 mmol) . La suspensió agitó a temperatura ambiente durante 17 hor che) . En este momento, la suspensión se diluy 2C12 para dar una solución amarillo oscuro. Luego ón a través de esta solución durante 30 minutos. transfirió a un embudo de separación que conti bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y luego s 2C12 (100 ml) . Después de la extracción, la fase , 3.21 (s, 2?) , 3.07-2.99 (m, 2?) , 2.74 (t, J= 5 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 447 (50); Pureza por HPLC : 99.7% a/a. lorhidrato de ácido 2- (Metil (2- (7 boximidamido) -2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) et tico: Un balón secado en estufa, equipado con tación magnética bajo argón, se cargó con 2- ofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1,4] tiazin- l ) amino) acetato de ter-butilo (200 mg, 0.448 mm mi) , y la solución se enfrió a 0°C (hielo/agua ución se añadió anisol (0.098 mi, 0.896 mmol) se ición gota a gota de ácido trifluoroacético (2. ?) . La reacción se agitó a 0 °C durante 20 minut tiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó dur icionales. En este momento, la mezcla se concentr , 4.16 (s, 2?) , 3.81 (brt, J=6 , 9 Hz, 2H) , 3.68 2?) , 3.52-3.39 (m, 2?) , 3.10 (brt, J=4.8 ??, 2 ; ESI-MS (modo ion positivo) : 391 (MH+, base -MS (modo ion negativo): 389 (M-l, base libre, S calculado para Ci8H23 402S2 (MH+, base libre) ervado: 391.1255; Pureza por HPLC: 96.64% a/a. mplo 18: Síntesis de diclorhidrato de ácido ofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-etil) pirrolidine-2-carboxilico (18) io saturado (4 mi) . La mezcla se calentó a 55 as luego se agitó a temperatura ambiente toda as) . La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y bi io saturado (10 mi) luego se agitó durante 2.0 tenidos se vertieron en un embudo de separació ánica se separó, secó (Na2S04) , se filtró y co un residuo amarillo oscuro. Este residuo se s matografía en gel de sílice usando el ificación Biotage (columna: Silicycle Ac : gradiente de hexanos a 60:40 EtOAc:hexan r úmenes de columna; velocidad de flujo: 35 mi/m onda de la recolección: 254 nm) . Se obtuvo rillo (1.47 g, 98%). """H-RMN (CDC13) d 8.09 (d, J= 1 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0 Hz s, 2H) , 3.74 (brd, J=13.2 Hz, 1H) , 3.40 (brd, temperatura ambiente toda la noche (17 horas) . rilla se enfrió a 0°C y se inactivo cuidadosame mi) . La solución se concentró, se disolvió en M concentró nuevamente para dar un residuo oscu e residuo se sometió a cuna cromatografía en g ndo el sistema de purificación Biotage (column 20:80 EtOAc : gradiente de hexanos to 60:40 E re 10 volúmenes de columna; velocidad de fluj gitud de onda de la recolección: 254 nm) . S iduo amarillo (550 mg, 40.7%). XH RMN (CDC13) .7 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H) , 6.68 ( ) , 3.86-3.82 (m, 2H) , 3.57 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3 ) , 3.05-2.96 (m, 3H) , 2.75-2.63 (m, 1H) , 2.52-2 15-2.04 (m, 1H) , 1.97-1.78 (t?, 3H) , 1.44 (s, /z, %) : 394 (MH+, 25), 338 (100). io de un balón. La mezcla se agitó bajo un bal rogeno durante 2 horas. En este momento, se ret hidrógeno, y yodhidrato de metiltiofeno-2-car 1 mg, 2.67 mmol) se añadió a la mezcla. La s tó a temperatura ambiente durante 17 horas (tod este momento, la mezcla se filtró a través ita, y el taco se lavó con MeOH (20 mi) . El centró, y el residuo se dividió entre arbonato de sodio saturado (50 mi) y CH2C12 cla se transfirió a un embudo de separación y pués de la extracción, la fase orgánica se 2S04) , se filtró y concentró para dar un res e residuo se sometió a cromatografía flash en g ndo 2:98 MeOH : CH2C12 seguido por 3.5:96.5 H) :CH2C12 para dar un residuo amarillo-verd z, %) : 473 (MH+, 90), 417 (85), 276 (100); Pure .6% a/a. lorhidrato de (S) -1- (2- (7- (Tiofeno-2-carboxi zo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil) pirrolidin-2-carb ución de 1- (2- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) , 4] tiazin-4 ( 3H) -il ) etil ) pirrolidin-2-carboxilato ilo (200 mg, 0.423 mmol) en CH2C12 (5 ml) s sol (0.092 ml , 0.846 mmol) . La reacción se enf go se añadió ácido trifluoroacético (2.76 ml, 25 zcla se agitó a 0 °C durante 2 horas luego se uedad. A este residuo se añadió HCl 4 en dioxa .69 mmol), y la suspensión resultante se agit utos. Esta mezcla se diluyó con Et20 (10 ml) rante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con luego se secó a presión reducida. El sólido se -HRMS calculado para C20H25 O2S2 (MH+, base libre ervado: 417.1399; Pureza por HPLC : 99.5% a/ ica: 25[a] 589 = -27.0o, c = 0.52 en MeOH . mplo 19: Síntesis de N- (4- (2- (dimetilamin idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) furan-2-carboxi ) -Dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) )etanamina: Se preparó de acuerdo con el p formado en el Ejemplo 8. un taco de celita. El taco del filtro se lavó co erial en bruto se concentró. El material en bru través de un taco de gel de sílice (2.5:97.5 H) :CH2C12) . Las fracciones recolectadas diero coso marrón (0.84 g, 99%). XH R N (CDC13) d 6. , 1H) , 6.45 (d, J=2.7 Hz , 1H) , 6.40 (dd, J=2.1 , 1-3.48 (m, 2H) , 3.30 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.03-3 8 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 2.27 (s, 6H) ; ESI-MS (m/z, +, 100) . (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] zin-7-il) furan-2-carboximidamida : Se añadió br cil furan-2-carbimidotioato (1.139 g, 3.82 zcla de 4- (2- (dimetilamino) etil ) -3 , 4-dihidro ,4] tiazin-7-amina (0.829 g, 3.49 mmol) en EtOH zcla se agitó durante 2 días bajo atmósfera 6 rón (1.03 g, 90%). XU RMN (CDC13) d 7.46 (s," lH) , 6.73-6.68 (m, 3H) , 6.50 (brs, 1H) , 5.03 (brs 9 (mf 2H) , 3.40 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.05-3.02 ( , J=7.5 Hz, 2H) , 2.29 (s, 6H) ; ESI-MS (m/z, % \ 91) # 260, 262 (100) . lorhidrato de N- (4- (2- (Dime ilamino) etil) -3 , 4 zo[b] [1 , 4] tiazin-7-il) furan-2-carboximidamida: (4- (2- (dimetilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] zin-7-il) furan-2-carboximidamida (0.166 g, 0.5 H (2 mi). Se añadió HC1 1M en éter (2.52 mi, 2.5 ución a temperatura ambiente, y la reacción se a inutos bajo atmósfera de argón. La mezcla se co un sólido amarillo claro (0.18 g, 93%). 4? RM .36 (s, 1H) , 11.25 (brs, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8. 3 (s, 1H) , 7.91 (d, J=2.7 Hz , 1H) , 7.07-6.96 (i mplo 20: Síntesis de N- (4- (2- (metilamino) etil) -benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) furan-2-carboximidamida -Dimetil-2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , ] tiazin-4 <3H) etanamina: Se preparó de acuerdo- con el ormado en el Ejemplo 8. - - - - - i zin-4 H -il a dar un aceite viscoso marrón oscuro ntitativo) . ¾ RMN (CDC13) d 7.96 (d, J=2.4 Hz , J=2.1, 9.3 Hz, 1H) , 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 3 , 3.55 (t, J=6,9 Hz, 2H) , 3.03-3.00 (m, 2H) , 2. 2H) , 2.48 (s, 3H) ; ESI-MS (m/z, %) : 256, 254 (M il (2- <7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] iazin-4 (3H) -il) et bamato de ter-butilo: A una solución agitada d nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etanamina 4 mmol) y trietilamina (1.135 mi, 8.08 mmol) en bajo atmósfera de argón se añadió dicarbonat ilo (0.984 mi, 4.24 mmol). La solución resulta a la noche a temperatura ambiente. La soluci uyó con agua (50 mi) y se extrajo con CH2C12 e orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y se s material en bruto se sometió a cromatografía fia (7-amino-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil (met bamato de ter-butilo: A una solución de metil (2- zo [b] [1 , 4] tiazin- (3H) -il) etil) carbamato de .8811 g, 2.493 mmol) en MeOH (20 mi) se añadi ey (suspensión en agua; -0,5 g, 2.493 mmol) rato de hidrazina (1.213 mi, 24.93 mmol) . La mez ergió en un baño de aceite precalentado y s lujo durante 5 minutos La solución se enfrió a iente y se filtró a través de un taco de celita tro se lavó con MeOH, y el material en bruto s material en bruto luego se filtró a través de ice (70% EtOAc/hexanos) . Las fracciones rec centraron para dar un aceite marrón (0.78 g, C13) d 6.64-6.58 (m, 1H) , 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1 8.4 Hz, 1H) , 3.53-3.50 (m, 2H) , 3.39-3.28 (m, 4H he. La mezcla se inactivo con solución de bi io saturado (50 mi) , se diluyó con agua (50 rajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica muera (50 mi) y se secó (Na2S04) . El material etió a cromatografía flash en gel de sílice (2. MeOH) :CH2C12) . Las fracciones recolectadas se a dar una espuma blanca (0.88 g, 90%). 1H RM ( , 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.74-6.69 (m, 1H) , 6.62 ( ) , 4.72 (brs, 2H) , 3.64-3.60 (m, 2H) , 3.41 (s, 4H , 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) ; ESI-MS (m/z, +, 100) . (4- (2- (Metilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 ) furan-2-carboximidamida : Una solución de 2- boximidamido) -2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) et bamato de er-butilo (0.823 g, 1.978 mmol) en C cciones recolectadas se concentraron para dar en forma de un aceite viscoso amarillo (0.47 g, C13) d 7.85 (s, 1H) , 7.44-7.43 (m, 1H) , 6.77-6 0 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J=2.4,, 8.7 Hz, 1H , 2H) , 3.47 (s, 1H) , 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3 ) , 2.81 (t, J=6.3, 2H) , 2.48 (s, 3H) ; ESI-MS (m (MH+, 96) , 260 (100) . lorhidrato de N- (4- (2- (Metilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-7-il) furan-2-carboximidamida : tilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazi ) furan-2-carboximidamida (0.4353 g, 1.376 mmol) MeOH (3 mi) . Se añadió HCl 1M en éter (6.88 mi, solución a temperatura ambiente, y la reacci ante 5 minutos bajo atmósfera de argón. L centró para dar un sólido amarillo (0.59 g, C mplo 21: Síntesis de N- (4- (3- (pirrolidin-l-il) idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) iofeno-2-carbo ) erdo con el procedimiento informado en el Ejempl (3-Cloropropil) -7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 solución de 7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] - - - CH2C12 se lavaron con salmuera (20 mi) y se seca solvente se evaporó, y el material en bruto se matografía en columna (1:4 a 2:3 EtOAc : hexanos) compuesto del título (0.65 g, 47%) en forma d (CDC13) d 7.96 (d, 1H, J=2.7 Hz) , 7.88 (dd, Hz) , 6.64 (d, 1H, J=9.3 Hz) , 3.84-3.80 (m, 2H , 4H) , 3.05-3.02 (m, 2H) , 2.16-2.08 (m, 2H) ; ESI- (MH+, 100) . itro-4- (3- (pirrolidin-l-il) propil) -3 , 4-dihidro-2 zo [b] [1 , 4] tiazina: Una solución; de 4-(3-clo ro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazina (0.54 g, acetonitrilo , seco (20 mi) se trató con pirrol , 19.80 mmol) , carbonato de potasio (2.74 g, 19 uro de potasio (0.657 g, 3.96 mmol) a temperatu mezcla resultante se agitó a 60 °C toda la noche 5 (m, 2H) , 3.49 (t, 2H, J=6.9 Hz) , 3.08-3.05 (m 0 (m, 6H) , 1.76-1.69 (m, 6H) ; ESI-MS (m/z, %) 0) . (3- (Pirrolidin-l-il)propil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [ zin-7-amina : Una solución de 7-nitro-4- (3- (p ) propil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina (0. l) en metanol seco (10 mi) se trató con hidrato .652 mi, 17.89 mmol) seguido por Níquel de Ra 789 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla r itó a reflujo durante 5 minutos usando un bañ calentado. La reacción luego se llevó a iente, se filtró a través de un taco de celit metanol (3 x 10 mi) . Las fases metanólicas c aporaron, y el material en bruto se p omatografía en columna flash (5:95 (2 M NH3 en na (0.43 g, 1.550 mmol) en etanol seco (15 mi) hidrato de metiltiofeno-2-carbimidotioato (0. ?) a temperatura ambiente, y la mezcla resulta a la noche (18 horas) . La reacción se diluyó con C03 saturado (30 mi) , y el producto se extrajo e mi) . Las fases combinadas de CH2C12 se lavaron mi) y luego se secaron (Na2S04) . El solvente s material en bruto se purificó por cromatografí :95 (2 M NH3 en MeOH) : CH2C12) para obtener el c ulo 21 (0.51 g, 85%) en forma de sólido. 1H RM 8 (d, 1H, J=4.5 Hz) , 7.55 (d, 1H, J=5.1 Hz) , 7 .6, 4.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 6.52-6.44 ( s, 2H) , 3.51-3.48 (m, 2H) , 3.27 (t, 2H, J=7.2 Hz , 2H) , 2.48-2.40 (m, 6H) , 1.80-1.60 (m, 6H) ; ESI- ( H+ , 68), 276 (100), 194 (75); Pureza por HPLC minutos. El solvente luego se evaporó, y el prod vacío para obtener la sal diclorhidrato (0.55 ma de sólido. ¾ RMN (DMSO-d6) d 11.34 (brs, 1H , 9.68 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.16-8.12 (m, 2 , J=4.2 Hz) , 3.66-3.60 (m, 2H) , 3.50-3.40 (m, 4H , 4H) , 3.02-2.92 (m, 2H) , 2.06-1.84 (m, 2H) ; ESI- (MH+ , base libre, 92), 276 (87), 194 (100 culado para C20H27 4S2 ( H+, base libre) , calculad ervado: 387.1659; Pureza por HPLC : 98.58 % por á mplo 22: Síntesis de N- (4- (3- (Dimetilamino) idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carbo ) (3-Cloropropil) -7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 preparó de acuerdo con el procedimiento info mplo 21.
-Dimetil-3- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) mina: Una solución de 4- (3-cloropropil) -7-nitro- benzo [b] [l,4]tiazina (0.7 g, 2.57 mmol) , lución 2M en THF) (2.57 mi, 5.13 mmol), yodur .426 g, 2.57 mmol), y carbonato de potasio (1. ?) en acetonitrilo seco (20 mi) se agitó a 80 as en un tubo sellado. La reacción luego peratura ambiente y se diluyó con agua (60 ducto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 mi acetato de etilo combinadas se lavaron con salm se secaron (Na2S04) . El solventé se evaporó, y el to se purificó por cromatografía en columna (1: zo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) ropan-l-amina (0.27 ?) en metanol seco (10 mi) se trató con hidrato .349 mi, 9.60 mmol) , seguido por Níquel de Ra 96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla r etió a reflujo durante 5 minutos en un bañ calentado. La reacción luego se llevó a iente, se filtró a través de un taco de celit metanol (3 x 10 mi) . Las fases metanólicas c poraron, y el material en bruto se p matografía en columna flash (5:95 (2 M NH3 en gel de sílice para obtener el compuesto del tít ) en forma de jarabe. 1H R N (DMSO-d6) d 6.50 (dd 0 Hz) , 6.26-6.23 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.32-3. 09 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.98-2.95 (m, 2H) , 2.21 ( ) , 2.11 (s, 6H) , 1.63-1.54 (m, 2H) ; ESI-MS ( uyó con solución de NaHC03 saturado (25 mi) , y extrajo en CH2C12 (3 x 20 mi) . Las fases combina lavaron con salmuera (15 mi) y secaron (Na2S04) . evaporó, y el material en bruto se p matografía en columna (5:95 (NH3 2M en MeOH) :C sílice para obtener el compuesto del título 22 ( forma de sólido. XH RMN (DMSO-d6) d 7.68 (d, 1H 6 (d, 1H, =5.1 Hz) , 7.06 (dd, 1H, J=3.9 , 4.8 H , J=8.7 Hz) , 6.52-6.45 (m, 2H) , 6.33 (brs, 2H) , 3 ) , 3.25 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.04-3.01 (m, 2H) , 6.9 Hz), 2.14 (s, 6H) , 1.70-1.61 (m, 2H) ; ESI-1 (MH+, 93), 276 (100); Pureza por HPLC : 98.23 % clorhidrato de N- (4- (3- (Dimetilamlno) ropil) -3 , 4 zo [b] [ 1 , ] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución de N- (4- (3- (dimet ilamino) propil) -3 , 4 ) , 7.04-6.88 (m, 3?) , 3.64-3.61 (m, 2?) , 3.41 ( ) , 3.14-3.02 (m, 4?) , 2.72 (d, 6?, J=4.8 Hz) , 2 ) ; ESI- S (m/z, %) : 361 (MH+, base libre, 91), -HRMS calculado para C18H25N4S2 (MH+, base libre) .1515, observado: 361.1515; Pureza por HPLC : a . mplo 23: Síntesis de N- (4- (3- (metilamino) idro-2H-benzo [b] [1/4] tiazin-7-il) iofeno-2-carbo Ni de Raney H2N NH2-NH2 H20 (3-Cloropropil) -7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 preparó de acuerdo con el procedimiento info mplo 21. etil-3- (7-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) na: Una solución de 4- (3-cloropropil ) -7-nitro- benzo [b] [1 , 4] tiazina (1.1 g, 4.03 mmol) , cí ilamina (0.545 g, 8.07 mmol), yoduro de potas 03 mmol), y carbonato de potasio (2.79 g, 20. tonitrilo seco (25 mi) se agitó a 80 °C en un rante 6 horas. La reacción se llevó a temperatur diluyó con agua (100 mi) , y el producto se etato de etilo (3 x 25 mi) . Las fases de acet binadas se lavaron con salmuera (20 mi) y a S04) . El solvente se evaporó, y el material rificó por cromatografía en columna flash (1:9 zo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) ropan-1-amina (0.77 g 1,4-dioxano seco (20 mi) se trató con trietil , 8.64 mmol) seguido por dicarbonato de di-ter-b , 3.17 mmol) a temperatura ambiente. La reacci ante 4 horas. El solvente luego se evaporó, y el to se purificó por cromatografía en columna Ac.-hexanos) en gel de sílice para obtener el c ulo (1.02 g, 96%) en forma de sólido amari C13) d 7.97 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 7,88 (dd, 1H, J=2 6 (d, 1H, J=9.3 Hz) , 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.41 ( ) , 3.31 (t, 2H, J=6.9 Hz) , 3.04-3.00 (m, 2H) , 2 92-1.82 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : ) , 368 (MH+ , 10), 312 (60), 268 (100). (7-amino-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) ropil (m rbamato de ter-b tilo: Una suspensión de metil (3- binadas se evaporaron, y el material en bruto cromatografía en columna flash (5:95 ( H) :CH2C12) en gel de sílice para obtener el ulo (0.55 g, cuantitativo) en forma de un jarab (DMS0-d6) d 6.46 (d, 1H, J=9.6 Hz) , 6.25-6.21 ( , 2H) , 3.32-3.28 (m, 2H) , 3.19 (t, 2H, J=6. H , J=7.2 Hz) , 3.00-2.97 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 1 ) , 1.38 (s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %): 338 (MH+, 100 (54) . il (3- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [ H) -il) ropil) carbamato de ter-butilo: Una soluc ino-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) propil (metil) ter-butilo (0.52 g, 1.541 mmol) en etanol sec tó con yodhidrato de metiltiofeno-2-carbimidot 3.08 mmol) a temperatura ambiente y se agitó t (4- (3- (Metilamino) ropil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] zin-7-il) iofeno-2-carboximidamida : Una sus il (3- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [ H) -il) ropil) carbamato de ter-butilo (0.55 g, 1. ido clorhídrico 3 M (25 mi) se sometió a reflu a. La reacción se llevó a temperatura ambiente, lavó con agua (2 x 10 mi) . Las fases acuosas c poraron. El material en bruto se alcalinizó con NaOH (50 mi) , y el producto se extrajo en CH ) . Las fases combinadas de CH2C12 se lavaron con ) y secaron (Na2S04) . El solvente orgánico se e terial en bruto se purificó por cromatografía : 95 a 1:9 (NH3 2M en eOH) : CH2C12) en gel de tener el compuesto 23 (0.4 g, 94%) en forma de s MSO-d6) d 7.68 (dd, 1H, J=1.2, 3.7 Hz) , 7.56 (dd zo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida 68 mmol) en metanol seco (10 mi) se trató co rógeno (1 M en éter) (3.20 mi, 3.20 mmol) y se a minutos. El solvente se evaporó, y el material ó bajo alto vacío para obtener el diclorhidra ) en forma de sólido. ¾ RMN (DMSO-d6) d 11.22 ( , 1H) , 9.19 (brs, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 8.15-8.12 ( 1H, ,7=4.2 Hz) , 7.04-6.89 (m, 3H) , 3.64-3.61 ( , 2H, J=6.9 Hz) , 3.10-3.07 (m, 2H) , 2.96-2.86 (i , 3H# J=5.7 Hz) , 1.98-1.86 (m, 2H) ; ESI-MS (m \ base libre, 65), 276 (100); ESI-HRMS ca H23N4S2 (MH+, base libre), calculado: 347.1358, 7.1345; Pureza por HPLC: 96.11% por área. mplo 24: Síntesis de N- (4- (2- (etilamino) etil) benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidami (2-Amino-4-nitrofeniltio) etanol : A una solución a oro-5-nitroanilina (1.0 g, 5.79 mmol) en D F adió carbonato de potasio (1.60 g, 11.59 mmol) se rca toetanol 0.813 mi 11.59 mmol . La mezcl J=6.2 Hz, 2H) , 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H) ; ESI-MS ( +, 23) , 169 (100) , 111 (63) . (2-Yodoetiltio) -5-nitroanilina : A una solución fenilfosfina (1.81 g, 6.93 mmol) e imidazol (1.8 I) en THF (15 mi) a 0 °C se añadió yodo (?. I) . Después de agitar durante 5 minutos, se no-4-nitrofeniltio) etanol (990 mg, 4.62 mmol ución en THF (5 mi) . La mezcla resultante se ante 1 hora, luego se diluyó con acetato de eti agua (3 ) y salmuera. La fase orgánica se se centró luego se cromatografió en 4:1 hexano lo dando el compuesto deseado (1.18 g, 79%) en lido anaranjado. XH RMN (DMSO-d6) d 7.55 (d# J= 5 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.34 <dd, J=8.4, 2.4 Hz rs, 2H) , 3.38-3.26 (m, 4H) ; EI-MS (m/z, %) : 324 5 mg, 87%). ? RMN (DMSO-d6) d 7.38 (s, 1H) , 7. , 1H) , 7.12 (d, J=8.7 Hz) , 6.78 (brs, 1H) , 3.56-3 8-3.03 (m, 2H) ; EI-MS (m/z, %) : 196 (M\ 100), ) . loro-1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) solución agitada de 6-nitro-3,4 zo [b] [1 , 4] tiazina (620 mg, 3.16 mmol) en THF dió cloruro de 2-cloroacetilo (0.277 ml , 3.4 zcla resultante luego se agitó a 60 °C durante 1 zcla luego se diluyó con acetato de etilo y se l x) , 1:1 agua : carbonato de sodio saturado, y salmu ánica se secó, filtró y concentró, dando el pro 60 mg, 100%). XH RMN (DMSO-d6) d 8.36 (d, J=2.1 H , J=8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 4 99-3.92 (m, 2H) , 3.39-3.33 (m, 2H) ; ESI-MS (m mezcla luego se diluyó con agua y se lorometano (2x) . Las fases orgánicas combinadas traron y concentraron, y luego se cromatografi 3 2M en metanol) ¡acetato de etilo, dando el prod 5 mg, 88%). XH RMN (DMSO-d6) d 8.37 (d, J=2.4 H , J=8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3 ) , 3.52 (s, 2H) , 3.37-3.33 (m, 2H) , 2.58-2.50 ( s, 1H) , 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; ESI-MS (m/z, % Q)¦ l (2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) -2- bamato de ter-butilo: A una solución agi ilamino) -1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) 70 mg, 2.74 mmol) en dioxano (10 mi) y trietil , 5.47 mmol) se añadió dicarbonato de di-ter-but 7 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperat l (2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] iazin- (3H) -il) eti ter-butilo: A una solución agitada de etil (2- zo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) -2-oxoetil) carbamato d .01 g, 2.65 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) ple o de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetra 4 mi, 7.94 mmol) . La mezcla resultante peratura ambiente durante 2 horas. La mezcl ctivó por medio de la adición gota a gota esivo burbujeo) de MeOH (5 mi) . La reacción inac diluyó con acetato de etilo y se lavó con bonato de sodio saturado (2x) . La fase orgáni ltró y concentró, dando un aceite roj o-anaranj %) . ? RMN (DMSO-d6) d 7.59-7.41 (m, 1H) , 1,29-1 24-7.13 (m, 1H) , 3.69-3.62 (m, 2H) , 3.58-3.48 (m 35 (m, 2H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 3.15-3.08 (m, 2H) °C durante 10 minutos. La mezcla luego s peratura ambiente, se diluyó con acetato de et lavó sucesivamente con una mezcla 1:1 de agua y io saturado (3x) y carbonato de sodio satura ánica se secó, filtró y concentró dando un acei , 95%); ESI- S (m/z, %) : 338 (MH+, 100), 282 (53), l (2- (6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1 H) -il) etil) carbamato de fcer-butilo : A una solu 2- (6-amino-2H-benzo[b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -ii rbamato de ter-butilo (800 mg, 2.371 mmol) en e añadió yodhidrato de metiltiofeno-2-carbimidot 3.56 mmol) . La mezcla resultante se agitó a iente durante 3 horas. La mezcla luego se diluyó etilo y se lavó con carbonato de sodio satur se orgánica se secó, filtró, concentró, (4- (2- (Etilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, tiofeno-2-carÉoximidamida : A una suspensión l (2- (6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1 H) -il) etil) carbamato de ter-butilo (410 mg, 0. anol (6 mi) se añadió una solución de HC1 3 N (3 ?) . La mezcla resultante se agitó a 90 °C durant mezcla luego se pasó a través de un filtro d 5 µ y el filtrado se concentró con vacío a una residuo luego se dividió entre 1:1 agua.carbon urado y diclorometano . La fase orgánica se separ osa se extrajo de nuevo con diclorometano. La f secó, filtró, concentró, y luego se cromatogra 3 2M en metanol) -.acetato de etilo : diclorometa ducto deseado 24 (135 mg, 42.4%). XH RM (DMS , J=3.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, 5.1 Hz, 1H) , 7.08 ( lorhidrato de N- (4- (2- (Etilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiof no-2-carboximidamida : ución de N- (4- (2- (etilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il ) tiofeno-2-carboximidamida 78 mmol) en metanol (2 mi) se añadió cloruro en éter dietílico; 1.134 mi, 1.134 mmol). ultante se concentró con vacío, dando un sólido 9 mg, 100%). XH RMN (DMS0-d6) d 11.43 (s, 1H) , 9 2 (brs, 2H) , 8.73 (s, 1H) , 8.18-8.12 (m, 2H) , 7 ) , 7.14-7.05 (m, 2H) , 6.64-6.60 (m, 1H) , 3.70-3 16-3.02 (m, 4H) , 2.99-2.88 (m, 2H) , 1.21 (t, J= S (C17H23N4S2, MH+/ base libre) : calculado servado: 347.1346. Pureza por HPLC : 97% por área, mplo 25: Síntesis de N- (4- (2- (pirrolidin-l-i idro-2H-benzo [b] [1 r 4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carbo loro-1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) paró de acuerdo con el procedimiento informado e (6-Nitro-2H-benzo [b] [1 ,4] iazin-4 (3H) -il) -2- (pirr etanona: A una solución agitada de 2-cloro-l- zo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) etanona (685 mg, 2. xano (10 mi), se enfrió a 0°C se añadió HCl, tílico (2.51 mi, 2.51 mmol) seguido por pirro , 2.51 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se ante 5 minutos y luego se calentó a temperatu itando toda la noche. En este momento, se añadió icional (0.21 mi, 2.51 mmol), seguido por agua dar a la disolución. Después de 1 hora de peratura ambiente, la mezcla luego se diluyó co ilo y se lavó con carbonato de sodio saturado, zo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) -2- (pirrolidin-l-il) et 2.440 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se aña borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofuran 2 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó a he. La mezcla de reacción luego se enfrió a iente y se inactivo con cuidado por medio de ta gota a gota de metanol (5 mi) . La mezcla inac agitó a 55 °C toda la noche. En este momento, la tiló a la atmósfera. La mezcla luego se matografió en gel de sílice, eluyendo con 1:4: anol) ¡acetato de etilo : dielorómetaño, dando eado (654 mg, 91%) como un aceite rojo. 1H RMN 6 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 ,4 Hz, 1H) , 3.69-3.65 (m, 2H) , 350 (t, =6.9 Hz 0 (m, 2H) , 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.56-2.51 (m on) durante 3 horas (desaparece el color a iró el balón, y yodhidrato de metiltiofeno-2-car 262 g, 4.42 mmol) se añadió a la mezcla, ultante se agitó bajo argón toda la noche a iente. La mezcla luego se diluyó con dicloro tró a través de celita. El filtrado luego se bonato de sodio saturado y se extrajo con d ) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, centraron, y luego se cromatografiaron en 1:19 anol) : acetato de etilo, dando el producto des 53.1%). XH RMN (D SO-d6) d 7.71 (d, J=3.3 Hz, 1 .1 Hz, 1H) , 7.10-7.06 (m, 1H) , 6.83 (d, J=8.1 H s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 6.08 (d, J=1H) , 3.63-3. 0-3.33 (m, 2H) , 3.01-2.97 (m, 2H) , 2.61 (t, J= 9-2.42 (m, 4H) , 1.70-1.61 (m, 4H) ; ESI-MS (m n éter dietílico; 3.41 mi, 3.41 mmol) . La mezcl concentró con vacío, „ dando un sólido anaranja %) . U R N (DMSO-de) d 11.60-11.40 (m, 2H) , 9. 8 (s, 1H) , 8.22-8.10 (m, 2H) , 7.36 (t, J=8.4 Hz 5 (m, 2H) , 6.64 (d# J=8.1 Hz, 1H) , 3.80-3.71 (m 1 (m, 2H) , 3.58-3.45 (m, 2H) , 3.43-3.30 (m, 2H , 2H) , 3.06-2.95 (m, 2H) , 2.05-1.92 (m, 2H) , 1 ) ; HR S (Ci9H25N4S2, MH+, base libre) : calculad ervado : 373.1512. Pureza por HPLC : 97% por área, mplo 26: Síntesis de N- (4- (2- (2-hidroxietilamin idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carbo 6) (2-Hidroxietilamino) -1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 ,4] t )etanona: A una solución agitada de 6-nitro-3,4 nzo [b] [1 , 4] tiazina (500 mg, 2.55 mmol) en tet 0 mi) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (3 ??) . La mezcla resultante se agitó a 60 °C durant reacción primero se torna turbia luego se clarif mento, la reacción se enfrió a 0°C, y cloruro de en dioxano; 5.10 mi, 20.38 mmol) y 2-aminoetan .6 mmol) se añadieron a la reacción en forma sir gota. La mezcla resultante se calentó a temperat agua (5 mi) se añadió para ayudar a la disolució ego se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezc luyó con agua y carbonato de sodio saturado trajo con diclorometano (5x) . Las fases orgánic secaron, filtraron y concentraron, y idroxietil (2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3 oetil) carbamato de ter-butilo: A una solución a -hidroxietilamino) -1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] etanona (470 mg, 1.581 mmol) en dioxano ietilamina (0.444 mi, 3.16 mmol) se añadió dicar r-butilo (362 mg, 1.660 mmol). La mezcla resulta rante 30 minutos a temperatura ambiente. La mez luyó con acetato de etilo y se lavó tres veces c 1 de agua y carbonato de sodio saturado. -La fase có, filtró y concentró dando una espuma amarilla , 99%). K RMN (DMS0-d6) d 8.35-8.30 (m, 1H) , 7 ), 7.56-7.48 (m, 1H) , 4.67-4.59 (m, 1H) , 4.26-4 96-3.88 (m, 2H) , 3.51-3.43 (m, 2H) , 3.31-3.21 ( 31 (2s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 420 (M+Na, 47), 3 0 (35) , 298 (100) . inactivo por medio de la adición lenta gota a g reacción inactivada luego se diluyó con acetat lavó con carbonato de sodio saturado (3x) . La f secó, filtró y concentró dando un aceite rojo (5 R N (DMSO-d6) d 7.59-7.44 (m, 1H) , 7.38-7.32 (m 13 (m, 1H) , 4.74 (t, J=5.1 Hz, 1H) , 3.69-3.62 (m 39 (m, 6H) , 3.29-3.17 (m, 2H) , 3.15-3.04 (m, 2H) s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 406 (M+Na, 55), 328 (40) Hidroxietil (2- (6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-b , ] tiazin-4 (3H) -il) etil) carbamato de ter-b spensión agitada de 2-hidroxietil (2 nzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) etil) carbamato de ter , 1.539 mmol) y paladio, 10% en peso sobre car 64 mg, 0.154 mmol) en etanol (10 mi) se agitó a biente bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) dur do el producto deseado (339 mg, 47.6%) como rilla. XH R N (DMSO-d6) d 7.69 (s, 1H) , 7.58 ( ) , 7.07 (t, J=4.2 Hz, 1H) , 6.41-6.25 (m, 3H) , 6. 1H) , 4.71-4.65 (m, 1H) , 3.63-3.54 (m, 2H) , 3 ) , 3.27-3.15 (m, 2H) , 3.02-2.94 (m, 2H) , 1.39-1 I-MS (m/z, %) : 463 (MH+, 100) . (4- (2- (2-Hidroxietilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-be , 4] iazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : A u itada de 2-hidroxietil (2- (6- (tiofeno-2-carboxi zo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) etil) carbamato de ter , 0.722 mmol) en metanol (5 mi) se añadió HC1 , .407 mi, 7.22 mmol) . La solución resultante se rante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a biente, se diluyó con carbonato de sodio sa trajo con diclorometano (6x) . Las fases orgánic ' (m/z, %) : 363 ( H+, 100), 276 (99), 268 (62); HR a C17H23N4OS2 (MH+) , calculado: 363.1307, observad eza por HPLC: 97% por área. lorhidrato de N- (4- (2- (2-Hidroxietilamino) etil) - benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidami lución de N- (4- (2- (2-hidroxietilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida 55 mmol) en metanol (2 mi) se añadió HCl tílico; 1.365 mi, 1.365 mmol). La solución r centró, dando un sólido amarillo (197 mg, 9 SO-d6) d 11.46 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 9.21-9. 74 (s, 1H) , 8.21-8.11 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, 1 8.1 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.62 (d, J=7.8 Hz, ÍH , 6H) , 3.18-3.07 (m, 4H) , 3.06-2.98 (m, 2H) ; HRM +, base libre): calculado: 363.1307, observad mplo 27: Síntesis de N- (4- (2- (dimetilamin idro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carbo ) itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina : Pre erdo con el procedimiento informado en el Ejempl -Dimetil-2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) anamina: A una suspensión agitada de 6-nitro-3 , nzo [b] [1,4] tiazina (500 mg, 2.55 mmol) , clorhi lo : diclorometano, dando el producto deseado (80 cantidades significativas de material inicial. 1 d 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J-8.4, 19 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.69-3.64 (m, 2H) , 3.48 ( ) , 3.14-3.09 (m, 2H) , 2.45 (t, J=6. Hz, 2H) , 2 I-MS (m/z, %) : 268 ( H+, 100) . (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , -dihidro-2H-benzo [b] zin-6-il) iofeno-2-carboximidamida : Una suspens etil-2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) 5 mg, 0.281 mmol) y paladio, 10% en peso tivado (29.9 mg, 0.028 mmol) en etanol (5 mi) peratura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno lón) durante 90 minutos. Durante este tiemp arillo color de la reacción se disipó. A esta mez adió yodhidrato de metiltiofeno-2-carbimidotioa do el producto deseado 27 (61 mg, 62.8%) . XH RM 1 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7 ) , 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.37 (brs, 2H) , 6.17 ( , J=7.8 Hz, 1H) , 3.63-3.58 (m, 2H) , 3.39-3.32 (m 6 (m, 2H) , 2.42 (t, J=6. Hz, 2H) , 2.10 (s, z, %) : 347 (MH+, 100), 276 (74); ESI-HRMS ca H23N4S2 (MH+) , calculado: 347.1358, observado eza por HPLC : 95% por área. lorhidrato de N- (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución de N- (4- (2- (dimetilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il ) tiofeno-2-carboximidamida 164 mmol) en metanol (2 mi) se añadió cloruro de en éter dietílico; 0.493 mi, 0.493 mmol). sultante luego se concentró con vacío para da emplo 28: Síntesis de N- (4- (2- (metilamino) etil) -benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidami itro-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazina : Pre uerdo con el procedimiento informado en el Ejempl (Metilamino) -1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 ( )etanona: A una solución agitada de 6-nitro-3, nzo [b] [1,4] tiazina (500 mg, 2.55 mmol) en tetrahi ) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (0.223 mi, mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 10 ° seado (511 mg, 75%) en forma de sólido amari SO-d6) d 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J= ) , 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 3.93 (t, J=5.1 Hz, 2 ) , 3.34-3.28 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.00 (brs, /z, %) : 268 (MH+, 100) . til (2- (6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] iazin-4 (3H) -il) -2 bamato de ter-butilo: A una solución agi etilamino) -1- (6-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H anona (506.5 mg, 1.895 mmol) en dioxano ietilamina (0.533 mi, 3.79 mmol) se añadió dicar r-butilo (434 mg, 1.990 mmol), y la mezcla resu agitó a temperatura ambiente durante 30 minuto ego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con lmuera . La fase orgánica se secó, filtró y conce oducto deseado (695 mg, 100%) en forma de una es dió complejo de borano-tetrahidrofurano rahidrofurano; 5.64 mi, 5.64 mmol) . La mezcl go se agitó a temperatura ambiente durante 2 ctivó con cuidado por medio de la adición lenta metanol (5 mi) . La mezcla inactivada luego s tato de etilo y se lavó sucesivamente con una m á : carbonato de sodio saturado (2x) y luego con se orgánica se secó, filtró y concentró dando un 59 mg, 99%) . XH RMN (DMSO-d6) d 7.56-7.39 (m, 1H , 1H) , 7.24-7.14 (m, 1H) , 3.68-3.61 (m, 2H) , 3 ), 3.48-3.36 (m, 2H) , 3.13-3.05 (m, 2H) , 2.83 (s 17 (2s, 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 376 (M+Na, 85), 3 8 (100) . til (2- (6- < tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo[b] [ 3H) -il) etil) carbamato de ter-butilo: Una suspen adio, se diluyó con agua y carbonato de sodio go se extrajo con dielorómetaño (3x) . Las fas binadas se secaron, filtraron y concentraron, matografiaron en 2:3 acetato de etilo: h porcionar un el producto deseado (420 mg, 52. SO-d6) d 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.58 (d, J=5.1 Hz, 05 (m, 1H) , 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.38-6.21 ( , J=8.4 Hz, 1H) , 3.64-3.56 (m, 2H) , 3.42-3.33 (m 94 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 1.36-1.22 (m, 9H) ; ESI-3 (MH+, 100) . (4- (2- (Metilamino) etil) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 ) tiofeno-2-carboximidamida : A una solución til (2- (6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [ 3H) -il) etil) carbamato de ter-butilo (415 mg, 0. tanol (4 mi) se añadió una solución de HCl 3 ) , 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.34 (brs, 2H) , 6.22 ( , J=8.1 Hz, 1H) , 3.62-3.57 (m, 2H) , 3.32 (t, J= 01-2.97 (m, 2H) , 2.64 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 2.29 (s, /z, %) : 333 (MH+, 100), 276 (71); ESI-HRMS ca H21N4S2 (MH+) , calculado: 333.1202, observado eza por HPLC : 97% por área. lorhidrato de N- (4- (2- (Metilamino) etil) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución de N- (4- (2- (metilamino) etil) -3 , zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida 75 mmol) en metanol (3 mi) se añadió cloruro en éter dietílico; 1.426 mi, 1.426 mmol). sultante se concentró con vacío, dando un sól 92 mg, 100%) . XH RMN (DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H) , 9 31-9.19 , (m, 2H) , 8.74 (s, 1H) , 8.20-8.11 (m, 2H mplo 29: Síntesis de N- (4- (piperidin-4-il) -3 , 4 zo[b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida (2-Cloro-5-nitrofenilamino) piperidin-l-carboxilat r-butilo: Una solución de 2-cloro-5-nitroanilin ??) y 4-ox piperidin-l-carboxilato de ter-butil zcla luego se diluyó con agua y 1N hidróxido alinizó a pH 10) y luego se extrajo con dicloro fases orgánicas combinadas se secaron, centraron, y luego se cromatografiaron en 1:1 ilo rhexanos , dando un amarillo/anaranjado foa .1%). XH RMN (DMSO~d6) d 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1 .4 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) , 5.76-5 99-3.90 (m, 2H) , 3.74-3.62 (m, 1H) , 3.05-2.80 (m 80 (m, 2H) , 1.49-1.32 (m, 11H) ; ESI- S (m/z, %) 0) , 356 (MH+, 40) , 300 (62) . (2- (2-Hidroxietiltio) -5-nitrofenilamino) piperidin rboxilato de ter-butilo: A una solución agita oro-5-nitrofenilamino) piperidin-l-carboxilato de .25 g, 3.51 mmol) en DMF (10 mi) se añadieron rbonato de potasio (0.971 g, 7.03 mmol) y 2-m , J=8.4 Hz, 1H) , 7.43-7.37 (m, 2H) , 5,40 (d, J= 6 (t, J=5.4 Hz, 1H) , 3.95-3.86 (m, 2H) , 3.75-3 9-3.50 (m, 2H) , 3.01-2.85 (m, 4H) , 1.94-1.83 (m 9 (m, 11H) ; ESI-MS (m/z, %) : 420 (M+Na, 22), 342 (2- (2-Yodoetiltio) -5-nitrofenilamino) piperidin-l- ter-butilo: A una solución agitada de trifenilfo 4.49 mmol) e imidazol (0.611 g, 8.98 rahidrofurano (10 mi) a 0 °C se añadió yodo (1 l) . La mezcla oscura resultante se agitó a 0°C minutos, se añadió 4- (2- (2-hidro rofenilamino) iperidin-l-carboxilato de ter-but 99 mmol) como una solución en tetrahidrofurano zcla luego se calentó a temperatura ambiente rante 1 hora. La mezcla luego se diluyó con acet se lavó con carbonato de sodio saturado, tiosulf (6-Nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) iperidi boxilato de ter-butilo: A una solución agitada oetiltio) -5-nitrofenilamino) piperidin-l-carboxil ilo (1.49 g, 2.94 mmol) en DMF (10 mi) se añad potasio (0.812 g, 5.87 mmol). La mezcla resulta 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción lue acetato de etilo y se lavó sucesivamente bonato de sodio saturado (2x) . La fase orgáni ltró, concentró, y luego se cromatografió en 1: ilo .hexanos , dando el producto deseado (473 mg rma de una espuma anaranjada. 1H RMN (DMS0-d6) 2.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.22 ( ) # 4.09-3.88 (m, 3H) , 3.47-3.42 (m, 2H) , 3.12-3 01-2.85 (m, 2H) , 1.72-1.51 (m, 4H) , 1.41 (s, /?, %) : 402 (M+Na, 95) , 380 (MH+, 28) , 324 (100) , go se añadió yodhidrato de metiltiofeno-2-car 8 mg, 1.850 mmol) , y la suspensión resultante peratura ambiente toda la noche. La mezcla lue acetato de etilo y se filtró a través de un tac filtrado se lavó con carbonato de sodio satur e orgánica se secó, filtró, concentró, matografió en 1:5 acetato de etilo : diclorometano ducto deseado (403 mg, 71.2%). ¾ RMN (DMSO-d6) .0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.10-7.06 ( , J=8.1 Hz, 1H) , 6.42-6.28 (m, 3H) , 6.13 (d, J= 06-3.95 (m, 2H) , 3.85-3.76 (m, 1H) , 3.40-3.33 (m 93 (m, 2H) , 2.92-2.75 (m, 2H) , 1.69-1.48 (m, 4 ) ; ESI-MS (m/z, %) : 459 (MH\ 100). (4- (Piperidin-4-il) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] ) tiofeno-2-carboximidamida: A una solución agit matografiaron en 1:6 (NH3 2M en MeOH) ¡acetato d el producto deseado 29 (216 mg, 69.4%) como una rilla. XH MN (DMSO-cfe) · d 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1 .8 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=5.1, 3.6 Hz, 1H) , 6.86 ( ) , 6.37 (brs, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 6.13-6.08 (m, 1H , 1H) , 3.43-3.38 (m, 2H) , 3.01-2.93 (m, 4H) , 2 ) , 1.64-1.52 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z, %) : 359 (MH S calculado para Ci8H23 4S2 ( H+) , calculado s'ervado: 359.1351; Pureza por HPLC: 97% por área, lorhidrato de N- (4- (Piperidin-4-il) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución de N- (4- (piperidin-4-il) -3 , 4 nzo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida 586 mmol) en metanol (4 mi) se añadió cloruro de en éter dietílico; 1.757 mi, 1.757 mmol) . mplo 30: Síntesis de N- (4- (pirrolidin-3-il) -3 , 4 ?? [b] [1,4] iazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida (2-Cloroetiltio) anilina: A una solución agi inobencentiol (0.513 mi, 4.79 mmol) en etanol adió hidroxido de sodio (192 mg, 4.79 mmol) como 2 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 3.02 (t, J=7.4 Hzf 2H) . : 188 (MH+, 100) .
-Dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazina : A una solució (2-cloroetiltio) anilina (850 mg, 4.53 mmol) en DM dió carbonato de potasio (1878 mg, 13.59 mmol) uro de sodio (67.9 mg, 0.453 mmol) . La mezcla r iento a 90 °C y se agitó toda la noche. La mezcla go se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó etilo, y se lavó con agua (3x) y salmuera. La f secó, filtró, concentró, y luego se cromatog anos : acetato de etilo, dando un aceite anaranj %) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 6.85-6.75 (m, 2H) , 6.51-6 00 (brs, 1H) , 3.49-3.44 (m, 2H) , 2.98-2.93 (m, /z, %) : 152 (MH+, 100) , 124 (44) . (2H-Benzo [b] [1 , 4] iazin-4 (3H) -il) irrolidine-l-ca rolidinona (1.22 g, 6.61 mmol) a la mezcla de cción se agitó durante 2 días más y luego se in NaOH (50 mi) . La mezcla se transfirió a u aración y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . La f lavó con salmuera (50 mi) y dried (Na2S04) . El to se sometió a cromatografía flash en gel de Ac/hexanos luego 20% EtOAc/hexanos) . La muestra matografía flash en gel de sílice adicion Ac/hexanos) para dar un aceite viscoso (0.41 g, C13) d 7.08 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H) , 7.04-6.99 ( , J=8.1 Hz, 1H) , 6.67-6.72 (m, 1H) , 4.39-4.36 (m 72 (m, 6H) , 3.10-3.06 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 2 ) ; ESI-MS (m/z, %) : 345, 343 (M+Na, 4), 322, 3 7, 265 (100) . (7-Bromo-2H-benzo [b] [1,4] iazin-4 (3H) -il) pirrolid a a 0°C. La solución se trató de nue mosuccinimida (0.023 g, 0.130 mmol) en D F (1 mi ante 1 hora a 0°C. La solución se diluyó en agu extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) . La fase acuosa z con EtOAc (50 mi) . Las soluciones orgánicas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (50 mi) , 2S04) . El material en bruto se filtró a través lice (20% EtOAc/hexanos) y se concentró para d nsparente (0.47 g, 90%). 1H R N (CDC13) d 7.18 ( ) , 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.62 (d, =8.7 Hz, 1H , 1H) , 3.71-3.23 (m, 6H) , 3.03-3.04 (m, 2H) , 2 ) , 1.47 (s, 9H) ; ESI- S (m/z# %) : 423, 421 (M+ 9 (MH+, 2) , 343, 345 (100) . (7-Amino-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) irrolid rboxilato de ter-butilo: Se trató Tris (dibencil rió a temperatura ambiente, se trató con 1M de mi), y se agitó durante 40 minutos. La mezcla se trató con NaOH 1 N (50 mi) . La mezcla se tra udo de separación, se diluyó con agua (50 mi) , EtOAc (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó 0 mi) y se secó (Na2S04) . El material en bruto matografía flash en gel de sílice (25-70% EtO S fracciones recolectadas se concentraron para d rón transparente (0.34 g, 83%). XH RMN (CDC13) 8.7 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.39 (brs, 1H) , 4.08-4 70-3.07 (m, 6H) , 3.09-3.07 (m, 2H) , 2.08-1.92 (r , 9H) ; ESI-MS (m/z, %) : 338, 336 (MH+, 40), 282, (7- (Tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1,4] ti ) pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo: dhidrato de metiltiofeno-2-carbimidotioato (0. fracciones concentradas proporcionaron un ace .29 g, 69%). ¾ RMN (CDC13) d 7,41 (dd, J=0.9, 8 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J=3.9# 4.9 Hz, 1H , 2H) , 6.68-6.66 (m, 1H) , 4.84 (brs, 2H) , 4.35-4 4-3.22 (m, 6H) , 3.12-3.07 (m, 2H) , 2.19-1.99 ( , 9H) ; ESI- S (m/z, %) : 447, 445 (MH+, 100). (4- (Pirrolidin-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] ) tiofeno-2-carboximidamida : Una solución de 3-(7 boximidamido) -2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) carboxilato de ter-butilo (0,24 g, 0,554 mmol) en trató con solución de HC1 1 N (9.98 mi, 9 peratura ambiente. La mezcla resultante se somet rante 30 minutos y se llevó a temperatura ambient filtró y se inactivo con NaOH 1 N (10 mi) . luyó con agua (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (2 7-1.96 (m, 1H) , 1.68-1.57 (m, 1H) ; ESI-MS (m/z, + , 72) , 278, 276 (100) . lorhidrato de N- (4- (Pirrolidin-3-il) -3 , 4 zo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : rrolidin-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazi ) tiofeno-2-carboximidamida (0.1264 g, 0.367 mmol ) se trató con HC1 1M en éter (1.835 mi, 1.8 zcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 t centró para dar un sólido amarillo clar ntitativo) . XH RMN (DMSO-d5) d 11.30 (s, 1H) , ) , 9.70 (s, 1H) , 9.57 (brs, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8 ) , 7.37-7.34 (m, 1H) , 7.10-7.00 (m, 3H) , 4.74-4 60-3.40 (m, 5H) , 3.16-3.05 (m, 3H) , 2.26-2.15 (m 92 (m, 1H) ; ESI-MS (m/z, %) : 347, 345 (MH+, base 8, 276 (100); HR S (Ci7H2iN4S2, MH+ , base libre) mplo 31: Síntesis de N- (7-fluoro-4- (piperidi idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) tiofeno-2-carbo ) (2-Amino-5-fluoro-4-nitrofeniltio) etanol : A una itada de 2 , 4-difluoro-5-nitroanilina (100 mg, 0 ncipal es el producto deseado (112 mg, 84%) . d 7.32 (d, J-3.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=10.7 Hz, 1 ) , 3.85-3.76 (m, 2H) , 3.16-3.08 (m, 2H) , 2.13-2 I-MS (m/z, %) : 233 (MH+, 100), 215 (14), 187 (100) (4-fluoro-2- (2-hidroxietiltio) -5-nitrofenilamino) boxilato de ter-butilo: A una solución agita ino-5-fluoro-4-nitrofeniltio) etanol (434 mg, 1.86 piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (372 mg, dicloroetano (10 mi) y ácido acético (0.321 mi añadió triacetoxiborohidruro de sodio (594 mg, mezcla resultante se agitó a temperatura ambie 1 hora, se añadió 4-oxopiperidin-l-carboxilato 72 mg, 1.869 mmol) adicional, seguido po iacetoxiborohidruro de sodio (594 mg, 2.80 mmol) horas adicionales, se añadió más 4-oxopiperidin- ice para dar el producto deseado (710 mg, 9 SO-d6) d 7.45 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J= 08 (t, J=5.4 Hz, 1H) , 5.02 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 3 ) , 3.69-3.55 (m, 5H) , 2.99-2.83 (m, 2H) , 1.92-1 5-1.18 (m, 11H) ; ESI-MS (m/z, %) : 360 (100), 128 (4-fluoro-2- (2-yodoe il io) -5-nitrofenilamino) pip boxilato de ter-butilo: A una solución ifenilfosfina (668 mg, 2.55 mmol) e imidazol (0. ?) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a 0 o o (732 mg, 2.88 mmol) . La mezcla resultante se rante 5 minutos. A esta mezcla luego se añadió 4 -hidroxietiltio) -5-nitrofenilamino) piperidin-l-ca r-butilo (705 mg, 1.697 mmol) como una trahidrofurano (5 mi) , y la mezcla resultante peratura ambiente durante 20 minutos. La mezc 9-3.32 (m, 2H) , 2.99-2.81 (m, 2H) , 1.91-1.81 (m 2 (m, 11H) ; ESI-MS (m.z, %) : 470 (100), 426 (81) (7-fluoro-6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il arboxilato de ter-butilo: A una solución agit oro-2- (2-yodoetiltio) -5-nitrofenilamino) piperidi boxilato de ter-butilo (394 mg, 0.750 mmol) en D dió carbonato de potasio (207 mg, 1.500 mmol), sultante se agitó a 60 °C durante 2 horas y luego noche. La mezcla luego se enfrió a temperatura luyó con acetato de etilo, y se lavó con carbon turado (3x) , agua, y salmuera. La fase orgáni ltró, concentró, y luego se cromatografió usando etilo rhexanos dando el producto deseado (193 m rma de una espuma roja. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.42 ( ) , 7.30 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 4.10-3.95 (m, 2H) , 3 78 mmol) en forma de suspensión en metanol (3 zcla luego se añadió hidrato de hidrazina (0.2 ?) , y la mezcla resultante se agitó a 60° utos. Durante este tiempo, la mezcla de reacc o claro. La mezcla luego se diluyó con acetato d Ó con carbonato de sodio saturado (2x) , a lmuera. La fase orgánica se secó, filtró y conc aceite rojo (172 mg, 98%) . XH RMN (DMSO-d6) 11.1 Hz, 1H) , 6.34 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2 , 2H) , 3.62-3.51 (m, 1H) , 3.29-3.25 (m, 2H) , 2 ) , 2.87-2.69 (m, 2H) , 1.71-1.61 (m, 2H) , 1.59-1 40 (m, 9H) ; ESI- S (m/z, %) : 368 ( H+, 25) , 312 ( (7-fluoro-6- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [ azin-4 (3H) -il) piperidin-l-carboxilato de ter-b lución agitada de 4- (6-amino-7-fluoro-2H-b ilo : hexanos dando un amarillo aceite (18 mg, 8. OD-d4) d 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.59-7.54 (m, 1H) , 7 ) , 6.79 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 6.49 (d, J=7.5 Hz, Í , 2H) , 3.80-3.67 (m, 1H) , 3.43-3.38 (m, 2H) , 3 , 2.96-2.79 (mf 2H) , 1.83-1.73 (m, 2H) , 1.72-1 6 (s, 9H) ESI-MS (m/z, %) : 477 (MH+, 100). lorhidrato de N- (7-Fluoro-4- (piperidin-4-il) -3 , 4 zo [b] [1,4] iazin-6-il) tiofeno-2-carboximidamida : lución agitada de 4- (7-fluoro-6- (tiofeno-2-carb -benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il ) iperidin-l-carboxi tilo (16 mg, 0.034 mmol) en metanol (1 mi) se a ácido clorhídrico concentrado. La mezcla r iento a 70 °C durante 1 hora. La mezcla luego mperatura ambiente y se diluyó con éter dietílic ecipitado pálido resultante se recogió po 3.39-3.29 (m, 4H) , 3.11-3.05 (m, 2H) , 3.05-2 -1.78 (m, 4H) ; ESI-MS (m/z, %) : 377 (MH+, base (100) ; ESI-HR S (CieH22N4FS2 , MH+f base libre) 1264, observado: 377.1263. mplo 32: Síntesis de N- (4- (2- (etilamino) etil) -benzo [b] [1 , 4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidami zo [b] [1 , ] tiazin-4 (3H) -il) etanona (1.5 g, 5.5 xano (15 mi) y trietilamina (1.533 mi, 11.00 mm una solución de clorhidrato de etanamina (2. ?) en agua (7.5 mi) . La reacción luego peratura ambiente toda la noche (16 horas) . En e mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) diclorometano (3 x 30 mi) . La fase orgánica o (Na2S0 ) , se filtró y concentró. El residuo matografía en columna en gel de sílice (1:1 ilo:hexanos luego 5:95 (NH3 2M en MeOH) : CH2C12) lido marrón (0.56 g, 36.2%). 1H-RMN (DMSO-d6) 5.1 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J=2.4 , 9.0 Hz, 1H) , 7.70 ( ) , 3.94 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.33-3 55-2.52 (m, 2H) , 0.98 (t, J= .9 Hz, 3H) ; ESI-MS ( H+, 100%) . Ó (Na2S04) , se filtró y concentró para dar un j .803 g, 100%). 1H-R N (DMSO-d6) d 8.13-8.11 (m, 91 (m, 1H) , 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.18-4.16 (m 92 (m, 2H) , 3.28-3.19 (m, 4H) , 1.38, 1.29 (2 x s 02 (m, 3H) ; ESI-MS (m/z, %) : 404 ( +Na, 42%), 38 (100%) . l (2- (7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) eti ter-butilo : Una solución de etil (2- zo [b] [1 , 4] tiazin-4 (3H) -il) -2-oxoetil) carbamato d .8 g, 2.097 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 complejo de borano-THF (1M en THF ; 6.29 mi, 6.2 itó a temperatura ambiente durante 3 horas. La activó gota a gota con metanol (10 mi) y luego S residuo en bruto se diluyó con metanol (25 mi) reflujo durante 10 minutos. La mezcla luego se l (2- (7- (tiofeno-2-carboximidamido) -2H-benzo [b] [1 H) -il) etil) carbamato de ter-butilo: Una su adio en carbón (10% en peso; 0.142 g, 0.133 mmol nitro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-4 (3H) -il) etil) ca r-butilo (0.49 g, 1.333 mmol) en etanol seco (15 o gas hidrógeno (presión de balón) durante cción luego se colocó bajo argón, se añadió y iltiofeno-2-carbimidotioato (0.761 g, 2.67 m zcla se agitó a temperatura ambiente toda l as) . La mezcla se vertió sobre celita, y el ce metanol . El filtrado se concentró y se matografía en columna en gel de sílice (1:1 E go 5:95 (NH3 2M en MeOH) :CH2C12) para dar un so .2%). "'"H-RMN (DMS0-d6) d 7.69 (brd, J=3.3 Hz, 1H 1.2, 5.2 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H) , 6 ) se trató con HC1 3N (3.88 mi, 11.64 mmol) y flujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a iente, se diluyó con agua (20 mi) , y se alcalin N. El producto se extrajo en diclorometano (2 se orgánica combinada se secó (Na2S04) y se c terial en bruto se sometió a cromatografía en co sílice (5:95 (NH3 2 en eOH) : CH2C12) para da arillo (0.142 g, 45.8%). 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.69 6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J= ) , 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J=2.1, 8.4 , J=2.1 Hz, 1H) , 6.31 (brs, 2H) , 3.55-3.51 (m, 2 , 2H) , 3.04-3.00 (m, 2H) , 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2 7.2 Hz, 2H) , 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS ( H+, 75%), 276 (100%); Pureza por HPLC: 99.5% por clorhidrato de N- (4- (2- (E ilamino) etil) -3 , ) , 7.36 (pseudo t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.06-6.99 (m, 60 (superposición del pico de solvente, m, 4H) , 3 ) , 3.02-2.93 (m, 2H) , 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H) . mplo 33: Síntesis de N- (4- (2- (dime ilamino) etil idro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) tiofeno-2-carbo 3) (2- (Dimetilamino) etil) -7-nitro-2H-benzo [b] [1,4] ti a: Preparado de acuerdo con el procedimiento inf emplo 8. (4- (2- (Dimetilamino) etil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-be , 4] -tiazin-7-il) tiofeno-2-carboximidamida : Una s vente se evaporó, y el residuo se di lorometano (50 mi) y solución de bicarbonat r urado (25 mi), agitación durante media hora. La transfirió a un embudo de separación, y la fa minó. La fase orgánica se secó (Na2S04) y c iduo se sometió a cromatografía en columna en g .5:97.5 (NH3 2M en MeOH) : CH2C12 luego 5:95 H) :CH2C12 luego 7.5:92.5 (NH3 2M en MeOH) :CH2C12) lido amarillo (0.117 g, 30.4%) . 1H-RMN (DMSO-d6) 3.0 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J=0.9, 5.1 Hz, 1H) , 7.28 ( ) , 7.09 (dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H) , 6.85 (brd, J= 79 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H) , 6.58 (brs, 2H) , 4.00 ), 3.44 (s, 2H) , 2.41 (t, J=9.0 Hz, 2H) , 2.19 (s, emplo 34: nNOS (humano), eNOS (humano) e iNOS (h Zimático mM de HEPES, pH=7.4, que contiene 1 mM de Ca A, 1 mM de ditioteitol, 1 µ? de FMN, 1 µ? de F rahidrobiopterina, 120 µ? de NADPH y 100 nM de C Para medir la inhibición de la enzima, se añ ución de una sustancia de prueba a la solución enzima, seguido de un tiempo de preincubación La reacción se inició por adición de 20 µ? de L tiene 0.25 µ?? de [3H] arginina/ml y 24 µ? de L lumen total de la mezcla de reacción era de 15 idad. Las reacciones se llevaron a cabo a 37 ° . La reacción se detuvo por agregado de 20 lado que contiene 100 mM de HEPES, 3 mM de EG TA, pH=5.5. Se separó [3H] L-citrulina mediante D intercambio iónico DOWEX 50 W X 8-400, SIGMA) y desviaciones estándares fueron del 10% o infe ultados demostraron la selectividad de los cornp ención para la inhibición de nNOS . Los resulta mplos de compuestos de la invención se muestra Tabla 3 y la Tabla 4. tocolo : activos y materiales : zima Óxido nítrico sintasa (inducible recombinante humana) iNOS II, Ca 201-060, Axxora LLC, CA 92121, M A Clorhidrato de NG-monometil # M7033, Sigma Aldrich ffer de 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), C acción Sigma-AldrichCo St.Louis, MO 6 µ? diclorhidrato de tetrahid fer de 50 mM ácido N-2 -hidroxietilpiper ención etansulfónico (HEPES) (pH 5.5), Sigma y 5 mM de ácido etilendiam tetraacético (EDTA) , Cat . No. ED PH 12 mM preparado en 10 mM de Tris 7.4), Cat. NO.N7505, Sigma lmodulina 1 µ?, Cat. No. P2277, Sigma ] -L-Arginina 1 pCi/reacción, 40-70 Ci/mmol TRK-698, Amersham Biosciences rginina 2,5 µ? (concentración de ens Cat. No. A5131, Sigma sina Resina AG-50 X8 en buffer HEP ilibrada Cat. No.1421441, Bio-Rad Labórat betas de Cat. No. C8163, Fisher Scientifi ntrifugación a obtener una concentración final de 6 ml erminación de los valores de IC50, se pr centraciones del compuesto de ensayo como iadas tres veces. Los compuestos de ensayo se a ensayo iNOS a una concentración de 1,000 µ? a 0. ículo del compuesto de ensayo o inhibidor, agu usó como control del blanco. Para la actividad i corrieron 100 µ? de L-N MA en paralelo como cont Todas las incubaciones se realizaron por dupli La mezcla de reacción se preparó en hielo po los siguientes componentes en el pocilio apro acá de polipropileno de 6 pocilios de 1.0 mi: 10 µ? del compuesto de ensayo, inhibidor de r lución control (vehículo o L-NMMA) ; 25 µ? de buffer de reacción (50 mM de Tris- [3H] -L-Arginina + 30 µ? de L-Arginina no ma cla de reacción. El volumen total de reacción fu cá de ensayo que contiene las mezclas de reacció ubó a 37 °C durante 30 minutos. Al final de est ubación, se añadieron 400 µ? de buffer de detenc hielo (el EDTA del buffer de detención quela to ponible) a cada pocilio para detener la dieron 100 µ? de resina equilibrada pH 5.5 a ca cillos de ensayo. Las muestras de reacción se rtex y transfirieron a cubetas de centrifugación cual se centrifugaron a 13,000 rpm durante 30 s etas de centrifugación se retiraron del recipi eluato (que contiene la d L-citrulina no unida) los pocilios apropiados de una placa de centelle pocilios. También se añadieron 175 µ? de X es el logaritmo de la concentración del sayo o inhibidor Y es la cantidad de formación de L-citrulina ( Valle se refiere al valor de Y más bajo y Cima ás alto.
Esto es idéntico a la "ecuación logístic rametros" El factor de la pendiente (también llamado 11) describe el grado de pendiente de una curva unión competitiva estándar que sigue la ley sa tiene una pendiente de -1.0. Si la pendie entuada, el factor de la pendiente será una frac or ejemplo, -0.85 o -0.60). otocolo de nNOS y eNOS humano : activos y materiales NG-monometil-L-arginina 1/04/0 A17933 , Novabiochem Metil éster de NG-Nitro-L-argi N5751, Aldrich 50 mM de Tris-HCl (pH 7.4), Ca .No.93313, Sigma-Aldrich Co Louis, MO 6 µ? de tetrahidrobiopterina Cat. No. T4425, Sigma 2 µ? de .dinucleotido de flavin (FAD) , Cat. No. F6625, Sigma 2 µ? de mononucleótido de fla adenina (FMN) , Cat. No. F8399, 50 mM de ácido N- -hidroxietil piperazin-N' -2 -etansulfónico Calmodulina : 1 iri , Cat. No. P2277, Sigma [3H] -L-Arginina : 1 µ0?/G?3?????/ 40-70 Ci/mmol, TRK-698, Amersham Biosciences L-Arginina : 2,5 µ? (concentración de ensay Cat. No. A5131, Sigma Resina AG-50W X8 Resin en HEPES buffe equilibrada : 5.5), Cat. No.1421441, Bio-Rad Laboratories Ltd.
Cubetas de Cat. No. C8163, Fisher Scienti centrifugación & Recipiente : * Contador de Tri-Carb 2000CA/LL, Canberra P centelleo Canadá líquido : Líquido de Cat. No.6012239, Ultima Gold, eba se prepararon frescas en agua destilada udio, hasta obtener una concentración final de 6 erminación de los valores de IC50, se pr centraciones de compuesto de prueba como dilucio tercio. El rango de concentraciones del compues ilizado para nNOS era de 0,001 a 300 µ y para 003 a 1,000 µ?. El vehículo del compuesto ibidor se usó como control blanco. Para la ecífica se usaron 100 µ? de L-NMMA. La concentr L-NAME se corrió en paralelo como controles. as las incubaciones se realizaron por duplicado Se preparó la mezcla de reacción sobre hielo los siguientes componentes con una micropipeta crocentrífuga de polipropileno: 10 µ? de- solución de compuesto de ,prueba, Se preincubo la mezcla de reacción anterior a iente durante 15 min.
Se inició la reacción por adición del sustra contenían 1 iCi de [3H] -L-arginina + 2,5 µ? d marcada) a la mezcla de reacción. El volum cción era de 60 µ?.
Se mezcló con un agitador y se incubó l cción anterior a 37°C en un incubador durante 30 Se añadió 400 µ? de buffer de detención hel 1 periodo de incubación para detener la reacción .
Se mezcló con un agitador y se transfirieron reacción a tubos cónicos y se centrifugaron crocentrífuga a 13,000 rpm durante 30 seg a iente.
Se extrajeron los tubos cónicos del" so Y = valle + (cima - valle)/ (1 + 10? pendiente de Hill) ) X es el logaritmo de la concentración del eba o inhibidor Y es la cantidad de formación de L-citrulina ( Valle se refiere al menor valor de Y y Cima s or valor de Y.
Esto es idéntico a la "ecuación logístic rámetros " .
El factor de la pendiente (también denominado 11) describe cuán abrupta es la curva. Una cu petitiva estándar que sigue la ley de acción de a pendiente de -1.0. Si la pendiente es más suav la pendiente será fracción negativa, (por ejemp .60). Los resultados para los ejemplos de comp Compuesto nNOS eNOS iNOS Sele humano humano humano eN IC50, µ? ic50, µ? IC50, µ 7 1.06 10.4 >100 8 0.06 33.5 70.6 9 0.20 36.5 7.25 10 0.08 3.82 3.74 11 0.24 24.4 117 12 0.12 19.1 NA 13 0.19 9.92 NA 14 0.14 11.5 NA 15 0.15 20.1 NA ' 16 0.034 7.0 NA 17 1.16 10.9 241 18 0.66 12.6 NA 19 0.14 94.7 NA 20 0.16 46.4 NA 21 0.14 10.0 49.6 22 0.014 12.1 NA 23 0.028 18.6 NA 24 0.05 4.45 82.3 25 0.20 18.1 43.6 26 0.15 8.48 60.1 27 0.13 34.9 66.5 28 0.08 8.58 NA 29 0.11 43.6 NA 30 NA NA NA 31 NA NA NA 8; Vissers et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 6) , ligamiento de nervio selectivo (SNL o mode , por ejemplo, Kim et al. Neurosci. Lett. 5) , y el modelo de Seltzer (Seltzer et al. Pain 90) . Estos modelos muestran buena correlación en actividad probada en seres humanos macológica en estos modelos (Kontinen y strovski J. , Carr D.B., Kotzenburg M. , editores gress on Pain, 2003, 24. San Diego, California: 9-98) . En general, estos modelos animales muestra S respuestas de conducta tales como disminución cánicos, hiperalgesia mecánica, hiperactivid eralgesia térmica y alodinia al frío (Dow armacol. Biochem. Behavior 80: 93-108, 2005) .
La eficacia de los compuestos de la invenc Kim y Chung (Kim y Chung, Pain 50:355-363, nica produce signos de disestesias neurop luyen alodinia táctil, hiperalgesia térmica y r pata afectada. Las ratas se anestesiaron con h usieron las vértebras sobre la región L4 a S2. S s nervios espinales L5 y L6, se aislaron con aron con fuerza con sutura 4-0 de seda dis spués de lograr la estabilidad homeostática, se s ridas y se permitió a los animales recuperars ividuales. Se prepararon ratas con falsa operac ntica, salvo en que no se ligaron los nervi /L6. Cualquier rata que exhibiera signos de tora fue sacrificada. Después de un periodo de sterior a la intervención quirúrgica, las rat ento de la sensibilidad a los estímulos ra de ratas estimula el desarrollo de sensibiliza l aspecto de alodinia mecánica en áreas faciales patas traseras de los animales. Estos rasgos acterísticas observadas en los pacientes migrañ cefalea, en especial cuando el tratamiento se rrido el desarrollo de la sensibilización centr al., Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et : 1703-1709, 2000). El Compuesto (8) se analizó inflamación dural de migraña de acuerd cedimientos previamente descriptos (WO 2007/120 scriben en US-2008-0031822-A1) . Se registraron retirada de pata básales aproximadamente 30 min inistración de IS por la aplicación de fílam ei calibrados a las patas traseras para medir-ctil . Aproximadamente 15 minutes antes de la a La inflamación se indujo por la inyección de suspensión de 3% de carragenano s.c. en la car pata trasera de ratas ligeramente a malmente, la inflamación y el edema pronunc ios dentro de las tres horas de la inyección. ragenano es un modelo de dolor inflamator ponentes: el primero que aparece inmediatament inyección provee información de la respuesta da a un estímulo doloroso (en este caso, Ímico carragenano) . También hay un segundo, rogénico que se desarrolla varias horas después o de actividad neuronal debida a los eralgésicos y alodínicos hallados en el dolor ha demostrado evidencia considerable de que zima están involucrados en el mecanismo ce ragenano mientras que iNOS es suficiente, pero la última fase de la hiperalgesia térmica ( roscience 120:847-854, 2003). La Figura 6 ersión de la alodinia mecánica en la pata ips ratas después de la inyección de ca inistración del Compuesto (8) . La Figura 7 ersión de la hiperalgesia térmica (fase última) silaterial de las ratas por el, Compuesto (8) d sis i.p. medida por la latencia de la retir ímulo térmico.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (I) c nNOS e iNOS es útil para tratar dolores de tip flamatorio y neuropático y otros estados de iste un componente de sensibilización neuronal ce as formas de realización Todas las publicaciones, patentes y solicitude incorporan en la presente como referencia en ta el mismo grado que si cada publicación, icitud de patente individual se hubier ecífreamente e individualmente para ser inco ferencia en su totalidad. Cuando un término de icitud se encuentra definido de manera dife umento incorporado en la presente como ref finición provista en la presente debe servir com a el término. s Otras formas de realización se encuent ivindicaciones .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula en donde, Q es 0-(CHR6)!_3 o S-fCHR6)^; R1 y cada R6 es, de modo independiente, H, cionalmente sustituido, alquilarilo Ci_4 stituido, alquilheterociclilo C;L_4 opcionalmente s terociclilo C2-s opcionalmente sustituido, cicl cionalmente sustituido, alquilcicloalquilo Ci-4 stituido o - CR1AR1B NRlcR1D tituido, heterociclilo Q2-s opcionalmente sustit se combinan para formar =0; R1C y R1D son, de mqdo independiente, H, ionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 opcionalmente uilcicloalquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, 4 opcionalmente sustituido, alquilheteroc ionalmente sustituido, alquilheteroarilo Ci-4 o stituido, cicloalquilo C3_8 opcionalmente erociclilo C2-9 opcionalmente sustituido o un gr N, o R1C y R1D se combinan para formar un heter cionalmente sustituido o un grupo protector de N; n es un número entero entre 1-6; cada de R2 y R3 es, independientemente, H, 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io stituido, alquilarilo Ci_6 opcionalmente \ 302 4 opcionalmente sustituido, 6 opcionalmente sustituido, tioalquilarilo Ci_4 o tituido, ariloílo opcionalmente alquilheterociclilo Ci_4 opcionalmente sustitui ionalmente sustituido; y R2B es alqui ionalmente sustituido, heterociclilo C2_9 o tituido, alquilheterociclilo Ci_4 opcionalmente alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, tioalqu ionalmente sustituido, ariloílo opcionalmente alquilheterociclilo Cx-4 opcionalmente sustitui cionalmente sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemen 2 ) r2NHC (NH) R2A, O (CH2) r2NHC ( S ) NHR2B ; en donde Y1 e Y2 son cada uno H, o Y1 e Y2 en , o Y1 e Y2 son independientemente H, o una sal farmacéu icamente aceptable o un p misma. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en don Q es 0-(CHR6)!.2 o S-(CHR6)i_2; y R1 y cada R6 es, independientemente, H, ionalmente sustituido, alquilarilo Ci_4 stituido, alquilheterociclilo Ci_4 opcionalmente s erociclilo C2~s opcionalmente sustituido. I 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, R4, o R5 tienen la fórmula: 4. El compuesto de la reivindicación 3 , en do fórmula : x5; R es H, nal, alquilo Ci_6 opcionalmente roxi, alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido o t ionalmente sustituido, en donde al menos uno de X1, X2, X4, y X5 no es 5. El compuesto de la reivindicación 4, en do fórmula: cada uno de X1 y X2 se selecciona de modo i re O, S, NH, N, o CH; y en donde al menos uno de X1 y X2 no es CH. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en puesto tiene una estructura seleccionada entre 7. El compuesto de la reivindicación 1,' en puesto tiene una estructura seleccionada entre en donde uno de R4 y R5 tiene la siguiente est , en donde X2 es O o S 8. El compuesto de la reivindicación 1 cada uno H, y Q es O-CHR6. 9. El compuesto de la reivindicación 1 cada uno H, y Q es S-CHR6 10. El compuesto de la reivindicación : ntos son =0, y Q es O-CHR . 14. El compuesto de la reivindicación 1, en itos son =0, y Q es S-(CHR6)2. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en cada uno H, y Q es 0-(CHR6)2. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en tos son =0, y Q es 0-(CHR6)3. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en cada uno H, y Q es S-(CHR6)3. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en tos son =0, y Q es S-(CHR6)3. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en cada uno H, y Q es 0-(CHR6)3. 20. El compuesto de cualquiera de las reivind , en donde R1 es alquilo Ci_6 opcionalmente terociclilo C2-9 opcionalmente sust 23. El compuesto de la reivindicación 26, en na cíclica está sustituida con un ácido carbox 6 o amida. 24. El compuesto de la reivindicación 20, en heterociclilo C2-9 opcionalmente sustituido. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en erociclilo es pirrolidinilo opcionalmente s eridinilo opcionalmente sustituido. 26. El compuesto de la reivindicación 25, en d en donde R9 es H, cionalmente sustituido o alquilarilo stituido . 27. El compuesto de la reivindicación 31. El compuesto de la reivindicación 29, en y NR1D es -CH3/ -CH2CH3, -{CH2)2OH, o -CH2C02H; o binan para formar pirrolidinilo opcionalmente eridinilo opcionalmente sustituido. 32. El compuesto de la reivindicación 29, en 2CH2N(CH3)2 O -CH2CH2NHCH3. 33. El compuesto de la reivindicación 28, en loalquilo C3-C8 está sustituido con un amino . 34. El compuesto de cualquiera de las reivind , en donde uno de R4 o R5 es H o F . 35. El compuesto de la reivindicación 1, en puesto se selecciona del grupo que consiste en: 310 311 36. El compuesto de la reivindicación 31, puesto es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable 37. El compuesto de la reivindicación 31, en d puesto es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable 38. Una formulación farmacéutica que c vindicaciones 1-37 o una sal farmacéuticamente profármaco de la misma a dicho mamífero. 40. El método de la reivindicación 39, en nífero es un humano. 41. El método de la reivindicación 39, en dición es cefalea, dolor neuropático, dolor nico, dolor visceral, neuroinflamación, . hipe dinia inducida por medicación, dolor agudo, do lor por cáncer de hueso, dependencias o adiccion stornos del CNS, enfermedades neurodegenerativa rvios, condiciones relacionadas con rdiovasculares , o trastornos gastrointestinales. 42. El método de la reivindicación 41, en falea es cefalea migrañosa (con o sin aura) , sional crónica (CTT) , migraña con alodinia, 45. El método de la reivindicación 44, en or crónico es dolor neuropático. 46. El método de la reivindicación 45, en or neuropático es neuropatía dolorosa asociada a t-accidente cerebrovascular central (CPSP) , bética, dolor neuropático inducido por qu ralgia post-herpética o neuralgia trigeminal. 47. El método de la reivindicación 43, en lor neuropático es neuralgia post-herpética. 48. El método de la reivindicación 41, en lor inflamatorio crónico proviene de osteoartrit matoide, espondilitis anquilosante, artritis ondiloartropatía no diferenciada o artritis reac 49. El método de la reivindicación 41, en eralgesia o alodinia inducida por medicac ucida por metanfetamina, tolerancia a etanol , de nol, abstinencia de etanol, o tolerancia fina/opioides , dependencia de morfina/opioides , morfina/opioides , o abstinencia de morfina/opioi 52. El método de la reivindicación 41, en storno del CNS es epilepsia, ansiedad, depresió hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , encia . 53. El método de la reivindicación 41, en fermedad neurodegenerativa o daño de nervio es u la espina dorsal, demencia asociada al SIDA, e rkinson, enfermedad de Alzheimer, esclero otrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, ltiple, neurotoxicidad o trauma cefálico. 54. El método de la reivindicación 41, en 56. El método de la reivindicación 41, en dición es dolor visceral . 57. El método de la reivindicación 0, en dición es accidente cerebrovascular, lesión de rodegeneración, trauma cefálico, CABG, migraña c lor post -accidente cerebrovascular centr eralgesia o dolor crónico inducido por morfina/o 58. El método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho ioide . 59. El método de la reivindicación 0, en ioide es alfentanilo, butorfanol, xtromoramida , dezocina, dextropropoxifeno, hidrocodeina, difenoxilato , etorfina, fentanil, dromorfona, ketobemidona , loperamida, 61. El método de la reivindicación 60, en tidepresivo es un inhibidor selectivo de la re rotonina, un inhibidor de la recaptación de nora ibidor dual de la recaptación de serotonina/n inhibidor de monoamino oxidasa, un inhibidor idasa reversible tipo A o un tricíclico. 62. El método de la reivindicación 61, en hibidor selectivo de la recaptación de se talopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, rtralina . 63. El método de la reivindicación 61, en hibidor de la recaptación de noradrenalina es a omoxetina, bupropion, desmetiloamitriptilina, xepin, imipramina, óxido de imipramina, inazolam, amiltriptilinóxido, amoxapina, oxetina, milnacipran, mirtazapina, nefazodona o esvenlafaxina . 65. El método de la reivindicación 61, en ibidor de monoamina oxidasa es amiflamina, carboxazida, M-3-PPC (Draxis) , moclobemida, olzina, tranilcipromina o vanoxerina. 66. El método de la reivindicación 61, en ibidor tipo A reversible de monoamina zinaprina, befloxatona, brofaromina, cimoxatona o 67. El método de la reivindicación 61, en icíclico es amitriptilina, clomipramina , epin, imipramina, maprotilina, nortriptilina, trimipramina . 68. El método de la reivindicación 60, en tidepresivo es adinazolam, alaproclato, ifoxamina, metapramina, metralindola, nacipran, minaprina, mirtazapina, montirelin, foparn, nialamida, nomifensina, norfluoxetina , flozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ipram, sercloremina, setiptilina , sibutramina, s lpiride, teniloxazina, tozalinona, timoliberin, flucarbina, trazodona, tofenacin, tofisopam, oxetina, veraliprida, viloxazina, viqualina, etrapiña . 69. El- método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho tiepiléptico . 70. El método de la reivindicación 69, en tiepiléptico es carbamazepina , flupirtina, otrigina, oxcarbazepina, fenitoína, retigabina, noxicam, ibuprofeno, indometacin, isoxicam, oprofeno, ketorolac, naproxen, nabumetone, ácid indac, tolmetin, piroxicam, ácido meclofena enámico, meloxicam, metamizol, mofebutazona , oxi ecoxib, fenidina, fenilbutazona, piroxicam, p pifenazona, rofecoxib, salicilamida, supro profénico, tenoxicam, valdecoxib, 4-(4-c iloxazol-5-il) -2 -fluorobencenesulfonamida , iclohexiloxi) -4 -nitrofenil] metanosulfonamida fluorofenil ) -4- (3 -hidroxi -3 -metilobutoxi ) -5- [4- (m lfonil) fenil] -3 (2H) -piridazinona, y 2- (3 , 5-difl - (metilsulfonil ) fenil] -2 -ciclopenten- 1 -ona) . 73. El método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho tiarrítmico, antagonista GABA-B o agonista del r 76. El método de la reivindicación 39, en odo además comprende administrar a dicho agonista de N-metil-D-aspartato o un · anta eptor de glutamato. 77. El método de la reivindicación 76 , en agonista de N-metil-D-aspartato o antagonista glutamato es amantadina; aptiganel; besonprodi antokin G; delucemina; dexanabinol; de tropropoxifeno; felbamato; fluorofelbamato ; icina; ipenoxazona ; kaitocefalin; ketamina; icemina; licostinel; midafotel; memantina; D-rfina; milnacipran; neramexana; orfenadrina ; lfazocina; FPL-12,495 (metabolito racemida) ; ido ( R) - -amino-5-cloro-l- { fosfonometilo) -lH-be opanoico; ácido 1 -aminociclopentano-carboxí roxi-N,N,N-trimetil-etanaminio; ?' - [2-cloro- il] -N-metil-N- [3- (metiltio) fenil] -guanidina; N' tiltio) fenil] -N-metil-N- [3- [ (R) -metilosulfinil] f nidina ; 6 -cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro- -metil -2 eno [1 , 2-b] irazina- 9-ácido acético; ácido inurénico; ácido (3S, aR, 6S, 8ai) -decahidr tilo) -3 -isoquinolinacarboxílico; ( - ) -6 , 7 -dicloro- [3 - (metoximetil) -5- (3 -piridinil ) -4 -H- 1 , 2 , 4 - triazo inoxalindiona; ácido 4 , 6 -dicloro-3 - [ (E) - (2 -o rrolidinilideno) metil] - lH-indol-2 -carboxílico; ác l-5,7-dicloro-l,2,3,4-tetrahidro-4- [ [ (fenil-ino) carbonil] amino] -2 -quinolinacarboxílico ; (3R, hidro-3- [4-hidroxi-4- (fenilmetilo) - 1-piperidinil] nzopiran-4 , 7-diol ; 2- [ (2 , 3 -dihidro- 1H- inden etamida; 1 , 4 -dihidro- 6 -metil- 5- [ (metil -amino) met , 7-tetrahidro-2 , 3 -dioxo-N-fenil-lH, 5H-pirido ] quinoxalina-5-acetamida . 78. El método de la reivindicación 39, en odo además comprende administrar a dicho agonista de colecistoquinina B. 79. El método de la reivindicación 39, en odo además comprende administrar a dicho tagonista de la sustancia P. 80. El método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho puesto antiinflamatorio. 81. El método de la reivindicación 80, en puesto anti- inflamatorio es aspirina, celecoxib racoxib, diflunisal, etoricoxib, fenoprofeno, toprofeno, naproxeno, prednisolona , sulindac 82 . El método de la reivindicación 3 9 , en odo además comprende administrar a dicho agonista del canal de calcio sensible a DHP agonista del canal de calcio sensible a omeg o N, un antagonista del canal de calcio t agonista de quinasa adenosina, un agonista del adenosina, un1 antagonista del receptor A2a de a nista del receptor A3 de adenosina, un i saminasa adenosina, un inhibidor del tra cleósido adenosina, un agonista del receptor vai agonista CB1 /CB2 canabinoide', un antagonista PA , un antagonista del receptor kainato, un bl al de sodio, un agonista del receptor ni etilcolina, un canal de potasio KATP / un canal .4, un canal de potasio activado por Ca2+ , un can 84. El método de la reivindicación 83, en nte antipsicótico es promazina, el rprotixena, tioridazina, acetofenazina, peridol, loxapina, molindona, perfenazina, proc tixeno, trifluoperizina, flufenazina, pimozido, totrimeprazina, pipotiazina, sertindol, nzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, rasidona o iloperidona. 85. El método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho mamífe tiparkinsoniano receptor de dopamina . 86. El método de la reivindicación 39, en ente antiparkinsoniano es levodopa o pramipexola. 87. El método de la reivindicación 39, en todo además comprende administrar a dicho UMEN La presente invención describe benzoxacinas, b compuestos relacionados que inhiben la sint rico (NOS) , particularmente aquellas q ectivamente la sintetasa de óxido nítrico neu ferentemente a otras isoformas de NOS. Los in de la invención, solos o en combinación con o maceuticamente activos, pueden ser usado tamiento o prevención de diversas condiciones me
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