EA013123B1 - Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos - Google Patents

Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos Download PDF

Info

Publication number
EA013123B1
EA013123B1 EA200702231A EA200702231A EA013123B1 EA 013123 B1 EA013123 B1 EA 013123B1 EA 200702231 A EA200702231 A EA 200702231A EA 200702231 A EA200702231 A EA 200702231A EA 013123 B1 EA013123 B1 EA 013123B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkyl
compound
aryl
Prior art date
Application number
EA200702231A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702231A1 (ru
Inventor
Шон Мэддафорд
Джайлялль Рамно
Суман Ракхит
Джоанн Пэтман
Пол Рентон
Субхаш К. Аннеди
Original Assignee
Ньюрэксон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюрэксон, Инк. filed Critical Ньюрэксон, Инк.
Publication of EA200702231A1 publication Critical patent/EA200702231A1/ru
Publication of EA013123B1 publication Critical patent/EA013123B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам синтазы оксида азота (NOS) общей формулы (I) (где значения заместителей определены в описании и формуле изобретения), в частности, к ингибиторам, селективно ингибирующим нейронную синтазу оксида азота (nNOS) в присутствии других изоформ NOS. Ингибиторы NOS по изобретению, одни или в сочетании с другими фармацевтически активными средствами, могут применяться для лечения или предупреждения состояний, таких как, например, удар, повреждение, вызванное реперфузией, нейродегенеративное расстройство, травма головы, CABG, мигрень с предвестником припадка и без него, мигрень с аллодинией, центральная постинсультная боль (CPSP), невропатическая боль, толерантность, вызванная морфином/опиоидами, и гипералгезия.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолам, обладающим активностью ингибирования синтазы оксида азота (N08), к фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине, в частности, в качестве соединений для лечения удара, повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенеративных расстройств, травмы головы, неврологического поврежедения, ассоциированного с обходным шунтом венечной артерии (САБО), мигрени с предвестником припадка и без него, мигрени с аллодинией, головной боли типа хронического напряжения (СТТН), невропатической боли, постинсультной боли и хронической боли.
Оксид азота (N0) играет различные роли как в нормальных, так и в патологических процессах, включая регуляцию кровяного давления, в нейротрансмиссии и в макрофаговых защитных системах (8иубег с1 а1., 8οίοηΙίΓίο Атепсаи, Мау, 1992: 68). N0 синтезируется тремя изоформами синтазы оксида азота конститутивной формой в эндотелиальных клетках ^N08), конститутивной формой в нейронах (ηΝ08) и индуцируемой формой, обнаруженной в макрофагах ((N08). Указанные ферменты представляют собой гомодимерные белки, которые катализируют пятиэлектронное окисление Ь-аргинина с образованием N0 и цитрулина. Роль N0, продуцируемого каждой изоформой N08, по-своему уникальна. Сверхстимуляция или сверхэкспрессия отдельных изоформ N08, в особенности ηN08 и ,N08, играет роль при некоторых расстройствах, включая септический шок, артрит, диабет, повреждение, вызванное ишемией-реперфузией, боль и различные нейродегенеративные заболевания (Кеттет е1 а1., 1. Меб. Сйет., 38: 4343, 1995), в то время как ингибирование функции еN08 приводит к нежелательным эффектам, таким как усиленная активация лейкоцитов и тромбоцитов, гипертензия и усиленный атерогенез (Уа1аисе аиб Ье1рет, №Ш.1ге Яеу. Эгид Ойс., 2002, 1, 939).
Ингибиторы N08 имеют возможность применения в качестве терапевтических средств при многих расстройствах. Однако сохранение физиологически важной функции синтазы оксида азота предполагает желательность разработки изоформоселективных ингибиторов, которые ингибируют преимущественно ηN08 по сравнению с еN08.
Сущность изобретения
Обнаружено, что некоторые 5- и 6-амидинзамещенные соединения индола являются ингибиторами синтазы оксида азота (N08) и являются ингибиторами, в частности, изоформы ηN08.
Изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где в указанной формуле Я1 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; каждый из Я2 и Я3 представляет собой, независимо, Н, На1, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4алкарил, необязательно замещенный мостиковый С2-9-гетероциклил, необязательно замещенный мостиковый С1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; каждый из Я4 и Я7 представляет собой, независимо, Н, Р, С1-6-алкил или С1-6алкокси; Я5 представляет собой Н, Я5АС(NН)NН(СН2)г5 или Я5АNНС(8)NН(СН2)г5, где г5 равен целому числу от 0 до 2, Я5А представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил; и Я6 представляет собой Н или Я6АС(NН)(СН2)г6 или Я6АNНС(8)NН(СН2)г6, где г6 равен целому числу от 0 до 2, Я6А представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил; где один, но не оба, из Я5 и Я6 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях Я1 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С1-4-алкарил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; каждый из Я2 и Я3 представляет собой, независимо, Н, На1, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; каждый из Я4 и Я7 представляет собой, независимо, Н, Р, С1-6-алкил или С1-6-алкокси; Я5 представляет собой Н или Я5АС(NН)NН(СН2)г5, где г5 равен целому числу от 0 до 2, Я5А представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил; и Я6 представляет собой Н или
- 1 013123
В6АС(НН)(СН2)гб, где г6 равен целому числу от 0 до 2, К6А представляет собой необязательно замещенный С1_6-алкил, необязательно замещенный С6_10-арил, необязательно замещенный С1_4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил.
К5'' или К6А представляет собой, например, метил, фторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазолил, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.
В некоторых воплощениях один или несколько заместителей из числа К1, К2 и К3 не являются Н. Например, К1, К2 и К3 представляет собой (СН2)т1Х1, где X1 выбирают из группы, состоящей из
где каждый из К1А и К1в представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; каждый из К1С и К1 ϋ представляет собой, независимо, Н, ОН, СО2К1Е или ХК1РК10, где каждый из К1Е, К1Е и К10 представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или К1С и К1С вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=О; Ζ1 представляет собой ΝΒ1, ЫС(О)К1Н, ЫС(О)ОК1Н, Ν^Ο)ΝΗ^Η, N^8)^^ ΝΟ(8)ΝΗΒ1Η, \'8(О)К , О, 8, 8(О) или 8(0)2, где К1Н представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; т1 равен целому числу от 2 до 6; п1 равен целому числу от 1 до 4; р1 равен целому числу от 0 до 2; и с.|1 равен целому числу от 0 до 5. В другом примере К1, К2 и К3 представляет собой (СН2)тХ1, где X1 выбирают из группы, состоящей из
где каждый из К и К представляет собой, независимо, Н, ОН, СО2К или ΝΒ К , где каждый из К3Е, К3Е и К30 представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или К3С и К3С вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=О; Ζ3 представляет собой NС(NΗ)К3Η, где К3Н представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил; т3 равен целому числу от 2 до 6; п3 равен целому числу от 1 до 4; р3 равен целому числу от 0 до 2; и с|3 равен целому числу от 0 до 5. К2 или К3 также могут иметь формулу К239 ^234
где каждый из К212, К213, К214, К215, К216 и К217 представляет собой, независимо, С1-6-алкил; ОН; С1-6алкокси; 8Н; С1-6-тиоалкокси; На1о; NΟ2; 0Ν; СЕ3; ОСЕ3; ΝΗ^Ή2113, где каждый из К21а и К21Ъ представляет собой, независимо, Н или С1-6-алкил; С(О)К21с, где К21с представляет собой Н или С1-6-алкил; СО2К2И, где К214 представляет собой Н или С1-6-алкил; тетразолил; С(О)NК2IеК2I^, где каждый из К21е и К21Г представляет собой, независимо, Н или С1-6-алкил; ОС(О)К21®, где К21® представляет собой С1-6-алкил; NΗС(Ο)К2IЬ, где К2]Е представляет собой Н или С1-6-алкил; 8О3Н; 8(О)^К211К2^, где каждый из К211 и К21' представляет собой, независимо, Н или С1-6-алкил; 8(О)К2]к, где К21к представляет собой С1-6-алкил; и 8(О)2К2Л, где К211 представляет собой С1-6-алкил. К1 или К3 могут иметь формулу
- 2 013123
где Ζ представляет собой ΝΡ.Χ. о равен целому числу от 0 до 3, р равен целому числу от 1 до 2, с.| равен целому числу от 0 до 2, г равен целому числу от 0 до 1, 8 равен целому числу от 1 до 3, и равен целому числу от 0 до 1, и 1 равен целому числу от 5 до 7, и где указанный заместитель К1 или К3 содержит 0-6 двойных углерод-углеродных связей или 0-1 двойную связь углерод-азот.
Соединения по изобретению могут иметь формулы
где X представляет собой О или 8.
Предпочтительно соединение по изобретению в анализе ίη νίίτο селективно ингибирует нейронную синтазу оксида азота (ηΝΟ8) относительно эндотелиальной синтазы оксида азота (οΝΟ8) или индуцируемой синтазы оксида азота (1ΝΟ8) или той и другой. Предпочтительно значения 1С50 или К1, наблюдаемые для соединения при испытании, по меньшей мере в 2 раза меньше в анализе ηΝΟ8, чем в анализах οΝΟ8 и/или 1ΝΟ8. Предпочтительнее значения 1С50 или К1, по меньшей мере, меньше в 5 раз. Наиболее предпочтительно значения 1С50 или К1 меньше в 20 раз или даже в 50 раз. В одном воплощении значения 1С50 или К1 меньше в число раз от 2 до 50.
В другом воплощении изобретения соединения формулы I, где К5 представляет собой К5АС(МН)МН(СН2)г5 или К5АМНС(8)МН(СН2)г5, К6, К2 и К1 представляют собой Н, и К3 представляет собой (СН2)т1Х1, также связывается с серотониновыми рецепторами 5ΗΤ1Ό/1Β. Предпочтительно, значения 1С50 или К1 составляют от 10 до 0,001 мкмоль/л. Предпочтительнее значения 1С50 или К1 меньше 1 мкмоль/л. Наиболее предпочтительно значения 1С50 или К1 меньше 0,1.
В данном описании описываются конкретные примеры соединений.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения состояния у млекопитающего, такого как, например, человек, вызванного действием синтазы оксида азота (ΝΟ8), и в частности, ηΝΟ8, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению. Примеры состояний, которые можно предупреждать или лечить, включают мигрень (с предвестником припадка или без него), головную боль типа хронического напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, невропатическую боль, постинсультную боль, хроническую головную боль, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, тригеминальную невралгию, диабетическую нефропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с САВС, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИДом, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, АЬ8, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидами, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания и психоз. Соединения по изобретению особенно применимы для лечения удара, повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенерации, травмы головы, неврологического повреждения, ассоциированного с САВС, мигрени (с предвестником припадка или без него), мигрени с аллодинией, головной боли типа хронического напряжения, невропатической боли, постинсультной боли, гипералгезии, вызванной опиоидами, или хронической боли. В частности, 3,5-замещенные соединения индола применимы для лечения мигрени с предвестником припадка или без него и СТТН.
Соединение по изобретению также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами для предупреждения или лечения одного из вышеуказанных состояний. Примеры классов терапевтических средств и некоторые конкретные примеры средств, применимых в сочетании с соединением по изобретению, приводятся в табл. 1.
К другим средствам, применимым в сочетании с соединением по изобретению, относятся антиаритмические средства; ΌΗΡ-чувствительные антагонисты кальциевых каналов Ь-типа; омегаконотоксин(циконотид)чувствительные антагонисты кальциевых каналов Ν-типа; антагонисты кальциевых каналов Ρ/Ο-типа; антагонисты аденозинкиназы; агонисты аденозиновых рецепторов А;; антагонисты аденозиновых рецепторов А2а; агонисты аденозиновых рецепторов А3; ингибиторы аденозиндеаминазы; ингибиторы переноса аденозиннуклеозидов; агонисты ванилоидных рецепторов УК1; антагонисты вещества Ρ/ΝΧι; агонисты каннабиоидов СВ1/СВ2; антагонисты САВА-В; антагонисты АМРА и каината, антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов; агонисты альфа-2-адренергических рецепто
- 3 013123 ров; агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (иЛСИВ); антагонисты холецистокинина В; блокаторы натриевых каналов; средство, открывающее калиевые каналы КАТФ, калиевые каналы Κν1.4, Са2+-активированные калиевые каналы, калиевые каналы 3Κ, калиевые каналы ВК, калиевые каналы ΙΚ или калиевые каналы Κί.'ΝΟ2/3 (например, ретигабин); агонисты 5НТ1А; мускариновые антагонисты М3, агонисты М1, частичные агонисты/антагонисты М2/М3 и антиоксиданты.
Таблица 1. Лечебные средства, применимые в сочетании с соединениями по изобретению
Класс Примеры
Опиоиды Алфентанил, буторфанол, бупренорфин, кодеин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, дигидрокодеин, дифеноксилат, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, леворфанол, левометадон, метадон, мептазинол, морфин, морфин-6глюкуронид, налбуфин, налоксон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пиритрамид, ремифентанил, сулфентанил, тилидин или трамадол
Антидепрессанты Циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин,
(селективные флувоксамин, пароксетин или сертралин
ингибиторы повторного поглощения серотонина)
Антидепрессанты Амитриптилин, де зметиламитриптилин,
(ингибиторы кломипрамин, доксепин, имипрамин,
повторного поглощения импрамина оксид, тримипрамин;
норэпинефрина) адиназолам, амилтриптилиноксид, амоксапин, деэипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, аминептин, бутриптилин, демексиптилин,
дибензепин, диметакрин, дотиэпин, флуацизин, ипринлол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, норклолипрамин, ноксиптилин, опипрамол, перлапин, пизотилин, пропизепин, хинупрамин, ребоксетин или тианептин
Антидепрессанты Атомоксетин, бупропион, ребоксетин или
(ингибиторы томоксетин
повторного поглощения норадреналина/ норэпинефрина)
Антидепрессанты Дулоксетин, милнаципран, миртазапин,
(двойные ингибиторы нефазодон или венлафаксин
повторного поглощения серотонина/ норэпинефрина)
- 4 013123
Антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы} Амифламин, ипрониазид, изокарбоксазид, М-З-РРС (Огах±з), моклобемид, паргилин, фенелзин, траниципромин или ваноксерин
Антидепрессанты (обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А) Базинаприн, бефлоксатон, брофаромин, цимоксатон или клоргилин
Антидепрессанты (трициклические) Амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин или тримипрамин
Антидепрессанты (другие) Адиназолам, алапроклат, аминэптин, сочетание амитриптилин/хлордиазэпоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дрсксидопа, энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литий, литоксетин, лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципрам, минаприн, миртазапин, монтирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифенсин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сульбутиамин,
- 5 013123
сульпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тразодон, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, вилоксазин, виквалин, зимелидин или зометрапин
Антиэпилептические средства Карбамазепин, флупиртин, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, фенилоин, ретигабин, топирамат или вальпроат
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν5ΑΙΌ) Ацеметацин, аспирин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунизал, этензамид, этофенамат, эторикоксиб, фенопрофен, флуфенаминовая кислота, флурбипрофен, лоназолак, лорноксикам, ибупрофен, индометацин, изоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, нифлумовая кислота, сулиндак, толметин, пироксикам, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, млоксикам, метамизол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенидин, фенилбутазон, пропацетамол, пропифенаэон, рофекоксиб, салициламид, супрофен, тиапрофеновая кислота, теоксикам, вальдекоксиб, 4-(4циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2 фторбензолсульфонамид, Ν-[2- (циклогексилокси)-4- нитрофенил]метансульфонамид, 2- (3,4дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3метилбутокси)-5 - [4- (метилсульфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон или 2 -(3,5-дифторфенил)-3[4-(метилсульфонил)фенил]-2-
- 6 013123
циклопентен-1-он)
Агонисты 5ΗΤΐΒ/ΐϋ Элетриптан, фловатрилтан, наратриптан, риватриптан, суматриптан или 3 олми трипт ан
Противовоспалительные соединения Аспирин, целекоксиб, кортизон, деракоксиб, дифлунизал, эторикоксиб, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, преднизолон, сулиндак, толметин, пироксикам, мефенамовая кислота, мелоксикам, фенилбутазон, рофекоксиб, супрофен, вальдекоксиб, 4(4 -циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2фторбензолсульфонамид, Ν-[2(циклогексилокси)-4нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3 метилбутокси)-5-[4- (метилсульфонил)фенил]-3(ЗН)пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3[4-(метилсульфонил)фенил]-2циклопентен-1-он)
Антагонисты Ν-метил- Ό-аспартата Амантадин; аптиганель; безонпродил; будипин; конантокин С; делуцемин; дексанабинол; декстрометорфан; декстропропоксифен; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; кайтоцефалин; кетамин; кетобемидон; ланицемин; ликостинел; мидафотел; мемантин; ϋ-метадон; Ώморфин; милнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; сульфазоцин; РРЬ-12495 (метаболит рацемида); топирамат; (аК)-а-амино-5-хлор-1(фосфонометил)-1Н-бензимидазол- 2 пропановая кислота; 1-
- 7 013123
аминоциклопентанкарбоновая кислота; [5- (аминометил)-2-[[[(58)-9-хлор2,3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-1Н,5Нпиридо[1,2,З-бе]хиноксалин-5ил]ацетил]амино]фенокси]уксусная кислота; а-амино-2-(2фосфоноэтил)циклогексанпропановая кислота; ог-амино-4- (фосфонометил)бензолуксусная кислота; (ЗЕ)-2-амино-4-(фосфонометил)-3гептеновая кислота; 3-[(1Е)-2карбокси-2-фенилэтенил]-4,6-дихлор-1Ниндол-2-карбоновая кислота; соль 8хлор-2,3-дигидропиридазино[4,5Ь]хинолин-1,4-дион-5-оксида 2гидрокси-М,й,М-триметилэтанаминия; Ν' [2-хлор-5-(метилтио)фенил]-Ν-метил-И[3 -(метилтио)фенил]гуанидин; N1 -[2хлор-5-(метилтио)фенил]-И-метил-Ы-[3(Е)-метилсульфинил]фенил]гуанидин; 6хлор-2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-2,3диоксо-1Н-индено[1,2-Ь]пиразин-9уксусная кислота; 7-хлортиокинуреновая кислота; (38,4аЕ, 63, 8аЕ) -декагидро-6 (фосфонометил)3-изохинолинкарбоновая кислота; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигидро-5[3-(метоксиметил)-5-(3-пиридинил)-4-Н1,2,4-триазол-4-ил]-2,3хиноксалиндион; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2оксо-1-фенил-3пирролидинилиден)метил]-1Н-индол-2карбоновая кислота; (2Е,48)-рел-5,7дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-4- [ [ (фениламино)карбонил]амино]-2хинолинкарбоновая кислота; (ЗЕ,48)-
- 8 013123
рел-3,4-дигидро-З-[4-гидрокси-4(фенилметил)-1-пиперидинил]-2Н-1бензопиран-4,7-диол; 2- [(2,3 -дигидро1Н-инден-2-ил)амино]ацетамид; 1,4дигидро-б-метил-5-[(метиламино)метил]7-нитро-2,3-хиноксалиндион; [2- (8,9диоксо-2,б-диазабицикло[5.2.0]нон11 7) -ен-2-ил)этил]фосфоновая кислота; (2К, 68)-1,2,3,4,5,б-гексагидро-3- [ (23)-2-метоксипропил]-6,11,11триыетил-2,б-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2-гидрокси-5- [ [ (пентафторфенил)метил]амино]бензойная кислота; 1- [2-(4гидроксифенокси)этил]-4-[(4метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4(1Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4(фенилметил)пиперидин; 2-метил-6(фенилэтинил)пиридин; 3- (фосфонометил)-Ь-фенилаланин или 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-Ы-фенил1Н, 5Н-пиридо [1,2, 3-<3е] хиноксалин-5ацетамид
В любом из соединений по настоящему изобретению могут присутствовать асимметричные или хиральные центры. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению получают синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или получая смеси энантиомеров с последующим расщеплением способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примерами таких способов расщепления являются (1) присоединение рацемической смеси энантиомеров, обозначаемой (+/-), к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученных диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и высвобождение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, или (2) непосредственным разделением смеси оптических энантиомеров на хиральной хроматографической колонке. Энантиомеры в данном описании обозначаются символами В или 8, в зависимости от конфигурации заместителей около хирального атома углерода. С другой стороны, энантиомеры обозначают как (+) или (-), в зависимости от того, вращает ли раствор энантиомера плоскость поляризованного света по часовой стрелке или против часовой стрелки, соответственно.
В соединениях по настоящему изобретению также могут существовать геометрические изомеры. Настоящее изобретение рассматривает различные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей около двойной углерод-углеродной связи, и такие изомеры обозначают как Ζ- или Е-конфигурации, где обозначение Ζ представляет заместители на одной и той же стороне двойной углерод-углеродной связи, и обозначение Е представляет заместители на противоположных сторонах двойной углерод-углеродной связи. Также признано, что для структур, в которых возможны таутомерные формы, описание одной таутомерной формы эквивалентно описанию обеих форм, если не указано иное. Например, амидиновые структуры формул Ο(=ΝΚ°)ΝΗΚΤ и -Ο(ΝΗΚ°)=ΝΚΤ, где Вт и различны, эквивалентны таутомерным структурам, и описание одной по своему существу включает другую.
Понятно, что специалист в данной области техники может выбрать заместители и картины замещения в соединениях по изобретению для получения соединений, которые являются химически устойчивыми и которые можно легко синтезировать методами, известными в технике, а также способами, представленными ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам является замещенным несколькими группами, понятно, что такие несколько групп могут находиться у одного и того же атома углерода или у различных атомов углерода до тех пор, пока получают устойчивую структуру.
Другие особенности и преимущества изобретения будет очевидны из последующего описания и формулы изобретения.
- 9 013123
Определения
Термины ацил или алканоил, используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют алкильную группу, определенную в данном описании, или водород, присоединенный к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в данном описании, и примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутаноил и подобные группы. Примеры незамещенных ацильных групп включают от 2 до 7 атомов углерода.
Термины Сх-у-алкарил или Сх-у-алкиленарил, используемые в данном описании, представляют химический заместитель формулы -ЯЯ', где Я представляет собой алкиленовую группу с х-у атомами углерода, и Я' представляет собой арильную группу, определенную в данном описании в другом месте. Подобным образом, терминами Сх-у-алкгетероарил, Сх-у-алкиленгетероарил обозначается химический заместитель формулы -ЯЯ, где Я представляет собой алкиленовую группу с х-у атомами углерода, и Я представляет собой гетероарильную группу, определенную в данном описании в другом месте. Другие группы, предваряемые префиксами алк- или алкилен-, определяются таким же образом. Примеры незамещенных алкарильных групп содержат от 7 до 16 атомов углерода.
Термин алкциклоалкил представляет циклоалкильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу.
Термин алкенил, используемый в данном описании, представляет одновалентные линейные или разветвленные группы из, если не указано иное, 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, и примерами являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные группы.
Термин алкгетероциклил представляет гетероциклическую группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Примеры незамещенных алкгетероциклильных групп содержат от 3 до 14 атомов углерода.
Термин алкокси представляет химический заместитель формулы -ОЯ, где Я представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, если не указано иное.
Термин алкоксиалкил представляет алкильную группу, замещенную алкоксигруппой. Примеры незамещенных алкоксиалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода.
Термины алкил и префикс алк-, используемые в данном описании, включают как линейные, так и разветвленные насыщенные группы с 1-6 атомами углерода, если не указано иное. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н- и изопропил, н-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и подобные группы, которые могут быть, необязательно, замещены одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп с двумя или большим числом атомов углерода, четырьмя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (2) алкилсульфинила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (4) амино; (5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оила; (15) гидроксила; (16) Ν-защищенного амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкила с тремя-восемью атомами углерода; (2) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (21) тиола; (22) -СО2ЯА, где ЯА выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (23) -С(О^ЯвЯс, где каждый из Яв и Яс выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (б) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (24) -§О2ЯВ, где Яв выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (25) -§О%ЯЕЯЕ, где каждого из ЯЕ и ЯЕ выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (б) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; и (26) ^ЯЯ'. где каждого из Я° и Ян выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) Ν-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (б) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумяшестью атомами углерода; (1) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа состоит из одного-шести атомов углерода; (11) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (1) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не связываются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу.
Термин алкилен, используемый в данном описании, представляет насыщенную двухвалентную углеводородную группу, образованную от линейного или разветвленного насыщенного углеводорода удалением двух атомов водорода, и его примерами являются метилен, этилен, изопропилен и подобные группы.
Термин алкилсульфинил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, соединенную с основной молекулярной группой через группу -§(О)-. Примеры незамещенных алкилсульфинильных групп содержат от 1 до 6 атомов углерода.
Термин алкилсульфонил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, соединенную с основной молекулярной группой через группу -§О2-. Примеры незамещенных алкилсульфонильных групп содержат от 1 до 6 атомов углерода.
- 10 013123
Термин алкилсульфинилалкил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную алкилсульфинильной группой. Примеры незамещенных алкилсульфинилалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода.
Термин алкилсульфонилалкил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную алкилсульфонильной группой. Примеры незамещенных алкилсульфонилалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода.
Термин алкинил, используемый в данном описании, представляет одновалентные линейные или разветвленные группы с двумя-шестью атомами углерода, содержащие тройную углерод-углеродную связь, и его примерами являются этинил, 1-пропинил и подобные группы.
Термин амидин, используемый в данном описании, представляет группу -Ο'(=ΝΗ)ΝΗ2.
Термин амино, используемый в данном описании, представляет группу -ΝΗ2.
Термин аминоалкил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную аминогруппой.
Термин арил, используемый в данном описании, представляет моно- или бициклическую систему с одним-двумя ароматическими циклами, и его примерами являются фенил, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и подобные группы, и арил може быть, необязательно, замещен одни, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алканоила с одним-шестью атомами углерода; (2) алкила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинила с однимшестью атомами углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (6) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила с одним-шестью атомами углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкила с тремявосемью атомами углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила с одним-шестью атомами углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила с одним-шестью атомами углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила с одним-шестью атомами углерода; (30) Ν-защищенного амино; (31) Ν-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(Ο^^Ο^^ где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и КА выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -^Η^^ΟΝΒ^ν, где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где КВ и КС выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (ё) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(Θ^^Ο^^ где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и Кс выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(СН2)^8Ο2NКЕКί', где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из КЕ и Кр выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (ё) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (39) -(СН2)чМКсКН, где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из КС и Кн выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) Ν-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (ё) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумя-шестью атомами углерода; (Г) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (11) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси.
Термин арилалкокси, используемый в данном описании, представляет алкарильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Примеры незамещенных арилалкоксигрупп содержат от 7 до 16 атомов углерода.
Термин арилокси представляет химический заместитель формулы -ΟΕ'. где К' представляет собой арильную группу с 6-18 атомами углерода, если не указано иное.
Термины арилоил и ароил, как используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют арильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу. Примеры незамещенных арилоильных групп содержат от 7 до 11 атомов углерода.
Термин азидо представяет группу Ν3, которая также может быть представлена как Ν=Ν=Ν.
Термин азидоалкил представяет азидогруппу, присоединенную к основной молекулярной группе
- 11 013123 через алкильную группу.
Термин мостиковый гетероциклил представляет гетероциклическое соединение, описанное в данном описании в другом месте, имеющее мостиковую полициклическую структуру, в которой один или несколько атомов углерода и/или гетероатомов соединяют мостиковой связью два несоседних члена одноядерного цикла. Примером мостиковой гетероциклильной группы является хинуклидинильная группа.
Термин мостиковый алкгетероциклил представляет гетероциклическое соединение, описанное иначе в данном описании в другом месте, присоединенное к основной молекулярной группе через алкиленовую группу.
Термин карбонил, используемый в данном описании, представляет группу С(О), которая также может быть представлена как С=О.
Термин карбоксальдегид представляет группу СНО.
Термин карбоксальдегидалкил представляет карбоксальдегидную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу.
Термин циклоалкил, используемый в данном описании, представляет одновалентную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от трех до восьми атомов углерода, если не указано иное, и примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил и подобные группы. Циклоалкильные группы в данном изобретении могут быть, необязательно, замещены (1) алканоилом с одним-шестью атомами углерода; (2) алкилом с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинилом с одним-шестью атомами углерода; (б) алкилсульфинилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонилом с одним-шестью атомами углерода; (8) алкилсульфонилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арилом; (10) амино; (11) аминоалкилом с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарилом; (13) алкарилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (14) арилоилом; (15) азидо; (16) азидоалкилом с одним-шестью атомами углерода; (17) карбоксальдегидом; (18) (карбоксальдегид)алкилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкилом с тремя-восемью атомами углерода; (20) алкциклоалкилом, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогеном; (22) галогеналкилом с одним-шестью атомами углерода; (23) гетероциклилом; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оилом; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкилом с одним-шестью атомами углерода; (28) нитро; (29) нитроалкилом с одним-шестью атомами углерода; (30) Ν-защищенным амино; (31) Ν-защищенным аминоалкилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкилом, где алкильная и алкиленовая группа содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(СН2)ЧСО2ВА, где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и ВА выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -(СН2)чСОМВвВС, где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где Вв и ВС выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (ά) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(СН2)ч8О2Вв, где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и Вв выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(ί.Ή2),|802ΝΚ.ι'Β1''. где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из ВЕ и Вв выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (ά) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода;
(39) -(С11;)МВ 'В'', где с.| равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из В° и Вн выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) Ν-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (ά) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумя-шестью атомами углерода; (Г) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (к) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиолом; (41) перфторалкилом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси.
Термины циклоалкилокси или циклоалкокси, используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют циклоалкильную группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Примеры незамещенных циклоалкилоксигрупп содержат 3-8 атомов углерода.
Термин эффективное количество или достаточное количество средства, используемый в данном описании, означает, что количество является достаточным для получения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты, и как таковое эффективное количество зависит от ситуации, в которой его применяют. Например, в ситуации введения средства, которое ингибирует N08, эффективным количеством средства является, например, количество, достаточное для достижения
- 12 013123 уменьшения активности NΟ8 по сравнению с реакцией, получаемой без введения средства.
Термины галогенид или галоген или На1 или гало, используемые в данном описании, представляют бром, хлор, иод или фтор.
Термин гетероарил, используемый в данном описании, представляет подгруппу гетероциклов, определенных в данном описании, которые являются ароматическими, т.е. они содержат 4п+2 ρί электронов в моно- или полициклической системе.
Термины гетероцикл или гетероциклил, используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют 5-, 6- или 7-членный цикл, если не указано иное, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранные, независимо, из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 5Членный цикл содержит от нуля до двух двойных связей, и 6- и 7-членные циклы содержат от нуля до трех двойных связей. Термин гетероцикл также включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любой из вышеуказанных циклов гетероцикла конденсирован с одним, двумя или тремя циклами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из арильного цикла, циклогексанового цикла, циклогексенового цикла, циклопентанового цикла, циклопентенового цикла и другого одноядерного гетероциклического цикла, такого как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и подобные группы. Гетероциклилы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, урицил, тиадиазолил, пиримидил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, дигидроиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и подобные группы. Гетероциклические группы также включают соединения формулы где Τ' выбирают из группы, состоящей из -СН2-, СН2О- и -О-, и 0' выбирают из группы, состоящей из -С(О)- и -(С(К') (К''))у-, где каждый из К' и К выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода или алкила с одним-четырьмя атомами углерода, и ν равен одному-трем, и включают группы, такие как 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и подобные. Любая из гетероциклических групп, указанных здесь, может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алканоила с одним-шестью атомами углерода; (2) алкила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинила с одним-шестью атомами углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила с одним-шестью атомами углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила с одним-шестью атомами углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила с одним-шестью атомами углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила с одним-шестью атомами углерода; (30) Ν-защищенного амино; (31) Ν-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(СН2)ЧСО2КА, где μ равен целому числу от нуля до четырех, и КА выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ъ) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -(СН2)^СΟNКвКС, где μ равен целому числу от нуля до четырех, и где Кв и КС выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ъ) алкила, (с) арила и (4) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(СН2)Ч8О2КВ, где μ равен целому числу от нуля до четырех, и Кв выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (Ъ) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(СН2)^8Ο2NКЕКΤ, где μ равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из КЕ и Кт выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ъ) алкила, (с) арила и (4) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (39) -(СН2)ЧМВ°КН, где μ равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из К0 и КН выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (Ъ) Ν-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (4) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с
- 13 013123 двумя-шестью атомами углерода; (к) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (11) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси.
Термины гетероциклилокси и (гетероцикл)окси, используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют гетероциклическую группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода.
Термины гетероциклилоил и (гетероцикл)оил, используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют гетероциклическую группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу.
Термин гидроксиили гидроксил, используемый в данном описании, представляет группу -ОН.
Термин гидроксиалкил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную одной-тремя гидроксигруппами, при условии, что не более одной гидроксигруппы может присоединяться к одному атому углерода алкильной группы, и примерами являются гидроксиметил, дигидроксипропил и подобные группы.
Термины ингибироватьили подавлять или ослаблять, относящиеся к функции или активности, такой как активность N08, обозначают ослабление функции или активности при сравнении с другими такими же условиями, за исключением состояния или параметра, представляющего интерес, или, с другой стороны, по сравнению с другим условием.
Термин Ν-защищенный амино, используемый в данном описании, относится к аминогруппе, определенной в данном описании, к которой присоединена Ν-защитная или азотзащитная группа, определенная в данном описании.
Термины Ν-защитная группа и азотзащитная группа, используемые в данном описании, представляют группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных взаимодействий во время процедур синтеза. Обычно используемые Ν-защитные группы раскрываются в работе Огееие, Рго!есЦус Огоирк Ιη Огдашс 8уи1йе8щ, 3'1 Εάίΐίοη (1ойи \Уйеу & 8ои§, Νον Уогк, 1999), включенной в данное описание в качестве ссылки. Ν-Защитные группы включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, и хиральные вспомогательные вещества, такие как защищенные или незащищенные Ό-, Ь- или Ό,Τ-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбаматобразующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1 -(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобные группы, арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные группы.
Предпочтительными Ν-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, третбутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (СЬх).
Термин нитро, используемый в данном описании, представляет группу -Ν02-.
Термин оксо, используемый в данном описании, представляет =0.
Термин перфторалкил, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, где каждый водородный радикал, связанный с алкильной группой, заменен на радикал фтор. Примерами перфторалкильных групп являются трифторметил, пентафторэтил и подобные группы.
Термин перфторалкокси, используемый в данном описании, представляет алкоксигруппу, определенную в данном описании, где каждый водородный радикал, связанный с алкоксигруппой, заменен на радикал фтор.
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в данном описании, представляет соли, которые в объеме здравого суждения в медицине подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в технике. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описываются в 8.М. Вегд е!
- 14 013123 а1., 1, Рйагтасеи11са1 8с1епсек, 66: 1-19, 1977. Соли можно получить ίη κίΐι,ι во время конечной стадии выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно взаимодействием группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Характерные соли присоединения кислот включают ацетаты, адипинаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентапропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидробромиды, гидрохлориды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и подобные соли. Характерные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и с аминокатионами, в том числе соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства, используемый в данном описании, представляет такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в объеме здравого суждения в медицине подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск и эффективны для их предполагаемого применения, так же как формы цвиттерионов, когда это возможно, соединений по изобретению.
Термин РЬ, используемый в данном описании, обозначает фенил.
Термин пролекарство, используемый в данном описании, представляет соединения, которые легко трансформируются ίη νΐνο в исходное соединение приведенной выше формулы, например, гидролизом в крови. Пролекарства соединений по изобретению могут представлять собой обычные сложные эфиры. Некоторые широко распространенные сложные эфиры, которые используют в качестве пролекарств, представляют собой фениловые эфиры, алифатические (С8-С24) эфиры, ацилоксиметиловые эфиры, карбаматы и эфиры аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит группу ОН, можно ацилировать в таком положении до формы его пролекарства. Подробное обсуждение приводится в работах Т. Нщис1и апб V. 81е11а. Рто-бтидк ак Nονе1 Эе1Е'егу 8у51еш5. Уо1.14, Л.С.8. 8утрокшт 8епе5. Еб\\'агб В. КосЬе, еб.; Вюгеуег81Ые Сатек ίη Эгид Эе81дп, Лтепсап РЬаттасеи1тса1 ЛккоШИюп апб Регдатоп Ргекк, 1987; и в .Тибкшк е1 а1., 8уп111ебс Соттишсайопк, 26(23): 4351-4367, 1996, каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки.
Каждый из терминов селективно ингибирует пЫО8или селективный ингибитор пХО8относится к веществу, такому как, например, соединение по изобретению, которое ингибирует или связывает изоформу πΝΟδ более эффективно, чем изоформу еЫО8 и/или ίΝΟδ в анализе ш уйго, таком как, например, анализы, описанные в данном описании. Селективное ингибирование можно выразить в терминах величины 1С50, величины К1 или обратной величины процента ингибирования, которая меньше, когда вещество испытывают в анализе с πΝΟδ, чем когда его испытывают в анализе с еNΟ8 и/или ίΝΟδ. Предпочтительно величина 1С50 или К1 меньше в 2 раза. Предпочтительнее величина 1С50 или К1 меньше в 5 раз. Наиболее предпочтительно величина 1С50 или К1 меньше в 10 раз или даже в 50 раз.
Термин сольват, используемый в данном описании, обозначает соединение по изобретению, когда молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически переносимым в вводимой дозе. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и подобные растворители. Когда растворителем является вода, молекулу называют гидратом.
Термин спироалкил, используемый в данном описании, представляет алкиленовый бирадикал, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода основной группы с образованием спироциклической группы.
Термин сульфонил, используемый в данном описании, представляет группу -δ(Ο)2-.
Термин тиоалкгетероциклил, используемый в данном описании, представляет тиоалкоксигруппу, замещенную гетероциклильной группой.
Термин тиоалкокси, используемый в данном описании, представляет алкильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Примеры незамещенных алкилтиогрупп содержат 1-6 атомов углерода.
Термин тиол представляет группу -δΗ.
Используемый в данном описании, а также принятый в технике термин лечениепредставляет собой способ получения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты. Благоприятные или желательные результаты могут включать облегчение или уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов или состояний; уменьшение степени заболевания, расстройства или состояния; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) статуса заболевания, расстройства или состояния; предупреждение распространения заболевания, расстройства или состояния; задержку или замедление
- 15 013123 развития заболевания, расстройства или состояния; уменьшение интенсивности или ослабление заболевания, расстройства или состояния; и ремиссию (частичную или полную), детектируемую или недетектируемую. Лечение также может обозначать продление продолжительности существования по сравнению с ожидаемой продолжительностью существования, если лечение не получают. Облегчение заболевания, расстройства или состояния означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления заболевания, расстройства или состояния уменьшаются и/или их развитие со временем замедляется или удлиняется по сравнению со степенью или со временем при отсутствии лечения. Термин также включает профилактическое лечение.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую нейрозащитное действие соединений 9, 12 и 18 после стимуляции ΝΜΌΆ крысиных корковых клеток.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую нейрозащитное действие соединений 9, 12 и 18 после стимуляции срезов гиппокампа крысы лишением кислорода-глюкозы (ΘΟΌ).
Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую действие соединения 12 на опосредованный ΝΜΌΆ приток Са2+, измеренный с использованием флуоресцентного красителя Е1ио-4ЕЕ, чувствительного к Са2+.
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий действие соединения 12 на опосредованные ΝΜΌΆ токи целой клетки в корковых нейронах крысы.
Фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую вызванное формалином облизывание лап у мышей после обработки (а) носителем, (й) соединением 12 в концентрации 5 и 10 мг/кг и (с) обработки неселективным ингибитором 7-нитроиндазолом (7-ΝΙ) в концентрации 2,5 и 5 мг/кг.
Фиг. 6 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку со шпагатом (81ппд), осуществленную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 7 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку по Холлу, осуществленную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 171 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 8 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку со шпагатом, осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; *Р<0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 9 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку захвата (длр), осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; *Р<0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 10 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку по Холлу, осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; *Р<0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 11 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на температуру тела, оцененную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 12 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на температуру тела, оцененную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; *Р<0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
Фиг. 13 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на потерю массы тела, оцененную через 24 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. 111 Р<0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; *Р<0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; пз - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.
- 16 013123
Фиг. 14 показывает действие соединения 12 (50 мкМ) на амплитуду популяционного спайка (Р8) в клетках гиппокампа. Штрихи показывают Р8, зарегестрированные до (слева) или через 5 мин после начала перфузии 50 мкМ соединения 12 (справа). Результаты типичные в 3 экспериментах. Каждый штрих является средним из 10 последовательно зарегистрированных потенциалов поля; возбуждение 0,03 Гц.
Фиг. 15 показывает действие соединения 12 (50 мкМ) на амплитуду популяционного спайка (Р8) в клетках гиппокампа; контрольные срезы (слева), срезы, подвергнутые ОСИ (посередине); и срезы, подвергнутые ОСИ при 0,3 мМ Са2+. Каждый штрих является средним из 10 последовательно зарегистрированных потенциалов поля; возбуждение 0,03 Гц.
Фиг. 16 показывает действие обработки 0,3 мМ Са2+ и ингибиторами N08 7-ΝΙ (100 мкМ), и соединением 12. Защита и низкой концентрацией Са2+ (0,3 мМ), и соединением 12 (50 мкМ) показывает сохранение популяционного спайка, в то время как обработка 7-ΝΙ (100 мкМ) не сохраняет популяционный спайк в клетках гиппокампа.
Фиг. 17 показывает действие 0,3 мМ Са2+ (РВОТ), 7-ΝΙ (100 мкМ) или соединения 12 (50 мкМ) на сохранение митохондриального дыхания в срезах гиппокампа после 10 мин ОСИ.
Фиг. 18 показывает блок-схемы экспериментальных конструкций, используемых в анализах на модели лигирования спинномозговых нервов по Чангу (С1шпд 8рта1 №гус Мдайоп, 8ΝΤ) (тактильная аллодиния и термическая гипералгезия) для невропатической боли.
Фиг. 19 показывает действие введения 30 мг/кг, внутрибрюшинно, соединений 32(+) и 32(-) на реверсирование термической гипералгезии у крыс после лигирования спинномозговых нервов Ь5/Ь6 (модель невропатической боли по Чангу).
Фиг. 20 показывает действие введения 30 мг/кг, внутрибрюшинно, соединений 32(+) и 32(-) на реверсирование тактильной аллодинии у крыс после лигирования спинномозговых нервов Ь5/Ь6 (модель невропатической боли по Чангу).
Фиг. 21 показывает зависимость от дозы (3-30 мг/кг) действия соединения 12 на реверсирование термической гипералгезии у крыс после лигирования спинномозговых нервов Ь5/Ь6 (модель невропатической боли по Чангу).
Фиг. 22 показывает зависимость от дозы (3-30 мг/кг) действия соединения 12 на реверсирование тактильной аллодинии у крыс после лигирования спинномозговых нервов Ь5/Ь6 (модель невропатической боли по Чангу).
Фиг. 23 представляет собой диаграмму, показывающую действие ингибиторов ΝΟ8 (внутривенно) или сукцината суматриптана (подкожно) на реверсирование аллодинии задних лап у крыс через 2 ч после воздействия на твердую мозговую оболочку воспалительной жидкостью.
Подробное описание
Изобретение относится к новым замещенным индолам, обладающим активностью ингибирования синтазы оксида азота (N08), к фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине, в частности, в качестве соединений для лечения удара, повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенеративных расстройств, травмы головы, неврологического поврежедения, ассоциированного с обходным шунтом венечной артерии (СЛВС), мигрени, мигрени с аллодинией, невропатической боли, постинсультной боли и хронической боли.
Примеры 3,5-замещенных соединений индола по изобретению приводятся в таблице, следующей далее.
- 17 013123
Таблица I. Соединения по изобретению с константами ингибирования человеческой NΟ8 и селективного ингибирования 5ТШ (бычье хвостатое ядро (Ьотте саи4а!е)) и 5НТ1В (кора головного мозга крысы) (величины 1С50 приводятся в мкМ концентрациях). Все испытываемые соединения представляют собой соли дигидрохлориды или моногидрохлориды. Соединения с более низкими 1С50 являются более сильными для фермента NΟ8 или рецепторов 5НТ1.
- 18 013123
/ ΝΗ М-/ 67 Η 4.8 105 22 0.048
°г° 70 Η 5.62 50.9 9.06
8 д Υύλ νη М-/ 73 Η 2.20 43.4 19.7
/ /—Ν ΎΒΥΊ5 мн му 75 Η 2.25 36.1 16.0
3-------- ъ 8.717 4.44 6.19
ΗΝ 84 Η ».49 26.9 55
% ? _______2 9.23 78.1 8.5
/ Ν ^ΥύΡ Μ) Η 3.35 67.9 20.3
V ζ\-κγν<^ ΝΗ ХХУ 97 Η 3.84 34.5 41 0.13 0.31
Й- СМууу Η 100 1.73 32 18.5
\ ΝΗ Χ^Χ,/ 105 Η 0.82 23 29 1.1 0.29
- 19 013123
- 20 013123
Примеры 1,6-замещенных соединений индола по изобретению приводятся в табл., следующей далее.
Таблица II.
Соединения по изобретению с константами ингибирования человеческой ЫОЗ/величины 1С50 приводятся в мкМ концентрациях). Все испытываемые соединения представляют собой дигидрохлориды или моногидрохлориды. Соединения с более низкими 1О5и являются более сильными для фермента N08.
Соединение оиХОБЬ £N0811 е/п
1.2 15.0 12.5
12 >100 >8.3
’’ О 0.49 3.8 7.8
0.22 19 86.4
ст 32 Сн -Ό 0.32 16 50
” -о 0.2 24 120
ГОССО » 0 ΐ 0.87 37 42.5
М н ) 151 \ 0 0.7 28.3 41.1
153 \ о 0.59 10.2 17.2
- 21 013123
Соединения по изобретению можно получить способами, аналогичными способам, принятым в технике, например, реакционными последовательностями, показанными на схемах 1-12.
Соединение формулы 1Уа или 1УЬ, где Я1, Я2, Я3, Я4 и Я7 имеют значения, указанные где-нибудь в данном описании, можно получить в стандартных условиях алкилирования обработкой соединения формулы 11а или 11Ь, соответственно, содинением формулы III или его подходящим образом защищенного производного, где Я1 имеет значения, указанные выше, за исключением того, что Я1 не является Н, и Ш'представляет собой уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная, тозилатная или трифлатная). Условия осуществления алкилирования соединения формулы 11а или 11Ь содинением формулы III могут включать, например, нагревание соединения формулы II и содинения формулы III с растворителем или без него, необязательно, в присутствии подходящего основания (см. схему 1).
- 22 013123
Схема 1.
н1-иэ (Ш)
С другой стороны, получение соединения формулы 1Уа или 1УЪ, где К2, К3, К4 и К7 имеют значения, указанные в данном описании для соединения формулы I, и К1 представляет собой (СН2)тХ1, где X1 представляет собой
МС
где К1А, К1в, К1С, К1в, Ζ1, п1, р1 и с.|1 имеют значения, указанные для соединения формулы I, включает взаимодействие соединения формулы Уа или УЪ, где т1 имеет значения, указанные в данном описании для соединения формулы I, и Ь0 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная, тозилатная или трифлатная), с содинением формулы VI, где X1 имеет значения, указанные выше, в стандартных условиях алкилирования, как показано на схеме 2. С другой стороны, соединение формулы Уа или УЪ, где Ь0 представляет альдегидную, сложноэфирную или ацилхлоридную группу, можно ввести во взаимодействие с соединением формулы VI. Когда Ь0 представляет альдегидную группу, можно использовать стандартные условия аминирования с применением подходящего восстановителя, такого как NаВΗ4, NаВΗ(ΟАс)з, NаСNВΗ4 и подобного, в спиртовом растворителе, таком как этанол, с образованием соединения формулы УШаа или УШЪ, соответственно. Восстановительное аминирование можно осуществить в одной реакции, или имин, полученный при смешивании соединения формулы Уа или УЪ с соединением формулы VI, можно получить ίη яки, а затем осуществить восстановление подходящим восстановителем. Когда Ь0 представляет ацилхлоридную или сложноэфирную группу, предпочтительно активный сложный эфир, такой как, например, пентафторфениловый эфир или эфир гидроксисукцинимидина, за взаимодействием соединения формулы Уа или УЪ с соединением формулы Х1-Н или его подходящим образом защищенно го производного следует восстановление полученного амида с использованием подходящего восстановителя, такого как, например, ВН3. Соединения формулы Уа или УЪ можно получить с использованием стандартных методологий, описанных в \УО 00/38677.
Схема 2.
Соединение формулы ГУа или IУЪ или их подходящим образом защищенные производные, где К2, К3, К4 и К7 имеют значения, указанные в данном описании для соединения формулы I, Ь0 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная, тозилатная или трифлатная) и X3 представляет собой
- 23 013123
3А 3В 3С 3П 3 где К , К , К , К , Ζ , η3, р3 и с.|3 имеют значения, указанные для соединения формулы I, можно получить согласно схеме 3, например, обрабатывая соединение формулы 1Ха или 1ХЬ оксалилхлоридом в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, с образованием соединения формулы Ха или ХЬ, соответственно. Последующее взаимодействие с амином Х3-Н с последющим восстановлением восстановителем, таким как ΕίΑ1Η4, согласно стандартным процедурам (В1а1г с1 а1., ί. Меё. С1ет., 43: 4701-4710, 2000; 8рее1ег апё АпЛопу, 1. Ат. С1ет. 8ос., 76: 6208-6210, 1954) дают соединение формулы Х1а или Х1Ь.
Схема 3.
С использованием стандартных методологий, описанных в литературе (Ки88е11 е1 а1., ί. Меё. С1ет., 42: 4981-5001, 1999; Соорег е1 а1., Вюогд. Меё. С1ет. Ьей., 11: 1233-1236, 2001; 81епГе1ё е1 а1., 1. Меё. С1ет., 42: 677-690, 1999), соединение формулы Х1Уа, Х1УЬ, ХУа или ХУЬ или их подходящим образом защищенные производные, где К4 * * и К7 имеют значения, где-либо указанные в данном описании; Х3 представляет собой
где К3А, К3В, К3С, К3С, Ζ3, п3, р3 и с.|3 имеют значения, указанные где-либо в данном описании; Х3 представляет собой
Э Δ ЭТ4 ЭС’ ЭТА Э где К , К , К , К , Ζ , п2, р2 и с.|2 имеют значения, указанные где-либо в данном описании; и ЬС представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или трифлатная группа, можно получить согласно схеме 4, обрабатывая амин Х3-Н или Х2-Н соединением формулы Х11а или Х11Ь, или ХШа или Х111Ь, соответственно, где Υ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная или тозилатная). Группу Υ можно получить из соответствующего спирта (т.е. Υ = ОН) с использованием стандартных методов.
- 24 013123
Схема 4.
Соединение формулы ХХ1а или ХХ1Ь, где ЬС, К4, К7, Ζ1, ρ1 и с.|1 имеют значения, указанные гделибо в данном описании, можно получить так, как показано на схеме 5, процедурами, аналогичными процедурам, описанным ранее (см., например, Сое е! а1., Тей. Ьей., 37(34): 6045-6048, 1996).
Схема 5.
Соответственно, соединение формулы ХХШа или ХХШЬ, где ЬС, К4, К7, Ζ3, р3 и с.|3 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить из соединения формулы ХХ11а или ХХПЬ так, как показано на схеме 6, процедурами, аналогичными процедурам, описанным ранее (см., например, Реггедаагй е! а1., Σ. Мей. Сйет., 35: 4813-4822, 1992; Комйеу е! а1., I Мей. Сйет., 44: 1603-1614, 2001).
Схема 6.
Соединение формулы ХХУа или ХХУЬ, где К1, К2, К3, К4 и К7 имеют значения, указанные при определении формулы I, можно получить восстановлением нитрогруппы соединения формулы ХХ1Уа или ХХ1УЬ, соответственно, или защищенного подходящим образом производного, в стандартных условиях, как показано на схеме 7. В одном примере стандартные условия восстановления включают использование 8пС12 в полярном растворителе, таком как, например, этанол, при температуре образования флегмы. С другой стороны, соединение формулы ХХУа или ХХУЬ можно получить гидрированием соединения формулы ХХ1Уа или ХХГУЬ, соответственно, с использованием подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, в этаноле или другом растворителе или в сочетании растворителей.
- 25 013123
Схема 7.
Как видно на схеме 8, соединение формулы ХХУа или ХХУЬ также можно получить катализируемым металлом аминированием соединения формулы ХХУ1а или ХХУ1Ь, соответственно, где ЬС представляет собой хлор, бром, иод или трифлатную группу (\Уо1Ге е1 а1., 1. 0гд. Сйет., 65: 1158-1174, 2000), в присутствии подходящего эквивалента аммиака, такого как бензофенонимин, (81Ме3)2, Ρй38^NН2, №-1М8|Ме3,)2 или амид лития (Ниаид аиб Висйтеа1б, 0гд. Ьей., 3(21): 3417-3419 2001). Примеры подходящих металлических катализаторов включают, например, катализатор на основе палладия, координированного с соответствующими лигандами. С другой стороны, подходящей уходящей группой для катализируемого металлом аминирования может быть нонафлатная группа (Аибегкои е1 а1., 1. 0гд. Сйет., 68: 9563-9573, 2003) или бороновая кислота (АиШ1а аиб Висйтеа1б, 0гд. Ьей., 3(13): 2077-2079, 2001), когда металлом является соль меди, такая как ацетат Си(11), в присутствии подходящих добавок, таких как 2,6лутидин. Предпочтительной уходящей группой является бром, удаляемый в присутствии катализатора на основе палладия(0) или палладия(11). Подходящие палладиевые катализаторы включают трисдибензилиденацетондипалладий (Рб2бЬа3) и ацетат палладия (Рб0Ас2), предпочтительно Рб2бЬа3. Подходящие лиганды для палладия могут изменяться в широких пределах и могут включать, например, Хаи!Рйок, ВШАР, ОРЕрйок, бррГ, бррЬ, ΌΡΡΡ, (о-бифенил)-Р(трет-Ви)2, (о-бифенил)-Р(Су)2, Р(трет-Ви)3, Р(Су)3 и другие (Ниаид аиб Висйтеа1б, 0гд. Ьей., 3(21): 3417-3419 (2001). Предпочтительно лиганд представляет собой Р(трет-Ви)3. Аминирование, катализируемое Рб, осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ксилол, ΌΜΕ и т.п., при температурах между комнатной температурой и температурой кипения.
Схема 8.
Соединения формулы ХХ1Ха или ХХ1ХЬ, где каждый из Я5А или Я6А имеет значения, указанные где-либо в данном описании, и О представляет собой арильную группу (например, фенильную группу), С1-алкарильную группу (например, нафтилметильную группу) или алкильную группу (например, метильную группу), или являются коммерчески доступными или их можно поолучить взаимодействием цианосоединения формулы ХХУШа или ХХУШЬ с тиолсодержащими соединениями формулы ХХУ11. В технике описаны другие примеры такой трансформации (см., например, ВааЕ е1 а1., 8уи1ей., 6: 927-9, 1999; ЕР 262873, 1988; СоШик е! а1., 1. Меб. Сйет., 41: 15, 1998).
- 26 013123
Схема 9.
к5А-сы (ХХУШа)
НВг или (ХХУШЬ) НВг о-зн (XXVII)
ΝΗ (ХХ1Ха) или
ΝΗ Η6Α·Α.5-0 <ХХ1ХЬ)
Как видно на схеме 10, соединение формулы ХХХа или ХХХЬ, где В1, В2, В3, В4, В5А, В6А или В7 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить взаимодействием соединения формулы ХХУа или ХХУЬ с соединением формулы ХХ1Ха или ХХ1ХЬ, соответственно, где О имеет значения, указанные выше.
Схема 10.
Как видно на схеме 11, соединение формулы ХХХ11а или ХХХ11Ь, где В1, В2, В3, В4 или В7 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить взаимодействием соединения формулы ХХУа или ХХУЬ с соединением формулы ХХХ1а или ХХХ1Ь, соответственно, где В5в или В6В представляют собой С1-6-алкил, С6-10-арил, С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил, С1-4-алкгетероциклил, -С(О)С1-6алкил, -С(О)С6-10-арил, -С(О)С1-4-алкарил, -С(О)С2-9-гетероциклил или -С(О)С1-4-алкгетероциклил.
Взаимодействие можно осуществить в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды или при нагревании. Для того, чтобы получить соединение ХХХШа или ХХХШЬ, соединение формулы ХХХ11а или ХХХ11Ь, где тиомочевина соединяется с карбонильной группой, гидролизуют в стандартных условиях, таких как, например, водный гидроксид натрия в тетрагидрофуране.
Схема 11.
(ХХХШЬ) (ХХХШа)
Как видно на схеме 12, соединение формулы ХХХШа или ХХХШЬ далее можно ввести во взаимо
- 27 013123 действие с алкилирующим агентом, таким как, например, Я5с-ЬС или Я6с-ЬС, где Я5с или Я6с может представлять собой с!-6-алкил, с!-4-алкарил или с1-4-алкгетероциклил, и ЬС представляет собой уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная или тозилатная).
Схема 12.
В некоторых случаях для химических процессов, описанных выше, может потребоваться модификация, например, путем использования защитных групп, для предотвращения побочных реакций из-за реакционноспособных групп, таких как реакционноспособные группы, присоединенные в качестве заместителей. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, описанных в Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдашс сйет181гу, МсОт1е, Еб., Р1епит Ргекк, 1973, и в Сгеепе апб ХУиК Рго1ссРус Сгоирк ίη Огдашс 8упШе818, 1о1п \УПеу & 8опк, 3гб Ебйюп, 1999.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения для получения соединений по изобретению можно выделить из их реакционных смесей и очистить (при необходимости) с использованием обычных методов, в том числе, экстракции, хроматографии, перегонки и перекристаллизации.
Образования соли нужного соединения достигают с использованием стандартных методов. Например, нейтральное соединение обрабатывают кислотой в подходящем растворителе, и образовавшуюся соль извлекают фильтрацией, экстракцией или любым другим подходящим способом.
Образование сольватов соединений по изобретению будет меняться в зависимости от соединения и сольвата. Вообще сольваты получают, растворяя соединение в соответствующем растворителе и извлекая сольват охлаждением или добавлением нерастворителя. Сольват типично сушат или обрабатывают азеотропно в условиях окружающей среды.
Получение оптического изомера соединения по изобретению можно осуществить взаимодействием соответствующих оптически активных исходных веществ в условиях взаимодействия, которые не будут вызывать рацемизации. С другой стороны, отдельные энантиомеры можно выделить разделением рацемической смеси с использованием стандартных методов, таких как, например, фракционная кристаллизация или хиральная ВЭЖХ.
Соединение по изобретению, меченное радиоизотопом, можно получить с использованием стандартных методов, известных в технике. Например, тритий можно включить в соединение по изобрете нию с использованием стандартных методов, таких как, например, гидрирование подходящего предшественника до соединения по изобретению с использованием газа трития и катализатора. С другой стороны, соединение по изобретению, содержащее радиоктивный иод, можно получить из соответствующего производного триалкилолова (подходяще триметилолова) с использованием стандартных условий иодирования, таких как [125Г| в присутствии хлорамина-Т в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Соединение триалкилолова можно получить из соответствующего нерадиоактивного галогенсодержащего, подходяще, иодсодержащего, соединения с использованием стандартных условий катализируемого палладием станнилирования, таких как, например, использование гексаметилдиолова в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в инертном растворителе, таком как диоксан, и при повышенных температурах, подходяще 50-100°С.
Фармацевтические применения
Настоящее изобретение относится ко всем применениям соединений формулы I, включая их применение в способах лечения одних или в сочетании с другим терапевтическим средством, их применение в композициях для ингибирования активности NО8, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве исследовательских инструментов.
Соединения по изобретению обладают полезной активностью ингибирования NО8 и поэтому применимы для лечения или снижения опасности заболеваний или состояний, которые ослабляются снижением активности NО8. Такие заболевания или состояния включают заболевания или состояния, при которых синтез или сверхсинтез оксида азота играет роль части, вносящей в них вклад.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения опасности за- 28 013123 болевания или состояния, вызванного активностью N08, который включает введение эффективного количества соединения по изобретению в клетку или животному, нуждающемуся в этом. Такие заболевания или состояния включают, например, мигрень с предвестником припадка или без него, невропатическую боль, головную боль типа хронического напряжения, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с САВО, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИДом, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, АЬ8, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидами, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания и психоз. В частности, 3,5-замещенные индолы по изобретению особенно применимы для лечения мигрени с предвестником припадка или без него и головной боли типа хронического напряжения (СТТН) и для профилактики мигрени.
Далее следует суммирование и основа для связи между ингибированием Ν08 и некоторыми из указанных состояний.
Мигрень
Первое исследование Асканио Собреро в 1847 о том, что небольшие количества нитроглицерина средства, высвобождающего Ν0, вызывают тяжелую головную боль, привело к гипотезе о роли оксида азота при мигрени (01екеи е! а1., Серйа1ад1а, 15: 94-100, 1995). Известно, что агонисты серотонергических 5НТ1О/1В, такие как суматриптан, которые клинически применяют при лечении мигрени, предупреждают кортикальное распространение депрессии в головном мозгу, характеризуемом лиссенцефалией и гиренцефалией, во время приступа мигрени, причем процесс приводит к распространению высвобождения Ν0. Действительно, показано, что суматриптан изменяет искусственно повышенные кортикальные уровни N0 после инфузии глицерилтринитрата крысам (Веаб е! а1., Вгаш Век., 847: 1-8, 1999; там же, 870(12): 44-53, 2000). В клинических испытаниях на людях двойным слепым методом в случае мигрени наблюдали коэффициент реакции 67% после однократного внутривенно введения гидрохлорида Ь-№метиларгинина (Ь-ΝΜΜΑ, ингибитора N08). Эффект не связан с простой вазоконстрикцией, так как не наблюдали действия на скорость, определенную транскраниальной доплерографией, в средней мозговой артерии (Ьаккеп е! а1., Ьаисе!, 349: 401-402, 1997). В открытом предварительном исследовании с использованием поглотителя N0 гидроксикобаламина наблюдали снижение частоты приступов мигрени на 50% у 53% пациентов и также наблюдали уменьшение общей длительности приступов мигрени (уаи бег Киу е! а1., Серйа1§1а, 22 (7): 513-519, 2002).
Мигрень с аллодинией
Клинические исследования показали, что у 75% пациентов развивается кожная аллодиния (ненормально повышенная чувствительность кожи) во время приступов мигрени, и что ее развитие во время мигрени мешает действию против мигрени триптановых агонистов 5НТ1МВ (Вигк!ет е! а1., Аии. №иго1., 47: 614-624, 2000; Вигк!еш е! а1., Вгат, 123: 1703-1709, 2000). Хотя раннее (в начале приступа) введение триптанов, таких как суматриптан, может снять боль при мигрени, позднее введение суматриптана неспособно снять боль при мигрени или прекратить ненормально повышенную чувствительность кожи у больных с мигренью, уже связанной с аллодинией (Вигк!ет е! а1., Аии. №иго1., Ό0Ι: 10, 1002/аиа. 10785, 2003; Вигк!еш аиб 1акиЬо^кк1, Аии. №иго1., 55: 27-36, 2004). Развитие периферической и центральной сенсибилизации коррелирует с клиническими проявлениями мигрени. У больных с мигренью пульсация происходит через 5-20 мин после появления головной боли, в то время как кожная аллодиния начинается между 20-120 мин (Вигк!еш е! а1., Вгат, 123: 1703-1709, 2000). У крысы экспериментально вызванная периферическая сенсибилизация менингиальных рецепторов происходит в пределах 5-20 мин после применения воспалительной жидкости (Ι.8.) к твердой мозговой оболочке (Ьеуу аиб 8!^акктаη, 1. Рйукю1., 538: 483-493, 2002), в то время как центральная сенсибилизация тригименоваскулярных нейронов развивается в промежутке 20-120 минут (Вигк!ет е! а1., 1. №игорЫкю1., 79: 964-982, 1998) после введения Ι.8. Параллельное действие раннего или позднего введения триптанов против мигрени, подобных суматриптану, на развитие центральной сенсибилизации показано на крысах (Вигк!еш аиб 1акиЬо^кк1, цит. выше). Таким образом, введение суматриптана в начале, но не поздно, предотвращает длительное возрастание вызванной Ι.8. спонтанной активности, наблюдаемой в центральных тригименоваскулярных нейронах (клиника коррелирует с интенсивностью боли при мигрени). Кроме того, позднее введение суматриптана крысам не предотвращает вызванную Ι.8. нейронную чувствительность к механической стимуляции в периорбитальной коже, не снижает порог для теплового воздействия (клиника пациентов коррелирует с механической и термической аллодинией в периорбитальной области). Напротив, раннее введение суматриптана предотвращает действие Ι.8., вызывающее как термическую, так и механическую гипрчувствительность. После развития центральной сенсибилизации позднее введение суматриптана реверсирует расширение дуральных рецептивных полей и повышает чувствительность в дуральной впадине (клиника коррелирует с пульсацией боли, обостренной сгибанием), в то время как раннее введение предотвращает ее развитие.
В предварительных исследованиях с соединениями против мигрени, такими как суматриптан
- 29 013123 (КаиЬе е! а1., Вг. I. Рйаттасо1., 109: 788-792, 1993), золмитриптан (СоайкЬу е! а1., Раш, 67: 355-359, 1966), наратриптан (СоайкЬу е! а1., Вг. I. Рйаттасо1., 328: 37-40, 1997), ризатриптан (СитЬетЬа!сй е! а1., Еиг. I. Рйаттасо1., 362: 43-46, 1998) или Ь-471-604 (СитЬегЬа!сй е! а1., Вг. I. Рйагтасо1., 126: 1478-1486, 1999), проверяли их действие на несенсибилизированные центральные тригеминоваскулярные нейроны (в нормальных состояниях), и, таким образом, не отражалось их действие при патофизиологических состояниях при мигрени. Хотя триптаны эффективны для прекращения пульсации при мигрени, вводятся ли они рано или поздно, периферическое действие суматриптана неспособно снять боль при мигрени с аллодинией после позднего введения через действие центральной сенсибилизации тригеминоваскулярных нейронов. Ограничения возможностей триптанов наводит на мысль, что улучшения при лечении боли при мигрени можно добиться, используя лекарственные средства, которые могут блокировать происходящую центральную сенсибилизацию, такие как соединения по настоящему изобретению.
Показано, что системный нитроглицерин повышает уровни πΝΘδ и с-Еок-иммунореактивных нейронов (маркер нейронной активности) в тригеминальных хвостовых ядрах через 4 часа, что предполагает, что N0, вероятно, опосредует центральную сенсибилизацию тригеминальных нейронов (РзгйШх е! а1., №игогерог1.. 11(14): 3071-3075, 2000). Кроме того, Ь-ΝΆΜΕ может ослабить экспрессию Еок в тригеминальных хвостовых ядрах после длительной (2 часа) электрической стимуляции верхнего сагиттального синуса (Ноккш е! а1., Митокск Ье!!., 266(3): 173-6, 1999). Вместе со способностью ингибиторов N08 блокировать острый приступ мигрени (Ъаккеп е! а1., Серйа1ад1а, 18(1): 27-32, 1998) соединения по изобретению, одни или в сочетании с другими антиноцицептивными средствами, представляют превосходных кандидатов в лекарственные средства для купирования мигрени у пациентов после развития аллодинии.
Хроническая головная боль (СТТН)
N0 вносит вклад в сенсорную передачу в периферической (А1еу е! а1., I. №иго8сг, 1: 7008-7014, 1998) и центральной нервной системе (Ме11ег апй СеЬйаЛ, Рат, 52: 127-136, 1993). Важные экспериментальные доказательства показывают, что центральная сенсибилизация, вызванная длительным вводом ноцицептиков с периферии, повышает чувствительность нейронов в ЦНС и вызывается, или ассоциируется с, повышением активации N08 и синтеза N0 (Вепй!кеп, Серйа1ад1а, 20: 486-508, 2000; \Хоо1Г апй 8а1!ег, 8с1епсе, 288: 1765-1769, 2000). Показано, что экспериментальная инфузия донора N0 глицирилтринитрата вызывает головную боль у пациентов. В исследовании двойным слепым методом у пациентов с головной болью типа хронического напряжения, получающих Ь-ИММА (ингибитор N08), существенно уменьшалась интенсивность головной боли (АкЫпа апй Вепй!кеп, I. Неайасйе Раш, 2: 21-24, 2001; АкЫпа е! а1., Ьапсе!, 243(9149): 287-9, 1999). Таким образом, ингибиторы N08 по настоящему изобретению можно применять для лечения головной боли типа хронического напряжения.
Острое повреждение спинного мозга, хроническая или невропатическая боль
У людей N0 вызывает боль при внутрикожной инъекции (Но1!йикеп аий Атпй!, Митокск Ье!!., 165: 71-74, 1994), что показывает, таким образом, прямое участие N0 в появлении боли. Кроме того, ингибиторы N08 оказывают незначительное действие или не оказывают его на ноцицептивную передачу при нормальных состояниях (Ме11ег апй СеЬйай, Раш, 52: 127-136, 1993). N0 вовлекается в передачу и модуляцию ноцицептивной информации на периферии, спинномозговом и супраспинальном уровне (ЭиаПе е! а1., Еиг. I. Рйаттасо1., 217: 225-227, 1992; На1еу е! а1., №итокс1епсе, 31: 251-258, 1992). Повреждения или дисфункции в ЦНС могут привести к развитию симптомов хронической боли, известных как центральная боль, и включают спонтанную боль, гипералгезию и механическую и холодовую аллодинию (Радш, Тех!Ьоок оГ Рат, СйитсЫП Ь1утдк!оп, ЕйтЬитдй, 1989, рр. 634-655; Таккег, в Тйе Мападетеп! оГ Рат, рр. 264-283, ЕЕ Вотса (Ей.). Ьеа апй ЕеЫдег, РЫ1айе1рЫа, РА, 1990; Сакеу, Рат апй Сеп!га1 №гуоик 8ук!ет Эйеаке: Тйе Сеп!га1 Рат 8упйготек, рр. 1-11. К.Ь. Сакеу (Ей.), Вауеп Ргекк, №\ν Уогк, 1991). Показано, что системное введение (внутрибрюшинно) ингибиторов N08 7-М и ^-NАΜΕ облегчает симптомы, подобные хронической аллодинии, у крыс с повреждением спинного мозга (Нао апй Хи, Рат, 66: 313-319, 1996). Действие 7-Ы не ассоциировалось со значительным седативным эффектом и реверсировалось Ьаргинином (предшественником N0). Полагают, что сохранение термической гипералгезии опосредуется оксидом азота в поясничном отделе спинного мозга и может быть блокировано интратекальным введением ингибитора синтаз оксида азота, подобного ^-NАΜΕ, или растворимого ингибитора гуанилатциклазы метиленового синего (№итокс1епсе, 50(1): 7-10, 1992). Таким образом, ингибиторы N08 по настоящему изобретению могут применяться для лечения хронической или невропатической боли.
Диабетическая невропатия
Эндогенный метаболит полиамина агматин представляет собой метаболит аргинина, который является как ингибитором N08, так и антагонистом канала (КМОА). Агматин эффективен как на модели невропатической боли лигирования спинного нерва (8^-), так и на модели диабетичской невропатии с стрептозотоцином (Кагайад е! а1., Митокск Ье!!., 339(1): 88-90, 2003). Таким образом, соединения, обладающие активностью ингибирования N08, такие как, например, соединение формулы I, сочетания ингибитора N08 и антагониста НМОА должны быть эффективны при лечении диабетичской невропатии и других состояний с невропатической болью.
Воспалительные заболевания и нейровоспаление
ЛПС (ЬР8) - хорошо известный фармакологический инструмент, вызывает воспаление во многих
- 30 013123 тканях и активирует ΝΚκΒ во всех участках головного мозга при внутривенном введении. Он также активирует провоспалительные гены при локальной инъекции в полосатое тело (81егп е! а1., 1. №иго1ттипо1оду, 109: 245-260, 2000). Недавно показано, что как антагонист рецепторов ΝΜΌΆ МК801, так и селективный ингибитор ηΝΟ8 головного мозга 7-ΝΙ - оба - уменьшают активацию ΝΚκΒ в головном мозгу и, таким образом, показывают ясную роль пути глутамата и ΝΟ при нейровоспалении (С1схсг е! а1., №иторйаттасо1оду, 45(8): 1120-1129, 2003). Таким образом, введение соединения по изобретению или одного или в сочетании с антагонистом ΝΜΌΆ должно быть эффективным при лечении заболеваний, возникающих при нейровоспалении.
Удар и повреждение, вызванное реперфузией
Роль ΝΟ в церебральной ишемии может быть защитной или деструктивной в зависимости от стадии развития ишемического процесса и клеточного компартмента, продуцирующего ΝΟ (Эа1кага е! а1., Втат Ра11ю1оду. 4: 49, 1994). В то время как ΝΟ, продуцируемый οΝΟ8. вероятно благоприятен за счет действия в качестве вазодилататора, улучшающего кровоток к поврежденным областям (Ниаид е! а1., 1. Сетей. В1ооб Р1оте Ме!ай., 16: 981, 1996), ΝΟ, продуцируемый ηΝΟ8, вносит вклад в начальное метаболическое ухудшение ишемической полутени, что приводит к более обширным инфарктам (Нага е! а1., 1. Сетей. В1ооб Р1оте Ме!ай., 16: 605, 1996). Метаболические нарушения, происходящие во время ишемии и последующей реперфузии, приводят к экспрессии и высвобождению некоторых цитокинов, которые активируют 1ΝΟ8 в некоторых типах клеток, включая некоторые клетки центральной нервной системы. ΝΟ может продуцироваться 1ΝΟ8 на цитотоксических уровнях, и повышенные уровни 1ΝΟ8 вносят вклад в прогрессирующее повреждение ткани в полутени, что ведет к более обширным инфарктам (Рататепйет е! а1., Вг. 1. Рйаттасой, 127: 546, 1999). Показано, что ингибирование 1ΝΟ8 ослабляет симптомы церебрального ишемического повреждения у крыс (Ат. 1. РйуЦо1., 268: В286, 1995).
Показано, что наблюдается синергическое нейрозащитное действие после комбинированного введения антагониста ΝΜΌΑ (например, МК-801 или ЬУ293558) с селективными ингибиторами ηΝΟ8(7-ΝΙ или АКЫ7477) при глобальной церебральной ишемии (Нюкк е! а1., Еиг. 1. Рйаттасой, 381: 113-119, 1999). Таким образом, соединения по изобретению, вводимые или одни, или в сочетании с антагонистами ΝΜΌΑ, или соединения, обладающие смешанной активностью против ηΝΟ8/ΝΜΌΑ, могут быть эффективными при лечении состояний удара и других нейродегенеративных расстройств.
Осложнения, являющиеся результатом операции шунтирования коронарной артерии
Церебральное повреждение и когнитивная дисфункция еще остаются основными осложнениями у больных, подвергающихся операции шунтирования артерии (САВО) (Восй е! а1., Ν. Епд. 1. Μеά., 335: 1857-1864, 1996; 8йа\у е! а1., О. 1. Μеά., 58: 59-68, 1986). Такое церебральное ухудшение после операции является результатом ишемии от предоперационной церебральной микроэмболии. В испытании методом слепого отбора антагониста ΝΜΌΑ ремацемида больные показали значительное общее послеоперационное улучшение в способности к обучению в дополнение к уменьшенным недостаткам (Атготетйй е! а1., 8!токе, 29: 2357-2362, 1998). С учетом вовлечения эксцитотоксичности (ехсйо!ох1сйу), продуцируемой избыточным высвобождением глутамата и поступлением кальция, ожидается, что нейрозащитное средство, такое как соединение по изобретению или антагонист NΜ^Α, или по отдельности или в сочетании, может оказать благоприятное действие, улучшающее неврологические последствия САВО.
Деменция, ассоциированная со СПИДом
Заражение ВИЧ-1 может привести к деменции. Белок оболочки ВИЧ-1 др-120 убивает нейроны в первичных корковых культурах при низких пикомолярных уровнях и требует внешних глутамата и кальция (Оа\\'5оп е! а1., 90(8): 3256-3259, 1993). Такая токсичность может быть ослаблена введением соединения по изобретению или одного, или в сочетании с другим терапевтическим средством, таким как, например, антагонист ΝΜΌΛ.
Примеры антагониста NΜ^Α, применимые для любого сочетания по изобретению, включают аптиганель; безонпродил; будипин; конантокин О; делуцемин; дексанабитол; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; кайтоцефалин; ланицемин; ликостинел; мидафотел; милнаципрам; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; топирамат; (аВ)-а-амино-5-хлор-1-(фосфонометил)-1Нбензимидазол-2-пропановую кислоту; 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту; [5-(аминометил)-2[[[(58)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-1Н-,5Н-пиридо[1,2,3-бе]хиноксалин-5-ил]ацетил]амино]фенокси]уксусную кислоту; а-амино-2-(2-фосфоноэтил)циклогексанпропановую кислоту; а-амино-4(фосфонометил)бензолуксусную кислоту; (3Е)-2-амино-4(фосфонометил)-3-гептеновую кислоту; 3-[(1Е)2-карбокси-2-фенилэтенил]-4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; соль 8-хлор-2,3дигидропиридазино[4,5-й]хинолин-1,4-дион-5-оксида с 2-гидрокси-ЦЦ№триметилэтанаминием; Ν'-[2хлор-5-(метилтио)фенил]-№метил-№[3-(метилтио)фенил]гуанидин; №-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-№ метил-№[3-(В)-метилсульфинил]фенил]гуанидин; 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-2,3-диоксо-1Ниндено[1,2-й]пиразин-9-уксусную кислоту; 7-хлортиокинуреновую кислоту; (38,4аВ,68,8аВ)-декагидро6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-[3-(метоксиметил)-5(3-пиридинил)-4-Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-хиоксалиндион; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)метил]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; (2В,48)-ге1-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-4- 31 013123 [[(фениламино)карбонил]амино]-2-хинолинкарбоновую кислоту; (3К,48)-ге1-3,4-дигидро-3-[4-гидрокси4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-2Н-1-бензопиран-4,7-диол; 2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]ацетамид; 1,4-дигидро-6-метил-5-[(метиламино)метил]-7-нитро-2,3-хиноксалиндион; [2-(8,9-диоксо-2,6диазабицикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфоновую кислоту; (2К, 68)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3-[(28)-2метоксипропил]-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2-гидрокси-5-[[(пентафторфенил)метил]амино]бензойную кислоту; 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-[(4-метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4-( 1Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4-(фенилметил)пиперидин; 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин; 3 (фосфонометил)-Ь-фенилаланин и 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-Мфенил-1Н,5Н-пиридо[1,2,3бе]хиноксалин-5-ацетамид, или соединения, описанные в патентах США №№ 6071966, 6034134 и 5061703.
Кардиогенный шок
Кардиогенный шок (С8) является ведущей причиной смерти среди пациентов с острым инфарктом миокарда, который совмещается с возросшими уровнями ΝΟ и цитокинов зоны воспаления. Высокие уровни ΝΟ и пероксинитирита оказывают ряд действий, включая прямое ингибирование способности к сокращению сердечной мышцы, подавление митохондриального дыхания в миокарде, изменение метаболизма глюкозы, уменьшение реактивности в отношении катахоламина и индукцию системной вазодилатации (НосЬтап, С1тси1айоп, 107: 2998, 2003). При клиническом исследовании 11 больных с хроническим шоком введение ингибитора ΝΟδ Ь-ΝΜΜΆ привело к повышению диуреза и кровяного давления и коэффициенту выживания 72% до 30 дней (Сойег е1 а1., Сйси1айоп, 101: 1258-1361, 2000). Сообщается, что в испытании методом слепого отбора 30 пациентов Ь-ΝΆΜΕ снижает смертность среди пациентов с 67 до 27% (Сойет е1 а1., Еиг. Неай 1., 24(14): 1287-95, 2003). Подобным образом, введение соединения по изобретению, или одного или в сочетании с другим терапевтическим средством, можно применять для лечения кардиогенного шока.
Тревога и депрессия
Недавние исследования на крысах и мышах в испытании при усиленном головокружении (ΕδΤ) показывают, что ингибиторы ΝΟδ имеют антидепрессантную активность для мышей (Наткш е1 а1., Еиг. Е РЬагт., 372: 207-213, 1999), и что их действие опосредуется по серотонинзависимому механизму (Наткш е1 а1., №игорЬаттасо1оду, 44(5): 616-623, 1993). 7-ΝΙ показывает анксиолитическую активность в испытании на крысах с добавлением лабиринта (ΥίΜίζ е1 а1., РЬагтасо1оду, ВюсНетМгу апб ВеЬауюг, 65: 199202, 2000), в то время как селективный ингибитор ΐ'ΐΝΟδ ΤΚΙΜ эффективен как на модели ΕδΤ, так и в испытании на депрессию и тревогу в компартменте с чередованием освещение-темнота ^о1ке е1 а1., ВеЬауюта1 Вташ КекеагсЬ, 140(1-2): 141-7, 2003). Введение соединения по изобретению пораженному индивидууму, или одного или в сочетании с другим терапевтическим средством, таким как, например, антидепрессант, можно применять для лечения тревоги или депрессии.
Гиперактивность с дефицитом внимания
Неизбирательное внимание (ΝδΑ) к окружающим раздражителям у крыс со спонтанной гипертензией (δΗΚ) и низкой возбудимостью №1р1ек (ΝΗΕ) используют как животную модель гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ) (Акр1бе е1 а1., ВеЬау. Вташ Кек., 95(1): 23-33, 1998). Такие генетически измененные животные показывают учащенные эпизоды подъема на задние лапы, которые имеют более короткую длительность, чем наблюдаемую у здоровых животных. Однократная инъекция Ь-ΝΑΜΕ при 10 мг/кг продуцирует увеличение длительности стояния на задних лапах. Подобным образом с использованием нейронно более селективного 7-ΝΙΝΑ наблюдали увеличение длительности стояния на задних лапах после быстрого введения (внутрибрюшинно), в то время как медленное высвобождение однократной дозы с высвобождением или медленное высвобождение нескольких доз (подкожно, в ДМСО) приводит к противоположному эффекту. Таким образом, введение соединения по изобретению можно применять для лечения ΑΌΗΌ.
Психоз
Фенциклидин (РСР) является неконкурирующим блокатором каналов ΝΜΌΑ, который вызывает поведенческое побочное действие у людей и млекопитающих, совпадающее с наблюдаемым у больных с психозом. На двух животных моделях психоза селективный ингибитор πΝΟδ ΑΚ.-Κ.17477 противодействовал вызванной РСР гиперлокомоции и вызванному РСР недостатку предимпульсного ингибирования звуковой реакции испуга ДоНапккоп е1 а1., РЬагтасо1. Тохюо1., 84(5): 226-33, 1999). Такие результаты предполагают вовлечение ΐ'ΐΝΟδ в психоз. Поэтому введение соединения по изобретению пораженному индивидууму можно применять для лечения такого заболевания или родственных заболеваний или расстройств.
Травма головы
Механизм неврологического повреждения у пациентов с травмой головы сравним с ударом и связан с эксцитотоксическим поступлением кальция при избыточном высвобождении глутамата, окислительным стрессом и образованием свободных радикалов при митохондриальной дисфункции и воспалении (Эгид & ΜπγΙ^Ι Эеуе1ортепГ 9(3): 60-63, 1998). Животные, обработанные ингибиторами синтазы оксида азота, такими как 7-ΝΙ и 3-бром-7-нитроиндазол, показывают улучшение в неврологических недостатках после экспериментального травматического повреждения головного мозга (ТВ1) ^екепде е1 а1., 1 №ито
- 32 013123
Байта, 13: 209-14, 1996). Введение соединения по изобретению пораженному индивидууму также можно применять для лечения неврологического повреждения при повреждениях при травме головы.
Гипотермическая остановка сердца
Гипотермическая остановка сердца (НСА) является методом, используемым для защиты от ишемического повреждения во время операции на сердце, когда головной мозг чувствителен к повреждению во время прерывания кровотока. Различные нейрозащитные средства используют в качестве вспомогательных средств во время НСА, и прогнозируется, что снижение продуцирования оксида азота во время НСА приведет к улучшениям в неврологической функции. Это основывается на предыдущих исследованиях, которые показали, что глутаматная экцитотоксичность играет роль в вызванном НСА неврологическом повреждении (Ке4топ4 е! а1., 1. Тйотас. С’аг4ю\'аяс. 8игд., 107: 776-87, 1994; Ке4топ4 е! а1., Апп. Тйотас. 8шд., 59: 579-84, 1995), и что NΟ опосредует глутаматную экцитотоксичность (Оа^яоп ап4 8пу4ег, 1. №иго5с1., 14: 5147-59, 1994). При исследовании 32 собак, подвергающихся 2 часовой НСА при 18°С, показано, что нейронный ингибитор NΟ8 уменьшает продуцирование NΟ в коре, значительно снижает некроз нейронов и приводит к превосходной неврологической функции относительно контроля (Тяепд е! а1., Апп. Тйотас. 8итд., 67: 65-71, 1999). Введение соединения по изобретению также можно применять для защиты пациентов от ишемического повреждения во время операции на сердце.
Нейротоксичность и нейродегенеративные заболевания
Оказывается, что митохондриальная дисфункция, глутаматная экцитотоксичность и окислительное повреждение, вызванное свободными радикалами, лежат в основе патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (АЬ8), болезнь Паркинсона (ΡΌ), болезнь Альцгеймера (АО) и болезнь Гентингтона (НО) (8с1и.111х е! а1., Мо1. Се11. Вюсйет., 174(1-2): 193-197, 1997; Веа1, Апп. ^игоЕ 38: 357-366, 1995), и NΟ является основным медиатором в таких механизмах. Например, показано Оа\тяоп е! а1., ΡNА8, 88(14): 6368-6371, 1991, что ингибиторы NΟ8, подобные 7-ΝΊ и Ь^АМЕ, предотвращают нейротоксичность, выявляемую Ν-метил-О-аспартатом и родственными возбудительными аминокислотами.
(a) Болезнь Паркинсона
Исследования также показали, что NΟ играет важную роль в нейротоксичности 1-метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), обычно используемой животной модели болезни Паркинсона (Ма!1йе^я е! а1., №игоЪю1оду о! О1яеаяе, 4: 114-121, 1997). МРТР превращается в МРР+ МАО-В и быстро передается переносчиком дофамина в митохондрии дофаминсодержащих нейронов с последующей активацией ηNΟ8, приводящей к гибели нейронов. Мутантные мыши, утратившие ген ηNΟ8, но не ген еNΟ8, имеют меньше повреждений в черном веществе после инъекции МРР+ в полосатое тело. В исследованиях на приматах 7-Ν проявляет глубокое нейрозащитное действие и действие против паркинсонизма после стимулирования МРТР (НапБауе е! а1., №11иге Ме4., 2: 1017-1021, 1996), как неспецифический ингибитор Б^АМЕ (Т.8. 8ιηί11ι е! а1., №игогероп., 1994, 5, 2598-2600).
(b) Болезнь Альцгеймера (АО)
Патология АО ассоциируется с β-амилоидными бляшками, инфильтрированными активированными микроглиями и астроцитами. Когда культивированные крысиные микроглии подвергают действию бета-амилоида, имеется заметное высвобождение микроглиями оксида азота, особенно, в присутствии гамма-интерферона (Соо4\\'й1 е! а1., Вташ Кеяеатсй, 692(1-2): 207-14, 1995). В кортикальных нейронных культурах обработка ингибиторами синтазы оксида азота обеспечивает нейрозащиту против токсичности, выявленной бета-амилоидом человека (Кеяшк е! а1., №итояс1. АЪя!г., 21: 1010, 1995). Соответственно с глутаматной гипотезой эксцитотоксичности при нейродегенеративных расстройствах слабый антагонист NМ^А амантадин укрепляет надежду на жизнь у больных ΡΏ (ИйИ е! а1., №иго1оде, 46(6): 1551-6, 1996). В предварительном исследовании с контролем плацебо пациентов с васкулярной деменцией или деменцией по типу Альцгеймера антагонист NМ^А мемантин ассоциировался с улучшенными клиническими глобальными наблюдениями изменения и шкалы оценки поведения для показателей у больных пожилого и старческого возраста (\УтЬ1а4 ап4 РотШя, Ш!. 1. 0епа!т. РяусЫаБу, 14: 135-46, 1999).
(c) Боковой амиотрофический склероз
Боковой амиотрофический склероз (АЬ8) является смертельным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся селективной гибелью двигательных нейронов. Накопленные данные предполагают, что патогенез АЬ8 представляет собой недостаточный клиренс глутамата через переносчик глутамата, и специфическое распределение рецепторов АМРА, проницаемых для Са2+, в спинномозговых двигательных нейронах указывает на вызванную глутаматом нейротоксичность. Повышенная иммунореактивность ηNΟ8 обнаруживается в клетках спинного мозга (8аяак1 е! а1., Ас!а №итора1йо1. (Вег1), 101(4): 351-7, 2001) и глиальных клетках (Аппеяег е! а1., Ехр. №ито1., 171(2): 418-21, 2001) больных АЬ8, вовлекающая NΟ как важный фактор в патогенез АЬ8.
(4) Болезнь Гентингтона
Патогенез болезни Гентингтона (НО), появляющейся при мутации в белке Нй, связывают с эксцитотоксичностью, окислительным стрессом и апоптозом, при которых всегда четкую роль играет избыточный NΟ (Ре!егяоп е! а1., Ехр. №ито1., 157: 1-18, 1999). Окислительное повреждение является одним из основных следствий дефектов в энергетическом метаболизме и присутствует в моделях НО после инъек
- 33 013123 ции эксцитотоксинов и митохондриальных ингибиторов (А. Ре1егзеп е! а1., Ехр. №иго1., 157: 1-18, 1999). Такая митохондриальная дисфункция ассоциируется с селективной и прогрессирующей потерей нейронов при ΗΌ (Вго\\'п е! а1., Апп. №иго1., 41: 646-653, 1997). N0 может непосредственно ухудшить комплекс ГУ цепи митохондриального дыхания (Са1аЬгезе е! а1., №игосйет. Кез., 25: 1215-41, 2000). Оказывается, что выступающие нейроны стриарной среды являются основной мишенью для генерации двигательной дисфункции при ΗΌ. Гиперфосфорилирование и активация рецепторов ΝΜΌΑ таких нейронов, вероятно, участвует в генерации двигательной дисфункции. Клинически показано, что антагонист ΝΜΌΑ амантадин улучшает хорееподобную дискинезию при ΗΌ (Уегйадеп Ме!гаап е! а1., №иго1оду, 59: 694-699, 2002). С учетом роли πN08 в опосредуемой ΝΜΌΑ нейротоксичности, ожидается, что ингибиторы πΝ08, в особенности, смешанные ингибиторы ΠΝ08/ΝΜΌΑ, или комбинации лекарственных средств с активностью против ηN08 и ΝΜΌΑ, также будут применяться при уменьшении интенсивности действия и развития ΗΌ. Например, предварительная обработка крыс 7-нитроиндазолом уменьшает стриарные повреждения, выявляемые стереотаксическими инъекциями малоната, повреждение, которое приводит к состоянию, схожему с болезнью Гентингтона (ИоЬЬз е! а1., Апп. Кеу. Рйат. Тох., 39: 191-220, 1999). На трансгенной мышиной К6/1 модели ΗΌ, экспрессирующей человеческий мутированный экзон1 й!!, повтор 116 САС, мыши в возрасте 11, 19 и 35 недель показывают прогрессирующее возрастание перокисления липидов с нормальными уровнями супероксиддисмутазы (80Ό) у мышей в 11 недель, схожими с уровнями у мышей дикого типа (^Т); максимальный уровень в 19 недель выше уровня, наблюдаемого у мышей дикого типа и соответствующего ранней фазе развития заболевания; и, наконец, понижающиеся уровни в 35 недель ниже уровней, наблюдаемых у мышей дикого типа (Рсгех-8еупапо е! а1., Вгаш Кез., 951: 36-42, 2002). Возрастание активности 80Ό относят к компенсаторному нейрозащитному механизму с пониженными уровнями в 35 недель, соответствующими недосточному защитному механизму.
Сопутствующие с уровнями 80Ό уровни кальцийзависимой Ν08 были одинаковыми для 11недельных мышей как ^Т, так и К6/1, но существенно повышались в 19 недель и падали в 35 недель относительно контрольных мышей ^Т. Уровни эксперссии πΝ08 также существенно возрастали относительно контроля в 19 недель, но существенно падали относительно контроля в 35 недель. Не наблюдали существенных различий в уровнях экспрессии еN08, и невозможно было обнаружить белок 1Ν08 во время развитя болезни. Прогрессирующая экспрессия фенотипа заболевания, измеренная по потере массы, поведению поджатию лап и горизонтальным и вертикальным перемещениям, согласуются с изменениями активности Ν08 и экспрессией ΐ'ΐΝ08. Наконец, действие введения ^-NΑΜЕ как трансгенным мышам К6/2 с ΗΌ, так и мышам ^Т, показало улучшенные уровни в отношении поведения поджатия лап при дозе 10 мг/кг - схожее с контролем, которое ухудшается при самой высокой дозе 500 мг/кг (Ъеске1 е! а1., Втат Кез., 919(1): 70-81, 2001). Улучшение в возрастании массы у мышей ΗΌ также существенно при дозе 10 мг/кг, но падает относительно контроля при высоких уровнях доз ^-NΑΜЕ. Такие результаты показывают, что введение соответствующей дозы ингибитора Ν08, такого как, например, соединение по изобретению, может быть благоприятным при лечении ΗΌ.
(е) Рассеяный склероз (Μ8)
Μ8 является демиелинизирующим заболеванием ЦНС с участием цитокинов и других медиаторов воспаления. Многие исследования предполагают, что Ν0 и его реакционноспособное производное пероксинитрит вовлечены в патогенез Μ8 (Асаг е! а1., Е №иго1., 250(5): 588-92, 2003; Са1аЬгезе е! а1., №игосйет. Кез., 28(9): 1321-8, 2003). При экспериментальных аутоиммунных энцефаломиелитах (ЕАЕ) - модели Μ8 уровни Γ1Ν08 несколько повышены в спинном мозгу крыс с ЕАЕ, и обработка 7нитроиндазолом приводит к существенной задержке паралича при ЕАЕ (8йш, Σ. Уе!. 8ск, 2(3): 195-9, 2001).
(ί) Нейротоксичность, вызванная метамфетамином
Метамфетамин нейротоксичен за счет разрушения дофаминовых нервных окончаний ш у1уо. Показано, что нейротоксичность, вызванную метамфетамином, можно ослабить обработкой ингибиторами Ν08 ш уйго (8йепд е! а1., Апп. Ν.Υ. Асай. 8ск, 801: 174-186, 1996) и ш у1уо на животных моделях (Йхйак е! а1., №игогероп., 11(13): 2943-6, 2000). Подобным образом, селективный ингибитор Γ1Ν08 АК-174 77АК, введенный мышам в дозе 5 мг/кг, подкожно, способен предотвратить вызываемую метамфетамином потерю нейрофиламентного белка ΝΕ68 в головном мозгу мышей и предотвратить потерю стриарного дофамина и гомованилиновой кислоты (ИУА) (8апсйех е! а1., Е Неигосйет., 85(2): 515-524, 2003).
Введение соединения по изобретению, или одного, или в сочетании с другим терапевтическим средством, таким как, например, антагонист NΜ^Α, можно применять для защиты или лечения любого из нейродегенеративных заболеваний, описанных в данном описании. Кроме того, соединения по изобретению можно испытать в стандартных анализах, используемых для оценки нейрозащиты (см., например, Ат. Е Рйузю1., 268: К286, 1995).
Зависимость от химических веществ и лекарственные аддикции (т.е. зависимость от лекарственных средств, алкоголя и никотина)
Ключевой стадией в процессе вызываемой лекарственными средствами пользы и зависимости является регуляция высвобождения дофамина из мезолимбических дофаминергических нейронов. Постоян
- 34 013123 ное применение кокаина изменяет экспрессию ключевого белка, регулирующего синаптический уровень дофамина - переносчика дофамина (ΌΆΤ).
(a) Кокаиновая аддикция
Исследования показали, что животные надежно вводят самостоятельно стимуляторы внутривенно, и что дофамин критичен в усилении их действия. Недавно показано, что ΝΟ-содержащие нейроны солокализуются с дофамином в участках полосатого тела и в вентральной тегументальной области, и что N0 может модулировать вызываемое стимулятором высвобождение дофамина (ИА). Введение антагонистов дофаминовых рецепторов Ό1 снижает уровни верхнего окрашивания ΝΑΌΡΗ-диафоразы - маркера активности N08, в то время как антагонисты Ό2 вызывают противоположный эффект. Ь-Аргинин - субстрат N08 также является сильным модулятором высвобождения ΌΑ. Также многие генерирующие N0 агенты повышают отток ΌΑ или ингибируют повторное поглощение как ίη νίίτο, так и ίη νίνο. Показано, что ЬГОАМЕ существенно изменяет пополнение кокаина за счет уменьшения количества самостоятельного введения и повышения межреакционного времени между последовательными инъекциями кокаина (РиФак апк ΒοζαΠίι. 8ос. Митоксй АЬк., 22: 703, 1996). Это показывает, что ингибирование N08 можно применять при лечении кокаиновой аддикции.
(b) Вызванная морфином/опиоидами переносимость и симптомы синдрома отмены
Имеется множество свидетельств, подтверждающих роль путей как NМ^Α, так и N0 в опиоидной зависимости у взрослых животных и детенышей. У взрослых или новорожденных грызунов, получавших инъекции сульфата морфина, развивается поведенческий синдром отмены после преципитации нальтрексоном. Симптомы синдрома отмены после инициации нальтрексоном можно ослабить введением ингибиторов N08, таких как 7-М или Ь^АМЕ (ΖΙπ.ι анк Вагг, Р8ускоркатшасо1оду, 150(3): 325-336, 2000). В родственном исследовании показано, что более селективный ингибитор ηNΟ8 7-М сильнее ослабляет вызванные морфином симптомы синдрома отмены, включая жевание, слюноотделение или генитальные эффекты, чем менее селективные соединения (Уаире1 с1 а1., Ркускоркагшасо1оду (Вег1), 118(4): 361-8, 1995).
(c) Переносимость и зависимость от этанола
Среди факторов, которые влияют на алкогольную зависимость, переносимость действий этанола является важным компонентом, поскольку она способствует чрезмерному потреблению алкогольных напитков (Ье апк Кпапшаа, Ркускоркагшасо1оду (Вег1), 94: 479-483, 1988). В исследовании на крысах переносимость действия этанола на несогласованность движений и гипотермию развивается быстро и может быть блокирована гс.м ведением 7-М без изменения церебральных концентраций этанола (^аζ1а^^к апк МогаТо, Вташ Век. Ви11., 57(2): 165-70, 2002). В других исследованиях ингибирование N08 К^АМЕ (Βеζνаш е1 а1., Ркагшасо1. Вюскеш. Векам., 50: 265-270, 1995) или гс.м инъекцией антисмысловой ηNΟ8 (Шаккка е1 а1., Ркагтасо1. Вюскеш. Векам., 67: 629-36, 2000) уменьшало потребление этанола такими животными.
Введение соединения по изобретению, или одного, или в сочетании с другим лечебным средством, таким как, например, антагонист NМ^Α, можно применять для лечения зависимости от химических веществ и лекарственных аддикций.
Эпилепсия
Совместное введение 7-Ы с некоторыми противосудорожными средствами, такими как карбамазепин, показывает синергическое защитное действие против возбужденных миндалинами (ашудка1акшк1ек) припадков у крыс при концентрациях, которые не изменяют деятельность круглых палочек (го1огок) (Вого\м^ е1 а1., Ер11ерк1а, 41(9): 112-8, 2000). Таким образом, ингибитор N08, такой как, например, соединение по изобретению, или один, или в сочетании с другим лечебным средством, таким как, например, антиэпилептическое средство, можно применять для лечения эпилепсии или подобного расстройства. Примеры антиэпилептических средств, которые можно применять в сочетании по изобретению, включают карбамазепин, габапентин, ламотригин, оксакарбазепин, фенилоин, топирамат и вальпроат.
Диабетическая нефропатия
Выделение с мочой побочных продуктов N0 повышается у крыс с диабетом после обработки стрептозотоцином, и усиленный синтез N0 наводит на мысль о его вовлечении в гломерулярную гиперфильтрацию при диабете. Нейронная изоформа ηNΟ8 экспрессируется в петле Неп1е и шиси1а кепка почки, и ингибирование такой изоформы с использованием 7-Ы уменьшает гломерулярную фильтрацию без воздействия на почечное артериолярное давление или почечный кровоток (8фтоп е1 а1., Сеп. Ркагшасо1., 34(2): 95-100, 2000). Как неселективный ингибитор N08 К^АМЕ, так и селективный ингибитор ηNΟ8 7N1 нормализует почечную гиперфильтрацию у животных с диабетом (Йо е1 а1., ί. ЬаЬ. С1ш. Мек., 138(3): 177-185, 2001). Поэтому введение соединения по изобретению можно применять для лечения диабетической нефропатии.
Комбинированные композиции и их применения
Кроме композиций, описанных выше, одно или несколько соединений по изобретению можно использовать в сочетаниях с другими лечебными средствами. Например, одно или несколько соединений по изобретению можно сочетать с другим ингибитором N08. Примеры ингибиторов, применимых для
- 35 013123 такой цели, включают, без ограничения, ингибиторы, описанные в патенте США № 6235747, заявках на патент США, регистрационные номера 09/127158, 09/325480, 09/403177, 09/802086, 09/826132, 09/740385, 09/381887, 10/476958, 10/483140, 10/484960, 10/678369, 10/819853, 10/938891; в публикациях заявок, поданных в Международное патентное ведомство, №№ XVО 97/36871, XVО 98/24766, XVО 98/34919, ХХ'О 99/10339, ХХ'О 99/11620 и ХХ'О 99/62883.
В другом примере одно или несколько соединений по изобретению можно сочетать с антиаритмическим средством. Примеры антиаритмических средств включают, без ограничения, лидокаин и миксилетин.
Агонисты САВА-В, агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, антагонисты холецистокинина, агонисты 5НТ|В.Ш или антагонисты ССВР также можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями по изобретению. Неограничивающие примеры агонистов альфа-2-адренергических рецепторов включают клонидин, дофексидин и пропанолол. Неограничивающие примеры антагонистов холецистокинина включают Ь-365260, С1-988, ЬУ262691, 80509 или средства, описанные в патенте США № 5618811. Неограничивающие примеры агонистов 5НТ1В/1С, которые можно использовать в сочетании с соединением по изобретению, включают дигидроэготамин, элетриптан, фловатриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан. Неограничивающие примеры антагонистов ССВР, которые можно использовать в сочетании с соединением по изобретению, включают аналоги хинина, описанные в публикации Х09709046, непептидные антагонисты, описанные в публикациях №№ ХХО0132648, ХХО0132649, ХХО9811128, ХО9809630, ХО9856779, ХХО0018764, или другие антагонисты, такие как 8В-(+)-273779 или ΒΙΒΝ-4096Β8.
Антагонисты вещества Р, также известные как антагонисты рецепторов ΝΚμ также применимы в сочетании с одним или несколькими соединениями по изобретению. Примеры ингибиторов, применимых для такой цели, включают, без ограничения, соединения, описанные в патентах США №№ 3862114, 3912711, 4472305, 4481139, 4680283, 4839465, 5102667, 5162339, 5164372, 5166136, 5232929, 5242944, 5300648, 5310743, 5338845, 5340822, 5378803, 5410019, 5411971, 5420297, 5422354, 5446052, 5451586, 5525712, 5527811, 5536737, 5541195, 5594022, 5561113, 5576317, 5604247, 5624950 и 5635510; публикациях №№ ХХ'О 90/05525, ХХ'О 91/09844, ХХ'О 91/12266, ХХ'О 92/06079, ХХ'О 92/12151, ХХ'О 92/15585, ХХ'О
92/20661, ХХ'О 92/20676, ХХ'О 92/21677, ХХ'О 92/22569, ХХ'О 93/00330, ХХ'О 93/00331, ХХ'О 93/01159, ХХ'О
93/01160, ХХ'О 93/01165, ХХ'О 93/01169, ХХ'О 93/01170, ХХ'О 93/06099, ХХ'О 93/10073, ХХ'О 93/14084, ХХ'О
93/19064, ХХ'О 93/21155, ХХ'О 94/04496, ХХ'О 94/08997, ХХ'О 94/29309, ХХ'О 95/11895, ХХ'О 95/14017, ХХ'О
97/19942, ХХО 97/24356, ХХО 97/38692, ХХО 98/0215.8 и ХХО 98/07694; европейских патентных публикациях №№ 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 и 591040.
Подходящие классы антидепрессантов, которые можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями по изобретению, включают, без ограничения, ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88В1), селективные ингибиторы повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина ^АВ1), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (В1МА), двойные ингибиторы повторного поглощения серотонина/норадреналина (8ЯВ1), антагонисты α-адренорецепторов, норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (№88А) и атипичные антидепрессанты.
Неограничивающие примеры ингибиторов повторного поглощения норэпинефрина включают третичные трициклические амины и вторичные трициклические амины, такие как, например, адиназолам, аминептин, амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезметиламитриптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, доксепин, дотиепин, фемоксетин, флуацизин, имипрамин, имипрамина оксид, иприндол, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, норклолипрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, перлапин, пизотифен, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупармин, тианептин, тримипрамин, тримипраминамилтриптилиноксид и их фармацевтически приемлемые соли.
Неограничивающие примеры ингибиторов повторного поглощения серотонина включают, например, флуоксетин, флувоксамин, парокселин и сертралин и их фармацевтически приемлемые соли.
Неограничивающие примеры ингибиторов повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина включают, например, атомоксетин, бупропион, ребоксетин и томоксетин.
Неограничивающие примеры селективных ингибиторов моноаминоксидазы включают, например, изокарбоксазид, фенезин, транилципромин и селегилин и их фармацевтически приемлемые соли. Другие ингибиторы моноаминоксидазы, применимые в сочетании по изобретению, включают клоргилин, цимоксатон, бефлоксатон, брофаромин, базинаприн, ВХ-616И (Вштоидкк Хе11соте), ВХ-1370И87 (Виггоидкк Хе11соте), С8-722 (В8-722) (8апкуо), Е-2011 (Е18а1), гармин, гармалин, моклобемид, РкагтаРго)ес15 3975 (Ноескй), ВО 41-1049 (Воске), В8-8359 (8апкуо), Т-794 (ТапаЬе 8е1уаки), толоксатон, ΚΥ 1349 (Μίτ ππά УоиШт), ЬУ-51641 (Ь111у), ЬУ-121768 (ЬШу), М&В 9303 (Мау & Вакег), МОЕ 72394 (Мапоп Мегге11), МОЬ 72392 (Мапоп Мегге11), серклоремин и МО 1671 и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие обратные ингибиторы моноаминоксидазы, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, например, моклобемид и его фармацевтически приемлемые соли.
- 36 013123
Неограничивающие примеры двойных блокаторов повторного поглощения серотонина/норэпинефрина включают, например, дулоксетин, милнаципран, миртазапин, нефазодон и венлафаксин.
Неограничивающие примеры других антидепрессантов, которые можно использовать в способе по настоящему изобретению, включают адиназолам, алапроклат, аминептин, сочетание амитриптилин/хлордиазепоксид, атипамезол, азаминасерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дроксидопу, энефексин, эстазолам, этоперидон, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, левопротилин, литоксетин, медифоксамин, метралиндол, миансерин, пинаприн, монтирелин, небрацетам, нефопрам, ниаламид, номифензин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сульбутиамин, сульпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тифлукарбин, тофенацин, тофизопам, толоксатон, вералиприд, викалин, зимелидин и зометрапин и их фармацевтически приемлемые соли, и траву ясменник Сент-Джонса (81. 1оЬи'к теоП) или Нуреисши регГога1ит или их экстракты.
В другом примере можно использовать опиоиды в сочетании с одним или несколькими соединениями по изобретению. Примеры опиоидов, применимых для такой цели, включают, без ограничения, алфентанил, буторфанол, бупренорфин, декстроморамид, дезоцин, декстропропоксифен, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, лоперамид, леворфанол, левометадон, меперидин, мептазинол, метадон, морфин, морфин-6-глюкуронид, налбуфин, нлоксан, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пиритрамид, пропоксилфен, ремифентанил, сулфентанил, тилидин и трамадол.
В еще одном примере в сочетании с одним или несколькими соединениями по изобретению можно использовать противовоспалительные соединения, такие как стероидные средства и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (№АШ). Неограничивающие примеры стероидных средств включают преднизолон и кортизон. Неограничивающие примеры N8.110 включают ацеметацин, аспирин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунизал, этензамид, этофенамат, эторикоксиб, фенопрофен, флуфенамовую кислоту, флурбипрофен, лоназолак, лорноксмкам, ибупрофен, индометацин, изоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, нифлумовую кислоту, сулиндак, толметин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенидин, фенилбутазон, пропацетамол, пропифеназон, рофекоксиб, салициламид, супрофен, тиапрофеновую кислоту, теноксикам, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, №[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон и 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он). Соединения по изобретению также можно использовать в сочетании с ацетаминофеном.
Любое из вышеуказанных сочетаний можно использовать для лечения любого соответствующего заболевания, расстройства или состояния. Примеры применений сочетаний соединения по изобретению и другого лечебного средства описываются ниже.
Сочетания опиоид-ингибитор N08 при хронической невропатической боли
Повреждение нерва может привести к состояниям с аномальной болью, известным как невропатическая боль. Некоторые из клинических симптомов включают тактильную аллодинию (ноцицептивные реакции на обычно безвредные механические раздражители), гипералгезию (увеличенная интенсивность боли в ответ на обычные болезненные раздражители) и спонтанную боль. Лигирование спинномозговых нервов (8№·) у крыс является животной моделью невропатической боли, которая продуцирует спонтанную боль, аллодинию и гипералгезию, аналогичные клиническим сиптомам, наблюдаемым у больных людей (К1т аиб Сйиид, Раш, 50: 355-363, 1992; 8е11/ег, №игокс1еисек, 7: 211-219, 1995).
Невропатическая боль может быть, в частности, нечувствительной к лечению опиоидами (ВеибеШ е1 а1., Рат, 74: 205-211, 1998) и рассматривается как относительно невосприимчивая к опиоидным анальгетикам (МасРаг1аисе е1 а1., Рйагтасо1. Тйег., 75: 1-19, 1997; ^а1кои, С1ш. 1. Раш, 16: 849-855. 2000). Хотя повышением дозы можно преодолеть пониженную эффективность опиоидов, она ограничивается усиливающимся побочным действием и толерантностью. Известно, что введение морфина активирует систему N08, которая ограничивает обезболивающее действие такого лекарственного средства (Масйе1кка е1 а1., №игоЯероп, 8: 2743-2747, 1997; ^оид е1 а1., Вг. 1. Аиаек1й., 85: 587, 2000; Х|аг1дс.|1 аиб С1агк, Мо1. Вгат. Яек., 95: 96-102, 2001). Однако показано, что комбинированное системное введение морфина и Й^АМЕ может ослабить механическую и холодовую аллодинию при субпороговых дозах, при которых ни одно из вводимых отдельно лекарственных средств не было эффективным (И1идо1 е1 а1., Митоксй Яек. Сот., 30(3): 143-153, 2002). Оказывается, что действие вводимого совместно Й^АМЕ на обезболивание морфином опосредуется ηN08, так как Й^АМЕ теряет свою способность потенцировать обезболивание морфином у мутантных мышей с отсутствием ηN08 (С1агк аиб Х|аг1дс.|г Мо1. Вгат. Яек., 95: 96-102, 2001). Усиленное обезболивание показано на моделях с подергиваниями хвостом и давления на лапы с использованием совместного введения Й^АМЕ или 7-М с мю-, дельта- или каппа-селективным агонистом опиоидов (Масйе1кка е1 а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 282: 977-984, 1997).
- 37 013123
Хотя опиоиды являются важным терапевтическим средством при лечении умеренной-тяжелой боли, кроме обычного побочного действия, которое ограничивает их применимость, иногда возникает парадоксальная вызванная опиоидами гипералгезия, которая может фактически сделать пациентов более чувствительными к боли и потенциально усилить у них боль (ЛпдШ апё С1агк, Лпе51йе5ю1оду, 2006, 104(3), 570-587; С1и е1 а1., 1. Раш, 2006, 7(1), 43-48). Развитие толерантности и вызванной опиоидами гипералгезии согласуется с повышенными уровнями продуцирования ΝΟ в головном мозгу. Пониженная анальгетическая реакция на опиоиды происходит из-за апрегулированной анальгетической реакции, вызванной ΝΟ (Нетхеп апё Ро11аск, Вгаш Кек., 2004, 1023, 175-184).
Таким образом, сочетание ингибитора ηNΟ8 с опиоидом (например, сочетания, описанные выше) может усилить обезболивание опиоидом при невропатической боли и предотвратить развитие опиоидной толерантности и вызываемой опиоидами гипералгезии.
Сочетания антидепрессант-ингибитор N08 в случае хронической боли, головной боли и мигрени
Многие антидеперссанты используются для лечения невропатической боли (МсОнау е1 а1., Раш, 68: 217-227, 1996) и мигрени (Тоткшк е1 а1., Лт. ί. Меё., 111: 54-63, 2001) и действуют через серотонергическую или норадренергичскую систему. ΝΟ служит в таких системах в качестве нейромодулятора (Саййетайе апё ВоиЙоп, Лппи. Кет. Рйукю1., 57: 683, 1995). Показано, что 7-ΝΙ потенцирует высвобождение норадреналина (ΝΑ) агонистом никотинацетилхолиновых рецепторов ЭМРР через переносчик ΝΑ (К1кк е1 а1., Мигокшепсе Ьей., 215: 115-118, 1996). Показано, что локальное введение антидепрессантов, таких как пароксетин, тианептин и имипрамин, снижает уровни гиппокампного ΝΟ (ХУедепег е1 а1., Вгаш Кек., 959: 128-134, 2003). Возможно, что ΝΟ важен в механизме, через который антидепрессанты эффективны для лечения боли и депрессии, и что сочетание ингибитора ΝΟ8 с антидепрессантом, такое как, например, сочетания, описанные выше, будет давать лучшие результаты лечения.
Сочетания ингибитора N08 и агониста 5ΗΤ1Β/ΐη/1Ρ серотонина или антагониста ССКР при мигрени
Введение донора ΝΟ глицерилтринитрата (СТИ) вызывает немедленную головную боль у здоровых индивидуумов и приводит к отдаленным приступам мигрени у страдающих мигренью со скрытым периодом 4-6 ч (Кегкеп е1 а1., Раш, 38: 17-24, 1989). У больных с приступом мигрени уровни ССКР (пептид, родственный гену кальцитонина) - сильного вазодилататора в сонной артерии коррелируют с началом и аблацией приступа мигрени (Пигйат, Сигг. Οр^η. 1птек11д. Эгидк, 5(7): 731-5, 2004). Лекарственное средство против мигрени суматриптан с аффиностью к рецепторам 5НТ;В, 5НТш и 5НТц.· ослабляет немедленную головную боль, вызванную ΟΤΝ, и параллельно сжимает мозговую и внемозговую артерии (Кегкеп апё Ο1екеη, Серйа1ад1а, 13(8ирр1.13): 186, 1993). Лекарственное средство против мигрени ризатриптан также снижает уровни ССКР в плазме после ослабления головной боли при мигрени (81ер1еп е1 а1., №иго1. МигосЫг. Ро1., 37(5): 1013-23, 2003). Поэтому как ΝΟ, так и ССКР связывают с причиной мигрени. Показано, что агонисты 5НТ|в.ш серотонина блокируют передачу сигнала ΝΟ, вызванную рецепторами ЯМПА, в срезах коры головного мозга (81гокхпа)ёег е1 а1., Серйа1а1д1а, 19(10): 859, 1999). Такие результаты предполагают, что сочетание соединения по изобретению и селективного или неселективного агониста 5НТ1В/1В/1В или антагониста ССКР, такие как сочетания, описанные выше, могли бы применяться для лечения мигрени.
Фармацевтические композиции
Соединения по изобретению предпочтительно вводят в состав фармацевтических композиций для введения людям в биологически совместимой форме, подходящей для введения ш т1то. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в смеси с подходящим разбавителем или носителем.
Соединения по изобретению можно использовать в форме свободного основания, в форме солей, сольватов и в виде пролекарств. Все формы входят в объем изобретения. Согласно способам изобретения описанные соединения, их соли, сольваты или пролекарства можно вводить пациенту в различных формах в зависимости от выбранного способа введения, что будет понятно специалистам в данной области техники. Соединения по изобретению можно вводить, например, пероральным, парентеральным, трансбуккальным, сублингвальным, назальным, ректальным способом введения, в форме пэтча, насоса или трансдермальным способом введения, и фармацевтические композиции получают соответствующим образом. Парентеральное введение включает внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, назальный, внутрилегочный, интратекальный, ректальный и местный способы введения. Парентеральное введение может представлять собой непрерывную инфузию в течение выбранного периода времени.
Соединение по изобретению можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, или его можно заключить в твердые или мягкие оболочечные желатиновые капсулы или спрессовать в таблетки, или его можно включить непосредственно в продукт питания. Для перорального введения для лечения соединение по изобретению можно включить вместе с наполнителем и использовать в форме таблеток, принимаемых внутрь, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т. п.
Соединение по изобретению также можно вводить парентерально. Растворы соединения по изобретению можно получить в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом,
- 38 013123 таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО и их смесях со спиртом или без него и в маслах. В обычных условиях хранения и применения такие препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Обычные процедуры и ингредиенты для выбора и получения подходящих композиций описаны, например, в Яетшд1оп'к Рйагтасеийса1 8с1епс1ек (2003 - 20'1' ебШоп) и в фармакопеи Соединенных Штатов: Т1е №1Нопа1 Рогти1агу (И8Р 24 ΝΕ19), опубликовано в 1999.
Фармацевтические формы, подходящие для применения как инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для получения инъецируемых стерильных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко ввести шприцем.
Композиции для назального введения обычно могут быть получены в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные композиции типично включают раствор или тонкую суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и, как правило, представлены в количествах для однократной или многократных доз в стерильной форме в герметично закрытом контейнере, который может принимать форму картриджа или форму для повторного заполнения для применения с распыляющим устройством. С другой стороны, герметичный контейнер может представлять собой распределяющее устройство для однократного применения, такое как однодозовый назальный ингалятор, или аэрозольный дозатор, снабженный мерным клапаном, который предназначен для удаления после применения. Когда лекарственная форма содержит аэрозольный дозатор, она будет содержать пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлорсодержащий углеводород.
Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму насоса-распылителя.
Композиции, подходящие для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, где активный ингредиент входит в композицию с носителем, таким как сахар, аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения, как правило, находятся в форме суппозиториев, содержащих обычную основу для суппозиториев, такую как масло какао.
Соединения по изобретению можно вводить животному одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, указанными выше, доля которых определяется растворимостью и химической природой соединения, выбранным способом введения и обычной фармацевтической практикой.
Дозировка соединений по изобретению и/или композиций, содержащих соединение по изобретению, может изменяться в зависимости от многих факторов, таких как фармакодинамические свойства соединения, способ введения, возраст, состояние здоровья и масса тела реципиента, характер и степень тяжести симптомов, частота лечения и тип сопутствующего лечения, если оно применяется, и скорости клиренса соединения у животного, которое лечат. Специалист в данной области техники может определить соответствующую дозировку на основании вышеуказанных факторов. Соединения по изобретению можно вводить сначала в подходящей дозировке, которую можно регулировать при необходимости, в зависимости от клинической реакции. Как правило, удовлетворительные результаты можно получить, когда соединения по изобретению вводят человеку в суточной дозировке от 0,05 до 3000 мг (определенной в твердой форме). Предпочтительная доза находится в интервале 0,05-500 мг/кг, предпочтительнее 0,5-50 мг/кг.
Соединение по изобретению можно использовать одно или в сочетании с другими средствами, обладающими активностью против NО8, или в сочетании с другими типами лечения (которые могут или не могут ингибировать NО8) для лечения, предупреждения и/или ослабления опасности удара, невропатической боли или боли при мигрени или других расстройств, при которых благоприятно ингибирование NО8. В комбинированных способах лечения дозировки одного или нескольких лечебных соединений могут быть снижены по сравнению со стандартными дозировками, когда они вводятся одни. В таком случае дозировки объединенных соединений должны обеспечивать лечебное действие.
Кроме вышеуказанных лечебных применений соединение по изобретению также можно использовать в диагностических анализах, скрининг-анализах и в качестве исследовательского инструмента.
В диагностических анализах соединение по изобретению можно применять для идентификации или детекции активности NО8. Для такого применения соединение можно пометить радиоактивной меткой (как описано где-либо в данном описании) и ввести в контакт с популяцией клеток организма. Присутствие радиоактивной метки в клетках может указывать на активность NО8.
В скрининг-анализах соединение по изобретению можно использовать для идентификации других соединений, которые ингибируют NО8, например впервые полученных лекарственных средств. В качестве исследовательских инструментов соединения по изобретению можно использовать в ферментных анализах и анализах для исследования локализации активности NО8. Такую информацию можно использовать, например, для диагностики или мониторинга состояния или развития заболевания. В таких анализах соединение по изобретению также можно пометить радиоактивной меткой.
Приведенные дале примеры, не являющиеся ограничительными, поясняют настоящее изобретение.
- 39 013123
Пример 1. Получение соединения 4
(a) Получение соединения 2.
1Н-Индол-5-иламин (соединение 1,100 мг, 0,757 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (4,5 мл) в небольшой колбе, продуваемой аргоном. Добавляют по каплям бензоилизотиоцианат (123 мг, 0,757 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 60 ч. Добавляют силикагель с функциональной 3-(диэтилентриамино)пропильной группой (0,5 г), смесь перемешивают еще в течение 30 мин и смесь фильтруют с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан, 3:7. Продукт реакции (соединение 2,90 мг, выход 40,3%) получают очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата/гексан).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 6,59 (с, 1Н), 7,25-7,26 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,54-7,66 (м, 3Н), 7,93 (м, 3Н), 8,32 (ушир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 12,50 (с, 1Н).
(b) Получение соединения 3.
1-Бензоил-3-(1Н-индол-5-ил)тиомочевину (соединение 2, 90 мг, 0,305 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в небольшой колбе, продуваемой аргоном. Реакционный сосуд снабжают обратным холодильником и помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 60°С. Добавляют водный 2 М раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Обработка дает соединение 3 (22 мг, выход 38,0%).
(c) Получение соединения 3.
(1Н-Индол-5-ил)тиомочевину (соединение 3, 22 мг, 0,116 ммоль) растворяют в ДМФА (2,5 мл). Раствор перемешивают в атмосфере аргона, добавляя по каплям этилиодид (18,1 мг, 0,116 ммоль). Добавляют карбонат калия (48,01 г, 0,347 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают водой (5 мл) и дихлорметаном (20 мл) и переносят в делительную воронку. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют, концентрируют и получают соединение 4.
Пример 2. Получение соединения 5
(а) Получение соединения 5.
1Н-Индол-5-иламин (соединение 1,59 мг, 0,45 ммоль) и гидробромид фенилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (142,7 мг, 0,47 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (2,0 мл) в сухой, продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл), что приводит к образованию желтовато-коричневого осадка, который собирают и промывают эфиром и сушат с отсосом, и получают соединение 5 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (121,4 мг, соль НВг, выход 84%).
Ή ЯМР (ДМСО-δ..) δ: 10,9 (с, 1Н, ΝΗ), 7,74 (д, 1Н, 1=3,4), 7,63 (д, 1Н, 1=4,88), 7,35 (д, 1Н, 1=8,3), 7,29 (с, 1Н), 7,12 (т, 1Н, 1=4,88), 7,03 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,3), 6,35 ((ушир.с, 2Н), 6,35 (с, 1Н).
Пример 3. Получение соединения 9
- 40 013123 (a) Получение соединения 7.
6-Нитроиндол (соединение 6, 95 мг, 0,59 ммоль) и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (100 мг, 0,59 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл) в продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 50°С, и перемешивают в атмосфере аргона в присутствии карбоната, калия (244 мг, 1,77 ммоль) в течение 24 ч. После охлаждения реакционный сосуд помещают на ледяную баню и реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом (10 мл) и этилацетатом. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и органический слой собирают. Органический слой дважды промывают рассолом и объединенные промывные жидкости повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают желтое масло. Продукт реакции растворяют в метаноле (2 мл) и подкисляют 2 н НС1 (15 мл) и затем фильтруют для удаления нерастворившегося вещества. Реакционную смесь упаривают и оставшееся масло помещают в высокий вакуум на ночь, и получают желтое твердое вещество (соединение 7, 63 мг, выход 41,2%).
Ή ЯМР (СИС13; свободное основание) δ: 8,37 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,5), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5), 7,46 (д, 1Н, 1=3,2), 6,59 (д, 1Н, 1=3,2), 4,34 (т, 2Н, 1=6,9), 2,92 (т, 2Н, 1=6,9), 2,56 (м, 4Н), 1,82-1,74 (м, 4Н); М8 (АРСИ) 260,0 (М+1).
(b) Получение соединения 8.
6-Нитро-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол (соединение 7, 63 мг, 0,243 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки. Добавляют денатурированный абсолютный этанол (5 мл), а затем гидрат хлорида олова(П) (202 мг, 1,07 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и водным 3М раствором гидроксида натрия (3 мл). Реакционную смесь переносят в делительную воронку и органический слой еще дважды промывают водным 3М раствором гидроксида натрия и затем промывают рассолом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают коричневое масло. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М NН3 в метаноле/95% дихлорметана) и получают соединение 8 в виде коричневого масла (51,6 мг, выход 92,6%).
Ή ЯМР (СИС13) δ: 7,34 (д, 1Н, 1=8,5), 6,93 (д, 1Н, 1=3,2), 6,66 (с, 1Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,0), 4,17 (т, 2Н, 1=7,3), 2,90 (т, 2Н, 1=7,3), 2,57 (м, 4Н), 1,83-1,76 (м, 4Н); М8 (Ε8Ι+): 230 (М+1).
(Ь) Получение соединения 9.
1-(2-Пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-иламин (соединение 8, 51,6 мг, 0,225 ммоль) и гидробромид фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (68 мг, 0,225 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл) в небольшой продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 21 ч при температуре окружающей среды. Раствор упаривают, продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М NН3 в метаноле/95% дихлорметана) и получают соединение 9 в виде коричневого масла (86 мг, выход >100%, примечание - продукт гигроскопичен).
Ή ЯМР (СИС13; 200 МГц) δ: 7,57 (д, 1Н, 1=8,5), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н, 1=1,6, 8,1), 6,44 (д, 1Н, 1=3,2), 4,88 ((ушир.с, 2Н, NН2), 4,22 (т, 2Н, 1=7,7), 2,87 (т, 2Н, 1=7,7), 2,55 ((ушир.с, 4Н), 1,78 (м, 4Н).
Пример 4. Получение соединения 12
(а) Получение соединения 10.
6-Нитроиндол (соединение 6, 315,3 мг, 1,94 ммоль), карбонат калия (804 мг, 5,82 ммоль) и гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (363 мг, 2,52 ммоль) растворяют в ДМФА (4 мл) в продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 50°С, и перемешивают в атмосфере аргона в течение 21,5 ч. Смесь переносят в колбу и добавляют еще аликвоту гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида (363 мг, 2,52 ммоль). Колбу герметично закрывают и смесь греют еще в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносят в делительную воронку и разбавляют этилацетатом (25 мл) и смесью воды со льдом (30 мл). Слои разделяют и органический слой еще дважды промывают смесью воды со льдом (2x20 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают твердое вещество. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:1, для элюиро
- 41 013123 вания исходного вещества, затем 5% 2М ΝΗ3 в метаноле/95% дихлорметана) и получают соединение 10 в виде желтого масла (96,5 мг, выход 23%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,35 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1Н, 1=1,6, 8,9), 7,64 (д, 1=8,9), 7,46 (д, 1Н, 1=2,8), 6,59 (д, 1Н, 1=2,8); М8 (АРС1+)234 (М+1).
(b) Получение соединения 11.
Диметил-[2-(6-нитроиндол-1-ил)этил]амин (соединение 10, 74,3 мг, 0,339 ммоль) и гидрат хлорида олова(11) (267 мг, 1,41 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки. Добавляют денатурированный этанол (5 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 3 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и водным 3М раствором гидроксида натрия. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, и органический слой собирают. Органический слой еще дважды промывают водным 3М раствором гидроксида натрия (2x20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают соединение 11 в виде черного масла (33,5 мг, выход 48,6%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,39 (д, 1Н, 1=8,5), 6,93 (д, 1Н, 1=3,2), 6,64 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,5), 6,37 (д, 1Н, 1=3,2), 4,13 (т, 2Н, 1=7,3), 2,72 (т, 2Н, 1=7,3), 2,31 (с, 6Н).
(c) Получение соединения 12.
1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-иламин (соединение 11, 33 мг, 0,162 ммоль) и гидробромид фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (53 мг, 0,178 ммоль) растворяют в метаноле в небольшой продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 27 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М Ν^ в метаноле/95% дихлорметана), и получают коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата и гексана, и получают соединение 12, 17,8 мг, выход 35,2%.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,74 (д, 1Н, 1=3,1), 7,60 (д, 1Н, 1=5,0), 7,45 (д, 1Н, 1=8), 7,24 (д, 1Н, 1=2,7), 7,11 (т, 1Н, 1=3,9), 6,91 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, 1=8), 6,34 (м, 3Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6,7), 2,59 (т, 2Н, 1=6,7), 2,20 (с, 6Н).
Пример 5. Получение соединения 15
(a) Получение соединения 13.
1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-иламин (соединение 11, 311,4 мг, 1,532 ммоль) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в продуваемой аргоном колбе. Добавление бензоилизотиоцианата (0,25 мл, 1,84 ммоль) вызывает полное растворение амина. Полученный коричневый раствор перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасят силикагелем с функциональной 3-(диэтилентриамино)пропильной группой (482 мг), смесь перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и концентрируют. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3,5% 2М Ν^ в метаноле/95% дихлорметана) и получают соединение 13 (180,1 мг, выход 32,1%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,31 (с, 6Н), 2,70-2,77 (д, 2Н), 4,20-4,27 (д, 2Н) , 6,49-6,50 (с, 1Н) , 7,19-7,26 (м, 1Н) , 7,54-7,63 (м, 5Н), 7,89-7,93 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н).
(b) Получение соединения 14.
1-Бензоил-3-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]тиомочевину (соединение 13, 133,6 мг, 0,365 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Добавляют водный 2 н раствор гидроксида натрия (0,37 мл), колбу продувают аргоном, и смесь кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют дистиллированной водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл) и переносят в делительную воронку. Водную фазу удаляют и собирают органическую фазу. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом три раза (3x20 мл). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 14 (45,2 мг, выход 47,2%).
(c) Получение соединения 15.
[1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]тиомочевину (соединение 14, 45,2 мг, 0,172 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (0,5 мл) и добавляют иодэтан (20 мкл, 0,19 ммоль). Колбу снабжают пластиковой пробкой, которую заливают парафином, и реакционную смесь перемешивают при комнатной темпе
- 42 013123 ратуре в течение 26 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (20 мл), причем в результате выпадает осадок. Добавляют 3 н водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и затем смесь переносят в делительную воронку. Органический слой собирают, а водный слой экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М N4-, в метаноле/95% дихлорметана). Очищенный продукт растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют 1М НС1 (2 мл). Выпаривание растворителя дает соединение 15 в виде желтого масла (6,1 мг, выход соли дигидрохлорида 10,9%).
Пример 6. Получение соединения 18
(16) (17)
(a) Получение соединения 17.
[2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этил] диметиламин (соединение 16, 372,4 мг, 1,394 ммоль) (81акк1 е! а1., патнет США № 5998438) помещают в продуваемую аргоном сухую колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой. Добавляют безводный тетрагидрофуран (10 мл), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (63,8 мг, 0,05 экв.) и трибутилфосфин (0,42 мл, 0,139 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляют бис(триметилсилил)амид лития (4,2 мл, 4,2 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 15 ч. Коричневый раствор гасят, добавляя 1 М НС1 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют еще 1М НС1 (3 мл) для уверенности в том, что раствор кислый. Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют дистиллированной водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Водную фазу подщелачивают, добавляя водный 3 М раствор гидроксида натрия (3 мл), и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 17 в виде коричневатого масла (209,6 мг, выход 74,1%).
Ή ЯМР (С‘1);01)) δ: 2,52-2,55 (с, 6Н), 2,86-2,89 (д, 2Н), 2,90-2,99 (д, 2Н), 6,70-6,72 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,16-7,18 (д, 1Н); М8: 204,0 (М+1).
(b) Получение соединения 18.
3-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-иламин (соединение 17, 210 мг, 1,033 ммоль) и гидробромид фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (434 мг, 1,446 ммоль) растворяют в чистом этаноле (19 мл) в небольшой продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 21 ч при температуре окружающей среды и помещают на ледяную баню для охлаждения. Медленно, при энергичном перемешивании добавляют диэтиловый эфир (50 мл), и образуется выпадающее в осадок светло-желтое вещество. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок желтое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и промывают эфиром. Образец сушат в вакууме в течение ночи при 110°С и получают соединение 18 в виде соли гидробромида (327,5 мг, выход 83%). Для того, чтобы получить соль НС1, гидробромид растворяют воде (20 мл) и переносят в делительную воронку, где раствор подщелачивают, добавляя водный 2 н раствор гидроксида натрия (3 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М N4-, в метаноле/9095% дихлорметана) и получают свободное основание в виде коричневого масла. Масло растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 1М соляную кислоту (3 мл). Растворитель удаляют, масло сушат в высоком вакууме и получают соединение 18 в виде соли гидрохлорида (87,5 мг, выход 30,2%).
Ή ЯМР (свободное основание, ГОСТ) δ: 2,31 (с, 6Н), 2,57-2,65 (т, 2Н), 2,85-2,92 (т, 2Н), 6,79-6,85 (дд, 1Н), 6,94-6,95 (д, 1Н), 7,03-7,08 (т, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,19-7,22 (д, 1Н), 7,39-7,41 (т, 2Н), 8,61 (с, 1Н); М8: 313,0 (М+1).
- 43 013123
Пример 7. Получение соединения 24
Н
Н (a) Получение соединения 19.
Гидрид натрия в масле (60 мас.%, 1,088 г) помещают в сухую продуваемую аргоном колбу, снабженную мембраной и стержнем для перемешивания. При охлаждении колбы льдом медленно добавляют ДМФА (А1кпск, высушен, киге-кеа1™, 50 мл). После добавления растворителя добавляют по частям в течение 10 мин 6-нитроиндол (соединение 6, 4,01 г, 24,7 ммоль). Перемешивание продолжают еще в течение 15 мин, затем добавляют через шприц этилбромацетат (3 мл, 27,2 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч и затем гасят реакцию дистиллированной водой (200 мл), образовавшееся выпавшее в осадок желтое вещество собирают фильтрацией. Осадок промывают водой (4x100 мл), твердое вещество сушат при пониженном давлении и получают соединение 19 (5,94 г, выход 97%).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 8,25 (д, 1Н, 1=1,5), 8,05 (дд, 1Н, 1=1,5, 9), 7,70 (д, 1Н, 1=9), 7,38 (д, 1Н, 1=3,3), 6,68 (д, 1Н, 1=3,3), 4,93 (с, 2Н), 4,26 (кв., 2Н, 1=7,2), 1,30 (т, 1Н, 1=7,2).
(b) Получение соединения 20.
Этиловый эфир (6-нитроиндол-1-ил)уксусной кислоты (соединение 19, 503 мг, 2,026 ммоль) растворяют в сухом толуоле (30 мл). Смесь охлаждают до -78°С в атмосфере аргона на бане с ацетоном и сухим льдом, и исходное вещество начинает выпадать в осадок. Постепенно по стенке колбы добавляют раствор ОГВАЬ в толуоле (1,5 мл, 1,1 экв.), и смесь становится однородной. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при -78°С. Реакцию гасят метанолом (1 мл) и затем добавляют насыщенный раствор калийнатрийтартрата (20 мл). Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют этилацетатом (20 млм) и водой (10 мл). Органическую фазу промывают раствором калийнатрийтартрата (20 мл) и дополнительно 20 мл рассола и добавляют 20 мл этилацетата для того, чтобы разрушить эмульсию. Слои разделяют и органическую фазу промывают рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и получают желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане, предварительно абсорбируют на силикагеле (5 г) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием набитой колонки 10 см (высота) на 3 см (диаметр) с использованием элюирующей системы этилацетат и гексан (30:70 - 2 объема колонки, 1:1 - 2 объема колонки), и получают соединение 20 (366,5 мг, выход 88,6%).
'|| ЯМР (СОС13) δ: 5,04 (с, 2Н), 6,71-6,73 (д, 1Н), 7,36-7,37 (д, 1Н), 7,68-7,73 (д, 1Н), 8,02-8,07 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н); М8(АРС1, негативный тип): 203,2.
(c) Получение соединения 21.
(6-Нитроиндол-1-ил)ацетальдегид (соединение 20, 86,5 мг, 0,424 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу. Добавляют раствор 4-бромфенетиламина (127 мг, 0,636 ммоль) в сухом метаноле (3 мл). Раствор перемешивают в течение 4,5 ч и затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (179 мг, 0,848 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре еще в течение 24 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в дистиллированной воде (5 мл) и этилацетате (15 мл) и двухфазную смесь переносят в делительную воронку. Водный слой промывают этилацетатом (15 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (5 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концен
- 44 013123 трируют при пониженном давлении. Продукт реакции растворяют в сн2с12 и абсорбируют на диоксиде кремния, который затем сушат и помещают в верхнюю часть колонки с силикагелем. Элюирование колонки смесью этилацетат/гексан, 4:6, и затем смесью 2,5 М ΝΗ3 в метаноле/97,5% дихлорметана дает соединение 21 в виде коричневого твердого вещества (129,9 мг, выход 79%).
'Н ЯМР (сос13) δ: 2,64-2,71 (т, 2Н), 2,75-2,86 (т, 2Н), 3,03-3,12 (т, 2Н), 4,27-4,33 (т, 2Н), 6,57-6,58 (д, 1Н), 6,93-6,98 (д, 2Н), 7,31-7,39 (т, 3Н), 7,64-7,68 (д, 1Н), 8,00-8,05 (дд, 1Н), 8,34 (С, 1Н); М8: 388,0, 390,0 (М+1).
(б) Получение соединения 22.
[2-(4-Бромфенил)этил] [2-(6-нитроиндол-1-ил)этил]амин (соединение 21, 53,5 мг, 0,138 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют раствор Вос2О (90 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (2 мл), а затем водный 2 н раствор №1ОН (0,41 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре еще в течение 20,5 ч. Смесь разбавляют водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл) и переносят в делительную воронку. Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 22 в виде желтого масла (62,9 мг, выход 99%).
'|| ЯМР (спс13) δ: 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, 1=2,0, 8,9), 7,65 (д, 1Н, 1=8,9), 7,38-7,25 (м, 3Н), 7,0-6,8 (м, 2Н), 6,6 (д, 1Н, 1=3,2), 4,36-4,24 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,40 (с, 4,5Н), 1,30 (4,5Н). [Примечание: наблюдают конформационные изомеры Вос].
(е) Получение соединения 23.
трет-Бутиловый эфир [2-(4-бромфенил)этил][2-(6-нитроиндол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты (соединение 22, 58,7 мг, 0,128 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. Добавляют дигидрат хлорида олова(П) (143,8 мг, 0,637 ммоль), а затем абсолютный этанол (10 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют водный 3 н раствор гидроксида натрия и органическую фазу собирают. Органическую фазу еще промывают водным 3 н раствором №ОН, а затем два раза промывают рассолом (2x20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневое масло, которое очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, и получают соединение 23 в виде светло-желтого масла (28,3 мг, выход 48%).
'|| ЯМР (спс13) δ: 7,40-7,37 (м, 3Н), 6,95-6,7 (м, 3Н), 6,6-6,5 (м, 2Н), 6,35 (д, 1Н, 1=3,2), 4,18-3,95 (м, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 2,93-2,78 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
(1) Получение соединения 24.
трет-Бутиловый эфир [2-(6-аминоиндол-1-ил)этил][2-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (соединение 23, 24,5 мг, 0,053 ммоль) и гидробромид фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (24 мг, 0,080 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) в небольшой продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество реагента (8 мг, 0,027 ммоль) для гарантии полного превращения исходного вещества и продолжают перемешивание еще в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2-5% 2М ΝΗ3 в метаноле/98-95% дихлорметана). Продукт растворяют в сн2с12 (2 мл) и добавляют 1М раствор Нс1 в эфире (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и получают соединение 24 (5,7 мг, выход 21,4%).
Пример 8. Получение соединения 27
(а) Получение соединения 25.
К охлажденному на льду раствору 6-нитроиндола (250 мг, 1,54 ммоль) в ДМФА (8 мл) в один прием добавляют гидрид натрия (60% суспензия в масле, 68 мг, 1,70 ммоль). Полученный темно-красный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и затем добавляют (2-хлорэтил)бензол (0,60 мл, 2,31 ммоль). Затем реакционную смесь греют при 110°С в течение 5 ч. В это время добавляют карбонат калия (426 мг, 3,08 ммоль), а затем добавляют еще 2-хлорэтилбензол (0,30 мл, 2,31 ммоль) и смесь греют при 110°С в течение 17 ч. Затем смесь снимают с бани и разбавляют водой (20 мл) и экстра
- 45 013123 гируют этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневый остаток. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (10%:90%) и получают соединение 25 (310 мг, выход 76%).
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ: 8,42 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,9), 7,71-7,69 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н, 1=2,8), 4,60 (т, 2Н, 1=7,0), 3,10 (т, 2Н, 1=7,0).
(b) Получение соединения 26.
Раствор 6-нитро-1-фенетил-1Н-индола (соединение 25, 235 мг, 0,88 ммоль) и дигидрат хлорида олова(П) (995 мг, 4,41 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в небольшой продуваемой аргоном колбе, снабженной обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки. Раствор перемешивают в течение 6 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водным 1 н раствором гидроксида натрия (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют этилацетат (100 мл), и органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 1:1) и получают соединение 26 (180 мг, выход 86,6%).
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ: 7,32-7,17 (м, 6Н), 6,90 (д, 1Н, 1=3), 6,63 (с, 1Н), 6,42 (дд, 1Н, 1=1,1, 8,5), 6,14 (д, 1Н, 1=3,), 4,19 (т, 2Н, 1=7,3), 3,01 (т, 2Н, 1=7,3); М8 (АРСН): 237,0 (М+1).
(c) Получение соединения 27.
Смесь 1-фенетил-1Н-индол-6-иламина (соединение 26, 100 мг, 0,42 ммоль) и гидробромида фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (254 мг, 0,85 ммоль) растворяют в безводном этаноле (4 мл) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 66 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом (50 мл) и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневый остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М Ν3 в метаноле/95% дихлорметана). Продукт растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 1М соляную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и получают соединение 27 в виде желтого твердого вещества (65 мг, выход 40,5%).
Ή ЯМР (свободное основание в СШОВ) δ: 7,66 (д, 1Н, 1=3,8), 7,58 (д, 1Н, 1=4,8), 7,53 (д, 1Н, 1=8,3), 7,20-7,13 (м, 4Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,99 (д, 1Н, 1=3,0), 6,73 (дд, 1Н), 6,36 (д, 1Н, 3,0), 4,36 (т, 2Н, 1=7,0), 3,09 (т, 2Н, 1=7,0); М8 (АРСН): 346,4 (М+1).
Пример 9. Получение соединений 32 и 33
(а) Получение соединений 28 и 29.
6-Нитроиндол (1,545 г, 9,52 ммоль), гидрохлорид 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина (2,28 г, 12,4 ммоль) и измельченный в порошок карбонат калия (2,55 г, 18,5 ммоль) помещают в продуваемую аргоном двугорлую колбу. Добавляют ДМФА (20 мл, А14г1сН, яиге-яеа1™) и смесь греют при 65°С на масляной бане в течение 46 ч. Добавляют еще гидрохлорид 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина (0,3 экв.), и продолжают нагревание еще в течение часа. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты объединяют, промывают рассолом (2x50 мл) и экстрагируют 1М раствором НС1 (20 мл, 15 мл, затем 10 мл). Кислотные фракции объединяют, подщелачивают 1 н №ОН, экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Образец фильтруют, концентрируют, полученное желтое масло очищают хроматографией на силикагеле (5% 2М аммиака в метаноле/95% дихлорметана) и получают два соединения - соединение 28 (1,087 г, 4,16 ммоль, выход 43,7%);
- 46 013123
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,43-1,67 (м, 1Н), 1,71-1,97 (м, 4Н), 2,12-2,32 (м, 6Н), 3,06-3,10 (м, 1Н), 4,24-4,32 (м, 2Н), 6,62-6,63 (д, 1Н), 7,42-7,43 (д, 1Н), 7,66-7,68 (д, 1Н), 8,01-8,04 (дд, 1Н), 8,36-8,37 (д, 1Н); М8 (позитивный): 274,0 (М+1); и продукт перегруппировки (соединение 29, коричневое масло, 255 мг); 'Н ЯМР (СЭС13) δ: 8,39 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=1,5, 6,6), 7,66 (д, 1Н, 1=6,6), 7,55 (д, 1Н, 1=2,3), 6,62 (д, 1Н, 1=2,3), 4,72-4,65 (гептет, 1Н), 2,83-2,66 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,32-2,15 (м, 5Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н); М8 (позитивный): 274,5 (М+1).
Расщепление энантиомеров
К раствору рацемического соединения 28 (3,76 г, 13,76 ммоль) в безводном этаноле (60 мл) при энергичном перемешивании добавляют раствор дибензоил-Ь-винной кислоты (2,46 г, 0,5 экв.) в безводном этаноле (60 мл). Полученный мутноватый желтый раствор охлаждают в течение 24 ч при 1°С. Выпавшее в осадок желтое вещество собирают фильтрацией под вакуумом, промывают холодным этанолом и эфиром и сушат в высоком вакууме в течение ночи, и получают 4,1 г желтого твердого вещества в виде гранул. Фильтрат концентрируют и получают остаток. Как выпавшее в осадок вещество, так и остаток от фильтрата параллельно превращают в свободное основание следующим образом. Сырой энантиомер обрабатывают этилацетатом и водой и доводят рН до 8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток сушат в высоком вакууме в течение 3 ч при 75°С, затем сушат еще в течение ночи при комнатной температуре. Оба энантиомера имеют вид коричневого масла; Ь-энантиомер - соединение 28(-) (2,42 г из кристаллической фракции с использованием Ь-дибензоилвинной кислоты), [аб]20 (метанол) = -12,950°; и Ό-энантиомер соединение 28(+) (остаток от фильтрата, 1,229 г), [аб]20 (метанол) = +25,416°.
Обогащение Ь-энантиомером
Обогащенный Ь-энантиомер (соединение 28(-), 2,42 г, 6,88 ммоль) растворяют в этаноле (37 мл), при энергичном перемешивании добавляют раствор дибензоил-Ь-винной кислоты (1,232 г, 3,44 ммоль) в этаноле (37 мл) и получают мутноватый оранжево-желтый раствор. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем в течение ночи при 1°С. Твердое вещество собирают фильтрацией, затем промывают эфиром, твердое вещество сушат в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч и получают 2,75 г желтого твердого вещества, т.пл. 99-110°С. Твердое вещество перекристаллизовывают из горячего этанола (70 мл, общий объем), охлаждают до комнатной температуры, а затем охлаждают при 1°С в течение 44 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и затем холодным диэтиловым эфиром, сушат в высоком вакууме и получают желтое твердое вещество (1,55 г, т.пл. 99-110°С). Твердое вещество обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл) и доводят рН до 8-9 с использованием насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневое масло. Масло сушат в высоком вакууме при комнатной температуре в течение ночи и получают энантиомер соединение 28(-) (0,969 г); [аб]20 (метанол) = -38,64°.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,59-1,47 (м, 1Н), 2,00-1,79 (м, 4Н), 2,24-2,15 (м 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,13-3,08 (м, 1Н), 4,35-4,19 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н, 1=3,0), 7,41 (д, 1Н, 1=3,2), 7,65 (д, 1Н, 1=8,8), 7,99 (дд, 1Н, 1=8,93, 1,91), 8,35 (с, 1Н).
Обогащение ϋ-энантиомера
Способом, подобным обогащению Ь-энантиомера, получают соединение 28(+) с использованием Ό(+)-дибензоилвинной кислоты с выходом 0,898 г в виде коричневого масла; [аб]20 (метанол) = +40,52°. 1Н ЯМР (СОС13) δ: 8,34 (д, 1Н, 1=1,5), 8,1 (1Н, дд, 1=1,8, 8,4), 7,66 (д, 1Н, 1=8,7), 7,40 (д, 1Н, 1=3), 6,60 (д, 1Н, 1=3), 4,37-4,19 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28-2,15 (м, 3Н), 2,02-1,70 (м, 4Н), 1,59-1, 51 (м, 1Н).
(Ь) Получение соединения 30.
Рацемический 1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-6-нитро-1Н-индол (соединение 28, 727 мг, 2,66 ммоль) и дигидрат хлорида олова(11) (2,017 г, 10,67 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки. Добавляют абсолютный этанол (10 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют водный 3 н раствор гидроксида натрия (50 мл) и органическую фракцию собирают. Выпавшее в осадок вещество, присутствующее в делительной воронке, удаляют вместе с водным слоем. Органическую фазу еще дважды промывают 3 н №ЮН (20 мл) и затем дважды рассолом (2x20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают черное масло, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М N4^ в метаноле/95% дихлорметана), и получают рацемическое соединение 30 (472,3 мг, выход 73%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,41-1,59 (м, 1Н), 1,71-1,79 (м, 3Н), 1,86-1,98 (м, 1Н), 2,05-2,16 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,03-3,06 (т, 1Н), 3,63 (ушир.с, 2Н, 4,00-4,08 (м, 2Н), 6,35-6,36 (д, 1Н), 6,54-6,55 (д, 1Н) 6,56
- 47 013123
6,57 (д, 1Н), 6,90-6,91 (д, 1Н), 7,38-7,40 (д, 1Н).
Получение соединения 30(-).
В продуваемую аргоном колбу, содержащую энантиомерно расщепленный 1-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-6-нитро-1Н-индол (соединение 28(-), 969 г, 3,545 ммоль) и стержень для магнитной мешалки, добавляют безводный этанол (75 мл). При перемешивании быстро по частям добавляют палладий-на-угле (10%, 283 мг, 0,266 ммоль), атмосферу откачивают и заменяют водородом с использованием системы баллон/отсасывающее устройство. Систему откачивают в целом 3 раза для того, чтобы гарантировать отсутствие остаточного кислорода. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Водородную атмосферу заменяют аргоном, осуществляя продувание/заполнение, смесь фильтруют через целит и твердое вещество промывают абсолютным этанолом (25 мл). Сборник герметично закрывают и продувают аргоном и вещество используют неочищенным в последующей реакции синтеза соединения 32(-).
Получение соединения 30(+).
Способом, подобным способу получения соединения 30(-) из соединения 28(-), соединение 28(+) (870 мг, 3,183 ммоль) используют для получения соединения 30(+). После фильтрации через целит неочищенный раствор соединения 30(+) в этаноле используют для получения оптически чистого соединения 32(+).
Получение соединения 31.
Способом, подобным способу получения соединения 30 из соединения 28, соединение 31 синтезируют из соединения 29 (190 мг, 0,695 ммоль). После фильтрации через целит неочищенный раствор соединения 31 используют непосредственно для получения соединения 33.
(с) Получение рацемического соединения 32.
1-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-иламин (соединение 30, 47,9 мг, 0,197 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл) в небольшой продуваемой аргоном колбе. Добавляют гидробромид фенилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (76,9 мг, 0,256 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривают и продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М NНз в метаноле/95% дихлорметана), и получают свободное основание соединения 32 в виде желтого масла (52,5 мг, выход 75%). Свободное основание растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 1М НС1 с последующим упариванием досуха и получают соль НС1 соединения 32 в виде розоватого (цвета лосося) твердого вещества (54,8 мг, выход 95,1%).
Ή ЯМР (свободное основание, δ: 1,67-1,78 (м, 1Н), 1,93-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,19 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 3,00-3,05 (т, 1Н), 4,05-4,12 (м, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 6,43-6,44 (д, 1Н), 6,76-6,78 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,02-7,03 (д, 1Н), 7,05-7,07 (т, 1Н), 7,40-7,41 (д, 2Н), 7,52-7,57 (д, 1Н); М8 (позитивный): 353,2 (М+1).
Получение соединения 32(-).
В продуваемую аргоном колбу, содержащую неочищенный энантиомерно расщепленный 1-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-иламин (соединение 30(-), 3,545 ммоль) в безводном этаноле (100 мл), добавляют стержень для магнитной мешалки, а затем добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (1,213 г, 1,2 экв.).
После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч добавляют еще тиофеновый реагент (0,202 г, 0,2 экв.). Через 18 ч реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Водный слой проверяют и находят, что рН равен 8. Водный слой экстрагируют еще дважды этилацетатом, объединенные органические фракции последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, фильтруют и концентрируют, и получают оранжево-коричневое масло (1,56 г). Сырой продукт реакции очищают сухой колоночной хроматографией (5% 2М N4^ в метаноле/95% дихлорметана) аликвотами 17x100 мл и получают соединение 32(-) в виде желтого масла (0,63 г). Соль НС1 получают, растворяя продукт в безводном дихлорметане (10 мл) и 1М НС1 в эфире (5,36 мл, 3 экв.) в атмосфере аргона.
Ή ЯМР (свободное основание, δ: 1,50-1,52 (м, 1Н), 1,67-1,82 (м, 4Н), 1,92-1,95 (м, 1Н), 2,07-
2,15 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,06 (т, 1Н), 4,02-4,12 (м, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,45-6,46 (д, 1Н), 6,78-6,81 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,04-7,05 (д, 2Н), 7,43-7,45 (д, 2Н), 7,57-7,59 (д, 1Н); М8 (позитивный): 353,5 (М+1).
Получение соединения 32(+).
Способом, подобным способу получения соединения 32(-) из соединения 30(-), соединение 30 (+) используют для получения соединения 33(+) в виде желтого масла (0,715 г), которое затем превращают в соль гидрохлорид обработкой избытком 1М НС1 в эфире.
Ή ЯМР (свободное основание, δ: 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,71-1,82 (м, 4Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 2,07-
2,15 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,04-3,06 (т, 1Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 6,45-6,46 (д, 1Н), 6,78-6,81 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 7,43-7,45 (д, 2Н), 7,57-7,59 (д, 1Н); М8 (позитивный): 353,5 (М+1).
Получение соединения 33.
Способом, подобным способу получения соединения 32 из соединения 30, соединение 31 используют для получения свободного основания соединения 33 в виде бледно-розового твердого вещества
- 48 013123 (107 мг, 0,304 ммоль). Соль гидрохлорид получают, растворяя неочищенное твердое вещество (107 мг) в безводном дихлорметане (5 мл) с последующим добавлением 1М ИС1 в эфире (3 экв., 0,91 мл). Бледнозеленое/бежевое твердое вещество, которое сразу же выпадает в осадок, собирают и промывают небольшим количеством дихлорметана и сушат в высоком вакууме, и получают соль гидрохлорид в виде бледно-коричневого твердого вещества (92 мг в виде дигидрохлорида).
Ή ЯМР (ΗΌ1 соль, ДМСО-б6) δ: 11,55 (ушир.с, 1Н), 11,18 (ушир.с, 1Н), 9,74 (ушир.с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 7,77-7,70 (м, 3Η), 7,40 (3 полоса м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,62 (с, 1Н), 4,944,77 (м, 1Н), 3,48-3,17 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Η), 2,26-1,95 (м, 6Н); Μδ (поз.): 353,5.
Пример 10. Получение соединения 37 восстановление
(a) Получение соединения 34.
Этиловый эфир (6-нитроиндол-1-ил)уксусной кислоты (соединение 19, 3,06 г, 12,3 ммоль) растворяют в ТГФ (60 мл, Α16γιΛ, διιΐΌ 8еа1™). Раствор охлаждают до -78°С в атмосфере аргона на бане с ацетоном и сухим льдом и постепенно по стенке колбы добавляют раствор Ό^ΑΣ в толуоле (18,9 мл, 2,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 44,5 ч при комнатной температуре, после чего коричневый раствор 3 н раствором гидроксида натрия (20 мл). Смесь переносят в делительную воронку и разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Слои встряхивают, разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния, обрабатывают углем, фильтруют и концентрируют, и получают коричневато-желтое твердое вещество (2,10 г). Сырой продукт реакции растворяют в этилацетате, предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат и гексан, 3:7), и получают соединение 34 в виде желтого твердого вещества (1,18 г, выход 61%).
(b) Получение соединения 35.
2-(6-Нитроиндол-1-ил)этанол (соединение 34, 1,17 91 г, 5,72 ммоль) помещают в небольшую продуваемую аргоном колбу и растворяют в сухом ТГФ (20 мл). Добавляют триэтиламин (1,6 мл, 1,5 экв.), а затем добавляют метансульфонилхлорид (0,63 мл, 1,43 экв.). Немедленно начинается образование осадка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют и получают желтое твердое вещество. Добавляют ДМФА (15 мл) и пиперидин (10 мл) и раствор греют при 110°С и перемешивают в течение 21 ч. Темно-желтый раствор охлаждают до комнатной температуры, переносят в делительную воронку и разбавляют водой (75 мл) и этилацетатом (25 мл). Водный слой экстаргируют этилацетатом (3x25 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (3x25 мл). Затем органическую фазу обрабатывают 1М соляной кислотой (50 мл), в результате чего выпадает желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество удаляют фильтрацией и фильтрат дополнительно обрабатывают соляной кислотой (25 мл). Слои после встряхивания разделяют и водную фазу подщелачивают 10% раствором гидроксида натрия. Мутную смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2,5% 2М ΝΗ3 в метаноле/97,5% дихлорметана), затем перекристаллизацией из этанола и получают соединение 35 в виде желтого твердого вещества (1,029 г, выход 66%).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 8,37 (с, 1Н), 7,98 (дд, 1Н, 1=1,67, 8,8), 7,62 (д, 1Н, 1=8,8), 7,44 (д, 1Н, 1=3,3), 7,25 (с, 1Н), 6,56 (д, 1Н, 1=3,0), 4,28 (т, 2Н, 1=6,7), 2,70 (т, 2Н, 1=6,7), 2,43 (т, 4Н, 1=4,9), 1,59-1,55 (м, 4Н), 1,451,40 (м, 2Н).
(c) Получение соединения 36.
6-Нитро-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Η-индол (соединение 35, 1,029 г, 3,76 ммоль) и 10% палладийна-угле (111 мг) помещают в большую продуваемую аргоном колбу. Добавляют абсолютный этанол (20 мл) и атмосферу заменяют на водород с использованием системы баллон/отсасывающее устройство. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Раствор обрабатывают углем и фильтруют через целит (слой 2 см) и промывают абсолютным этанолом (30 мл). Колбу герметично закрывают и продувают аргоном и содержимое используют неочищенным в последующей реакции.
(б) Получение соединения 37.
К неочищенному раствору 1-(1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-иламина (соединение 36, 3,76 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляют гидробромид фенилового эфира тиофен-2
- 49 013123 карбоксимидотиовой кислоты (1,185 г, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Добавляют дополнительно 0,1 экв. тиофенового реагента и реакционную смесь перемешивают еще в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, масло разбавляют небольшим количеством этанола (<5 мл), затем диэтиловым эфиром и получают выпавшее в осадок желтое вещество. Твердое вещество отделяют фильтрацией и промывают эфиром. Осадок сушат с отсосом, а затем дополнительно сушат в высоком вакууме, и получают соединение 37 в виде соли НВг (выход 983,2 мг). Свободное основание получают, растворяя твердое веещство в воде (35 мл) и добавляя 1 н раствор гидроксида натрия (10 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фракции сушат анд Мд8О4, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 37 в виде светло-желтого твердого вещества (708 мг).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,57 (д, 1Н, 1=8,3), 7,43 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1=7,6), 6,44 (д, 1Н, 1=3,0), 4,87 (ушир.с, 2Н), 4,20, (т, 2Н, 1=7,5), 2,71 (т, 2Н, 1=7,6), 2,45 (ушир.с, 4Н), 1,62-1,58 (м, 6Н) 1,46-1,40 (м, 2Н).
Пример 11. Получение №(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамида (42) и №(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (43)
3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (39).
Раствор 5-нитроиндола (38) (0,5 г, 3,083 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают пирролидином (0,77 мл, 9,250 ммоль) и №метил-4-пиперидоном (0,75 мл, 6,167 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом (2x5 мл), сушат и получают соединение (39) (0,591 г, 75%). Твердое вещество разлагается при 215°С.
Ή ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 2,29 (с, 3Н), 2,50-2,59 (м, 4Н), 3,06-3,08 (м, 2Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9, 0 Гц), 7,66 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,86 (ушир.с, 1Н).
№[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2-карбоксамидин (40) и Ν[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2-карбоксамидин (41). Раствор соединения 39 (0,4 г, 1,554 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают Ва-Νί (0,1 г), а затем гидразингидратом (0,48 мл, 15,546 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают через слой целита и промывают смесью метанол: СН2С12 (1:1, 2x10 мл).
Объединенные органические слои упаривают, и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле :СН2С12, 1:9), и получают свободный амин (0,35 г, выход количественный) в виде пены. Раствор амина (0,18 г, 0,791 ммоль) в сухом этаноле (10 мл) обрабатывают гидрохлоридом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,45 г, 1,583 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаНСОз:СН2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют, и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединенные СН2С12-слои промывают рассолом (15 мл) и сушат (№ь8О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в смеси метанол: СН2С12, 5:95-1:9) и получают соединение 40 (0,165 г, 62%) и 41 (0,02 г, 8%).
Соединение 40. Твердое вещество, т.пл. 203-205°С.
!Н ЯМР (ДМСОО δ: 2,26 (с, 3Н), 2,50-2,56 (м, 4Н), 3,00-3,02 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 6,23 (ушир.с, 1Н), 6,66 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=3,9, 5,1 Гц), 7,21 (с, 1Н), 7,31 (дд, 2Н, 1=2,4, 5,4 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 10,93 (С, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 337 (М+, 100).
Соединение 41. Твердое вещество, т.пл. 148-150°С.
Ή ЯМР (ДМСОО δ: 1,62-1,79 (м, 2Н), 1,90-1,94 (м, 2Н), 2,04-2,12 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,63-2,72 (м, 1Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,7 Гц), 6,98 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=2,1 Гц),
- 50 013123
7,09 (дд, 1Н, 1=3,9, 5,1 Гц), 7,27 (д, 1Н, Σ=8,4 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 10,60 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 339 (М+, 100).
Соль дигидрохлорид Ν-[3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2карбоксамидина (42).
Раствор соединения 40 (0,155 г, 0,460 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают 1 н ΗΟ1 в эфире (1,5 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 42 (0,13 г, 69%) в виде твердого вещества, т.пл. 215-218°С.
Соль дигидрохлорид №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ш-индол-5-ил]тиофен-2-карбоксамидина (43). Раствор соединения 41 (0,015 г, 0,044 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывают 1 н ΗΟ1 в эфире (0,13 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 43 (0,012 г, 67%) в виде пены.
Пример 12. №(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (46) и №(3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (47)
3-(1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (39).
Подробности эксперимента см., пожалуйста, в примере 11.
№(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксамидин (44) и Ν-(3(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксамидин (45).
Раствор соединения 39 (0,4 г, 1,554 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают Ка-Νί (0,1 г), а затем гидразингидратом (0,48 мл, 15,546 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают через слой целита и промывают смесью метанол: СИ2С12 (1:1, 2x10 мл). Объединенные органические слои упаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле: СИ2С12, 1:9) и получают свободный амин (0,35 г, выход количественный) в виде твердого вещества. Раствор амина (0,17 8 г, 0,747 ммоль) в сухом этаноле (10 мл) обрабатывают гидробромидом бензилфуран-2-карбимидотиоата (0,44 г, 1,495 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗС03: СИ2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СИ2С12 (2x30 мл). Объединенные СИ2С12-слои промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в смеси метанол: СЫ2С12, 5:95-1:9) и получают соединение 44 (0,16 г, 67%) и 45 (0,02 г, 8%).
- 51 013123
Соединение 44.
Твердое вещество, т.пл. 161-163°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,28 (с, 3Н), 2,50-2,57 (м, 4Н), 3,03-3,05 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,15 (с, 1Н), 7,31-7,34 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 321 (М+, 100).
Соединение 45.
Твердое вещество, т.пл. 85-87°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 1,81-1,90 (м, 2Н), 1,99-2,03 (м, 2Н), 2,40-2,60 (м, 5Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 3,12-
3,15 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 323 (М+, 100).
46
Соль дигидрохлорид N-[3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил] фуран-2карбоксамидина (46).
Раствор соединения 44 (0,145 г, 0,452 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (1,35 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 46 (0,135 г, 76%) в виде твердого вещества, т.пл. 212-215°С.
Соль дигидрохлорид №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]фуран-2-карбоксамидина (47). Раствор соединения 45 (0,015 г, 0,046 ммоль) в этаноле (2 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,14 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 47 (0,01 г, 56%) в виде пены.
Пример 13. Ν-((3-( 1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)метил)тиофен-2карбоксимидамид (51)
3-(1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил (49)
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки, содержащую оранжевый раствор 5-цианоиндола (48) (250 мг, 1,76 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл), добавляют 1-метил-4-пиперидон (0,43 мл, 3,50 ммоль) и пирролидин (0,44 мл, 5,27 ммоль). Реакционный сосуд снабжают обратным холодильником и переносят на масляную баню, предварительно нагретуют до 80°С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 44 ч. Когда исходного вещества более не остается (ТСХ, 5% Ν^ в метаноле/95% СН2С12), реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем дополнительно охлаждают в холодильнике. Так как осадок не образуется, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают оранжевое масло. Масло снова растворяют в этаноле (20 мл) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Такую процедуру повторяют еще раз, и затем конечный остаток обрабатывают этанолом и оставляют в холодильнике на 2 ч. Образовавшееся выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией под вакуумом и промывают гексаном (205 мг бледно-желтого твердого вещества, соединение 49, 48,7%).
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 11,90 (ушир.с, ΝΚ), 8,51 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,77-7,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,687,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,27-3,26 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 2,79-2,77 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,722,71 (д, 1=1,5 Гц, 3Н).
(3 -(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)метанамин (50)
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки, содержащую 49 (105 мг, 0,442 ммоль), добавляют алюмогидрид лития (34 мг, 0,896 ммоль), а затем абсолютный ТГФ (5 мл). Образуется небольшое количество газа. Как только обра
- 52 013123 зование пузырьков прекратится, реакционную смесь переносят на масляную баню, нагретую до 75°С. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 18 ч. Реакцию последовательно гасят водой (0,1 мл), 3 н раствором №10Н (0,1 мл) и водой (0,3 мл) и затем смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают ТГФ, и фильтрат концентрируют, и получают желтое масло соединение 50 (106 мг, 99%).
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,95 (ушир.с, №), 7,74 (с, 1Н), 7,32-7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08-7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,06-3,05 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 2,572,56 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,51-2,50 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,75 (ушир.с, 2NΗ).
Дигидрохлорид N-(3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)метил)тиофен-2карбоксимидамида (51)
Реакционную смесь в продуваемом Аг реакционном сосуде, снабженном стержнем для магнитной мешалки, содержащую раствор соединения 50 (58 мг, 2,55 ммоль) и гидрохлорид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (145 мг, 5,08 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 41 ч. Когда все исходное вещество прореагирует (20% 2М NΗз в метаноле/80% СН2С12), реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (10 мл) и 3 н раствором №10Н (10 мл), и затем смесь переносят в делительную воронку. Водную фазу еще дважды экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, и получают бледножелтое твердое вещество (35 мг). Продукт реакции абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией (25-30% 2М NΗз в метаноле/СН2С12), и получают бледно-желтое твердое вещество (23 мг). Продукт растворяют в метаноле и обрабатывают 1М НС1 в эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 25 мин и затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (3 мл) и разбавляют эфиром (35 мл), и получают выпавшее в осадок вещество, которое собирают фильтрацией. Осадок промывают эфиром (2x10 мл) и сушат в высоком вакууме. Выход - 17 мг бледножелтого твердого вещества, соединение 51 (21%).
'Н ЯМР (свободное основание в ДМСО-к6) δ: 11,04 (ушир.с, N4), 7,86 (с, 1Н), 7,68-7,67 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,36-7,35(д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15-7,14 (д, 1=1,2, 1Н), 7,13-7,11 (т, 1=4,2, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,05-3,04 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 2,58-2,56 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н); Е81-М8 ш£(%): 351 (М+, 100).
Пример 14. N-(3-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (56)
3-(5-Бром-1Н-индол-5-ил)-N,N-диметилпропанамид (53)
В 250-мл продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки, содержащую желтый раствор 5-броминдол-3-пропионовой кислоты (52) (3,00 г, 11,19 ммоль), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (2,36 г, 12,31 ммоль), 1гидроксибензотриазол (1,51 г, 11,17 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (912 мг, 11,19 ммоль) в ДМФА (20 мл), добавляют триэтиламин (4,7 мл, 25,83 ммоль), что приводит к образованию осадка. Реакцию контролируют ТСХ (этилацетат:гексан, 1:1). Через 2 ч иглу для продувки аргоном удаляют и добавляют еще гидрохлорид диметиламина (0,3 экв.). Через 20 ч в общей сложности ТСХ показывает полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Реакционную смесь переносят в делительную воронку и продукт реакции экстрагируют в органический слой. Органический слой снова экстрагируют водой (20 мл) для удаления ДМФА, а затем 2 н раствором №0Н (20 мл) и рассолом (15 мл). Желтый органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают бело-розовое твердое вещество. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 9:1). Выход - 1,407 г чистого соединения 53.
'|| ЯМР (ДМСО) δ: 11,00 (ушир.с, N4), 7,68-7,67 (д, 1Н, 1=1,5), 7,31-7,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,72-7,14 (тд, 2Н, 1= 1,8, 8,4 Гц), 2,93-2,81 (м, 8Н), 2,64-2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
- 53 013123
3-(5-Бром-1Н-индол-3 -ил)-N,N-диметилпропан-1 -амин (54)
В продуваемую аргоном 250-мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки, содержащую 53 (1,283 г, 4,35 ммоль), добавляют алюмогидрид лития (412 мг, 10,86 ммоль). Добавляют безводный тетрагидрофуран (15 мл), что приводит к образованию газа. Колбу помещают на масляную баню, нагретую до 65°С, и перемешивают содержимое в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят последовательно водой (1,1 мл), 3 н раствором №10Н (1,7 мл) и водой (3,3 мл). Смесь фильтруют для удаления твердого вещества, бледно-желтый фильтрат концентрируют и получают желтое масло. Сушка в высоком вакууме дает бледно-желтое твердое вещество соединение 54. Выход - 1,193 г бледно-желтого твердого вещества (97,5%).
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 7,65-7,64 (д, 1Н, 1=1,5), 7,30-7,27 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,167 (с, 1Н), 7,14-7,09 (кв., 1Н, 1=6,9, 8,4 Гц), 2,67-2,62 (т, 1=7,5, 2Н), 2,25-2,20 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,12 (с, 8Н).
3-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-амин (55)
В продуваемый аргоном сосуд, снабженный стержнем для магнитной мешалки, содержащий 54 (324 мг, 1,15 ммоль), подают через канюлю раствор Рй2(йЬа)3 (53 мг, 0,058 ммоль) и раствор три-третбутилфосфина (0,34 мл, 10%, 0,11 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл). Колбу снабжают обратным хоолодильником и добавляют 1М раствор литийгексаметилдисилазана в ТГФ (3,45 мл, 3,45 ммоль). Реакционную смесь помещают в металлический нагревательный блок и нагревают до температуры образования флегмы. Реакционную смесь перемешивают при такой температуре в течение 16 ч. ТСХ (10% 2М раствора аммиака в метаноле, 90% дихлорметана) показывает, что все исходное вещество прореагировало.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и гасят реакцию 1М соляной кислотой (15 мл). Кислую реакционную смесь подщелачивают 3 н раствором гидроксида натрия (8 мл) и обрабатывают этилацетатом (3x10 мл). Органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и обрабатывают углем. Фильтрация через целит с последующим концентрированием и дополнительной сушкой в высоком вакууме дает темно-желтое масло. Очистку продукта осуществляют с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана). Выход - 162 мг коричневого масла, соединение 55 (65%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,76 (ушир.с, ИН), 7,17-7,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,92-6,90 (дд, 2Н, 1=2,1, 4,5 Гц), 6,67-6,64 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,4 Гц), 2,73-2,68 (т, 1=7,5, 2Н), 2,41-2,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,26 (с, 8Н).
N-3-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (56)
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, содержащую 55 (340 мг, 1,56 ммоль), добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (669 мг, 2,35 ммоль). Два вещества суспендируют в абсолютном этаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ (10% 2М раствора аммиака в метаноле, 90% дихлорметана) показывает, что весь исходный амин прореагировал. Реакционную смесь разбавляют эфиром (80 мл) и легкое желтое вещество, выпавшее в осадок, собирают фильтрацией под вакуумом. Осадок промывают эфиром (50 мл), и он становится маслом на пористом стеклянном фильтре. Используют этанол для пропускания продукта сквозь фильтр в круглодонную колбу (50 мл). Колбу снабжают стержнем для перемешивания и добавляют Э0\УЕХ-66 (5,5 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и получают желтую пену. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана) и получают желтое масло. Масло растворяют в метаноле (5 мл) и перемешивают во время добавления 1М раствора хлороводорода в эфире (3 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Полученную желтую пену дополнительно сушат на линии с высоким вакуумом. Выход - 347 мг желтой пены, соединение 56.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 11,44 (ушир.с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 10,62 (ушир.с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,18-8,17 (д, 2Н, 1=4,2 Гц), 7,65 (с, 1Н), 7,54-7,51 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (кв., 2Н, 1=4,5 Гц), 7,13-7,09 (дд, 1=1,2, 8,7 Гц, 1Н), 3,10-3,04 (т, 1=7,5, 2Н), 2,79-2,74 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,72 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н), Е81-М8 т/ζ (%): 327 (М+, 100).
- 54 013123
Пример 15.
мидамида (59)
Получение М((3-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил)метил)тиофен-2-карбокси-
3-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил (57) [2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этил] диметиламин (16) (500,0 мг, 1,872 ммоль) (патент США № 5998438) помещают в продуваемую аргоном высушенную в сушильном шкафу колбу, снабженную стержнем для перемешивания. Добавляют последовательно цианид цинка (395,0 мг, 3,368 ммоль, 1,8 экв.), цинковый порошок (14,7 мг, 0,225 ммоль, 0,12 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (42,9 мг, 0,0468 ммоль, 0,025 эквивалента), а затем добавляют безводный Ν,Ν-диметилформамид (15 мл). Добавляют раствор три-трет-бутилфосфина в гексане (10 мас.%, 189,0 мг, 280 мкл, 0,05 эквивалента) и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем греют на масляной бане при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь переносят в делительную воронку и разбавляют дистиллированной водой (15 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% 2 М ΝΗ3 в метаноле/90% дихлорметана) и получают 3-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил (57) в виде желтого остатка (150 мг, выход 37,6%).
!Н ЯМР (ДМСО) δ: 2,21 (с, 6Н), 2,54 (м, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,49 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 11,38 (ушир.с, 1Н).
2-(5-(Аминометил)-1Н-индол-3-ил)-М,М-диметилэтанамин (58)
Алюмогидрид лития (40,0 мг, 1,055 ммоль, 1,5 эквивалента) помещают в продуваемую аргоном высушенную в сушильном шкафу колбу, снабженную стержнем для перемешивания и обратным холодильником. Добавляют безводный диэтиловый эфир (5 мл) и снова перемешивают. 3-(2-( Диметиламиноэтил)1Н-индол-5-карбонитрил (57) (150,0 мг, 0,703 ммоль, 1,0 эквивалент) растворяют в отдельной сухой колбе в смеси безводного диэтилового эфира (5 мл) и безводного тетрагидрофурана (5 мл) и полученный раствор добавляют по каплям к раствору алюмогидрида лития, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят последовательно дистиллированной водой (50 мкл), водным 3 н раствором гидроксида натрия (75 мкл) и дистиллированной водой (150 мкл). Раствор фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-15-20% 2М ΝΗ3 в метаноле/90-85-80% дихлорметана) и получают 2(5-(аминометил)-1Н-индол-3-ил)-К,М-диметилэтанамин (58) в виде бледно-желтого остатка (73 мг, выход 47,8%).
!Н ЯМР (ДМСО) δ: 2,21 (с, 6Н), 2,53 (м, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 7,02-7,05 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 10,66 (ушир.с, 1Н), М8: 218 (М+1), 201 (М+1-ΝΗ,).
М((3-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил)метил)тиофен-2-карбоксимидамид (59).
[2-(5-Аминометил)-1Н-индол-3-ил)этил] диметиламин (58) (70 мг, 0,322 ммоль) и гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (160,7 мг, 0,564 ммоль, 1,75 экв.) растворяют в безводном этаноле (5 мл) в небольшой продуваемой аргоном колбе. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель. Сырой остаток растворяют в воде (10 мл) и переносят в делительную воронку, где раствор подщелачивают (рН 9-10), добавляя водный 1 н раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают сырой остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-25% 2М ΝΗ3 в метаноле/90-75% дихлорметана), и получают свободное основание в виде бесцветного/белого остатка (36 мг, выход 34,3%). Свободное основание растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 1М НС1 в диэтиловом эфире (3 эквивалента). Растворитель удаляют, масло сушат в высоком вакууме и получают М((3-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5ил)метил)тиофен-2-карбоксимидамид (59) в виде соли дигидрохлорида.
1Н ЯМР (свободное основание, ДМСО-ё6) δ: 2,21 (с, 6Н), 2,53 (м, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 7,067,10 (м, 3Η), 7,26 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 10,65 (ушир.с, 1Н), М8: 327 (М+1).
- 55 013123
Пример 16. №(3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (62)
3-(1 -Этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (60)
Раствор 5-нитроиндола (38) (0,5 г, 3,083 ммоль) в сухом этаноле (15 мл) обрабатывают пирролидином (0,65 мл, 9,250 ммоль) и №этил-4-пиперидоном (0,8 мл, 6,167 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и выпаривают растворитель. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле: СН2С12, 5:95) и промывают эфиром (3x10 мл), и получают соединение 60 (0,35 г, 42%) в виде твердого вещества, т.пл. 188-190°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,07 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,41-2,50 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,10-3,15 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,65 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,69 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,86 (с, 1Н); Е8^8 т/ζ (%): 272 (М+, 100), №(3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (61)
Раствор 3-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индола (60) (0,1 г, 0,368 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают 10% Рб-С (0,02 г), продувают газом водородом и перемешивают в течение 3 ч в атм. водорода (давление в баллоне). Твердое вещество отфильтровывают с использованием слоя целита, который промывают сухим этанолом (2x5 мл).
Объединенный этанольный слой обрабатывают гидрохлоридом метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (0,21 г, 0,7 37 ммоль) и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество отфильтровывают и растворяют в смеси насыщ. раств. NаНСΟз: СН2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№ι28Ο.·ι). Растворитель выпаривают, и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΉ3 в метаноле: СН2С12, 5:95), и получают №(3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамид (61) (0,085 г, 66%) в виде твердого вещества, т.пл. 150-152°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,01 (т, 3Н, 1=6, 9 Гц), 1,59-1,75 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,35 (кв., 2Н), 2,652,73 (м, 1Н), 2,94-2,97 (м, 2Н), 6,23 (ушир.с, 1Н), 6,62 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,09 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,58 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 10,59 (с, 1Н); Е8!-\18 т/ζ (%): 353 (М+, 100).
Соль дигидрохлорид №(3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (62).
Раствор №(3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (61) (0,07 г, 0,198 ммоль) в этаноле (2 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,59 мл, 0,595 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают после перемешивания в течение 15 мин и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 62 (0,067 г, 80%) в виде твердого вещества, т.пл. 254-256°С.
Пример 17. №(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамотиоил)бензамид (64)
3-(1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (39) Подробности эксперимента обсуждаются в примере 11.
- 56 013123 %(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамотиоил)бензамид (63).
Раствор соединения 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индола (39) (1,0 г, 3,866 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) обрабатывают N1 Ренея (0,3 г) и затем гидразингидратом (1,21 мл, 38,866 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, и смесь фильтруют через слой целита для удаления твердого вещества. Слой целита промывают метанолом (2x10 мл). Объединенную органическую фракцию выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М Ν^ в метаноле: сН2с12, 5:95) и получают свободный амин 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндол-5-амин (0,78 г, 88%) в виде твердого вещества. Раствор амина (0,78 г, 3,431 ммоль) в ацетоне (20 мл) обрабатывают бензоилизотиоцианатом (0,53 мл, 3,946 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают, сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией (2М раствор аммиака в метаноле: сН2с12, 5:95) и получают соединение 63 (1,23 г, 92%) в виде твердого вещества, т.пл. 182-184°С.
'|| ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,28 (с, 3Н), 2,50-2,58 (м, 4Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,54 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,66 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,99 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 8,15 (с, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 11,48 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 391 (М+, 76), 289 (74), 348 (100).
Соль гидрохлорид №(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамотиоил)бензамида (64).
Раствор соединения 63 (0,08 г, 0,204 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н Нс1 в эфире (0,6 мл, 0,614 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме после перемешивания в течение 15 мин и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 64 (0,075 г, 80%) в виде твердого вещества, т.пл. 197-199°С.
Пример 18. Получение этил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5илкарбамимидотиоата (67)
%(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамотиоил)бензамид (63). Синтез описан в примере 17.
%(3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиомочевина (65). Раствор соединения 63 (1,12 г, 2,868 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывают 2 н раствором №1ОН (3,1 мл, 6,309 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырой остаток разбавляют водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (10 мл), ЕЮЛс (10 мл) и эфиром (2x10 мл) и сушат в вакууме, и получают соединение 65 (0,65 г, 79%), т.пл. 209-211°С.
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,27 (с, 3Н), 2,50-2,56 (м, 4Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,32-7,40 (м, 3Н), 1,61 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н); ЕЗЬМЗ т/ζ (%): 287 (М+, 71), 249 (46), 244 (100).
Этил-3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамимидотиоат (66).
Раствор соединения 65 (0,2 г, 0,698 ммоль) в ацетоне (10 мл) обрабатывают иодметаном (0,33 мл, 4,189 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырой остаток разбавляют насыщ. раствором NаΗСОз (20 мл) и соединение экстрагируют в сН2с12 (3x20 мл). Объединенью сН2с12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№28О4). Выпаривание растворителя и очистка сырого вещества колоночной хроматографией (2М Ν^ в метаноле: сН2с12, 5:95) дают соединение 66 (0,055 г, 25%) в виде твердого веещства, т.пл. 77-79°С.
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,20-1,30 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,50-2,57 (м, 4Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 3,02-3,06
- 57 013123 (м, 2Н), 5,98-6,04 (м, 2Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 7,17-7,35 (м, 4Н), 10,90 (с, 1Н); Е8БМ8 т/ζ (%):: 315 (М+, 66), 311 (78), 249 (100).
Соль дихлорид этил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамимидотиоата (67). Раствор соединения 66 (0,05 г, 0,159 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,47 мл, 0,447 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме после перемешивания в течение 15 мин, сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 67 (0,04 г, 66%) в виде твердого вещества, т.пл. 190-192°С.
Пример 19. N-3-(1-Бензоилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (70)
О
68
та (4-(5-Нитро-1Н-индол-3 -ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)(фенил)метанон (68)
Раствор 5-нитроиндола (38) (0,5 г, 3,083 ммоль) в сухом этаноле (15 мл) обрабатывают пирролидином (0,77 мл, 9,250 ммоль) и 1-бензоил-4-пиперидоном (1,0 г, 4,933 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают. Продукт реакции промывают холодным этанолом (2x10 мл) и сушат в вакууме, и получают соединение 68 (1,05 г, 98%) в виде твердого вещества, т.пл. 280-282°С.
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ: 2,55-2,61 (м, 2Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 3,86-3,90 (м, 1Н), 4,15-4,34 (м, 2Н), 6,146,30 (м, 1Н), 7,39-7,55 (м, 5Н), 7,67 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,72 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,70-8,78 (м, 1Н), 11,94 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 348 (М+, 100), 276 (83), 244 (40).
Соль дигидрохлорид N-3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-1Η-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (70).
Раствор соединения 1 (0,2 г, 0,575 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают Р4-С (0,02 г), продувают газом водородом и перемешивают в течение ночи (14 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x5 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидрохлоридом метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (0,32 г, 1,157 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (50 мл). Твердое вещество обрабатывают смесью насыщ. Раствор NаΗСΟз:СΗ2С12 (40 мл, 1:1). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (10 мл) и сушат ^а^ОД Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М Ν3 в метаноле :СН2С12, 5:95) и получают соединение 69 (0,07 г, 28%) в виде свободного основания. Твердое вещество, т.пл. 135-137°С.
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ: 1,57-1,65 (м, 2Н), 1,89-2,06 (м, 2Н), 2,92-3,08 (м, 2Н), 3,18-3,25 (м, 1Н), 3,643,69 (м, 1Н), 4,58-4,64 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,01-7,10 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,40-7,45 (м, 6Н), 7,58 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 10,65 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 429 (М+, 100), 412 (46).
Раствор соединения 69 (0,06 г, 0,140 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,42 мл, 0,420 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 70 (0,053 г, 76%) в виде твердого вещества, т.пл. 180-183°С.
- 58 013123
Пример 20. М(3-(Пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (73).
3-(1 -Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (71)
Раствор 5-нитроиндола (38) (1,0 г, 6,167 ммоль) в сухом этаноле (20 мл) обрабатывают пирролидином (1,54 мл, 18,501 ммоль) и Мбензил-4-пиперидоном (2,2 мл, 12,3 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток. Реакционную смесь приводят до комнатной температуре и выпаривают растворитель. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле: СЖСк 5:95) и получают соединение 71 (0,925 г, 45%) в виде твердого вещества, т.пл. 168-170°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,12-3,18 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 7,23-7,38 (м, 5Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,65 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,7 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,87 (с, 1Н); ΕδΙ-Μδ т/ζ (%): 334 (М4, 100).
Соль дигидрохлорид М3-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (73).
Раствор соединения 71 (0,3 г, 0,8 99 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают Рб-С (0,03 г) и ΗСΟ2NΗ4 (0,28 г, 4,499 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и фильтруют через слой целита, который промывают метанолом (2x15 мл). Объединенный метанольный слой упаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле:0Η2Ο2, 5:95) и получают промежуточный амин.
Раствор амина в сухом этаноле (10 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (0,51 г, 1,799 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (50 мл). Твердое вещество расвторяют в смеси насыщ. раствор NаΗСΟ3:СΗ2С12 (40 мл, 1:1). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 0Η2Ο2 (2x20 мл). Объединенный 0Η2Ο2 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2δΟ4). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2Μ ΝΗ3 в метаноле: СЖСк 5:95) и получают соединение 72 (0,04 г, 14%) в виде твердого вещества, т.пл. 112-115°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,39 (ушир.с, 1Н), 6,76 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,10 (дд, 1Н, 1=3,6, 4,9 Гц), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,68 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 7,74 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,96 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 8,49 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 11,53 (с, 1Н); ΕδΙ-Μδ т/ζ (%): 319 (М4, 100).
Раствор свободного основания соединения 72 (0,035 г, 0,109 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 1 н ИС1 в эфире (0,32 мл, 0,329 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 73 (0,031 г, 72%) в виде соли дигидрохлорида. Твердое вещество, т.пл. 183-185°С.
Пример 21. Метил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамимидотиоат (75)
1-(3-( 1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиомочевина (64) Подробности эксперимента смотри в примере 17.
- 59 013123
Метил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамимидотиоат (74).
Раствор соединения 64 (0,2 г, 0,698 ммоль) в ацетоне (10 мл) обрабатывают иодметаном (0,26 мл, 4,189 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаНСОз (10 мл) и соединение экстрагируют в СН2С12 (2x20 мл). Объединенью СН2С12 слой промывают рассолом (10 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М N43 в метаноле :СН2С12, 5:95) и получают соединение 74 (0,04 г, 19%) в виде твердого вещества, т.пл. 260-262°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,29 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,50-2,59 (м, 4Н), 3,06 (ушир.с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 6,64 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 10,91 (с, 1Н)/ Е8ЬМ8 т/ζ (%): 301 (М+, 36), 285 (55), 258 (66), 242 (100).
Соль дигидрохлорид метил-3-(1-метил-1,2,3,6-те1рагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-илкарбамимидотиоата (75).
Раствор соединения 74 (0,035 г, 0,116 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,34 мл, 0,349 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме после перемешивания в течение 15 мин, остаток сушат и получают соединение 75 (0,03 г, 70%) в виде полутвердого вещества.
Пример 22. N-3 -(1 -(Имино(тиофен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамид (77)
3-(1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (71).
Подробности эксперимента смотри в примере 20.
N-3-(1-(Имино(тиофен-2-ил)метил)пиперцдин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимцдамцд (76).
Раствор соединения 71 (0,17 г, 0,509 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают Рб-С (0,02 г), продувают газом, водородом и перемешивают в течение ночи (14 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x5 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (0,32 г, 1,019 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (50 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаНСОз:СН2С12 (40 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (10 мл) и сушат (№ь804). Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (2М ИНз в метаноле :СН2С12, 5:95), и получают соединение 77 (0,06 г, 27%) в виде твердого вещества, т.пл. 115-117°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,99-2,03 (м, 2Н), 3,04-3,16 (м, 3Н), 3,97-4,01 (м, 2Н), 6,23 (ушир.с, 1Н), 6,64.(дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 7,03 (с, 1Н), 7,07-7,10 (м, 2Н), 7,17 (т, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,58 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 10,65 (с, 1Н); Е8ГМ8 т/ζ (%): 434 (М+, 47), 325 (100), 242 (34).
Соль дигидрохлорид N-3-(1-(имино(тиофен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамид (77). Раствор соединения 76 (0,055 г, 0,115 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (0,34 мл, 0,345 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 77 (0,051 г, 80%) в виде твердого вещества, т.пл. 123-125°С.
- 60 013123
Пример 23. №(3-(4-(1-Метиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (84)
5-Нитро-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-1Н-индол (78).
Раствор 5-нитроиндола (38) (0,2 г, 1,233 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают КОН (0,56 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляют моноэтиленкеталь 1,4циклогександиона (0,48 г, 3,083 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырой продукт реакции разбавляют водой (25 мл) и продукт экстрагируют в этилацетат (2x25 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№28О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат) и получают соединение 78 (0,25 г, 68%) в виде твердого вещества, т.пл. 175-177°С.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,91 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,49 (ушир.с, 2Н), 2,49-2,66 (м, 2Н), 3,96-4,00 (м, 4Н), 6,12 (т, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,32 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,05 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,36 (ушир.с, 1Н), 8,78 (д, 1Н, 1=2,1 Гц); Е81-М8 т/ζ (%): 301 (М+, 100).
4-(5-Нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енон (79).
Раствор соединения 78 (0,1 г, 0,332 ммоль) в ацетоне (5 мл) обрабатывают 10% соляной кислотой (5 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 6 ч. Ацетон выпаривают и сырое вещество подщелачивают с использованием раствора NΗ4ОΗ (20 мл). Продукт реакции экстрагируют в СН2С12 (2x20 мл), промывают рассолом (10 мл) и сушат (№ь8О4). Слой СН2С12 упаривают и получают соединение 79 (0,075 г, 88%) в виде твердого вещества, т.пл. 210-212°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,59 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,90 (т, 2Н, 1=6, 6 Гц), 3,11-3,12 (м, 2Н), 6,24 (т, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,57 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,76 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,03 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,71 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,95 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 257 (М+, 100).
№Метил-4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енамин (80).
Раствор соединения 79 (0,07 г, 0,273 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) обрабатывают АсОН (0,015 мл, 0,273 ммоль), гидрохлоридом метиламина (0,018 г, 0,273 ммоль) и ΝαΒ^ΟΑΟ^ (0,086 г, 0,409 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь подщелачивают 2 н раствором №1ОН (25 мл) и продукт реакции экстрагируют в этилацетат (2x20 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№ь8О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М Ν^ в метаноле :СН2С12, 1:9) и получают соединение 80 (0,074 г, выход количественный) в виде твердого вещества, т.пл. 208-210°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 1,44-1,53 (м, 1Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,40-2,57 (м, 3Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,63 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,67 (с, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 272 (М+, 100).
трет-Бутилметил(4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил)карбамат (81).
Раствор соединения 80 (0,1 г, 0,368 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывают Е1^ (0,1 мл, 0,7 37 ммоль), а затем (Вос)2О (0,084 г, 0,387 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают в течение ночи (16 ч). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (Е1ОАс:гексан, 1:1) и получают соединение 81 (0,135 г, выход количественный) в виде твердого вещества, т.пл. 224-226°С.
- 61 013123
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,42 (с, 9Н), 1,81-1,87 (м, 2Н), 2,29-2,45 (м, 2Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Η), 4,10-4,16 (м, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,66 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,87 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 394 (Μ, №+, 100), 316 (44), 272 (82).
трет-Бутил-4-(5-амино-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил(метил)карбамат (82).
Раствор соединения 81 (0,5 г, 1,364 ммоль) в 2М растворе ΝΗ3 в метаноле (20 мл) обрабатывают РйС (0,05 г) и продувают газом водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Раствор фильтруют через слой целита, который промывают смесью метанол:СИ2С12 (1:1, 2x20 мл). Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Е!0Ас:гексан, 1:1), и получают соединение 82 (0,46 г, выход количественный) в виде твердого вещества при соотношении диастереомеров 1:2.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,38, 1,41 (2с, 9Н), 1,46-1,84 (м, 6Н), 2,02-2,17 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 1Н), 2,602,72 (2с, 3Η), 3,82-3,85 (м, 1Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 6,42-6,50 (м, 1Н), 6,66-6,68 (м, 1Н), 6,85-6,87,6,99-7,06 (2м, 2Н), 10,23, 10,28 (2с, 1Н) ; Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 366 (Μ,№+, 8), 344 (МН+, 10), 288 (100).
трет-Бутилметил(4-(5-тиофен-2-карбоксимидоамидо)-1Н-индол-3-ил)циклогексил)карбамат (83). Раствор соединения 82 (0,44 г, 1,281 ммоль) в сухом этаноле (20 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,73 г, 2,5 62 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗС03:СΗ2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СИ2С12 (2x25 мл). Объединенный СИ2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2 М ΝΗ3 в метаноле :СИ2С12, 5:95), и получают соединение 83 (0,425 г, 73%) в виде пены при соотношении диастереомеров 1:2.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,38-1,56 (м, 11Н), 1,64-1,82 (м, 4Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,62-2,70 (м, 4Н), 3,803,90 (м, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 6,62-6,66 (м, 1Н), 6,95-7,11 (м, 3Η), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 10,59, 10,63 (2с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 453 (МН+, 100).
Соль дигидрохлорид Ν-(3 -(4-( 1 -метиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (84).
Соединение 83 (0,2 г, 0,441 ммоль) обрабатывают 1 н раствором Ηί.Ί при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют и промывают водой (5 мл). Растворитель выпаривают и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 84 (0,175 г, 94%) в виде твердого вещества при соотношении диастереомеров 1:2.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,52-1,56 (м, 2Н), 1,81-2,16 (м, 6Н), 2,50 (с, 3Η), 2,75-2,80 (м, 1Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,24-7,40 (м, 2Н), 7,50 (д,. 1Н, 1=8,7 Гц), 7,70-7,72 (м, 1Н), 8,15-8,19 (м, 2Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 9,19 (ушир.с, 2Н), 9,65 (ушир.с, 1Н), 11,21, 11,26 (2с, 1Н), 11,43 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 353 (МН4 для свободного основания, 100) 322 (85); ΕδΙ-МСВР, вычислено для Ο20Η25Ν48 (МН+ для свободного основания). Вычислено 353,1808; наблюдают 353,1794.
Пример 24. №(3-(Пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (88)
трет-Бутил-4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (85).
Раствор 5-нитроиндола (38) (2,0 г, 12,334 ммоль) в сухом этаноле (20 мл) обрабатывают пирролидином (3,08 мл, 37,002 ммоль) и затем №Вос-4-пиперидоном (4,91 г, 24,668 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, выпаривают растворитель, сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией (этилацетат:гексан, 1:3) и получают соединение 85 (4,2 г, выход количественный) в виде твердого вещества, т.пл. 210-212°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,36-1,43 (м, 11Н), 3,57 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,08 (с, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,71 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,71 (д, 1Н, 1=2,1, Гц), 11,93 (С, 1Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ (%): 366 (Μ,№+, 100), 288 (52).
- 62 013123 трет-Бутил-4-(5-амино-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (86).
Раствор соединения 85 (0,5 г, 1,456 ммоль) в 2М растворе ЯН3 в метаноле (15 мл) обрабатывают РйС (0,05 г) и продувают газом водородом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Раствор фильтруют через слой целита, который промывают смесью метанол:СН2С12 (1:1, 2x20 мл). Объединенный органический слой выпаривают и получают соединение 86 (0,46 г, выход количественный) в виде твердого вещества, т.пл. 205-207°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,41-1,53 (м, 11Н), 1,87-1,91 (м, 2Н), 2,73-2,85 (м, 3Η), 4,03-4,07 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 6,45 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,4 Гц), 6,69 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,4 Гц),
10.28 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 338 (М№+, 23), 316 (МН+, 11), 216 (100).
трет-Бутил-4-(5-(тиофен-2-карбоксимидамидо)-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (87).
Раствор соединения 86 (0,454 г, 1,426 ммоль) в сухом этаноле (25 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,81 г, 2,853 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и сырое вещество разбавляют смесью насыщ. раствора NаΗС03 (25 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М №Н3 в метаноле :СН2С12, 3:97) и получают соединение 87 (0,6 г, выход количественный) в виде пены.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,40-1,56 (м, 11Н), 1,90-1,94 (м, 2Н), 2,86-2,94 (м, 3Η), 4,02-4,06 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 6,64 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 6,99 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=3,6, 4,9 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 10,63 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 425 (МН+, 100).
Соль дигидрохлорид N-(3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (88).
Раствор соединения 87 (0,3 г, 0,441 ммоль) обрабатывают 1 н раствором НС1 (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют и промывают водой (5 мл). Водный слой упаривают и сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 88 (0,29 г, 72%) в виде твердого вещества. Разлагается при 230°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,90-2,10 (м, 4Н), 3,00-3,13 (м, 3Η), 3,31-3,35 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н, 1=8,7 Гц),
7.28 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,39 (т, 1Н, 1=4,5 Гц), 7,53 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,77 (с, 1Н), 8,16-8,20 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 9,18 (ушир.с, 2Н), 9,68 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н), 11,49 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 325 (МН+, свободное основание, 100), 242 (34), 163 (70); МСВР, вычислено для С^Нг^З (МН+). Вычислено 325,1494; найдено 325,1481.
Пример 25. N-(3-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (90)
И
3-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-5-нитро-1Н-индол (89).
Раствор 5-нитроиндола (38) (0,5 г, 3,083 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают тропиноном (0,85 г, 6,617 ммоль), а затем 2М Н3Р04 в ледяной уксусной кислоте (5 мл) при 100°С и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, выливают в охлажденный льдом 10% раствор NΗ40Η (50 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (N^0^). Растворитель выпаривают и сырое вещество реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М ЯН3 в метаноле :СН2С12, 1:9) и получают соединение 89 (0,27 г, 31%) в виде твердого вещества, т.пл. 234-236°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,51-1,60 (м, 1Н), 1,79-1,86 (м, 1Н), 1,95-2,14 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 3,43 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,31 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,61 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,1/ 9,0 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 11,86 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 284 (МН+, 100).
N-(3-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (90).
Раствор соединения 89 (0,25 г, 0,882 ммоль) в сухом этаноле (10 мл) обрабатывают Рй-С (0,02 5 г) и продувают газом - водородом. Реакционную смесь перемешивают в атм. водорода (давление в баллоне) в течение ночи (14 ч). Твердое вещество офильтровывают через слой целита, который промывают этанолом (2x5 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (0,5 г, 1,7 64 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 24 ч. Этанол выпаривают, сырое вещество подщелачивают насыщ. раствором NаΗС03 (20 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и
- 63 013123 сушат (№ь80.-|). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М NΗз в метаноле: СН2С12, 1:9) и получают соединение 90 (0,14 г, 44%) в виде твердого вещества, т.пл. 93-95°С.
'|| ЯМР (ДМСО-к6) δ: 1,60-1,65 (м, 1Н), 1,84-1,90 (м, 1Н), 2,02-2,26 (м, 4Н), 2,41 (с, 3Н), 2,83-2,89 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 6,20 (ушир.с, 2Н), 6,67 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,10 (с, 1Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 10,99 (с, 1Н); Е81-М8 ш/ζ (%): 363 (МН+, 65), 182 (100), 119 (48); Е81-МСВР, вычислено для С^Нгз^З (МН+). Вычислено 363,1633; наблюдают 363,1637.
Пример 26. (В)-N-(3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (97)
1. ЭМ ЕШдВг в эфире
94
5-(2,5 - Диметил-1Н-пиррол-1 -ил)-1Н-индол (92).
(Масог е1 а1., I. 0гд. скеш., 1994, 59(24), 7496). В 250-мл продутую аргоном круглодонную колбу, содержащую стержень для магнитной мешалки и раствор 5-аминоиндола (91) (15,00 г, 113 ммоль) в безводном толуоле (50 мл), добавляют ацетонилацетон (25,4 мл, 216 ммоль, 1,9 экв.). Колбу снабжают ловушкой Дина-Старка с резервуаром емкостью 10 мл, наполненным толуолом. Самую верхнюю часть колбы и конденсирующий отвод ловушки обертывают фольгой и реакционный сосуд помещают на масляную баню, предварительно нагретую до температуры 125°С. Темно-коричневый раствор перемешивают в непрерывном токе аргона при указанной температуре в течение 45 мин и затем выпускают растворитель из резервуара ловушки. Через 4 ч в общей сложности ТСХ (5% этилацетата, 95% гексана) показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь постепенно в течение ночи охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на слой селикагеля и пропускают через него растворитель фильтрацией под вакуумом. Диоксид кремния промывают гексаном (200 мл). В фильтрате почти сразу же начинает образовываться белое выпадающее в осадок вещество. Диоксид кремния снова промывают раствором 6% диэтилового эфира и 94% гексана (800 мл). Собирают кристаллическое вещество при обеих промывках и объединяют фильтраты. Слой промывают эфиром (150 мл) и фильтрат объединяют с промывными жидкостями. Объединенные фильтраты концентрируют и получают коричневое масло. Масло очищают на Вю1аде 8Р-1 (0-8% эфира в гексане). ТСХ показывает, что все продукты идентичны (белые твердые вещества) и продукты объединяют. Выход - 17,10 г белого твердого вещества, соединение 92 (72%).
'|| ЯМР (СБС1з) δ: 8,26 (ушир.с, N4), 7,48-7,48 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,46-7,43 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,31-
7,29 (т, 1Н, 1=2,7), 7,04-7,00 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,4), 6,61 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 2,05 (с, 6Н), М8-Е81 ш/ζ (%): 211 (М+, 100).
(В)-Бензил-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1Н-индол-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (94) (Масог е1 а1., I. 0гд. скеш., 1994, 59(24), 7496) (a) Получение (В)-бензил-2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (93).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, содержащую М^ензилоксикарбонил^О-пролин (10,00 г, 40,1 ммоль), добавляют безводный дихлорметан (120 мл). Прозрачную реакционную смесь обрабатывают ДМФА (0,5 мл). Добавляют постепенно оксалилхлорид (5,25 мл, 60,2 ммоль), что приводит к бурному выделению газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в течение ночи в высоком вакууме, и получают масло. Вещество используют как оно есть на следующей стадии.
(b) В продуваемую аргоном 500-мл круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки и содержащую 92 (16,86 г, 80,2 ммоль), добавляют безводный бензол (100 мл). Раствор помещают на ледяную баню и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 3 н раствор этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (28 мл, 84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, получая в результате темно-желтый раствор. Постепенно через канюлю в течение 5 мин добавляют раствор 93 в бензоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 2 ч, причем смесь приобретает темно-красный цвет. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой становится молочным и прозрачным. Добавление еще раствора бикарбоната натрия (30 мл) не вызывает рас
- 64 013123 творения выпавшего в осадок вещества, однако граница между фазами становится более явной. Водный слой удаляют и органический слой сливают в виде желтого раствора декантацией. Водный слой фильтруют для удаления твердого вещества и полученный бесцветный раствор еще дважды обрабатывают этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и получают желтое масло. Масло обрабатывают эфиром (100 мл). После перемешивания в течение 15 мин образуется не совсем белое твердое вещество. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Образовавшееся выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией под вакуумом и сушат в высоком вакууме. Вещество очищают фильтрацией через слой силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата. Выход - 9,5 г белого твердого вещества, соединение 94 (из осадка).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 9,54, 9,20 (2с, 1Н), 8,29-8,28 и 8,15-8,15 (2д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,81-7,80 и 7,76-7,75 (2д, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,42-7,30 (м, 4Н), 7,13-6,93 (м, 3Н), 5,90 (ушир.с, 2Н), 5,25-4,97 (м, 3Н), 3,80-3,58 (м, 2Н), 2,41-2,20 (м, 1Н), 2,16-1,88 (м, 2Н), 2,04-1,99 (д, 8Н), 1,64 (м, 1Н), М8-Е81 т/ζ (%) 442 (М+, 100).
(Я)-5-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-3-((1 -метилпирролидин-2-ил) метил)-1Н-индол (95) (Масог е1 а1., 1. 0гд. сйега., 1994, 59 (24), 7496).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, содержащую стержень для магнитной мешалки и раствор алюмогидрида лития (1,93 г, 50,9 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), добавляют раствор 94 (5,00 г, 11,3 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл). Колбу снабжают обратным холодильником и помещают на масляную баню. Реакционную смесь нагревают до 75°С и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакцию проверяют на завершение ТСХ (10% 2М NН3 в метаноле, 90% СН2С12) и смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают дополнительно, помещая колбу на ледяную баню, и затем добавляют по частям твердый декагидрат сульфата натрия (20 г). Реакционную смесь разбавляют холодной водой (50 мл), затем этилацетатом (50 мл), и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 17 ч. Реакционную смесь переносят в делительную воронку. Оставшееся в колбе твердое вещество промывают как водой, так и этилацетатом и промывные жидкости переносят в воронку. Водный слой еще дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют после декантации, и получают желтое масло. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% 2М N4^ в метаноле, 90% СН2С12) и получают нужный продукт, а также некоторое количество извлеченного исходного вещества. Выход - 1,827 г белого твердого вещества, соединение 95 (52,5%).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,44 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,41-7,38 (д, 1Н, 8,7 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2, 1 Гц), 7,02-6,99 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 5,92 (ушир.с, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,20-3,12 (м, 2Н), 2,682,61 (кв., 1Н, 1=9,3, 14,1 Гц), 2,52-2,40 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28-2,19 (кв., 1Н, 1=9, 17,1 Гц), 2,05 (ушир.с, 6Н), 1,89-1,56 (м, 4Н), М8-Е81 т/ζ (%): 308 (М+, 100).
(Я)-3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-амин (96) (Масог е1 а1., 1. 0гд. сйет., 1994, 59(24), 7496).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки и содержащую желтый раствор 95 (1,80 г, 5,85 ммоль) в безводном 2-пропаноле (50 мл) и воде (15 мл), добавляют в один прием твердый гидрохлорид гидроксиламина (8,14 г, 117,1 ммоль). Добавляют через шприц триэтиламин (8,15 мл, 58,5 ммоль) и колбу снабжают обратным холодильником. Сосуд помещают на масляную баню и нагревают до температуры образования флегмы. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 ч. ТСХ (10% 2М N4^ в метаноле, 90% СН2С12) показывает, что все еще присутствует некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и постепенно добавляют гранулы гидроксида натрия (2,34 г, 58,5 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 17,5 ч, и органический раствор становится желтым с образованием выпадающего в осадок белого вещества. Реакционную смесь фильтруют через целит, затем целит промывают 2-пропанолом (40 мл) и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (10% 2М NН3 в метаноле, 90% СН2С12) с использованием слоя силикагеля приблизительно 10 см в диаметре и высотой 15 см получают оранжевое масло. Полученный продукт обрабатывают рассолом (5 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой перед декантацией сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование дает оранжевое масло соединение 96 (815 мг, 60%).
Дигидрохлорид (Κ)-N-(3-((1-метиллирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (97).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу загружают 96 (350 мг, 1,53 ммоль) и гидроиодид метилтиофен-2-карбимидотиоата (870 мг, 3,05 ммоль), а затем абсолютный этанол (10 мл). Реакционную смесь перемешивают с использованием стрежня для магнитной мешалки в течение 18 ч при комнатной температуре. ТСХ (10% 2М раствора амииака в метаноле/90% дихлорметана) показывает, что весь исходный амин прореагировал. Реакционную смесь обрабатывают эфиром (70 мл) и обрадовавшееся выпавшее в осадок желтое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и промывают эфиром. Осадок
- 65 013123 промывают на фильтре с использованием 1 н раствора гидроксида натрия (10 мл) и затем этилацетата (20 мл). Полученный фильтрат переносят в делительную воронку и после встряхивания водную фазу удаляют. Органические фракции собирают, а водную еще дважды промывают этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают желтое масло. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле/90-95% дихлорметана) и получают желтое масло. Очищенный продукт растворяют в безводном дихлорметане (5 мл) и обрабатывают 1М раствором хлороводорода в эфире (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией под вакуумом. Осадок промывают эфиром, сушат с отсосом и затем сушат в высоком вакууме, и получают соединение 97 (470 мг желтого твердого вещества, 74,7%).
Ή ЯМР (ДМСОО δ: 10,587 (с, 1Н), 7,71-7,70 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,59-7,58 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,28-7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11-7,10 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,07-7,06 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,64-6,62 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,21 (ушир.с, 2Н), 3,18-3,16 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,03-2,94 (м, 2Н), 2,44-2,33 (м, 4Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,30 (м, 4Н), Е81-М8 т/ζ (%): 339 (М+1, 100).
Пример 27. №(3-(4-(Метиламино)циклогекс-1-енил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (100)
трет-Бутилметил(4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил)карбамат (81).
Подробности синтеза см. в примере 23. трет-Бутил-4-(5-амино-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил(метил)карбамат (98).
Раствор соединения 81 (0,5 г, 1,346 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) обрабатывают гидразингидратом (0,41 мл, 13,461 ммоль), а затем N1 Ренея (0,1 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют через слой целита и промывают его смесью СН2С12:метанол (1:1, 3x20 мл). Объединенный органический слой упаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс:гексан, 1:1) и получают соединение 98 (0,43 г, 94%) в виде пены.
Ή ЯМР (ДМСО^6) δ: 1,38-1,41 (м, 11Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,14-2,42 (м, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 4,05-4,15 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 6,48 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,2 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 10,60 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 364 (М+№+, 7), 342 (МН+, 11), 286 (100).
1рет-Бутилметил(4-(5-(тиофен-2-карбоксимидоамидо)-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил)карбамат (99).
Раствор соединения 98 (0,415 г, 1,215 ммоль) в сухом этаноле (20 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,693 г, 2,430 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаНСОз (25 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№ь8О.-|). Растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М ΝΗ3 в метаноле: СН2С12, 5:95) и получают соединение 99 (0,37 г, 68%) в виде пены.
Ή ЯМР (ДМСОО δ: 0,85 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,20-1,26 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,77-1,87 (м, 2Н), 2,222,40 (м, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 4,06-4,16 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,66 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,10 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,22 (с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 10,94 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 451 (МН+, 100).
N-(3 -(4-(Метиламино)циклогекс-1-енил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (100).
Раствор соединения 99 (0,35 г, 0,776 ммоль) обрабатывают 20% ТФК в СН2С12 (20 мл) при 0°С. Продолжают перемешивание в течение 1 ч при той же температуре. Растворитель выпаривают, сырое вещество разбавляют 10% водн. ΝΗ3 (15 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (3x20 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (10 мл) и сушат (№ь8О4). Растворитель выпаривают, сырой про- 66 013123 дукт реакции очищают колоночной хроматографией (2М Ν3 в метаноле: СН2С12, 1:9) и получают соединение 100 (0,2 г, 74%) в виде твердого вещества, т.пл. 167-169°С.
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ: 1,39-1,47 (м, 2Н), 1,88-1,96 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,40-2,46 (м, 1Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,19 (ушир.с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,2 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=4,2, 4,9 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,59 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 10,87 (с, 1Н); Е8БМ8 т/ζ (%): 351 (МН+, 66), 320 (54), 160 (63), 119 (100); Е8БМСВР, вычислено для СоН^З (МН+). Вычислено 351,1654; наблюдают 351,1637.
Пример 28. (8)-N-(3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)Ίиофен-2-карбоксимидамид (105)
a) 5-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1ил)-1Н-индол (92).
Подробности эксперимента см. в примере 26.
b) (8)-Бензил-2-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)-1Н-индол-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (102). (Масог е! а1., 1. Огд. с1ет., 1994, 59(24), 7496).
Способом, подобным синтезу 94, пример 26, соединение 102 выделяют в виде не совсем белой пены (4,35 г, 49%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 9,46, 9,12 (2с, 1Н), 8,28-8,28 и 8,16-8,16 (2д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,86-7,85 и 7,78-7,77 (2д, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,44-7,34 (м, 4Н), 7,14-6,96 (м, 3Н), 5,90 (ушир.с, 2Н), 5,25-4,97 (м, 3Н), 3,80-3,58 (м, 2Н), 2,41-2,20 (м, 1Н), 2,16-1,88 (м, 2Н), 2,04-1,99 (д, 8Н), 1,64 (м, 1Н), МЗ-Е^ т/ζ (%): 442 (М+, 100).
(8)-5-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1ил)-3-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол (103). (Масог е! а1., 1. Огд. с1ет., 1994, 59(24), 7496).
Способом, подобным синтезу 95, пример 26, соединение 103 выделяют в виде белой пены, 1,26 г (44%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,44 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,41-7,38 (д, 1Н, 8,7 Гц), 7,12-7,11 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,03-6,99 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 5,92 (ушир.с, 2Н), 3,18-3,09 (м, 2Н), 2,65-2,57 (кв., 1Н, 1=9,3, 14,1 Гц), 2,42 (с, 4Н), 2,28-2,19 (кв., 1Н, 1=9, 17,1 Гц), 2,05 (с, 6Н), 1,89-1,56 (м, 4Н).
(8)-3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-амин (104).
Способом, подобным синтезу 96, пример 26, соединение 104 выделяют в виде коричневого масла, 149 мг (86%). 1Н ЯМР (СОС13) согласуется с приведенным ранее в литературе (Масог е! а1., 1. Огд. с1ет., 1994, 59(24), 7496).
(8)-Ν-(3 -((1 -Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (105).
Способом, подобным синтезу 97, пример 26, обработка 105 гидроиодидом метилтиофен-2карбимидотиоата в этаноле дает после очистки конечный продукт в виде оранжевого твердого вещества (62 мг, 77%).
Ή ЯМР (НС1 соль) (ДМСО-46) (11,45 (д, 1=19,8 Гц, 1Н), 10,89 (м, 1Н), 9,69 (ушир.с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н), 8,19-8,17 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,56-7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,47 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 3,11-2,99 (м, 2Н), 2,81-2,80 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,10-1,70 (м, 5Н), 1,28-1,23 (м, 3Н), 0,90-0,85 (м, 2Н), Е8Ь М8: МН+ = 339 (100).
Пример 29. Получение (К)-N-(3-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2карбоксимидамида (106)
106 (К)-3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-амин (96).
Подробности эксперимента см. в примере 26.
- 67 013123 (В)-№(3-((1-Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (106).
Способом, подобным синтезу 97, пример 26, с использованием гидробромида бензилфуран-2карбимидотиоата получают названное в заголовке соединение 106 (коричневое твердое вещество, 86 мг, выход 51,8%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ: 10,68 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,31-7,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,07-7,06 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,74-6,71 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 3,18-3,16 (д, 1=4,5 Гц, 1Н).
Пример 30. Дигидрохлорид (8)-№(3-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2карбоксимидамида (107)
(8)-3-((1 -Метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-амин (104).
Подробности эксперимента см. в примере 28.
Дигидрохлорид (8)-№(3-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамида (107).
Способом, подобным синтезу соединения 105, пример 28, с использованием гидробромида бензилфуран-2-карбимидотиоата получают названное в заголовке соединение 107 в виде оранжевого твердого вещества (63 мг, 25%).
Ή ЯМР (61-НС1 соль) (ДМСО-б6) δ: 11,60 (с, 1Н), 11,41-11,40 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 11,09 (ушир.с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,66 (ушир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,99-7,97 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,55-7,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,13-7,10 (дд, 1=1,8, 9 Гц, 1Н), 6,94-6,92 (дд, 1=1,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,74 (м, 3Н), 3,61-3,54 (м, 3Н), 3,17 (с, 1Н), 3,43-3,37 (дд, 1=4,8, 13,8 Гц, 1Н), 3,17 (с, 2Н), 3,12-2,98 (м, 2Н), 2,80-2,79 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 2,10-1,70 (м, 5Н), 1,28-1,23 (м, 3Н), 0,90-0,85 (м, 2Н).
Пример 31. №(3-(1-Метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (110) и Ν(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (111)
а) №Бензил-3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-амин (108). 1.Е. е! а1., 1. Μеб. Сйет., 37,
2509-2512 (1994).
(й) №Бензил-3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-амин (110).
№Бензил-3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-амин 108 (500 мг, 1,637 ммоль) растворяют в безводном этаноле (10 мл) в колбе, продуваемой сухим аргоном. Быстро добавляют влажный гидроксид палладия, 20 мас.% на угле (560 мг, 0,796 ммоль), атмосферу в колбе откачивают вакуумным насосом и заменяют на водород из баллона. Атмосферу откачивают из колбы и заменяют водородом еще дважды, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 48 ч тонкослойная хроматорафия в системе растворителей (10% 2М ΝΉ3 в метаноле/90% СН2С12) показывает приблизительно 8085% конверсию в 109 3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-амин. Смесь фильтруют через слой целита для удаления нерастворимых веществ, слой промывают безводным этанолом (10 мл), растворитель выпаривают и соединение недолго сушат с вакуумным насосом. Сырой амин растворяют в безводном этаноле (20 мл) и раствор делят на две части. Половину этанольного раствора 109 (10 мл) загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (350 мг, 1,227 ммоль), реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при температуре окружающей среды в течение 96 ч, после чего растворитель выпаривают, и остаток обрабатывают НЮ и этилацетатом, и добавляют 1М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку и органический
- 68 013123 слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 5% 2М ΝΗ3 в метаноле/95% дихлорметана до 15% 2М ΝΗ3 в метаноле/85% дихлорметана) и получают бледно-желтое твердое вещество 110 (96 мг, выход 36,2%).
!Н ЯМР (ДМСО-ёе) δ: 10,59 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=3,2), 7,59 (д, 1Н, 1=5,1), 7,27 (д, 1Н, 1 =8,5), 7,14-7,05 (2хм, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,64 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,5), 6,27 (ушир.с, 2Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 2,93 (т, 1Н, 1=8,4), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Η), 2,28-2,15 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н); М8 (Ε8Ι+): 325 (М+1, 100%). Е81-МСВР, вычислено для Ο18Η21Ν48 (МН+). Вычислено 325,1488; наблюдают 325,1481.
с) М-(3-(1-Метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (111).
Оставшуюся половину этанольного раствора 109 (10 мл, см. выше) загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидробромид бензилфуран-2-карбоксимидотиоата (366 мг, 1,227 ммоль), реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при температуре окружающей среды в течение 24 ч, после чего растворитель выпаривают и остаток обрабатывают Η2Ο и этилацетатом, и добавляют 1М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку и органический слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 5% 2М ΝΗ3 в метаноле/95% дихлорметана до 20% 2М ΝΗ3 в метаноле/80% дихлорметана) и получают бледно-желтую пену 111 (170 мг, выход 67,4%).
!Н ЯМР (ДМСО-ё6) δ: 10,61 (ушир.с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8,5), 7,17-7,04 (2 хм, 3Η), 6,68 (д, 1Н, 1=8,2), 6,62 (с, 1Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 3,55-3,44 (м, 1Η), 2,94 (т, 1Н, 1=8,3), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,592,50 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Η), 2,28-2,16 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н); М8(Е81+): 309 (М+1, 100%). Е81-МСВР, вычислено для ^8Η2!Ν4Ο (МН+) 309,1717; наблюдают 309,1709.
Пример 32. М-(3-(4-(Диметиламино)циклогекс-1-енил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (114)
79 112
113 114
5-Нитро-3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-1Н-индол (78).
Раствор 5-нитроиндола (38) (3,0 г, 18,501 ммоль) в сухом метаноле (50 мл) обрабатывают КОН (5,6 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляют моноэтиленкеталь 1,4циклогександиона (7,22 г, 46,253 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырое вещество разбавляют водой (50 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (2x10 мл). Осадок сушат в вакууме и получают соединение 78 (4,7 г, 85%) в виде твердого вещества. Спектральные данные см., пожалуйста, в примере 23.
4-(5-Нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енон (79).
Раствор соединения 78 (4,7 г, 15,650 ммоль) в ацетоне (50 мл) обрабатывают 10% соляной кислотой (50 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи. Ацетон выпаривают и сырое вещество подщелачивают с использованием 10% водн. раствора ΝΗ4ΟΗ (100 мл). Выпавшее в осадок вещество промывают 10% раствором ΝΗ4ΟΗ (2х 10 мл) и водой (2х 10 мл). Продукт сушат в вакууме и получают соединение 79 (4,0 г, выход количественный) в виде твердого вещества. Спектральные данные см., пожалуйста, в примере 23.
М,М-Диметил-4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енамин (112).
Раствор соединения 79 (1,0 г, 3,902 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) обрабатывают гидрохлоридом Ν,Ν-диметиламина (0,31 г, 3,902 ммоль), АсОН (0,22 мл, 3,902 ммоль) и МаВН^АСЬ (1,24 г, 5,853 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь разбавляют 1 н раствором NаΟΗ (30 мл), и продукт реакции экстрагируют в этилацетат
- 69 013123 (2x50 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М N4’ в метаноле: СН2С12, 1:9) и получают соединение 112 (0,73 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 234-236°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,43-1,57 (м, 1Н), 1,98-2,06 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 7Н), 2,39-2,62 (м, 4Н), 6,15 (т, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,62 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,67 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,82 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 286 (МН+, 100).
3-(4-(Диметиламино)циклогекс-1-енил)-1Н-индол-5-амин (113).
Раствор соединения 112 (0,21 г, 0,735 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают Ва-№ (0,05 г) и затем гидразингидратом (0,22 мл, 7,359 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь помещают на предварительно нагретую масляную баню и кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют через слой целита, который промывают метанолом (2x10 мл). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М N4’ в метаноле: СН2С12, 1:9) и получают соединение 113 (0,185 г, выход количественный) в виде пены, т.пл. 63-65°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,08-2,57 (м, 11Н), 4,47 (с, 2Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,47 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,4 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,55 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 256 (МН+, 100), 211 (41).
N-(3 -(4-( Диметиламино)циклогекс-1 -енил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (114).
Раствор соединения 113 (0,18 г, 0,704 ммоль) в сухом этаноле (10 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,4 г, 1,409 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаНСО3 (20 мл), и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М NН3 в метаноле :СН2С12, 1:9), и получают соединение 114 (0,24 г, 90%) в виде твердого вещества, т.пл. 113-115°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,08-2,22 (м, 8Н), 2,31-2,60 (м, 3Н), 6,03 (с, 1Н), 6,21 (ушир.с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 7,09 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,20 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 10,88 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 365 (МН+, 39), 320 (38), 183 (76), 160 (100); Е8ГМСВР, вычислено для (МН+) 365,1813; наблюдают 365,1794.
Пример 33. N-(3-(4-(Диметиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (116)
И2 115 116
N,N-Диметил-4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енамин (112).
Полные подробности эксперимента и спектральные данные см. в примере 32.
N-(3-(4-(Диметиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (116). Раствор соединения 112 (0,43 г, 1,506 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают 10% Рб-С (0,04 г) и продувают газом водородом при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в атмосфере водорода (давление в баллоне) в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x5 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,85 г, 3,013 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаНСО3 (20 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№ь804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М Ь1Н3 в метаноле :СН2С12, 1:9), и получают соединение 116 (0,4 г, 72%, в двух стадиях) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 104-106°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,39-1,60 (м, 3Н), 1,66-1,72 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 3Н), 2,05-2,08 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,64-2,71 (м, 1Н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 6,64 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,4 Гц), 6,99-7,05 (м, 2Н), 7,10 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,60 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 10,57 (с, 1Н); Е8ЬМ8 т/ζ (%): 367 (МН+, 31), 322 (18), 184 (100); Е8ГМСВР, вычислено для (МН+). Вычислено 367,1965; наблюдают 367,1950.
- 70 013123
Пример 34. М(3-(4-(Этиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (121)
4-(5-Нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енон (79).
Полные подробности эксперимента и спектральные данные см. в примере 23.
МЭтил-4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енамин (117). Раствор соединения 79 (1/0 г, 3,902 ммоль) в сухом 1,2-дихлорметане (10 мл) обрабатывают гидрохлоридом этиламина (0,31 г, 3,902 ммоль), ледяной уксусной кислотой (0,22 мл, 3,902 ммоль) и NаВΗ (ΟΑ^3 (1,24 г, 5,853 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь разбавляют 1 н раствором Ν;·ιΟΗ (30 мл) и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (Nа2δΟ4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле: 0Η2Ο2, 1:9) и получают соединение 117 (1,08 г, 97%) в виде темно-желтого твердого вещества, т.пл. 177-179°С.
Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ: 1,03 (т, 3Η, 1=6,9 Гц), 1,39-1,52 (м, 2Н), 1,94-2,00 (м, 2Н), 2,40-2,80 (м, 3Η),
3,16 (с, 2Н), 4,07 (ушир.с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,62 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,67 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 11,83 (ушир.с, 1Н); ΕδΙ-Μδ т/ζ (%): 286 (МН+, 100).
трет-Бутилэтил(4-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)циклогекс-3-енил)карбамат (118).
Раствор соединения 117 (1,05 г, 3,679 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывают Εΐ3Ν (1,02 мл, 7,359 ммоль), а затем (Вос)ГО (0,84 г, 3,863 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают в течение ночи (14 час). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М ΝΗ3 в метаноле :0Η2Ο2, 1:1) и получают соединение 118 (1,1 г, 78%) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 217-219°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,09 (т, 3Η, 1=6,9 Гц), 1,42 (с, 9Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 2,27-2,43 (м, 2Н), 2,562,62 (м, 2Н), 3,14-3,18 (м, 2Н), 4,05 (ушир.с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,64 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,7 Гц), 8,67 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,85 (с, 1Н); ΕδΙ-Μδ т/ζ (%): 408 (Μ+№, 95), 386 (МН+, 9), 330 (73), 286 (100).
трет-Бутил-4-(5 -амино-1Н-индол-3 -ил)циклогексил(этил)карбамат (119).
Раствор соединения 118 (0,55 г, 1,427 ммоль) в 2М растворе ΝΗ3 в метаноле (10 мл) обрабатывают Рб-С (0,05 г) и продувают газом - водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) в атмосфере водорода (давление в баллоне). Раствор фильтруют через слой целита с использованием промывок метанолом (2x10 мл). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в метаноле: 0Η2Ο2, 2,5:97,5) и получают соединение 119 (0,43 г, 84%) в виде твердого вещества при соотношении диастереомеров 2:3.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 0,99, 1,07 (2т, 3Η, 1=7,2, 6,6 Гц), 1,37-1,51 (м, 11Н), 1,63-1,78 (м, 4Н), 2,012,18 (м, 2Н), 2,98-3,04 (м, 1Н), 3,11-3,17 (м, 2Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 4,52 (ушир.с, 2Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 6,66-6,70 (м, 1Н), 6,86-6,88, 6,99-7,06 (2м, 2Н), 10,23, 10,27 (2с, 1Н); ΕδΙ-Μδ т/ζ (%): 380 (Μ+№, 6), 358 (МН+, 5), 302 (100), 258 (54); ΕδI-ΜСВР, вычислено для ϋ21Η32Ν3Ο2 (МН+). Вычислено 358,2507; наблюдают 358,2489.
трет-Бутилэтил(4-(5-тиофен-2-карбоксимидамидо)-1Н-индол-3-ил) циклогексил) карбамат (120).
Раствор соединения 119 (0,4 г, 1,119 ммоль) в сухом этаноле (20 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,63 г, 2,239 ммоль) при комнатной темпера
- 71 013123 туре и перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют насыщ. раствором NаΗСΟз (20 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№28О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2М Ν^ в метаноле: СН2С12, 5:95) и получают соединение 120 (0,4 г, 60%) в виде желтого твердого вещества при соотношении цис-транс-диастереомеров 2:3.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 0,98-1,08 (м, 3Н), 1,38-1,56 (м, 11Н), 1,68-1,85 (м, 4Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 3,02-
3,17 (м, 3Н), 3,70-3,76 (м, 1Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,62-6,67 (м, 1Н), 6,96-7,01 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,70-7,72 (м, 1Н), 10,59, 10,62 (2с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 467 (МН+, 100).
№(3-(4-(Этиламино)циклогексил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (121).
Соединение 120 (0,26 г, 0,557 ммоль) обрабатывают 1 н соляной кислотой при комнатной температуре, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют и промывают водой (5 мл). Растворитель выпаривают, сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 121 (0,23 г, 94%) в виде твердого вещества при соотношении диастереомеров 2:3.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 1,22-1,29 (м, 3Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,80-2,16 (м, 6Н), 2,74-3,23 (м, 4Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,24-7,52 (м, 3Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 8,14-8,18 (м, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,97-9,09 (м, 2Н), 9,64 (с, 1Н), 11,20, 11,27 (2с, 1Н), 11,42 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 367 (МН+ для свободного основания, 18), 322 (100), 184 (19), 119 (39); Е81-МСВР, вычислено для С21Н27^8 (МН+, свободное основание). Вычислено 367,1959; наблюдают 367,1950.
Пример 35. Ν-(3 -(1 -Азабицикло [2.2.2]окт-2-ен-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (125), №(3-(хинуклидин-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (126) и №(3-(хинуклидин-3-ил)1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (127)
(a) 3-(5-Нитро-1Н-индол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен 1 (122). 8сЫетапп е1 а1., заявка на патент США И82004/012935 А1.
(b) №(3-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-2-ен-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (125) и Ν(3-(хинуклидин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (126).
3-(5-Нитро-1Н-индол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен (соединение 122, 250 мг, 0,928 ммоль) растворяют в безводном метаноле (10 мл) в колбе, продуваемой сухим аргоном. Быстро добавляют палладий, 10% на активированном угле (49,2 мг, 0,0463 ммоль) и атмосферу в колбе откачивают вакуумным насосом и заменяют на водород из баллона. Атмосферу откачивают из колбы и заменяют водородом еще дважды, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 17 ч тонкослойная хроматография в системе растворителей (20% 2М Ν^ в метаноле/80% СН2С12) показывает полное израсходование исходного вещества 122 и смесь 2 новых продуктов - соединения 2, 3-(1азабицикло[2.2.2]окт-2-ен-3-ил)-1Н-индол-5-амина (123) и 3,3-(хинуклидин-3-ил)-1Н-индол-5-амина (124) в соотношении 60/40 по ТСХ. Смесь фильтруют через слой целита для удаления нерастворимых веществ, слой промывают безводным метанолом (10 мл) и раствор двух аминов делят на две части. Одну половину метанольного раствора 123 и 124 загружают в небольшую колбу, продутую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2карбоксимидотиовой кислоты (172 мг, 0,603 ммоль), реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 24 ч, после чего растворитель выпаривают и остаток обрабатывают Н2О и этилацетатом, и добавляют 1М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку и органический слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 10% 2М Ν^ в метаноле/90% дихлорметана до 20% 2М Ν^ в метаноле/80% дихлорметана) и получают 2 продукта: бледно-желтое твердое вещество 125 (50 мг, выход 31,0%);
- 72 013123 'Н ЯМР (ДМСО) δ: 11,37 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1=2,7), 7,72 (д, 1Н, 1=2,5), 7,65 (д, 1Н, 1=3,8), 7,40 (д, 1Н, 1=8,5), 7,19 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,79-6,76 (м, 1Н), 6,50 (ушир.с, 2Н), 2,97-2,81 (м, 3Н), 1,99-1,86 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 2Н); М8 (Е8Т+): 349 (М+1, 40%). Е8ЬМсВР, вычислено для с20Н2%48 (МН+) 349,1495, наблюдают 349,1481; и бледно-желтое твердое вещество 126 (65 мг, выход 40,1%);
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,72 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=3,4), 7,59 (д, 1Н, 1=5,2), 7,30-7,25 (2 хм, 2Н), 7,09 (дд, 1Н, 1=5,2, 3,8), 6,92 (с, 1Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,5), 6,20 (ушир.с, 2Н), 3,32-3,19 (м, 2Н), 3,052,99 (м, 2Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 2,84-2,72 (м, 1Н), 1,98-1,79 (2 хм, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н), 1,37-1,26 (м, 1Н); М8(Е8Н): 351 (М+1, 10%), 176 (М++ двойной заряд, 100%). Е8ЬМсВР, вычислено для с20Н2%48 (МН+) 351,1651, наблюдают 351,1637.
%(3-(Хинуклидин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)фуран-2-карбоксимидамид (127).
Раствор, содержащий 123 и 124 (10 мл, 0,465 ммоль) в метаноле (см. выше), загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидробромид бензилфуран-2-карбоксимидотиоата (207 мг, 0,696 ммоль), реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 48 ч, после чего растворитель выпаривают, остаток обрабатывают Н2О и этилацетатом и добавляют 1М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку и органический слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток дважды очищают хроматографией на силикагеле (от 10% 2М Ν% в метаноле/90% дихлорметана до 30% 2М МН3 в метаноле/70% дихлорметана) и получают бежевое твердое вещество 127 (51 мг, выход 32,9%).
'Н ЯМР (ДМСО) δ: 10,76 (ушир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,31-7,28 (2хм, 2Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 6,99 (с,
1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,47-3,27 (м, 2Н), 3,09-2,95 (2хм, 4Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 1,97-1,81 (2хм, 2Н),
1,78-1,58 (2хм, 2Н), 1,44-1,33 (м, 1Н); М8 (Е8Н·): 335 (М+1, 20%), 168 (М++ двойной заряд, 100%). Е8Ь МсВР, вычислено для с20Н2%4О (МН+) 335,1866, наблюдают 335,1882.
Пример 36. N-(3 -(3 -Фтор-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамид (134)
Вос ι
О
Вос I
ОТМ8
трет-Бутил-4-(триметилсилилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (129).
Раствор соединения 128 (6,0 г, 30,112 ммоль) в сухом ДМФА (12 мл) обрабатывают триметилсилилхлоридом (4,58 мл, 36,135 ммоль) и Е1% (10,07 мл, 72,271 ммоль) при комнатной температуре (осторожно, образуется пена) и полученный раствор перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и разбавляют гексаном (100 мл). Гексановый слой промывают холодным насыщенным раствором NаΗСО3 (3х20 мл) и сушат (Ыа28О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (ЕЮЛс:гексан, 1:9) и получают соединение 129 (4,53 г, 55%) в виде жидкости со значительным содержанием исходного вещества (2,6 г).
'Н ЯМР сравним с литературными данными (1. Меб. сйет., 1999, 42, 2087-2104).
трет-Бутил-3 -фтор-4-оксопиперидин-1 -карбоксилат (130).
Раствор соединения 129 (4,5 г, 15,578 ммоль) в сухом ацетонитриле (175 мл) обрабатывают 8е1ес1оПиог™ (6,46 г, 18,236 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают в течение 75 мин при той же температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают некрепким рассолом (300 мл, вода:крепкий рассол 1:1), крепким рассолом (100 мл) и сушат (Ыа28О4). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (этилацетат -5% мета
- 73 013123 нола в этилацетате), и получают соединение 130 (3,18 г, 85%) в виде сиропа.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1,50 (с, 9Н), 2,46-2,64 (м, 2Н), 3,20-3,37 (м, 2Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 4,44-4,48 (м, 1Н), 4,72-4,77, 4,88-4,93 (2м, 1Н).
'Н ЯМР сравним с литературными данными (I. Мей. Скет., 1999, 42, 2087-2104).
3-(3-Фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (131).
Раствор 5-нитроиндола (38) (1,0 г, 6,167 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при 90°С обрабатывают соединением 130 (1,33 г, 6,167 ммоль) в ледяной АсОН (5 мл) и 1М Н3Р04 в ледяной АсОН (5 мл) и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, выливают в охлажденный льдом 15% водный раствор аммиака (100 мл) и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (25 мл) и сушат (N^80^). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ЯН3 в метаноле: СН2С12, 1:99-5:95) и получают соединение 131 (0,75 г, 47%) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 205-207°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 2,35 (ушир.с, 1Н), 2,86-3,06 (м, 1Н), 3,19-3,26 (м, 1Н), 3,35-3,58 (м, 2Н), 5,28 (д, 1Н, 1=49,5 Гц), 6,53-6,56 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,74 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 11,94 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 262 (МН+, 100), 233 (50).
3-(3-Фтор-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (132). Раствор соединения 131 (0,2 г, 0,765 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают формальдегидом (0,07 мл, 0,918 ммоль, 37% в воде), АсОН (0,1 мл, 1,913 ммоль) и NаВΗ3СN (0,057 г, 0,918 ммоль) при 0°С. Полученную смесь приводят к комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивают 1 н раствором №10Н (25 мл), и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2x25 мл).
Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М №Н3 в метаноле: СН2С12, 1:991:9), и получают соединение 132 (0,2 г, 95%) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 94-96°С.
Ή ЯМР (ДМСОЛ) δ: 2,32 (с, 3Н), 2,48-2,63 (м, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 5,45 (д, 1Н, 1=48,9 Гц), 6,48-6,50 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,75 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,68 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,96 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 276 (МН+, 100).
3-(3-Фтор-1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-амин (133).
Раствор соединения 132 (0,175 г, 0,635 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают гидразингидратом (0,198 мл, 6,357 ммоль) и затем Ва-№ (~0,05 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь помещают на предварительно нагретую масляную баню и кипятят с обратным холодильником в течение 2 мин. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют через слой целита, который промывают метанолом (3x10 мл). Объединенный метанольный слой упаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ЫН в метаноле :СН2С12, 5:95) и получают соединение 133 (0,07 г, 45%) в виде твердого вещества, т.пл. 176-178°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,30 (с, 3Н), 2,40-2,56 (м, 1Н), 2,73-2,83 (м, 1Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 3,30-3,42 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 5,37 (д, 1Н, 1=48,9 Гц), 6,22-6,26 (м, 1Н), 6,51 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,5 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 10,72 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 246 (МН+, 12), 203 (100).
N-(3-(3-Фтор-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (134).
Раствор соединения 133 (0,062 г, 0,252 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,144 г, 0,505 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 20 ч. Растворитель выпаривают, и сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаΗС03 (20 мл), и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединный СН2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ЯН3 в метаноле: СН2С12, 0:100-1:9) и получают соединение 134 (0,052 г, 58%) в виде твердого вещества, т.пл. 127-129°С
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,29 (с, 3Н), 2,42-2,57 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 5,41 (д, 1Н, 1=49,2 Гц), 6,30-6,40 (м, 3Н), 6,69 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,4 Гц), 7,10 (т, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,22 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,73 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 11,05 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 355 (МН+, 100), 335 (21), 312 (33); Е81-МСВР, вычислено для С19Η20ЕN48(ΜΗ+) 355,1391; наблюдают 355,1387.
- 74 013123
Пример 37. N-(3-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (137)
132 135 136
137
3-(3-Фтор-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (132). Подробности эксперимента см. в примере 36.
3-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (135).
Раствор соединения 132 (0,22 г, 0,799 ммоль) в ТФК (5 мл) обрабатывают триэтилсиланом (0,22 мл, 1,438 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь осторожно переносят в стакан, содержащий насыщ. раствор NаНС03 (50 мл), и продукт реакции экстрагируют этил ацетатом (2x20 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом (10 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М N4^ в метаноле: СН2С12, 2,5:97,5), и получают транс-диастереоизомеры (смесь энантиомеров) соединения 135 (0,102 г, 46%) в виде твердого вещества, т.пл. 105-107°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,78-2,81 (м, 1Н), 2,98-3,09 (м, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 4,62 (дддд, 1Н, 1=48,6, 4,8, 9,9, 9,9 Гц), 7,50-7,54 (м, 2Н), 7,98 (дд, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 8,54 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,71 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 278 (МН+, 100).
3-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин (136).
Раствор соединения 135 (0,09 г, 0,324 ммоль) в сухом метаноле (3 мл) обрабатывают гидразингидратом (0,1 мл, 3,245 ммоль) и затем Яа-№ (~0,05 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь помещают на предварительно нагретую масляную баню и кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют через слой целита, который промывают метанолом (2x10 мл). Объединенный метанольный слой упаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М NН3 в метаноле: СН2С12, 5:95) и получают соединение 136 (0,08 г, выход количественный) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,95-2,07 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,69-2,78 (м, 2Н), 3,11-3,17 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,68 (дддд, 1Н, 1=4,5, 9,9, 9,9, 48,7 Гц), 6,45 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,5 Гц), 6,71 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,93-7,04 (м, 2Н), 10,36 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 248 (МН+, 100).
№(3-(3-Фтор-1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5 -ил)тиофен-2-карбоксимидамид (137).
Раствор соединения 136 (0,07 г, 0,283 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,16 г, 0,5 66 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи (16 ч). Растворитель выпаривают, сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаНС03 (25 мл) и продукт реакции экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединный СН2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М N4-, в метаноле:СН2С12, 5:95) и получают соединение 137 (0,09 г, 90%) в виде твердого вещества, т.пл. 115-117°С.
Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ: 1,79-2,09 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 2,74-2,90 (м, 2Н), 3,13-3,17 (м, 1Н), 4,68 (дддд, 1Н, 1=4,8, 9,6, 9,6, 48,5 Гц), 6,23 (ушир.с, 2Н), 6,65 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,99 (с, 1Н), 7,09 (т, 1Н, 1=4,2 Гц),
7,17 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 10,72 (с, 1Н); Е81-М8 т/ζ (%): 357 (МН+, 100), 179 (52); Е81-МСВР, вычислено для 0^22^^8 (МН+); вычислено 357,1547; наблюдают 357,1543.
- 75 013123
Пример 38. №(3-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолозин-7-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (142)
Гексагидроиндолозин-7(1Н)-он (140).
Получают согласно \\'0 0000487А1, И8 5874427, \\'0 0017198А1.
3-(1,2,3,5,8,8а-Гексагидроиндолозин-7-ил)-5-нитро-1Н-индол (141).
Раствор соединения 38 (0,4 г, 2,466 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают КОН (1,12 г) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют соединение 140 (0,44 г, 3,206 ммоль) в метаноле (5 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и растворитель выпаривают. Сырое вещество разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют СИ2С12 (2x20 мл). Объединный СИ2С12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают соединение У (0,2 г, 29%) в виде твердого вещества, т.пл. 205-207°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,15 (м, 2Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,612,72 (м, 1Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 3,10-3,15 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н, 1=4,2, 16,5 Гц), 6,20 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,67 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н, 1=1,8, 9,0 Гц), 8,69 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 11,87 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ, %) 284 (МН+, 100).
№(3-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолозин-7-ил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамид (142).
Раствор соединения 141 (0,12 г, 0,423 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) обрабатывают Ка-Νί (~0,05 г) и гидразингидратом (0,13 мл, 4,235 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 мин на предварительно нагретой масляной бане. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, фильтруют через слой целита, который промывают метанолом (2x20 мл). Объединенный метанольный слой упаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в МеОН:СИ2С12, 95:5) и получают 3-(1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизин-7-ил)-1Ниндол-5-амин (0,087 г, 81%) в виде твердого вещества, т.пл. 208-210°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,33-1,48 (м, 1Н), 1,67-1,79 (м, 2Н), 1,94-2,13 (м, 2Н), 2,16-2,26 (м, 2Н), 2,582,65 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 3,08-3,17 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н, 1=4,5, 15,7 Гц), 4,49 (с, 2Н), 6,01 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 6,48 (дд, 1Н, 1=1,8, 9,1 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 10,60 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ, %) 254 (МН+, 62), 185 (100).
Раствор амина (0,053 г, 0,209 ммоль) в сухом этаноле (3 мл) обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,12 г, 0,418 ммоль) при комнатной температуре, и раствор перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, сырое вещество разбавляют насыщ. раствором NаΗС03 (20 мл), и продукт реакции экстрагируют ΟΗ2Ο12 (2x20 мл). Объединный ΟΗ2Ο12 слой промывают рассолом (15 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ΝΗ3 в МеОН: СИ2С12, 5:95), и получают соединение 142 (0,06 г, 79%) в виде твердого вещества, т.пл. 122-124°С.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,38-1,46 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,93-2,12 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,622,72 (м, 1Н), 2,83 (д, 1Н, 1=15,9 Гц), 3,07-3,13 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н, 1=4,5, 16,0 Гц), 6,07 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 6,22 (ушир.с, 2Н), 6,66 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=3,9, 4,9 Гц), 7,22 (с, 1Н), 7,30-7,32 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 10,92 (с, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ, %) 363 (МН+, 20), 294 (100), 182 (15); Ε8ΙΜСВР, вычислено для Ο2ιΗ23Ν48 (ΜΗ+); вычислено 363,1655; наблюдают 363,1637.
- 76 013123
Пример 39. (^)^-(3-(2-(1-403434^1^3^44-2-4.1)344.1)-1 Н-индол-5-ил)тио(|>ен-2-карбоксимцд-шид (147)
Получение 5-(2,5-диметил-1Н-пирроли-1-ил)-1Н-индол (92).
Подробности эксперимента см. в примере 26.
Получение (8)-бензил-2-(2-хлор-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (143) ί) Получение (8)-2-(1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусной кислоты.
В реакционный сосуд, снабженный стержнем для магнитной мешалки, добавляют гидрохлорид ЬВ-гомопролина (250 мг, 1,51 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества. Сосуд закрывают мембраной и крышкой и помещают на баню со смесью воды со льдом. Добавляют 2 н раствор гидроксида натрия (1,45 мл), и соль растворяется с образованием коричневого раствора. Мембрану протыкают 2 шприцами, причем один содержит бензилхлорформиат (280 мкл, 1,96 ммоль), а второй - 1,1 мл 2 н раствора гидроксида натрия (2,20 ммоль). Добавляют 3-ю иглу для создания давления. Две жидкости добавляют альтернативно с небольшим промежутком времени для достижения сохранения постоянного рН. После добавления всех реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч на бане со смесью воды со льдом. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и добавляют эфир (5 мл). Эфирный слой удаляют и водный слой подкисляют до рН 3, добавляя 1М соляную кислоту. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют, и получают желтое масло. Выход 264 мг (66%).
'11 ЯМР (ДМСО-к6) δ: 12,22 (ушир.с, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 4,05-4,02 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,322,63 (м, 1Н), 2,31-2,28 (м, 1Н), 1,99 (с, 2Н), 1,90-1,68 (м, 4Н), 1,20-1,15 (т, 1=7,2 Гц, 1Н).
ίί) В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки, добавляют (8)-2-( 1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусную кислоту (235 мг, 0,893 ммоль), а затем безводный дихлорметан (5 мл). Реакционную смесь обрабатывают безводным ДМФА (2 капли 5 мкл). Ток аргона прекращают и реакционный сосуд снабжают баллоном. Добавляют в два приема оксалилхлорид (0,12 мл, 1,38 ммоль), что приводит к бурному выделению газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток сушат в течение ночи в высоком вакууме.
Получение (8)-бензил-2-(2-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (144).
Способом, подобным синтезу соединения 94, пример 26, выделяют соединение 144 в виде желтого твердого вещества (240 мг, 59%).
'11 ЯМР (СПС13) δ: 8,72 и 8,44 (2с, 1Н), 8,26 и 8,11 (2м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 7Н), 7,44-7,34 (м, 4Н), 7,117,09 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,89 (ушир.с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 2,03 (с, 6Н), 2,00-1,90 (м, 5Н), М8-Е81 ш/ζ (%): 456 (М+, 100).
Получение (В)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1 -ил)-3-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)1Н-индол (145). В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки и содержащую раствор 144 (210 мг, 0,461 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), добавляют алюмогидрид лития (79 мг, 2,08 ммоль). Колбу снабжают обратным холодильником и помещают на масляную баню. Реакционную смесь нагревают до 75°С и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в токе аргона в течение 4,5 ч. Реакция завершается, как показывает ТСХ (10% 2М NΗз в МеОН, 90% СН2С12), и смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Реакцию гасят, добавляя воду (0,2 мл), 3 н раствор гидроксида натрия (0,3 мл) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь фильтруют через целит и обрабатывают этилацетатом (10 мл). Водный слой еще дважды экстрагируют этилацетатом (2x10 мл).
Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют после декантации, и получают коричневое масло. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от этилацетат/гексан, 1:1, до 5% 2М NΗз в МеОН, 95% СН2С12) и получают нужный продукт в виде желтого масла, соединение 145. Выход 105 мг (71%).
'11 ЯМР (СБС13) δ: 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,43 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,41-7,38 (д, 1Н, 8,7 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,03-7,00 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 5,91 (ушир.с, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,86-2,65 (м, 3Н), 2,34 (с, 4Н), 2,03 (ушир.с, 6Н), 1,90-1,52 (м, 4Н), М8-Е81 (ш/ζ, %) 322 (М+, 100).
Получение (В)-3-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)1Н-индол-5-амина (146).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу, снабженную стержнем для магнитной мешалки и со
- 77 013123 держащую желтый раствор 145 (94 мг, 0,292 ммоль) в безводном 2-пропаноле (6 мл) и воде (2 мл), добавляют в один прием гидрохлорид гидроксиламина (406 мг, 5,84 ммоль). Добавляют через шприц триэтиламин (407 мкл, 2,92 ммоль) и колбу снабжают обратным холодильником. Реакционный сосуд помещают на масляную баню и нагревают до температуры образования флегмы. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 ч. ТСХ (10% 2 М ΝΗ3 в МеОН, 90% СН2С12) показывает, что реакция завершилась, и тогда реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Постепенно добавляют гранулы гидроксида натрия (120 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, затем промывают целит 2-пропанолом (40 мл) и абсорбируют фильтрат на силикагеле. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией (5-10% 2М ΝΗ3 в МеОН, 90% СН2С12) с использованием слоя силикагеля приблизительно 15 мм в диаметре и 30 мм высотой и получают оранжевое твердое вещество. Полученный продукт обрабатывают рассолом (5 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой перед декантацией сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование дает оранжевое масло соединение 146. Выход 48 мг оранжевого масла (68%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά.) δ: 10,19 (с, 1Н), 7,02-6,99 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,90-6,89 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,64-6,63 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,47-6,43 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,05-1,97 (м, 4Н), 1,69-1,40 (м, 4Н).
Получение (В)-№(3-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (147).
В продуваемую аргоном круглодонную колбу загружают 146 (40 мг, 0,164 ммоль) и гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (94 мг, 0,329 ммоль), а затем абсолютный этанол (3 мл). Реакционную смесь перемешивают с использованием стержня для магнитной мешалки в течение 60 ч при комнатной температуре. ТСХ (10% 2М раствора аммиака в метаноле/90% дихлорметана) показывает, что весь исходный амин прореагировал. Реакционную смесь обрабатывают эфиром (50 мл). Образовавшееся выпавшее в осадок желтое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и промывают эфиром. Осадок смывают с фильтра метанолом. Остаток концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2 М раствора аммиака в метаноле/95-90% дихлорметана), и получают желтое масло. Очищенный продукт растворяют в безводном метаноле (3 мл) и обрабатывают 1М раствором хлороводорода в эфире (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией под вакуумом. Осадок промывают эфиром и затем смывают с фильтра метанолом. Фильтрат концентрируют и сушат в высоком вакууме. Выход 21 мг желтого твердого вещества, соединение 147 (30%). Т.пл. 212°С.
Ή ЯМР (МеОЭЛ,) δ: 8,09 (ушир.с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,67 (ушир.м, 1Н), 3,19 (ушир.м, 1Н), 3,1-2,8 (ушир.м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,46 (ушир.м, 2Н), 2,2-1,8 (ушир.м, 5Н). МС (ТОЕ+): точно вычисл. для '20Η25Ν48 353,1794 (МН+); найдено 353,1782.
Пример 40. Получение гидрохлорида №[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2карбоксамидина (151)
2НС1
1-(3 -Хлорпропил)-6-нитро-1Н-индол (148).
Гидрид натрия (1,96 г, 49,337 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) обрабатывают ДМФА (60 мл), а затем 6-нитроиндолом (6) (2,0 г, 12,334 ммоль) в ДМФА (20 мл) в течение 5 мин при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин раствор обрабатывают 1-хлор-3-иодпропаном (3,9 мл, 37,002 ммоль), реакционную смесь приводят к комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят крепким рассолом (80 мл) и водой (80 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (50-75 мл) и сушат, и получают сырой продукт реакции. Сырой продукт перекристаллизовывают из горячей смеси толуол (10 мл)/гексан (5 мл) и получают соединение 148 (2,637 г, 90%) в виде твердого вещества, т.пл. 85-87°С.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,28-2,36 (м, 2Н), 3,46 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 4,45 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,62 (д, 1Н, 1=2,7
- 78 013123
Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,66 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,02 (дд, 1Н, 1=1,8, 7,9 Гц), 8,36 (д, 1Н, 1=0,9 Гц).
1-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-нитро-1Н-индол (149). Раствор соединения 148 (2,35 г, 9,845 ммоль) в сухом СΗзСN (40 мл) обрабатывают К2СО3 (13,6 г, 98,458 ммоль), ΚΊ (16,3 г, 98,458 ммоль) и морфолином (8,58 мл, 98,458 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи (15 ч). Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и выпаривают растворитель. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют зтилацетатом (2x50 мл). Объединный этилацетатный слой промывают водой (25 мл) и рассолом (20 мл) и сушат (Nа28Ο4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс:2М Ν3 в метаноле/СН2С12, 1:1) и получают соединение 14 9 (2,85 г, выход количественный) в виде сиропа.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,97-2,06 (м, 2Н), 2,23 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,38 (ушир.с, 4Н), 3,75 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 4,33 (т, 2Н, 1=6, б Гц), 6,59 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,00 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,7 Гц), 8,42 (ушир.с, 1Н).
Ν-[1 -(3-Морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин (150).
Раствор соединения 149 (2,0 г, 6,912 ммоль) в абс. этаноле (20 мл) обрабатывают Рб-С (0,25 г), продувают газом водородом и перемешивают в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают абс. этанолом (2x20 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидроиодидом метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (3,94 г, 13,824 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (250 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗСΟ3: СН2С12 (100 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x50 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (25 мл) и сушат (№28О4). Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (2М Ν3 в метаноле: СН2С12, 5:95), и получают соединение 150 (2,438 г, 92%) в виде пены.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,83-1,91 (м, 2Н), 2,19 (т, 2Н, 1=6, 6 Гц), 2,30 (ушир.с, 4Н), 3,56 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 4,14 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,34-6,35 (м, 3Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=1,2, 8,2 Гц), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,09 (дд, 1Н, 1=3,9, 5,1 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,72 (дд, 1Н, 1=0,9, 3,6 Гц).
Соль гидрохлорид N-[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Η-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидина (151).
Раствор соединения 150 (0,65 г, 1,7 63 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (5,3 мл, 5,291 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь приводят к комнатной температуре и перемешивают в течение 30 мин. Растворитель выпаривают, и сырой продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира, и получают соединение 151 (0,66 г, 85%) в виде твердого вещества, т.пл. 100-105°С. ЕЗБМС т/ζ (%): 369 (М, 100).
Пример 41. Получение дигидрохлорида N-(1-(3-диэтиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксимидамида (153)
Получение 1-(3-хлорпропил)-6-нитро-1Н-индола (148).
Процедура описана в примере 40 (выход 796,6 мг, превышает 100%).
Получение N,N-диэтил-(6-нитро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-амина (152).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, с использованием диэтиламина в качестве нуклеофильного соединения. Продукт реакции очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (2,5-5% 2М раствора аммиака в метаноле, 97,5-95% дихлорметана). Выход 145,1 мг соединения 152 в виде темно-желтого масла (83,9%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,37 (с, 1Н), 8,02-7,99 (дд, 1=2,1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (д, 1=3 Гц, 1Н), 6,60-6,58 (д, 1=3 Гц, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,57-2,50 (кв., 1=7,1 Гц, 4Н), 2,43-2,39 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,07-1,98 (квинтет, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,03-0,99 (т, 1=6,9 Гц, 6Н).
Получение ионообменной смолы амберлита, используемой для получения свободного основания. В 100-мл воронку Бюхнера с крупными отверстиями добавляют ионообменную смолу амберлит ГКА-900 (15,25 г, приблиз. 15 ммоль), суспендированную в воде (50 мл). Воронку помещают под вакуум для уплотнения твердого вещества. Твердое вещество промывают водой (50 мл) и растворитель удаляют фильтрацией под вакуумом. Получают 10% раствор гидроксида натрия (12,5 г в 100 мл) и добавляют к смоле 25-мл порциями. Смолу перемешивают стеклянной палочкой в течение 30 с после добавления каждой порции перед началом вакуумирования. После 4 промывок основанием смолу промывают водой 50-мл порциями до тех пор, пока рН не станет нейтральным по рН-бумаге (приблизит. 400 мл воды). Смолу сушат в вакууме в течение 2 мин. Используют денатурированный этанол (2x50 мл) для промывки
- 79 013123 смолы при перемешивании, а затем абсолютный этанол (3х50 мл). Конечный продукт сушат в высоком вакууме в течение 15 мин. Выход 12,95 г желтых гранул.
Получение дигидрохлорида Ν-( 1 -(3-диэтиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (153).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, соединение 150. После выделения соли Ш осаждением соль растворяют в этаноле. К раствору добавляют амберлитовую смолу (3,00 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают желтое масло. Вещество абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% 2М раствора аммиака в метаноле, 95% дихлорметана). Находят анализом методом 1Н-ЯМР, что полученное желтое масло является нужным продуктом соединением 152. Масло растворяют в безводном дихлорметане (5 мл) и переносят в реакционный сосуд, продуваемый аргоном. Раствор обрабатывают 1М раствором хлороводорода в эфире (3 мл), и соль немедленно выделяется в виде масла. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Сосуд и фильтр промывают этилацетатом и фильтрат отбрасывают. Желтовато-коричневое масло, которое остается в реакционном сосуде, растворяют в метаноле, и раствор пропускают через фильтр. Фильтр промывают метанолом и все органические фракции объединяют и концентрируют, и получают желтое масло. Дополнительная сушка в высоком вакууме дает желтое масло, соединение 153. Выход - 80,1 мг желтого масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,74-7,73 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,61-7,60 (д, 1=4,5, 1Н), 7,47-7,44 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,27 (с, ΝΉ), 7,22-7,21 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,60-6,57 (дд, 1=1,2,8,4 Гц, 1Н), 6,34-6,33 (д, 1=3 Гц, 2Н), 4,16-4,12 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,46 (с, 4Н), 2,36-2,31 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,93-1,83 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,67 (с, 4Н) \1\\' 353.
Пример 42. Получение дигидрохлорида №(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен2-карбоксимидамида (155)
Получение 1-(3-хлорпропил)-6-нитро-1Н-индола (148).
Процедура описана в примере 40 (выход 796,6 мг, превышает 100%).
Получение 1-(3-хлорпропил)-6-нитро-1Н-индола (154).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, с использованием пирролидина в качестве нуклеофильного соединения. Продукт реакции очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (2,5-5% 2М раствора аммиака в метаноле, 97,5-95% дихлорметана). Выход 148,1 мг соединения 154 в виде темно-желтого масла (86,3%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 8,43 (с, 1Н), 8,02-7,98 (дд, 1=2,1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (д, 1=3 Гц, 1Н), 6,60-6,59 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 2,41-2,37 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,10-2,01 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,85-1,81 (м, 4Н).
Получение дигидрохлорида Ν-( 1 -(3 -(пирролидин-1 -ил)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксимидамида (155).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, соединение 150. После выделения соли Ш осаждением (193,5 г) соль растворяют в этаноле. К раствору добавляют обработанную амберлитовую смолу (3,00 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают желтое масло. Вещество абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана). Находят анализом методом Ή-ЯМР, что полученное желтое масло является нужным продуктом - соединением 154. Масло растворяют в безводном дихлорметане (5 мл) и переносят в реакционный сосуд, продуваемый аргоном. Раствор обрабатывают 1М раствором хлороводорода в эфире (3 мл), и соль немедленно выделяется в виде масла. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Сосуд и фильтр промывают этилацетатом и фильтрат отбрасывают. Желтовато-коричневое масло, которое остается в реакционном сосуде, растворяют в метаноле, и раствор пропускают через фильтр. Фильтр промывают метанолом и все органические фракции объединяют и концентрируют, и получают желтое масло. Дополнительная сушка в высоком вакууме дает желтое твердое вещество, соединение 155. Выход - 116 мг желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,73-7,72 (д, 1=3, б Гц, 1Н), 7,60-7,59 (д, 1=4,5, 1Н), 7,46-7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21-7,20 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,60-6,57 (дд, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,34-6,33 (д, 1=3 Гц, 2Н), 4,16-4,12 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,46 (с, 4Н), 2,36-2,31 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,93-1,83 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,67 (с, 4Н). \1\\' 353.
- 80 013123
Пример 43. Получение дигидрохлорида М(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксамидамида (157)
Получение 1-(3-хлорпропил)-6-нитро-1Н-индола (148).
Процедура описана в примере 40 (выход 796,6 мг, превышает 100%).
Получение Ν,Ν-диметил-З -(6-нитро-1Н-индол-1 -ил)пропан-1-амина (156).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, с использованием диметиламина в качестве нуклеофильного соединения. Продукт реакции очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (2,5-5% 2М раствора аммиака в метаноле, 97,5-95% дихлорметана). Выход 121,4 мг соединения 156 в виде темно-желтого масла (88,3%).
!Н-ЯМР (СБС1з) δ: 8,41-8,40 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (дд, 1=2,1, 9 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (д, 1=3 Гц, 1Н), 6,60-6,59 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,33-4,29 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,23-2,19 (м, 8Н), 2,43 (с, 3Η), 2,05-1,96 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н).
Получение дигидрохлорида Ν-( 1-(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксамидамида (157).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, соединение 150. После выделения соли ΗΙ осаждением (186,6 г) соль растворяют в этаноле. К раствору добавляют обработанную амберлитовую смолу (3,00 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают желтое масло. Вещество абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана). Соль дигидрохлорид получают с использованием процедуры, описанной в примере 40, соединение 151. Выход - 61,7 мг соединения 157 в виде желто-оранжевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-ё6) δ: 7,74-7,73 (д, 1=3, 9 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,46 -7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21-7,20 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,11-7,09 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,60-6,58 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,35-6,34 (д, 1=3 Гц, 3Η), 4,14-4,10 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,19-2,15 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,89-1,80 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,75 (с, 2Н), Е81-М8 т/ζ (%): 327 (М+, 100).
Пример 44. Получение дигидрохлорида М(1-(3-(метиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксимидамида (159)
Получение 1-(3-хлорпропил)-6-нитро-1Н-индола (148).
Процедура описана в примере 40 (выход 796,6 мг, превышает 100%).
Получение Н-метил-3-(6-нитро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-амина (158).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, с использованием метиламина в качестве нуклеофильного соединения. Продукт реакции очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (2,5-5% 2М раствора аммиака в метаноле, 97,5-95% дихлорметана). Выход 91,7 мг соединения 158 в виде темно-желтого масла (94,1%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,40-8,39 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,02-7,99 (дд, 1=2,1, 9 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42-7,41 (д, 1=3 Гц, 1Н), 6,60-6,59 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,59-2,54 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Η), 2,07-1,98 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н).
Получение дигидрохлорида Ν-( 1-(3 -(метиламино)пропил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (159).
Взаимодействие осуществляют так, как описано в примере 40, соединение 150. После выделения соли ΗΙ осаждением (121,9 г) соль растворяют в этаноле. К раствору добавляют обработанную амберлитовую смолу (3,00 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (15 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают желтое масло. Вещество абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана). Реакционную смесь превращают в соль гидрохлорид получают с использованием процедуры, описанной в примере 40 для соединения 151. Выход 87,2 мг соединения 159 в виде желто-оранжевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-ё6) δ: 7,74-7,73 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (д, 1=4,5, 1Н), 7,46-7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
- 81 013123
7,21-7,20 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,11-7,09 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,60-6,57 (дд, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,34-6,33 (д, 1=3 Гц, 2Н), 4,17-4,12 (т, 1=6, 9 Гц, 2Н), 2,46-2,41 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,87-1,83 (квинтет, 1=6,7 Гц, 2Н), Е81-М8 т/ζ (%): 327 (М+, 100).
Пример 45. Получение N-(2-бензил-1-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2карбоксамидамида (164)
162 163 164
Получение соединения 160.
6-Нитроиндол (6) (1,0 г, 6,167 ммоль) подвергают обработке, описанной в 0гдашс 8уи1йекй. Со11. Уо1.6, р.104, и сырой продукт реакции суспендируют в кипящем гексане, фильтруют и сушат, и получают соединение 160.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,29 (м, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=1,9, 8,8), 7,68 (д, 1Н, 1=8,5), 7,41 (д, 1Н, 1=3,1), 7,31 (м, 3Н), 7,13, (м, 2Н), 6,65 (д, 1Н, 1=3,0), 5,40 (с, 2Н), М8(Е81+): 253 (М+1, 100%).
Получение соединения 161.
Раствор 1-бензил-6-нитро-1Н-индола (соединение 160, 0,5 г, 1,982 ммоль) обрабатывают полифосфорной кислотой, как описано в 8уи1йе1ю Соттишсабоик, 27(12), 2033-2039 (1997), сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 2:8) и получают соединение 161 (115 мг, 23,0%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,25-8,10 (2жм, 2Н), 7,99 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,9), 7,56 (д, 1Н, 1=8,7), 7,45-7,12 (м, 5Н), 6,44 (д, 1Н, 1=1,6), 4,19 (с, 2Н), М8 (Е81+): 253 (М+1, 100%).
Получение соединения 162.
2-Бензил-6-нитро-1Н-индол (соединение 161, 110 мг, 0,436 ммоль), гидрохлорид 2-(2-хлорэтил)-1метилпирролидина (88,3 мг, 0,479 ммоль) и измельченный в порошок карбонат калия (180,8 мг, 1,308 ммоль) помещают в продуваемую аргоном колбу. Добавляют ДМФА (5 мл, А1бпсй, киге кеа1™) и смесь греют при 65°С на масляной бане в течение 20 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (10 мл) и этилацетатом (25 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяют, промывают рассолом (2x10 мл) и сушат над сульфатом магния. Образец фильтруют, концентрируют и полученный сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-15-мл порциями системы растворителей (2,5% 2М N4^ в метаноле/95% дихлорметана) и получают желтый остаток 162 (47 мг, выход 29,7%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 8,25 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н, 1=1,9, 8,8), 7,55 (д, 1Н, 1=8,7), 7,37-7,17 (м, 5Н), 6,36 (с, 1Н), 4,19 (д, 2Н, 1=3,4), 4,12 (м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 2,01-1,85 (м, 2Н), 1,84-1,66 (м, 2Н), 1,63-1,40 (м, 3Н); М8 (Е81+): 274,5 (М+1, 100%).
Получение соединения 164.
2-Бензил-1-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)-6-нитро-1Н-индол (соединение 162, 40 мг, 0,110 ммоль) растворяют в безводном этаноле (5 мл) в сухой продуваемой аргоном колбе. Быстро добавляют 10 мас.% палладий на активированном угле (11,7 мг, 0,011 ммоль) и атмосферу в колбе откачивают вакуумным насосом и заменяют на водород из баллона. Атмосферу откачивают из колбы и заменяют водородом еще дважды, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 3 часа тонкослойная хроматорафия в системе растворителей (5% 2М N4^ в метаноле/95% дихлорметана) показывает полную конверсию в соединение 163 2-бензил-1-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-1Н-индол-6-амин, которое используют без выделения. Смесь фильтруют через слой целита для удаления нерастворимых веществ, слой промывают безводным этанолом (5 мл) и этанольный раствор амина 163 загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (40,8 мг, 0,143 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Добавляют дополнительное количество гидроиодида метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,3 экв.) и перемешивание продолжают еще в течение 18 ч. Добавляют еще одну порцию гидроиодида метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (0,3 экв.) и перемешивание продолжают еще в течение 18 ч, после чего смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 2,5% 2М NН3 в метаноле/97,5% дихлорметана до 5% 2М NН3 в метаноле/95% дихлорметана),
- 82 013123 и получают желтое масло - соединение 164 (38 мг, выход 78,0%);
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,72 (д, 1Н, 1=3,2), 7,59 (д, 1Н, 1=4,7), 7,38 (д, 1Н, 1=8,1), 7,35-7,20 (м, 5Н), 7,09 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,56 (д, 1Н, 1=7,4), 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,96 (т, 2Н, 1=7,9), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Η), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,69-1,51 (м, 3Η), 1,45-1,35 (м, 2Н); Μδ (ΕδΙ+): 443 (М+1, 70%), 219 (100%).
Пример 46. Получение М(1-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (168)
Получение соединения 165.
К гидриду натрия (0,987 г, 24,68 ммоль) в 100-мл продуваемой аргоном колбе, снабженной стержнем для перемешивания, в атмосфере аргона добавляют безводный ДМФА (10 мл) и смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Постепенно к смеси NаΗ добавляют раствор 6-нитроиндола (6) (1,00 г, 6,17 ммоль) в ДМФА (10 мл), по завершении добавления ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~5 мин. В другую высушенную в сушильном шкафу продуваемую аргоном колбу, снабженную стержнем для перемешивания, загружают 1-хлор-4-иодбутан (2,26 мл, 18,51 ммоль) и ДМФА (10 мл). Раствор индола добавляют через канюлю в раствор хлорбутана в течение 10 мин и смесь перемешивают при КТ. Через 20 мин реакционную смесь помещают на ледяную баню и гасят реакцию рассолом (10 мл). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой и переносят в делительную воронку. Органический слой отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют ΕΐΟΑ^ Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневое масло. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле (20% этилацетата/80% гексана) и получают соединение 165 (1,52 г, 97,6%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,57 (д, 1Н, 1= 1,8), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н, 1=3,0), 7,75-7,72 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н, 1=3,0), 4,39 (т, 2Н, 1=7,0), 3,66 (т, 2Н, 1=6,6), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н); Μδ (ΕδΙ+): 253 (М+1, 100%).
Получение соединения 166.
В высушенную, как описано выше, продуваемую аргоном 50-мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания и обратным холодильником, загружают 1Н-имидазол (0,673 г, 9,893 ммоль), иодид калия (1,642 г, 9,893 ммоль) и карбонат калия (1,367 г, 9,893 ммоль) в виде твердых веществ. В колбу загружают 1-(4-хлорбутил)-6-нитро-1Н-индол (соединение 165, 0,250 г, 0,989 ммоль) в виде раствора в ацетонитриле (5 мл), и начинают перемешивание. Смесь греют при 50°С в течение 16 ч и затем кипятят с обратным холодильником течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (10 мл) и фильтруют через слой целита. Слой дополнительно промывают дихлорметаном, раствор концентрируют и получают сырое желтое твердое вещество. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы растворителей (5% 2М ΝΗ3 в метаноле/95% дихлорметана) и получают желтый остаток соединения 166 (182 мг, выход 64,7%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,54 (д, 1Н, 1=1,5), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н, 1=3,0), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н, 1=3,0), 4,35 (т, 2Н, 1=6,4), 3,97 (т, 2Н, 1=6,4), 1,76-1,61 (м, 4Н); Μδ (ΕδΙ+): 307 (М+№, 100%).
Получение соединения 168.
1-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)бутил)-6-нитро-1Н-индол (соединение 166, 145 мг, 0,510 ммоль) растворяют в безводном этаноле (7 мл) в сухой продуваемой аргоном колбе. Быстро добавляют 10 мас.% палладий на активированном угле (54,2 мг, 0,051 ммоль) и атмосферу в колбе откачивают вакуумным насосом и заменяют на водород из баллона. Атмосферу откачивают из колбы и заменяют водородом еще дважды, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 3 ч тонкослойная хро
- 83 013123 маторафия в системе растворителей (10% 2М NН3 в метаноле/90% дихлорметана) показывает полную конверсию в соединение 167 1-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н-индол-6-амин, которое используют без выделения. Смесь фильтруют через слой целита для удаления нерастворимых веществ, слой промывают безводным этанолом (7 мл) и этанольный раствор амина 167 загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (189,1 мг, 0,663 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при температуре окружающей среды в течение 20 ч, после чего раствор разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), что приводит к образованию липкого твердого вещества, которое не выделяется фильтрацией. В результате продукт смывают с воронки метанолом, объединяют с фильтратом, растворители выпаривают, и остается сырой остаток. Остаток обрабатывают Н20 и этилацетатом и добавляют 3М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку и органический слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (2,5% 2М NН3 в метаноле/97,5% дихлорметана) и получают желтое твердое вещество соединение 168 (101 мг, выход 54,5%);
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,74 (д, 1Н, 1= 3,0), 7,60 (д, 1Н, 1=5,2), 7,56 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, 1=8,3), 7,21 (д, 1Н, 1=3,0), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, 1=8,0), 6,42-6,30 (ушир., 2xм, 3Н), 4,174,06 (м, 2Н), 3,99-3,92 (м, 2Н), 1,75-1,58 (м, 4Н); М8 (Е8!+): 364 (М+1, 100%).
Пример 47. Получение N-(1-(4-(диметиламино)бутил)-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (171)
Получение соединения 165. 1-(4-Хлорбутил)-6-нитро-1Н-индол.
Полные подробности эксперимента и спектральные данные см., пожалуйста, в примере 46. Получение соединения 169.
В высушенную в сушильном шкафу продуваемую аргоном 50-мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания и обратным холодильником, загружают гидрохлорид диметиламина (0,806 г, 9,893 ммоль), иодид калия (1,642 г, 9,893 ммоль) и карбонат калия (1,367 г, 9,893 ммоль) в виде твердых веществ. В колбу загружают 1-(4-хлорбутил)-6-нитро-1Н-индол (соединение 165, 0,250 г, 0,989 ммоль) в виде раствора в ацетонитриле (5 мл) и начинают перемешивание. Смесь греют при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 3-4 мл безводного ацетонитрила из-за потери некоторого количества растворителя и затем кипятят с обратным холодильником течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение уикэнда. После протекания реакции в общей сложности в течение 88 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и фильтруют через слой целита. Слой дополнительно промывают дихлорметаном, раствор концентрируют и получают сырое желтое твердое вещество. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы растворителей (от 5% 2М NН3 в метаноле/95% дихлорметана до 10% 2М NН3 в метаноле/90% дихлорметана) и получают 2 продукта, основной из которых в виде желтого масла представляет собой соединение 169 (100 мг, выход 38,8%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,54 (д, 1Н, 1=1,5), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=3,0), 7,74-7,71 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н, 1=3,0), 4,34 (т, 2Н, 1=7,1), 2,18 (т, 2Н, 1=7,0), 2,06 (с, 6Н), 1,78 (квинтет, 2Н, 1=7,5), 1,36 (квинтет, 2Н, 1=7,5); М8 (Е8Н·): 262 (М+1, 100%).
Получение соединения 171.
N,N-Диметил-1-(4-(6-нитро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-амин (соединение 169, 88 мг, 0,337 ммоль) растворяют в безводном этаноле (5 мл) в сухой продуваемой аргоном колбе. Быстро добавляют 10 мас.% палладий на активированном угле (35,8 мг, 0,033 ммоль) и атмосферу в колбе откачивают вакуумным насосом и заменяют на водород из баллона. Атмосферу откачивают из колбы и заменяют водородом еще
- 84 013123 дважды и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 3 ч тонкослойная хроматорафия в системе растворителей (10% 2М Ν^ в метаноле/90% дихлорметана) показывает полную конверсию в соединение 170 1-(4-(диметиламино)бутил)-1Н-индол-6-амин, которое используют без выделения. Смесь фильтруют через слой целита для удаления нерастворимых веществ, слой промывают безводным этанолом (5 мл) и этанольный раствор амина 170 загружают в небольшую колбу, продуваемую аргоном, снабженную стержнем для магнитной мешалки. В колбу добавляют гидроиодид метилового эфира тиофен-2-карбоксимидотиовой кислоты (124,9 мг, 0,438 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при температуре окружающей среды в течение 20 ч, после чего раствор разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), что приводит к образованию липкого твердого вещества, которое не выделяется фильтрацией. В результате продукт смывают с воронки метанолом, объединяют с фильтратом, растворители выпаривают, и остается сырой остаток. Остаток обрабатывают Н2О и этилацетатом, и добавляют 3М раствор гидроксида натрия для доведения рН до 9. Смесь переносят в делительную воронку, и органический слой собирают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (5% 2М Ν^ в метаноле/95% дихлорметана) и получают желтое масло соединение 171 (102 мг, выход 89,0%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,73 (д, 1Н, 1=3,4), 7,60 (д, 1Н, 1=5,1), 7,45 (д, 1Н, 1=8,2), 7,22 (д, 1Н, 1=3,0), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н, 1=8,2), 6,39-6,28 (ушир., 2xм, 3Н), 4,10 (т, 2Н, 1=6,9), 2,16 (т, 2Н, 1=7,0), 2,05 (с, 6Н), 1,73 (квинтет, 2Н, 1=7,5), 1,37 (квинтет, 2Н, 1=7,5); М8(Е81+): 341 (М+1, 100%).
Пример 48. Получение дигидрохлорида №[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2карбоксамидина (173)
149 172 173
1-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-нитро-1Н-индол (149).
Подробности эксперимента см., пожалуйста, в примере 40.
Соль дигидрохлорид №[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидина (173). Раствор соединения 149 (0,25 г, 0,864 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают Ра-С (0,025 г), продувают газом водородом и перемешивают в течение ночи (15 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x20 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидробромидом бензилового эфира тиофен-3карбоксимидотиовой кислоты (0,54 г, 1,728 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗСΟз:СΗ2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№28О4). Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (2М Ν^ в метаноле: СН2С12, 5:95), и получают соединение 172 в виде свободного основания.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,19 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,30 (ушир.с, 4Н), 3,56 (т, 4Н, 1=4,5 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,05 (ушир.с, 2Н), 6,34 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,57 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,54 (дд, 1Н, 3=2,1, 4,8 Гц), 7,63 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=1,2, 3,0 Гц); Е81-М8 (т/ζ, %): 369 (М+, 100). Раствор полученного выше свободного основания в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (2,6 мл, 2,592 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, сырой продукт реакции перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 172 (0,287 г, 75%) в виде твердого вещества, т.пл. 105-108°С.
Пример 49. Получение дигидрохлорида №[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]фуран-2карбоксамидина (175)
1-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-нитро-1Н-индол (149).
Подробности эксперимента смотреть в примере 40.
- 85 013123
Соль дигидрохлорид N-[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-6-ил]фуран-2-карбоксамидина (173). Раствор соединения 149 (0,25 г, 0,864 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают Рй-С (0,025 г), продувают газом водородом и перемешивают в течение ночи (15 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x20 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидробромидом бензилфуран-2-карбимидотиоата (0,51 г, 1,728 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗС03: СН2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют, и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают и сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М ПН3 в метаноле: СН2С12, 5:95), и получают соединение 174 в виде свободного основания. Пена;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,19 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,30 (ушир.с, 4Н), 3,56 (т, 4Н, 1=4,2 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,00-6,20 (м, 2Н), 6,33 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,55-6,62 (м, 2Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,09 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,78 (ушир.с, 1Н); Е81-М8 (т/ζ, %): 353 (М+, 100).
Раствор полученного выше свободного основания в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (2,6 мл, 2,592 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 175 (0,262 г, 71%) в виде твердого вещества, т.пл. 87-90°С.
Пример 50. Получение дигидрохлорида N-[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Η-индол-6-ил]фуран-3карбоксамидина (177)
1-(3-Морфолин-4-илпропил)-6-нитро-1Н-индол (149).
Подробности эксперимента смотрите в примере 40.
Соль дигидрохлорид N-[1-(3-морфолин-4-илпропил)-1Η-индол-6-ил]фуран-3-карбоксамидина (177).
Раствор соединения 149 (0,25 г, 0,864 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) обрабатывают Рй-С (0,025 г), продувают газом водородом и перемешивают в течение ночи (15 ч) в атм. водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают сухим этанолом (2x20 мл). Объединенный этанольный слой обрабатывают гидробромидом бензилфуран-3-карбимидотиоата (0,51 г, 1,728 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и продукт реакции высаживают эфиром (100 мл). Твердое вещество растворяют в смеси насыщ. раств. NаΗС03:СΗ2С12 (50 мл, 1:1). Орг. слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединенный СН2С12 слой промывают рассолом (20 мл) и сушат (№2804). Растворитель выпаривают, сырое вещество очищают колоночной хроматографией (2М №Н3 в метаноле :СН2С12, 5:95) и получают соединение 176 в виде свободного основания. Пена;
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,85-1,91 (м, 2Н), 2,19 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,30 (ушир.с, 4Н), 3,56 (т, 4Н, 1=4,2 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 6,00-6,07 (м, 2Н), 6,34 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,56 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,90-6,92 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,70 (ушир.с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н); Е81-М8 (т/ζ, %): 353 (М+, 100).
Раствор полученного выше свободного основания в метаноле (5 мл) обрабатывают 1 н НС1 в эфире (2,6 мл, 2,5 92 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, сырое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира и получают соединение 177 (0,286 г, 78%) в виде твердого вещества, т.пл. 95-98°С.
- 86 013123
Пример 51. Получение гидрохлорида №(3-(3-морфолинопропил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2карбоксимидамида (181)
Получение 3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-И-морфолинпропанамида (178).
В продуваемый аргоном сосуд со стержнем для магнитной мешалки загружают 5-броминдол-3пропионовую кислоту (52) (542 мг, 2,02 ммоль), гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида (426 мг, 2,22 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (273 мг, 2,02 ммоль). Добавляют безводный ДМФА (5 мл), затем морфолин (0,18 мл, 2,06 ммоль) и триэтиламин (0,65 мл, 4,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 21,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Реакционную смесь переносят в делительную воронку и продукт реакции экстрагируют в органический слой. Водную фазу еще дважды экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают коричневое масло. Дополнительная сушка в высоком вакууме дает бледно-оранжевое твердое вещество - соединение 178. Выход оранжевого твердого вещества 541 мг (79,4%).
'|| ЯМР (ДМСО) δ: 11,00 (ушир.с, Ν№), 7,68-7,67 (д, 1Н, 1=1,5), 7,31-7,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,72-7,14 (тд, 2Н, 1=1,8, 8,4 Гц), 2,93-2,81 (м, 8Н), 2,64-2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
Получение 4-(3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)пропил)морфолина (179).
В продуваемый аргоном сосуд со стержнем для магнитной мешалки, содержащий соединение 178 (518 мг, 1,54 ммоль), добавляют алюмогидрид лития (146 мг, 3,84 ммоль), а затем безводный тетрагидрофуран (15 мл). Сосуд помещают в металлический нагревательный блок и нагревают до температуры образования флегмы. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 21 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакцию в охлажденной смеси последовательно гасят водой (0,15 мл), 3 н раствором гидроксида натрия (0,25 мл) и водой (0,45 мл). Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления нерастворимого твердого вещества, бледно-желтый фильтрат концентрируют и получают бледно-желтое масло. Сушка в высоком вакууме дает бледно-желтое твердое вещество - соединение 179. Выход бледно-желтого твердого вещества 407 мг (82%).
'|| ЯМР (спс13) δ: 7,99 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,76-3,73 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,77-2,72 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,46-2,39 (м, 6Н), 1,94-1,91 (м, 2Н).
Получение 3-(3-морфолинопропил)-1Н-индол-5-амина (180).
В продуваемый аргоном сосуд, снабженный стержнем для магнитной мешалки, загружают раствор соединения 179 (407 мг, 1,26 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл). Оранжевый раствор обрабатывают твердым Рб2(бЬа)3 (58 мг, 0,063 ммоль), что приводит к образованию темно-красной реакционной смеси. Добавляют раствор три-трет-бутилфосфина (10%, 0,37 мл, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (3,78 мл, 3,78 ммоль) и желто-коричневый раствор помещают в металлический нагревательный блок и нагревают до температуры образования флегмы. Реакционную смесь перемешивают при такой температуре в течение 16 ч. ТСХ (10% 2М раствора аммиака в метаноле, 90% дихлорметана) показывает, что все исходное вещество прореагировало. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят реакцию 1М соляной кислотой (15 мл). Кислую реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х10 мл). Водную фазу подщелачивают 3 н раствором гидроксида натрия (8 мл) и обрабатывают этилацетатом (3х10 мл). Органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и обрабатывают углем. Фильтрация через целит, концентрирование и последующая сушка в высоком вакууме дают темно-желтое масло. Очистку продукта реакции осуществляют с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% 2М раствора аммиака в метаноле, 95-90% дихлорметана). Выход 102 мг коричневого масла, соединение 180 (31,2%).
'|| ЯМР (спс13) δ: 7,72 (ушир.с, Ν№), 7,17-7,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,92-6,89 (дд, 2Н, 1=2,1, 4,5 Гц), 6,67-6,64 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 3,77-3,74 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,74-2,69 (т, 1=7,5, 2Н), 2,49-2,43 (м, 6Н), 1,971,89 (м, 2Н).
- 87 013123
Получение гидрохлорида №(3-(3-морфолинопропил)-1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксимидамида (181).
В продуваемый аргоном сосуд, снабженный стержнем для магнитной мешалки, загружают раствор 180 (28 мг, 0,108 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл). Добавляют в один прием гидроиодид метилтиофен-2-карбимидотиоата (62 мг, 0,217 ммоль) в виде желтого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакция завершается по ТСХ (10% 2М раствора аммиака в метаноле, 90% дихлорметана). Реакционную смесь разбавляют эфиром (15 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией под вакуумом. Осадок промывают эфиром (10 мл). Продукт реакции собирают, промывая фильтр метанолом (10 мл) и собирая фильтрат. Фильтрат возвращают в реакционный сосуд и добавляют Э0^БХ-66 (3 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и получают коричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (10 мл) и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Органическую фазу обрабатывают рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат обрабатывают 1М раствором хлороводорода в эфире (3 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют в роторном испарителе и затем сушат на линии высокого вакуума. Полученное желтое твердое вещество сушат на горячей вакуумной линии. Выход 45 мг желтого твердого вещества, соединение 181 (96%).
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,91 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,42-7,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,29-7,25 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,92-6,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,58 (с, 4Н), 2,72-2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,38 (м, 6Н), 1,83-1,78 (м, 2Н), Μ8(Ε8Ι+): 369 (МН+, 100%).
Анализы ингибирования N08 ΐη νϊίΐΌ
Обнаружено, что соединения формулы Ι по настоящему изобретению проявляют селективное ингибирование нейронной изоформы N08(πN08). Соединения могут быть проверены специалистом в данной области техники на их эффективность при преимущественном ингибировании ιιΝ08 по сравнению с 1Ν08 и/или еN08, например, с использованием способов, описанных в данном описании ниже в примерах 11 а и 11Ь.
Пример 52а. Анализ ферментов Γ1Ν08 (крысиной), еN08(бычьей) и 1Ν08 (мышиной)
Изоформы Ν08, используемые в данном примере, представляют собой рекомбинантные ферменты, экспрессированные в Е. сой. Крысиную Γ1Ν08 экспрессируют и очищают, как описано ранее (Котап е! а1., Ргос. №11. Асай. 8сг И8А, 92: 8428-8432, 1995). Бычью изоформу еN08 изолируют так, как сообщается в литературе ^айазек е! а1., Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Сотгаип., 219: 259-365, 1996), и мышиную макрофаговую 1Ν08 экспрессируют и изолируют согласно процедуре Иеуе1 е! а1. (1. Вю1. Сйет., 266: 2278922791, 1991). Величины Ιί.'50 и процент ингибирования Ν08 соединениями по изобретению определяют в начальных условиях изменения скорости с помощью анализа с захватом гемоглобина, как описано ранее (№\ό1 апй Μа^^е!1а, Μе1йойз Εηζуто1., 133: 250-258, 1994). В данном анализе оксид азота реагирует с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина, который детектируют при 401 нм (е = 19700 М-1 см-1) на спектрофотометре Регкш^тег ЬатЬйа 10, УФ/вид. свет. Анализы осуществляют с использованием различных концентраций испытываемых соединений. Смеси для анализов для Γ1Ν08 или еN08 содержат 10 мМ Ь-аргинина, 1,6 мМ СаС12, 11,6 мг/мл калмодулина, 100 мМ NΑ^РΗ, 6,5 мМ ВН4 и 3 мМ оксигемоглобина в 100 мМ Иерез (ρΗ 7,5). Смеси для анализов для 1Ν08 содержат 10 мМ Ь-аргинина, 100 мМ НАОРИ 6,5 мМ ВН4 и 3 мМ оксигемоглобина в 100 мМ Через (ρΗ 7,5). Все анализы проводят в конечном объеме 600 мкл и инициируют ферментом. Результаты для примеров соединений по изобретению приводятся в табл. 2а. Такие результаты показывают селективность соединений по изобретению в отношении ингибирования ιιΝ08.
Таблица 2а. Селективное ингибирование Ν08 соединениями по изобретению
Соединение Крысиная ηΝΟ3 (мкМ) Мышиная ΪΝΟ3 (мкМ) Бычья еНОЗ (мкМ)
4 29, 6 46, 9 164
5 57,6 - 643
9 9,4 29,2
12 3,8 109 211
15 2,3 56 51,1
18 3,3 43,5 248
24 3,7 213,3 103
27 14,6 159,2 >300
32 4,1 67,2 6,2
Пример 52Ь. Анализ ферментов 11Ν08 (человека), еNΟ8(человека) и 1Ν08 (человека)
Рекомбинантные человеческую индуцируемую Ν08(ίΝ08), человеческую эндотелиальную конститутивную Ν08ΠΝ08) или человеческую нейронную конститутивную N08(πN08) получают в инфицированных бакуловирусом клетках 8ί9 (Α^ΕXI8). В радиометрическом методе активность синтазы Ν0 определяют, измеряя конверсию [3Н]Ь-аргинина в [3Н]Ь-цитрулин. Для того чтобы определить 1Ν08, 10 мкл фермента добавляют к 100 мкл 100 мМ ΗΕРΕ8, рН 7,4, содержащей 1 мМ СаС12, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ дитиотреитола, 1 мкМ ΡΜΝ, 1 мкМ РАО, 10 мкМ тетрагидробиоптерина, 120 мкМ КАОРЧ и 100 мкМ
- 88 013123
СаМ. Для того чтобы определить еNΟ8 или ηNΟ8, 10 мкл фермента добавляют к 100 мкл 40 мМ НЕРЕ8, рН=7,4, содержащей 2,4 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 1 мг/мл В8А, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ дитиотреитола, 1 мкМ РМХ 1 мкМ РАО, 10 мкМ тетрагидробиоптерина, 1 мкМ NΑ^ΡΗ и 1,2 мкМ СаМ.
Для того, чтобы измерить ингибирование фермента, 15 мкл раствора испытываемого соединения добавляют к раствору для анализа фермента с временем последующей предварительной инкубации 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициируют добавлением 20 мкл Ь-аргинина, содержащего 0,25 мкКи [3Н]-аргинина/мл и 24 мкМ Ь-аргинина. Общий объем реакционной смеси в каждой лунке 150 мкл. Реакции осуществляют при 37°С в течение 45 мин. Реакцию прекращают, добавляя 20 мкл охлажденного на льду буфера, содержащего 100 мМ НЕРЕ8, 3 мМ ЕСТА, 3 мМ ЭДТК, рН = 5,5. [3Н]ЬЦитрулин отделяют Ь0\УЕХ (ионообменная смола Ь0\УЕХ 50 X 8-400, 81СМА) и удаляют Ь0\УЕХ вращением в центрифуге при 12000 д в течение 10 мин. Добавляют 70 мкл аликвоту супернатанта к 100 мкл сцинтилляционной жидкости и проводят подсчет для образцов в жидкостном сцинтилляционном счетчике (1450 МюгоЬе1а Ле1, \Уа11ас). Специфическая активность N08 приводится как разность между активностью, извлеченной из испытываемого раствора, и активностью, наблюдаемой в контрольном образце, содержащем 240 мМ ингибитора БГОММА. Все анализы осуществляют, по меньшей мере, дважды. Стандартные отклонения составляют 10% или менее. Результаты для примеров соединений по изобретению приводятся в табл. 2Ь. Такие результаты снова показывают селективность соединений по изобретению в отношении ингибирования 1^08.
Таблица 2Ь. Селективное ингибирование N08 соединениями по изобретению
Соединение Человеческая ηΝ05 (мкМ) Человеческая ίΝΟ3 (мкМ) Человеческая еИО5 (мкМ)
12 1,2 60 15
18 2,6 12 26
27 12 320 >100
32 ( + ) 0,32 72,8 16
32(-) 0,2 72,6 24
37 0,49 21 3,8
Исследования нейрозащиты
Нейротоксичное действие глутамата через активацию рецепторов NМ^Α и приток Са2+ вносит вклад в разрушение нейронов при некоторых неврологических заболеваниях (Ско1, I. №игоЬю1., 23: 1261, 1992; Этд1екше е1 а1., Тгепкк Ркагшасо1. 8сЕ, 11: 334-338, 1990; Ме1кгиш апк СаПктайе, Тгепкк Ркагшасо1. 8сЕ, 11: 379-387, 1990). Таким образом, соединения, которые предотвращают гибель клеток, связанную с активацией рецепторов NМ^Α, или непосредственно через антагонизм к NМ^Α (примеры 12-15), или косвенно через блокирование синтеза N0, опосредуемого NМ^Α, являются кандидатами в нейрозащитные средства для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Пример 53. Нейрозащита корковых клеток крысы от стимуляции NМ^Α
Согласно процедуре, описанной ранее (ТгешЬ1ау е1 а1., I. №игокс1., 20(19): 7183-92, 2000), испытываемые соединения добавляют для 60-минутной предварительной инкубации к культурам корковых нейронов крысы, на которые затем воздействуют в течение 30 мин 25 мкМ NМ^Α в буфере. Через 24 ч культуры обрабатывают иодидом пропидия, и определяют % гибели клеток и сравнивают с контрольными клетками. Как видно на фиг. 1, соединения 9, 12 и 18 защищают нейроны от гибели после стимуляции NМ^Α, что указывает на их эффективность как нейрозащитных средств.
Пример 54. Нейрозащита гиппокампных срезов крысы после кислород-глюкозной депривации (0СЬ)
С учетом того, что во время удара, ишемии и травмы головной мозг лишается кислорода и питательных веществ, 0СЭ представляет более физиологическийинсульт для корковых культур и, таким образом, является релевантной моделью нейрозащиты. Нейронные культуры подвергают 90-минутной гипоксии в безглюкозном буфере с соединением 9, 12 или 18 или без него. Используют 60-минутный период предварительной инкубации с соединением 12 в культурах, обрабатываемых таким соединением. Через 24 ч используют иодид пропидия для определения гибели клеток. Как видно на фиг. 2, соединение 12 в концентрации 25 мкМ защищает нейроны от 90-минутного 0СО-инсульта, что указывает на его эффективность как нейрозащитного средства.
Пример 55. Действие соединения 12 на индуцированный NМ^Α приток Са2+
Для того чтобы измерить внутриклеточные концентрации [Са2+] в нейронных культурах, клетки нагружают флуоресцентным Са2+-чувствительным красителем Р1ио-4РР. Флуоресценцию считывают на планшет-ридере до и после 15-минутного применения NМ^Α (25 мкМ). NМ^Α индуцирует быстрое транзиторное повышение [Са2+]1. Как видно на фиг. 3, соединение 12 вызывает зависящее от дозы (10-15 мкМ) ингибирование индуцированного NМ^Α притока Са2+, что указывает на его эффективность как антагониста NМ^Α и как нейрозащитного средства.
Пример 56. Действие соединения 12 на индуцированные NМ^Α токи в цельных клетках корковых нейронов крысы
Исследование действия соединения 12 на индуцированные NМ^Α токи в цельных клетках корковых нейронов крысы осуществляют согласно процедурам, описанным в литературе (Меа1шд е1 а1., I.
- 89 013123
Ркагтасо1. Ехр. Ткег., 2001, 297(3), 906-14). Как видно на фиг. 4, соединение 12 эффективно блокирует индуцируемые NМ^А токи в цельных клетках корковых нейронов крысы в зависимости от дозы, что показывает его эффективность как антагониста NМ^А и как нейрозащитного средства.
Пример 57. Действие ингибиторов NО8 на вызываемое формалином облизывание лап у мышей
Индуцируемые формалином гипералгезия и воспаление. На экспериментальной модели длительной воспалительной ноцицепции, связанной с длительными внутриклеточными изменениями ноцицептивного процессинга на уровне спинного мозга, мышей или крыс подвергают субплантарной инъекции формалина в лапу (Скартап е! а1., Вгат Век., 697: 258-262, 1995; Ме11ег ηπά СеЬкаЛ, Рат, 52: 127-136, 1993). Существует две фазы спонтанного ноцицептивного поведения. Первая фаза (фаза Ι) длится примерно 5 мин, после чего следует вторая фаза (фаза ΙΙ), длящаяся приблизительно 40 мин, характеризующаяся постоянным подергиванием или облизыванием инъецированной лапы (Ей е! а1., №игокс1епсе, 101(4): 11271135, 2000). Более длительные периоды после инъекции формалина приводят к развитию аллодинии и гипералгезии (1-4 недели). Ранее показано, что 7-ΝΙ обнаруживает антиноцицептивную активность на мышах без повышения кровяного давления (Мооге е! а1., Вг. 1. Ркагтасо1., 102: 198-202, 1992). Таким образом, соединения, обладающие активностью ингибирования ηNО8, должны быть эффективными для лечения боли при воспалении и невропатической боли - симптомов аллодинии и гипералгезии, являющихся результатами воспаления.
Испытываемые соединения, включая соединение 12 и 7-ΝΙ, растворяют в смеси 1% ДМСО/2% твина 80/0,9% №С1. Самцов или самок мышей, полученных от 1СВ, массой 23 ± 2 г, помещают в садки АРЕС® и выдерживают в среде с регулируемой температурой (22-24°С) и влажностью (60-80%) с 12-час циклами чередования освещение-темнота в течение 1 недели до использования. Обеспечивают свободный доступ к стандартному лабораторному корму и водопроводной воде. Испытываемые вещества вводят внутрибрюшнинно 6 группам по 5 мышей, полученных от 1СВ, массой 23 ± 2 г, за 30 мин до субплантарной инъекции формалина (0,02 мл, 1%). Уменьшение времени облизывания задней лапы, вызываемого формалином, регистрируют на протяжении следующих 20-30 мин (фаза II). Как видно на фиг. 5, введение как соединения 12, так и 7-ΝΙ приводит к уменьшению частоты облизывания лапы у подопытных мышей, что указывает на эффективность данного соединения в качестве средства лечения боли.
Пример 58. Нейрозащитное действие соединения формулы 12 на мышиной модели травматического повреждения головного мозга (ТВ1)
Испытание с травматическим повреждением головного мозга
Самцам мышей 8^ίκκ (1ГГа С^еάо, Франция) массой 21-24 г перед экспериментом дают воду и корм аά ΙΙΝάιιιη. Модель травматического повреждения головного мозга (ТВ1), используемая в эксперименте, близка к модели травмы головы, описанной На11 (1. №игокигд., 62: 882-887, 1985), и модифицирована согласно Мекепде (1. №иго!гаита, 13: 209-214, 1996). Мышей берут за кожу на шее со стороны спины и помещают голову под травматический аппарат, причем подбородок плотно опирается на основание аппарата. Затем массу повреждения освобождают для свободного падения для удара, причем регулятор остается поверх головы. Массу 50 г бросают с высоты 24 см, что приводит к повреждению с ударом 1200 г/см. Повреждение сразу же вызывает потерю сознания, что подтверждается утратой рефлекса выпрямления и утратой любого болевого рефлекса. Потеря сознания длится 2-5 мин. В первые секунды после травмы погибает 20-30% мышей. Отсроченной смертности или прострации среди выживших мышей не имеется, причем подопытные животные пьют воду и едят корм схоже с контрольными животными.
Оценка неврологических расстройств
Неврологические проверки осуществляют слепым методом через 1, 4 и 24 ч после ТВ1 на нетравмированных мышах, обработанных соединением 12, контрольных мышах, обработанных одним носителем, и травмированных мышах, обработанных соединением 12. Сенсорно-двигательный статус оценивают вслепую испытанием на захват и испытанием со шпагатом, как описано в Холл, (1. №игокигд., 62: 882887, 1985). Каждую мышь берут за хвост и помещают на натянутый шпагат длиной 60 см, подвешенный между двумя вертикальными стойками высотой 40 см, над столом с мягкой обивкой. Оценку захвата определяют как длительность периода (в секундах), во время которого мышь остается на шпагате какимлибо образом, который ограничивается 30 с. В испытании на шпагате с оценками от 0 (совсем плохо) до 5 (нормально) оценивают путь, когда мышь может висеть и двигаться по шпагату, приняты следующие оценочные критерии: 0 - мышь падает в течение 30-секундного периода оценки; 1 - мышь висит на шпагате в течение 30-секундного периода оценки с использованием только одной лапы; 2 - мышь висит на шпагате с использованием четырех лап по меньшей мере 5 с; 3 - мышь висит на шпагате с использованием четырех лап и хвоста по меньшей мере 5 с; 4 - мышь висит на шпагате с использованием четырех лап и хвоста и передвигается по меньшей мере 5 с и 5 - мышь достигает одной из вертикальных стоек во время 30-секундного периода оценки.
Через час после ТВ1 не наблюдают существенного улучшения в оценке со шпагатом (фиг. 6, табл. 3) или в оценках по Холлу (фиг. 7, табл. 4) у контрольных мышей или обработанных мышей. Однако через 4 ч после ТВ1 имеется существенное улучшение в оценках со шпагатом (фиг. 8, табл. 5) для группы, обработанной 3 и 6 мг/кг, и в оценке захвата для группы, обработанной 3 мг/кг, с тенденцией к улучшению
- 90 013123 в группе, обработанной 6 мг/кг (фиг. 9, табл. 6). Существенное улучшение в оценке по Холлу наблюдают для группы, обработанной 6 мг/кг, через 4 ч после ТВI (фиг. 10, табл. 7). Несущественную тенденцию к улучшению наблюдают через 24 ч в оценках со шпагатом, захвата и по Холлу для обработанных групп относительно контроля после однократной подкожно дозы соединения 12. Такие результаты указывают на нейрозащитное действие соединения 12 после травматического повреждения головного мозга.
Температура тела и потеря массы. Температуру тела и потерю массы регистрируют для травмированных мышей, для обработанных травмированных мышей и контрольных мышей через 1, 4 и 24 ч после повреждения. Через один час после ТВI отмечают существенное снижение температуры тела у травмированных мышей без различия в температуре между обоработанными и контрольными мышами (фиг. 11, табл. 8). Через 4 ч после ТВI у необработанных животных имеется существенное повышение температуры тела до 37,1, в то время как средняя температура тела у обработанных мышей схожа с температурой у нетравмированных мышей (фиг. 12, табл. 9). Через 24 ч травмированные контрольные мыши и мыши, обработанные низкой дозой (1 мг/кг), имеют более низкую температуру тела, чем нетравмированные мыши или травмированные мыши, обработанные 3 и 6 мг/кг.
Травмированные мыши имеют значительную потерю массы тела через 24 ч после ТВI относительно нетравмированных мышей (фиг. 13, табл. 10). Однако существенное улучшение массы тела наблюдают для мышей в группе, обработанной 3 мг/кг. Снижение массы тела и скорости роста является характерным вторичным явлением, связанным с острой травмой головного мозга, частично из-за гиперкатаболизма поврежденной ткани головного мозга (ББ. Рере апб С.А. ВагЪа, 1. Неаб Тгаита КекаЪй., 14: 462474, 1999; У.Р. Тапд е! а1., 1. №игойаита, 14: 851-862, 1997). Следовательно, уменьшение потери массы тела является дополнительным показателем нейрозащитного действия соединения 12 после травматического повреждения головного мозга.
Пример 59. Нейрозащита в СА1 срезов гиппокампа после ОСО
Препараты срезов головного мозга являются ценным инструментом для исследования механизма, лежащего в основе нейротоксичности, и оценки защитного потенциала новых нейрозащитных терапевтических средств. Например, показано, что ингибиторы оксида азота ослабляют вызванное ОСО повреждение Щит1 е! а1., №игояс1епсе Бейегя, 210: 157-160, 1996) и блокируют предварительные условия гипоксии (Сеп!епо е! а1., Вгаш Кеяеагск, 836: 62-69, 1999) в тонких срезах гиппокампа крысы. Такие препараты дают возможность точного регулирования нейронной окружающей среды, причем таким образом возможны как ионные, так и фармакологические манипуляции, невозможные ш у1уо. Модель гиппакампного среза особенно применима при исследовании вызванной ишемией нейротоксичности, так как его нейроны СА1 относятся к числу наиболее чувствительных к нейронному повреждению. Кроме того, гиппокампный срез сохраняет физиологические взаимодействия нейроны - глиальные клетки и синаптическую схему и сохраняет функциональную жизнеспособность значительно долее 6 ч. Ортодромная стимуляция входа коллатералей Шеффера в нейроны в СА1 и последующее измерение потенциалов полей вблизи пирамидальных тел нейронов СА1 является выбранным способом для оценки жизнеспособности на такой модели (см. фиг. 14).
Повреждение головного мозга можно оценить в срезах головного мозга инкубацией свежих срезов головного мозга в хлориде 2,3,5-трифенилтетразолия (ТТС). ТТС, который является бесцветным, восстанавливается митохондриальной сукцинатдегидрогеназой в живой ткани до красного продукта формазана. Затем сочетания фотографий или сканирования и анализа изображений используют для измерения площадей нормальной (красный цвет) и поврежденной (неокрашенная) ткани на каждой лицевой поверхности и оценки степени повреждения.
Метод окрашивания ТТС дополнительно усовершенствован Ехрепшеп1а1 8!гоке Сгоир а! Ш8 (8!ибу Ноя!: Ишуегяйу о! Ойа^а, Сапаба) с использованием растворителя для экстрагирования окрашенного формазаном продукта из срезов ткани и его измерения спектрфотометрически, причем таким образом получают простую объективную оценку повреждения (Ргея!оп апб ^еЪя!ег, 1. №игояс1. МеШ., 94(2): 18792, 1999). ^а!яоп е! а1. (1. №игояс1. МеШ., 53: 203-208, 1994) показали корреляцию между ТТС и продуктом реакции и амплитудой спайка популяции. Модифицированный варант метода Ргея!оп апб \УеЬя1ег применяют к срезам гиппокампа в сочетании с измерениями потенциалов полей аплитуды спайка популяции для скрининга на нейрозащитное действие соединений по изобретению, таких как, например, соединение 12.
Получение срезов
Самцам крыс \У1я1аг массой 180-200 г дают наркоз галотаном и осуществляют декапитацию. Их головные мозги извлекают и помещают в искусственную спинномозговую жидкость (АС8Б) при 5°С в пределах 60 с после декапитации. Состав АС8Б следующий (в мМ): 127 №С1, 2 КС1, 1,2 КН2РО4, 26 №НСО3, 2 Мд8О4, 2 СаС12, 10 глюкозы, уравновешен 95% О2/5% СО2, рН 7,4. Головной мозг рассекают и иссекают гиппокамп и нарезают на срезы толщиной 400 мкм с использованием ножа МсПетат Т1яяие (М1ск1е БаЪога!огу Епдшееппд Со., Сотяка11, СВ). Срезы делают приблизительно на 1 мм от рострального конца гиппокампа и собирают приблизительно 12 срезов с каждого гиппокампа. Срезы распределяют на группы с чередованием с тем, чтобы каждая группа содержала срезы со всех иссеченных участков гиппокампа. Срезы гиппокампа помещают на платформу из нейлоновой сетки в камеры для инкубации
- 91 013123 сопряженного типа (6-8 срезов на платформу; 1 платформа на камеру) на 90 мин при 35°С. АС8Р в таких камерах и атмосферу над ней непрерывно обрабатывают газом 95% Ο2/5% ί.’Ο2. В некоторых случаях после первых 60 мин периода стабилизации срезы получают предтравматическую обработку переносом срезов на их нейлоновой сетчатой платформе в другую камеру на 30 мин инкубации в соответствующей АС8Р. Срезы, которые подвергают 10-мин кислород-глюкозной депривации (ΟΟΌ), переносят на их нейлоновых сетчатых платформах в камеры для инкубации и атмосферу над сетками непрерывно обрабатывают газом 95% Ν2/5% СΟ2. После такого 10-мин повреждения платформы, содержащие срезы, возвращают в их первоначальные камеры для инкубации и выдерживают в течение 4 ч.
Группы обработки
Для каждого эксперимента готовят три контрольные группы: контроль йуе (4 ч после мнимого повреждения), контроль беаб (4 ч после 10 мин повреждения ΟΟΌ) и контроль рго!ес!юп (4 ч после 10 мин повреждения ΟΟΌ в 0,3 мМ Са с 30-мин предварительной инкубацией). Эксперименты, в которых срезы контроля йуе не выживают, контроля беаб не погибают или контроля рго!ес!юп существенно не лучше, чем в контрольной беаб группе, полностью исключают.
(а) Сохранение вызванных потенциалов полей. Эффективность синаптического переноса в таких срезах оценивают с использованием электрофизиологических методов. Срезы переносят в сопряженную регистрирующую камеру (Наак е! а1., 1. №иго5ст Μеίй., 1: 323-325, 1979) и перфузируют со скоростью 1 мл/мин при 35±0,5°С. Ортодромные потенциалы полей вызывают стимуляцией коллатералей Шеффера концентрическим двухполюсным вольфрамовым электродом. Стимуляция включает длящиеся 2 мс импульсы постоянного тока с интервалами 30 с. Вызванные потенциалы (ЕР) регистрируют в СА1 из 8га!ит руг1т1ба1е с использованием стеклянных микропипеток (2-5 мегом), наполненных 150 мМ №С1. Амплитуду спайка популяции (Р8) измеряют из отклонения ниже пика на полпути между 2 положительными пиками. Амплитуду Р8 оптимизируют, регулируя отводящий электрод в срезе, как правило, на глубину примерно 50 мкм. В срезах, в которых Р8 меньше 3 мВ по амплитуде, делают 2-ую и, при необходимости, 3-ю попытку получения более устойчивого Р8 перемещением отводящего электрода в пределах СА1. В таблицу вносят самую большую амплитуду Р8 из таких нескольких попыток регистрации.
В контрольных срезах соединение 12 при 50 мкМ на амплитуду Р8 не влияет (фиг. 14, контроль слева, соединение 12 справа). На фиг. 15 штрихи показывают Р8, зарегестрированные с контрольных срезов (слева), срезов, подвергнутых ΟΟΌ (посередине), и срезов, подвергнутых ΟΟΌ в 0,3 мМ Са2+. Каждый штрих является средним из 10 последовательно зарегистрированных потенциалов поля; возбуждение 0,03 Гц. Срезы гиппокампов, не подвергавшиеся травме ΟΟΌ (контроль йуе), имеют амплитуду Р8 3,5±0,5 мВ (п=12). Срезы, подвергавшиеся 10-мин ΟΟΌ (контроль беаб), показывают сокращение волокон, но не Р8 (п=5), в то время как срезы, подвергавшиеся такой же травме, но инкубированные в 0,3 мМ Са2+ 30 мин перед и во время травмы (контроль рго!есбуе), имеют амплитуду Р8 1,4±0,3 мВ (п=3) (фиг. 16).
Срезы, инкубированные в одном 0,05% ДМСО (максимальная концентрация носителя, используемого для 7-ΝΙ) и подвергавшиеся ΟΟΌ как в группах обработки, имеют амплитуды Р8, существенно не отличающиеся от контрольной беаб группы. Срезы, инкубированные с 100 мкМ 7-ΝΙ, показывают сокращение волокон, но не Р8(п=3). Срезы, обработанные 50 мкМ соединения 12, имеют амплитуды Р8 2,1±1,5 мВ (п=3). Все эти результаты указывают на нейрозащитное действие соединения 12.
(й) Сохранение метахондриальной метаболической активности соединением 12 с использованием окрашивания ТТС. Срезы гиппокампа, подвергнутые 10-мин ΟΟΌ (контроль беаб), сохраняют 25±5% (п=5 групп из 4-5 срезов) от поглощения срезов, не подвергавшихся травме (контроль йуе - нормализован к 100%), в то время как срезы, предварительно инкубированные в 0,3 мМ кальции 30 мин перед и во время ΟΟΌ, сохраняют 107±27% (п=5) их поглощения (контроль рго!ес!|уе). Срезы, инкубированные в одном 0,05% ДМСО (максимальная концентрация носителя, используемого для 7-ΝΙ) и подвергавшиеся ΟΟΌ как в группах обработки, имеют поглощение, существенно не отличающееся от контрольной беаб группы (данные не приводятся). Срезы, инкубированные с 100 мкМ 7-ΝΙ, сохраняют 81±18% (п=5) их поглощения, в то время как срезы, обработанные 50 мкМ соединения 12, сохраняют 92±18% (п=8) их поглощения (см. фиг. 17). Такие результаты снова указывают на нейрозащитное действие соединения 12.
Пример 60. Эффективность на моделях состояний предполагаемой боли, подобной невропатической
Эффективность соединений изобретения для лечения невропатической боли оценивают с использованием стандартной модели предполагаемой антигипералгезивной и антиалодиннической активности, вызванных различными способами, каждый из которых подробнее описан ниже.
(а) Модель Чанга вызванной травмой боли, подобной невропатической боли. Экспериментальные решения анализа модели лигирования спинномозгового нерва 8ΝΣ по Чангу отображены на фиг. 18. Повреждение, лигирование, нерва осуществляют согласно способу, описанному К1т апб Сйипд (К1т апб Сйипд, Рат, 50: 355-363, 1992). Данный метод продуцирует признаки невропатической дизестезии, включая тактильную аллодинию, термическую гипералгезию и защитную фиксацию поврежденной лапы. Крысам дают наркоз галотаном и вскрывают позвоночник в участке Ь4-82. Вскрывают спинномозговые нервы Ь5 и Ь6, осторожно изолируют и туго лигируют шелковым кетгутом 4-0 дистально к ЭРС. После достижения уверенности в гомеостатической устойчивости раны зашивают и животным дают возмож- 92 013123 ность восстанавливаться в отдельных клетках. Ложно оперированных крыс получают идентичным способом за исключением того, что спинномозговые нервы Ь5/Ь6 не лигируют. Всех крыс, обнаруживающих признаки двигательного расстройства, умервщляют. После периода восстановления после хирургического вмешательства крысы показывают повышенную чувствительность к болезненным и обычно безболезненным раздражителям.
После одной стандартной дозы (10 мг/кг), инъецированной ГР согласно описанной процедуре, имеется явное антигипералгезивное действие селективных в отношении ηNО8 соединений 32 (-), 32 (+) (см. фигуру 19) и 12 (см. фиг. 21). Введение соединений 32 (-), 32 (+) и 12 подопытным животным также проявляется в реверсировании тактильной гипертезии (см. фиг. 20 и 22, соответственно). На данной модели невропатической боли наблюдают четкое различие между двумя энантиомерами соединения 32.
Пример 61. Экспериментальная модель мигрени
Животные. Самцов крыс 8ргадие Оа\\'1еу (275-300 г) закупают у Наг1аи 8ргадие ИаШеу (^хагароИ^, Ш). Животным предоставляют свободный доступ к корму и воде. Животных выдерживают при 12часовом чередовании циклов освещения (от 7 ч д.п. до 7 ч п.п.) и темноты (от 7 ч п.п. до 7 ч д.п.). Все процедуры проводят согласно установкам и рекомендациям Международной ассоциации по изучению боли и руководству Национального института здоровья и применению подопытных животных, также одобренным Комитетом по охране и использованию животных Университета Аризоны.
Подготовка операции
Кануляция для вызывания мигрени. Самцам крыс 8ргадие ИаШеу дают наркоз с использованием кетамина/ксилазина (80 мг/кг, внутрибрюшинно), верхнюю часть головы бреют с использованием машинки для стрижки грызунов (0к!ег Оо1беи А5, ширина/размер лезвий 50) и обритые участки очищают бетадином и 70% этанолом. Животных помещают в стереотаксический аппарат (8!ое1йид, модель 51600) и поддерживают температуру тела 37°С с использованием греющей подстилки под животными. В выбритом и очищенном участке головы делают 2-см разрез с использованием скальпеля с лезвием #10 и любое кровотечение останавливают с использованием стерильных ватных тампонов. Местоположение брегмы и срединные костные швы идентифицируют как координаты и делают небольшое отверстие 1 мм в диаметре с использованием ручной дрели без разрушения твердой мозговой оболочки, но достаточно глубокое, чтобы воздействовать на твердую мозговую оболочку. Делают еще два отверстия (1 мм в диаметре) в 4-5 мм от предыдущего места для того, чтобы установить винты из нержавеющей стали (8та11 Раг1к #А-МРХ-080-3Р), закрепляющие канюлю, через которую можно доставлять воспалительную жидкость для того, чтобы вызвать экспериментальную мигрень.
Модифицированную интрацеребровентрикулярную ЦСУ) канюлю (Р1ак!1с 0ие #С313О) помещают в отверстие без пенетрации в или сквозь твердую мозговую оболочку. ΙΟΎ канюлю модифицируют, обрезая ее до длины 1 мм от нижней части пластиковой резьбы с использованием мотоинструмента ЭгетеТ и подпиливают для удаления любых металлических заусениц. Как только модифицированная канюля для вызывания мигрени станет на место, вокруг нее и винтов из нержавеющей стали размещают зубную акриловую смолу для того, чтобы гарантировать, что канюля установлена надежно. Как только зубная акриловая смола высохнет (т.е. через 10-15 мин), крышку канюли закрепляют сверху для того, чтобы избежать попадания загрязнений в канюлю, и кожу снова зашивают с использованием шелкового кетгута 3-0. Животным дают инъекцию антибиотика (амикацин С, 5 мг/кг, внутримышечно), извлекают из стереотаксической рамки и дают восстанавливаться от наркоза на подогреваемой подстилке. Животных помещают в чистую отдельную клетку на восстановительный период в 5 суток.
Инъекции
Подкожные инъекции.
Подкожные инъекции (подкожно) осуществляют, взяв животное в руки и вводя съемную иглу для инъекций 25 размера на 1-см3 шприце одноразового применения в абдоминальную область животного, убеждаясь, что игла остается между мышцей и кожей животного. Инъекции соединений осуществляют в течение 5 с и отмечают как положительные по развитию выпячивания кожи в месте инъекции. Пероральную доставку осуществляют с использованием иглы для внутризондового питания размером 18, присоединенной к 1-см3 шприцу.
Инъекции канюлей для вызывания мигрени.
Канюлю для инъекций (Р1акйск 0ие С313О, обрезанную для подгонки к модифицированным ЮУ канюлям), соединенную со шприцем 25:1 НатШои (17028№) трубочкой 1удои (Со1е-Ра1тег, 95601-14), используют для инъекции раствора 10:1 медиаторов воспаления в твердую мозговую оболочку.
Поведенческое испытание.
Не использовавшихся ранее животных за день до операции для вызывания мигрени помещают в подвешенные плексигласовые камеры (дл. 30 см ж шир. 15 см ж выс. 20 см) с дном из проволочной сетки (1 см2) и выдерживают для акклиматизации в испытательных камерах в течение 30 мин.
Пороги чувствительности задних лап на невредные тактильные раздражители у крыс
Пороги сгибания лап в ответ на тактильные раздражители определяют по реакции на зондирование калиброванными нитями фон Фрея (8!ое1!1ид, 58011). Нити фон Фрея применяют перпендикулярно к плоской поверхности задней лапы животного до тех пор, пока она слегка не согнется, и выдерживают 3-6
- 93 013123
с. На положительную реакцию указывает резкое сгибание лапы. Определяют 50% порог сгибания лапы непараметрическим методом Диксона (1980). Применяют первый зонд, эквивалентный 2,00 г, и если реакция на радражитель отрицательная, увеличивают нагрузку на один инкремент, в то время как в случае положительной реакции уменьшают на один инкремент. Раздражитель дифференцированно усиливают до тех пор, пока не получат положительную реакцию, а затем ослабляют до тех пор, пока не получат отрицательный результат. Такой способ вверх-внизповторяют до определения трех изменений в поведении. Картину положительных и отрицательных реакций вносят в таблицу. Определяют 50% порог сгибания лапы как (10[ХГ+кМ])/10000, где ХГ = величина последней используемой нити фон Фрея, к = показатель Диксона для положительной/отрицательной картины и М = среднее (1од) различие между раздражителями. В эксперименте используют только не использовавшихся ранее животных с исходными показателями 11-15 г. Пятнадцать грамм используют как максимальный порог. Через пять дней после операции для вызывания мигрени животных повторно испытывают на пороговую чувствительность сгибания лап с использованием той же подготовки и процедуры фон Фрея, указанной выше. Данные переводят в % антиаллодинии по формуле % активности = 100 ж (величина после мигрени - базовая величина)/(15 г - базовая величина).
Во всех исследованиях используют только животных, которые не демонстрируют различия в их тактильной гиперчувствительности по сравнению с их показателями перед операцией по вызыванию мигрени.
После установления базовой величины порогов чувствительности сгибания лап отдельных животных извлекают из испытательной камеры, снимают крышку с канюли для вызывания мигрени, и животные получают инъекцию или смеси медиаторов воспаления (1 мМ гистамина, 1 мМ 5-НТ [серотонина], 1 мМ брадикинина, 1 мМ РСЕ2) или носителя в объеме 10 мкл через канюлю для вызывания мигрени в течение 5-10 с. Коктейль медиаторов воспаления (1М) заново готовят в день каждого эксперимента. Крышку канюли для вызывания мигрени возвращают на место, отдельных животных снова помещают в их соответствующие испытательные камеры и измеряют пороги сгибания лап с интервалами в 1 ч в течение 6 ч. Результаты переводят в % антиаллодинии по формуле % активности = 100 ж (величина после 1М - базовая величина до 1М)/(15 г - базовая величина до 1М).
Результаты с выбранными соединениями по изобретению, полученные с использованием такой модели, приводятся на фиг. 23. Применение воспалительной жидкости (18) к твердой мозговой оболочке приводит к падению порога сгибания задних лап после раздражения нитями фон Фрея. Введение сукцината суматриптана (1 мг/кг, подкожно) за 5 мин до добавления жидкости приводит к предотвращению развития аллодинии задних лап при измерении через два часа после введения 18. Подобным образом, неселективный ингибитор N08 Ь-ЙММА (10 мг/кг, внутривенно) или 42 и 97 (6 мг/кг, внутривенно) за 10 минут до 18 предотвращают развитие аллодинии задних лап. Таким образом, неселективные ингибиторы N08, такие как ^-NΜΜА, или более селективные ингибиторы иN08(например, соединение 97), или смешанные соединения 1^08/5400/18 (например, соединение 42), должны быть эффективны для лечения мигрени.
Пример 62. Анализы связывания 5НТЮ/1В серотонина
Анализы связывания 5-НТЮ (радиолиганд агонист) осуществляют с использованием мембран бычьих хвостатых ядер согласно способам Неигтд апй Регои!ка (1. Митокск, 1987, 7: 894-903). Анализы связывания 5-НТ1В (кора головного мозга крысы) (радиолиганд агонист) осуществляют согласно способу Ноуег е! а1. (Еиг. 1. Рйагтасо1., 1995, 118: 1-12). Для цели осуществления анализа специфическое связывание лиганда с рецепторами определяют как различие между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченного лиганда. Результаты выражают в виде процента от контрольного специфического связывания, полученного в присутствии испытываемых соединений. Величины 1С50 (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (пН) определяют нелинейным регрессионным анализом конкурентных кривых с использованием подбора кривой для уравнения Хилла и константы ингибирования (К1) вычисляют из уравнения Скепд РгикоГГ (К1 = 1С50/(1+(Ь/Ко)), где Ь = концентрация радиолиганда в анализе и Кс = аффинность радиолиганда к рецептору).
Другие воплощения
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на представленные предпочтительные примеры, следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается раскрытыми примерами. Напротив, подразумевается, что изобретение охватывает различные модификации и эквивалентные варианты, соответствующие сущности и объему прилагаемой формулы изобретения.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, включенные в данное описание, включены в него в качестве ссылок, как если бы каждая из указанных публикаций, патентов и заявок на патент включалась бы в данное описание в качестве ссылки по отдельности. Когда обнаруживается, что термин, используемый в данной заявке, определяется иначе в документе, включенном в данное описание в качестве ссылки, определением для данного термина должно служить определение, приведенное в данном описании.
Другие воплощения охватываются формулой изобретения.

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
    К1 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный СВ4алкарил, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К2 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-юарил или необязательно замещенный СВ4-алкарил;
    К3 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С4-8-циклоалкенил, необязательно замещенный мостиковый С2-9гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    каждый из К4 и К7 представляет собой Н;
    К5 представляет собой Н, К5АС(ИН)ИН(СН2)г5 или К5ВИНС(8)ИН(СН2)Г5, где г5 равен целому числу от 0 до 2,
    К5А представляет собой, необязательно замещенный С640-арил, необязательно замещенный С^-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный С1-4тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; К5В представляет собой необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С^-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
    К6 представляет собой Н или К6АС(ИН)ИН(СН2)г6 или К6ВИНС(8)ИН(СН2)г6, где г6 равен целому числу от 0 до 2, К6А представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С2-д-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1.4тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный С1.4тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К6В представляет собой необязательно замещенный С6-|0-арил, необязательно замещенный С1.4алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-6тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    где один, но не оба, из К5 и К6 представляет собой Н, и где необязательные заместители для алкила выбраны из (1) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оила; (15) гидроксила; (16) Ν-защищенного амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (21) тиола; (22) ^Ο^^ где КА выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (23) -С(Ο)NКΒКС, где каждый из КВ и КС независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (ё) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода;
    - 95 013123 (24) -802Яс, где Яс выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (25) -802NΚΕЯί', где каждый ЯЕ и ЯЕ независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (б) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; и (26) -NΚ&ΚН, где каждый ЯС и ЯН независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (Ь) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (б) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (Γ) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (й) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода, и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу;
    необязательные заместители для арила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) Мзащищенного амино; (31) Мзащищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) (СН2)чС02Яа, где с.| является целым числом от нуля до четырех и ЯА выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН2)^С0NΚВЯС, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где ЯВ и ЯС независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (б) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН2)ч802Яс, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где Яс выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН2)^802NΚΕЯί', где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый ЯЕ и ЯЕ независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (б) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)^NΚСЯН, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый ЯС и ЯН независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (Ь) ^защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (б) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (Γ) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (й) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; необязательные заместители для циклоалкила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми
    - 96 013123 атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) Νзащищенного амино; (31) Ν-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода;
    (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) -(СН2)ЧСО2ЯА, где с.| является целым числом от нуля до четырех и КА выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН2)^СΟNΚΒΚС, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где КВ и КС независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (а) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН2)ч8О2Кс, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где Κϋ выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38)-(СН2)^§Ο2NΚЕΚί', где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый КЕ и КЕ независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (а) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)ЧМК°КН, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый Κο и КН независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (Ь) Ν-защитной группы;
    (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (а) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (ί) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (И) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и необязательные заместители для гетероциклила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарил, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) Ν-защищенного амино; (31) Ν-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода;
    (35) -(СН2)чСО2Яа, где с.| является целым числом от нуля до четырех, и КА выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН2)^СΟNΚΒΚС, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где КВ и КС независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (а) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН2)Ч8О2КВ, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где Κϋ выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (Ь) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН2)Ч8О^КЕКР, где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый КЕ и КЕ независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) алкила, (с) арила и (а) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)1^К1'К11. где с.| является целым числом от нуля до четырех и где каждый Κο и КН независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (Ь) Ν-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (а) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (ί) арила; (д) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (И) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (ί) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две
    - 97 013123 группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и необязательные заместители для циклоалкенила выбраны из (1) амино; (2) Ν-защищенного амино; (3) С1-6-алкиламино; и (4) С1-6-диалкиламино.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С1-4алкарил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил;
    К2 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-4-алкарил;
    К3 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С2-9гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    каждый из К4 и К7 представляет собой Н;
    К5 представляет собой Н или Π^^Ν^ΝΗ^Η^, где г5 равен целому числу от 0 до 2,
    Η5Α представляет собой необязательно замещенный С6-ю-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
    К6 представляет собой Н или К^^МТОМЩСНД^, где гб равен целому числу от 0 до 2,
    К6'' представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С6.10арил, необязательно замещенный С!-4-алкарил, необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный С1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный С1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Η5Α представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где Η6Α представляет собой метил, фторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-нбутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где один или несколько заместителей из числа К1, К2 и К3 не являются Н.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой (СШ^Х1, где X1 выбирают из группы, состоящей из где каждый из Ε.1Α и К1В представляет собой независимо Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил;
    каждый из К1С и К1С представляет собой независимо Н, ОН, или ИК^К10, где каждый из
    К1^ К1Е и К10 представляет собой независимо Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1.4алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или К1С и К1С вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой ΟΟ;
    Ζ1 представляет собой ХК , Ν^Ο)^, Ν^Ο^Ή МСГО^К1^ ЫС^)КШ, Ν€(8)ΝΗΒ.1Η, Νδ^)^1^ Ο, δ, δ(Ο) или δ(Ο)2, где Кш представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С6-10-арил, необязательно замещенный С1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил;
    т1 равен целому числу от 2 до 6;
    п1 равен целому числу от 1 до 4;
    - 98 013123 р1 равен целому числу от 0 до 2 и
    с.|1 равен целому числу от 0 до 5.
  7. 7. Соединение по п.1 или 2, где Я3 представляет собой (сН2)т3Х3, где X3 выбирают из группы, состоящей из где каждый из Я3А и Я3В представляет собой независимо Н, необязательно замещенный с1-6-алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1-4-алкарил, с2-9-гетероциклил или необязательно замещенный с1-4-алкгетероциклил;
    каждый из Я3с и Я3В представляет собой независимо Н, ОН, сО2Я3Е или ΝΕ^Ε313, где каждый из Я3Е, Я3Е и Я3С представляет собой независимо Н, необязательно замещенный с1-6-алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1.4алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или Я3с и Я3В вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=О;
    Ζ3 представляет собой NΕ3Η, ^(О)Я3Н, ^(О)ОЯ3Н, ^(О^Я3Н, ^(8)Я3Н, ^(8^Я3Н, ^(О)2Я3Н, О, 8, 8(О) или 8(О)2, где Я3Н представляет собой Н, необязательно замещенный с1-6-алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный с1-4-алкгетероциклил;
    т3 равен целому числу от 0 до 6;
    п3 равен целому числу от 1 до 4;
    р3 равен целому числу от 0 до 2 и
    с.|3 равен целому числу от 0 до 5.
  8. 8. Соединение по п.1 или 2, где Я1 представляет собой (сН2)т3Х\ где X1 выбирают из группы, состоящей из где
    3+1 9ТЭ отд ЗР Зб1 каждый из Я и Я представляет собой независимо Н, ОН, сО2Я или NΕ Я , где каждый из Я3Е, Я3Е и Я3С представляет собой независимо Н, необязательно замещенный с1-6-алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1.4алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или Я3с и Я3В вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=О;
    Ζ3 представляет собой NС(NΗ)Я3Η, где Я3Н представляет собой Н, необязательно замещенный с1.6алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1-4-алкарил, с2-9-гетероциклил или необязательно замещенный с1-4-алкгетероциклил;
    т3 равен целому числу от 0 до 6;
    п3 равен целому числу от 1 до 4;
    р3 равен целому числу от 0 до 2 и
    с.|3 равен целому числу от 0 до 5.
  9. 9. Соединение по п.1 или 2, где Я3 представляет собой (сН2)т3Х3, где X3 выбирают из группы, состоящей из где
    3+1 9ТЭ отд ЗР Зб1 каждый из Я и Я представляет собой независимо Н, ОН, сО2Я или NΕ Я , где каждый из Я3Е, Я3Е и Я3С представляет собой независимо Н, необязательно замещенный с1-6-алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1.4алкарил, с2-9-гетероциклил или необязательно замещенный с1-4-алкгетероциклил, или Я3с и Я3В вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=О;
    Ζ3 представляет собой NС(NΗ)Я3Η, где Я3Н представляет собой Н, необязательно замещенный с1.6алкил, необязательно замещенный с3-8-циклоалкил, необязательно замещенный с6-10-арил, необязательно замещенный с1-4-алкарил, с2-9-гетероциклил или необязательно замещенный с1-4-алкгетероциклил;
    т3 равен целому числу от 0 до 6;
    п3 равен целому числу от 1 до 4;
    - 99 013123 р3 равен целому числу от 0 до 2 и
    с.|3 равен целому числу от 0 до 5.
  10. 10. Соединение по п.6, где В2 представляет собой где каждый из В212, В213, В214, В215 и В216 представляет собой независимо С1-6-алкил; ОН; С1.6алкокси; 8Н; С1-6-тиоалкокси; галоген; NО2; Ο’Ν; СЕ3; ОСЕ3; NΒ2IаΒ2IЬ, где каждый из В21а и В21Ь представляет собой независимо Н или С1-6-алкил; С(О)В21с, где В21с представляет собой Н или С1-6-алкил; СО2В2И, где В216 представляет собой Н или С1-6-алкил; тетразолил; С(О)NΒ2IеΒ2IГ, где каждый из В21е и В21Г представляет собой независимо Н или С1-6-алкил; ОС(О)В21д, где В21д представляет собой С1-6-алкил; NНС(О)Β2^к, где В211' представляет собой Н или С1-6-алкил; 8О3Н; 8(О)2№211В21·’, где каждый из В211 и В21' представляет собой независимо Н или С1-6-алкил; 8(О)В2]к, где В2]к представляет собой С1-6-алкил; и 8(О)2В2Л, где В211 представляет собой С1-6-алкил.
  11. 11. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение выбирают из группы, включающей 2-этил-1- (1Н-индол-5-ил)изотиомочевину; №(1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксамидин; Ν-[1-(2диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; №{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; 1-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]-2этилизотиомочевину; №[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; Ν-(1фенетил-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; №[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2карбоксамидин; №(1-{2-[2-(4-бромфенил)этиламино]этил}-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; (+)№{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; (-)-Ν-{ 1-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; Ν-[ 1 -(1 -метилазепан-4-ил)-1Ниндол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин и №[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2карбоксамидин.
  12. 12. Соединение по п.1, где В1 или В3 представляет собой где Ζ представляет собой NΒX, ВХ представляет собой Н или С1-6-алкил, о равен целому числу от 0 до 3, р равен целому числу от 1 до 2, с.| равен целому числу от 0 до 2, г равен целому числу от 0 до 1, к равен целому числу от 1 до 3, и равен целому числу от 0 до 1 и ! равен целому числу от 5 до 7, где указанный заместитель В1 или В3 содержит 0-6 двойных углерод-углеродных связей или 0-1 двойную связь углерод-азот.
  13. 13. Соединение по п.1, где указанное соединение селективно ингибирует нейронную синтазу оксида азота (г^О8) относительно эндотелиальной синтазы оксида азота (еNО8) или индуцируемой синтазы оксида азота ^О8).
  14. 14. Соединение по п.12, где указанное соединение селективно ингибирует ηNО8 относительно как еNО8, так и ^NО8.
  15. 15. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу
  16. 16. Соединение по пп.1 или 2, имеющее формулу
  17. 17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 100 013123
    - 101 013123
    Ду ΝΗ 0 у 'Ν Η Η Ν— / €1 Η ΝΗ Ο у, 'Ν Η \ г А н < N )<|· 0 Η Ν' О ΝΗ ο Α 0 Ά Α *Ν Η ΝΗ т Ν ! Η , 4Ν^ 'Ν о Н <η Η з'4' Α ст4 <^Ν. ΓΎ ΝΗ % *Ν ΝΗ к-Д 7 Ν Η ι Η \ Ν— \ Α ΝΗ 0 у Α ~Ν Η / Ду ΝΗ α Η г /- ΗΝ—/ -( €1 Η ζ£| УЛ Γτ У <χΝ. ΝΗ 1 ο 7 ~Ν Η ΝΗ ~Ν Η о Η η Η θ'* Γτ ΝΗ 7 'Ν ΝΗ уд 7 'Ν Η г Η / / / <Ν Ρ- -\ Ε'1’ о 3 Η 0Γ Α Ο 8 Η ΧΝ> 0Γ Α ΝΗ *Ν ΝΗ “Ν Η / Η / <Ν -Ν о. 3 Η Γτ νΑ Ο 5 Η Ά Α ΝΗ уд Ν ΝΗ -Ρ- Ν Η , И Η •
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 102 013123
    Ή.4» М н ΉΧ0 М н > о , ΙίΗ ΓΎΛ О, Г —и № ιΓΥγΛ Ин ΓΎΛ νΐ н 3 и й > 0, ) 4 О 1 % вн ху> 0 Ν-*, ήχο ^4 ΐΗ [ΓΎΥ* аЛААн Μ Η ) ΉΧΟ СЛ г, Τ Π3 Ο °·2, ΉΧΟ V н > Α ο, 48Я 4.« $ ο 0^ .
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  20. 20. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения по п.1, для лечения состояния, вызванного действием синтазы оксида азота (N08) у млекопитающего, в частности человека.
  21. 21. Лекарственное средство по п.20, где указанное состояние представляет собой мигрень (с предвестником припадка или без него), головную боль типа хронического напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, невропатическую боль, постинсультную боль, хроническую головную боль, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, тригеминальную невралгию, диабетическую нефропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с САВС, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИД, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, АЬ8, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, нарко
    - 103 013123 манию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидом, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания или психоз, в частности, где указанное состояние представляет собой удар, повреждение, вызванное реперфузией, нейродегенерацию, травму головы, неврологическое повреждение, ассоциированное с САВС, мигрень (с предвестником припадка или без него), мигрень с аллодинией, головную боль типа хронического напряжения, невропатическую боль, постинсультную боль, гипералгезию, вызванную опиоидами, или хроническую боль.
  22. 22. Лекарственное средство по п.20, где указанное соединение представляет собой 3,5-замещенный индол, и указанное состояние представляет собой мигрень или головную боль типа хронического напряжения.
  23. 23. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее опиоид, который, в частности, представляет собой алфентанил, буторфанол, бупренорфин, декстроморамид, дезоцин, декстропропоксифен, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, лоперамид, леворфанол, левометадон, меперидин, мептазинол, метадон, морфин, морфин-6глюкуронид, налбуфин, налоксон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пиритрамид, пропоксилфен, ремифентанил, сулфентанил, тилидин или трамадол.
  24. 24. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антидепрессант.
  25. 25. Лекарственное средство по п.24, где указанный антидепрессант представляет собой (a) селективный ингибитор повторного поглощения серотонина, в частности, где указанный селективный ингибитор повторного поглощения серотонина представляет собой циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или сертралин;
    (b) ингибитор повторного поглощения норэпинефрина, в частности, где указанный ингибитор повторного поглощения норэпинефрина представляет собой амитриптилин, дезметиламитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, импрамина оксид, тримипрамин; адиназолам, амилтриптилиноксид, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, аминептин, бутриптилин, демексиптилин, дибензепин, диметакрин, дотиэпин, флуацизин, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, норклолипрамин, ноксиптилин, опипрамол, перлапин, пизотилин, пропизепин, хинупрамин, ребоксетин или тианептин;
    (c) селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина, в частности, где селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина представляет собой атомоксетин, бупропион, ребоксетин или томоксетин;
    (й) двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина, в частности, где указанный двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина представляет собой дулоксетин, милнаципран, миртазапин, нефазодон или венлафаксин;
    (е) ингибитор моноаминоксидазы, в частности, где указанный ингибитор моноаминоксидазы представляет собой амифламин, ипрониазид, изокарбоксазид, М-3-РРС (Огах1з), моклобемид, паргилин, фенелзин, транилципромин или ваноксерин;
    (ί) обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А, в частности, где указанный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А представляет собой базинаприн, бефлоксатон, брофаромин, цимоксатон или клоргилин;
    (д) трициклическое соединение, в частности, где указанное трициклическое соединение представляет собой амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин или тримипрамин;
    (й) адиназолам, алапроклат, аминептин, сочетание амитриптилин/хлордиазэпоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиэпин, дроксидопа, энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литий, литоксетин; лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монтирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифенсин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сульбутиамин, сульпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тразодон, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, вилоксазин, виквалин, зимелидин или зометрапин.
  26. 26. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиэпилептическое средство, в частности, где указанное антиэпилептическое средство представляет собой карбамазепин, флупиртин, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, фенитоин, ретигабин, топирамат или вальпроат.
  27. 27. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (№АТО), в частности, где указанное Ν^ΙΩ представляет собой ацеметацин, аспирин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунизал, этензамид, этофенамат, эторикоксиб, фенопрофен, флуфенаминовую кислоту, флурбипрофен, лоназолак, лорноксикам, ибупрофен, индометацин, изоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, нифлумовую кислоту, сулиндак,
    - 104 013123 толметин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенидин, фенилбутазон, пироксикам, пропацетамол, пропифеназон, рофекоксиб, салициламид, супрофен, тиапрофеновую кислоту, теноксикам, вальдекоксиб, 4-(4циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4(метилсульфонил)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2циклопентен-1-он).
  28. 28. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиаритмическое средство, антагонист САВА-В или агонист альфа-2-адренергического рецептора.
  29. 29. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее агонист 5НТ1В/1О серотонина, в частности, где указанный агонист 5Т1В.Ш серотонина представляет собой элетриптан, фловатриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан.
  30. 30. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист Ν-метил-Э-аспартата, в частности, где указанный антагонист Ν-метил-Э-аспартата представляет собой амантадин; аптиганель; безонпродил; будипин; конантокин С; делуцемин; дексанабинол; декстрометорфан; декстропропоксифен; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; каитоцефалин; кетамин; кетобемидон; ланицемин; ликостинел; мидафотел; мемантин; Ό-метадон; Ό-морфин; милнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; сульфазоцин; ЕРЬ-12495 (метаболит рацемида); топирамат; (аК)-а-амино-5хлор-1-(фосфонометил)-1Н-бензимидазол-2-пропановую кислоту; 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту; [5-(аминометил)-2-[[[(58)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-1Н,5Н-пиридо[1,2,3бе]хиноксалин-5-ил]ацетил]амино]фенокси]уксусную кислоту; а-амино-2-(2фосфоноэтил)циклогексанпропановую кислоту; а-амино-4-(фосфонометил)бензолуксусную кислоту; (3Е)-2-амино-4-(фосфонометил)-3-гептеновую кислоту; 3-[(1Е)-2-карбокси-2-фенилэтенил]-4,6-дихлор1Н-индол-2-карбоновую кислоту; соль 8-хлор-2,3-дигидропиридазино[4,5-Ъ]хинолин-1,4-дион-5-оксида 2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3(метилтио)фенил]гуанидин; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3-(К)-метилсульфинил]фенил]гуанидин; 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-2,3 -диоксо-1Н-индено [1,2-Ъ]пиразин-9-уксусную кислоту; 7 хлортиокинуреновую кислоту; (38,4аК,68,8аК)-декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-[3-(метоксиметил)-5-(3-пиридинил)-4-Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-хиноксалиндион; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)метил]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; (2К,48)рел-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-[[(фениламино)карбонил]амино]-2-хинолинкарбоновую кислоту;
    (3К,48)-рел-3,4-дигидро-3-[4-гидрокси-4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-2Н-1-бензопиран-4,7-диол; 2[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]ацетамид; 1,4-дигидро-6-метил-5-[(метиламино)метил]-7-нитро-2,3хиноксалиндион; [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфоновую кислоту; (2К, 68)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3-[(28)-2-метоксипропил]-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2гидрокси-5-[[(пентафторфенил)метил]амино]бензойную кислоту; 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-[(4метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4-(фенилметил)пиперидин; 2метил-6-(фенилэтинил)пиридин; 3-(фосфонометил)-Ь-фенилаланин или 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-Nфенил-1Н,5Н-пиридо[1,2,3-бе]хиноксалин-5-ацетамид.
  31. 31. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист холецистокинина В или антагонист вещества Р.
  32. 32. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее противовоспалительное соедине- ние, в частности, где указанное противовоспалительное соединение представляет собой аспирин, целекоксиб, кортизон, деракоксиб, дифлунизал, эторикоксиб, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, преднизолон, сулиндак, толметин, пироксикам, мефенамовую кислоту, мелоксикам, фенилбутазон, рофекоксиб, супрофен, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон или 2(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он.
  33. 33. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее ОНР-чувствительный антагонист кальциевых каналов Ь-типа, омега-конотоксинчувствительный антагонист кальциевых каналов Ν-типа, антагонист кальциевых каналов Р/р-типа, антагонист аденозинкиназы, агонист аденозинового рецептора Аь антагонист аденозинового рецептора А2а, агонист аденозинового рецептора А3, ингибитор аденозиндеаминазы, ингибитор переноса аденозиннуклеозида, агонист ваниллоидного рецептора УК1, агонист СВ1/СВ2 каннабиноида, антагонист рецептора АМРА, антагонист каинатного рецептора, блокатор натриевых каналов, агонист никотинацетилхолиновых рецепторов, средство, открывающее калиевые каналы КАТР, калиевые каналы Κν1.4, активированные Са2+ калиевые каналы, калиевые каналы 8К, калиевые каналы ВК, калиевые каналы ГК или калиевые каналы КСN^2/3, антагонист М3 мускарина, агонист М1 мускарина или частичный агонист/антагонист М2/М3 мускарина, или антиоксидант.
  34. 34. Соединение по п.15, где X представляет собой 8.
  35. 35. Соединение по п.16, где X представляет собой 8.
    - 105 013123
  36. 36. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  37. 37. Соединение по п.1, где В5 представляет собой Β^^Ν^Ν^^^ или Β^Ν^^ΝΉ^^)^ В6, В2 и В1 представляют собой Н; и В3 представляет собой (СН2)т3Х3.
  38. 38. Соединение по п.1, где В5В представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси.
  39. 39. Соединение по п.1, где В6В представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол или 4-изотиазол.
    Защита кортикальных культур соединениями 9 (1с), 12 (1с1) и 18 (1ΐ) от стимуляции ΝΜϋΑ
EA200702231A 2005-04-13 2006-04-13 Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos EA013123B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67085605P 2005-04-13 2005-04-13
PCT/IB2006/003873 WO2007063418A2 (en) 2005-04-13 2006-04-13 Substituted indole compounds having nos inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702231A1 EA200702231A1 (ru) 2008-04-28
EA013123B1 true EA013123B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=38001884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702231A EA013123B1 (ru) 2005-04-13 2006-04-13 Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7375219B2 (ru)
EP (1) EP1883451B9 (ru)
JP (2) JP5833804B2 (ru)
KR (2) KR101463572B1 (ru)
CN (1) CN101247853B (ru)
AR (1) AR055053A1 (ru)
AT (1) ATE489138T1 (ru)
AU (1) AU2006321284B2 (ru)
BR (1) BRPI0607517A2 (ru)
CA (1) CA2605073C (ru)
CY (1) CY1111296T1 (ru)
DE (1) DE602006018447D1 (ru)
DK (1) DK1883451T3 (ru)
EA (1) EA013123B1 (ru)
ES (1) ES2357129T3 (ru)
HK (1) HK1117778A1 (ru)
IL (1) IL186644A (ru)
MX (1) MX2007012818A (ru)
NO (1) NO20075632L (ru)
NZ (1) NZ563191A (ru)
PL (1) PL1883451T3 (ru)
PT (1) PT1883451E (ru)
SI (1) SI1883451T1 (ru)
TW (1) TWI466879B (ru)
UA (1) UA92488C2 (ru)
WO (1) WO2007063418A2 (ru)
ZA (1) ZA200709038B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589899C2 (ru) * 2010-08-03 2016-07-10 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Применение сигма-лигандов при индуцированной опиоидами гипералгезии
RU2599102C2 (ru) * 2014-12-31 2016-10-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") Способ количественного определения лекарственных средств
RU2744571C1 (ru) * 2020-04-10 2021-03-11 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа"(ООО "ВладМиВа") Дифармакофорные соединения ноотропно-анальгетического действия и способ их получения

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US7605122B2 (en) * 2005-07-29 2009-10-20 Millennium Medical Spa Human chorionic gonadotropin (hCG) formulations for facilitating weight loss and body contouring
KR20080039982A (ko) * 2005-08-25 2008-05-07 쉐링 코포레이션 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제로서의이미다졸 유도체
MX2008009655A (es) * 2006-02-07 2008-09-03 Lundbeck & Co As H Metodo para tratar o reducir los sintomas de la esquizofrenia.
CA2649454A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods of modeling migraine pain and identifying candidate compounds for the treatment of migraine
TW200808780A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
CA2681764A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods of modeling migraine pain and identifying candidate compounds for the treatment of migraine
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2018854A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders
BRPI0820632A2 (pt) * 2007-11-16 2015-06-16 Neuraxon Inc Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
WO2009064505A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
NZ590793A (en) * 2008-07-23 2012-07-27 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Therapeutic agent for migraine
US9891219B2 (en) * 2008-10-10 2018-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for treating neuromyelitis optica (NMO) by administration of eculizumab to an individual that is aquaporin-4 (AQP4)-IgG autoantibody positive
US8198268B2 (en) * 2008-10-31 2012-06-12 Janssen Biotech, Inc. Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same
KR101204108B1 (ko) * 2009-02-09 2012-11-22 주식회사 지엔티파마 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
JP5921555B2 (ja) * 2010-09-29 2016-05-24 エスケー バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 新規メチルシクロヘキサン誘導体およびその使用
WO2012149049A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Indiana University Research And Technology Corporation Tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof to modulate the activity of enzymes involved in the pathology of mycobacterium tuberculosis
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
RU2475479C1 (ru) * 2011-12-23 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) Вазоконстрикторное средство
US20140051718A1 (en) * 2012-04-16 2014-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and Methods Comprising Celecoxib or Related Compounds and Dextromethorphan
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US10874663B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966974B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10512643B2 (en) 2013-11-05 2019-12-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11253491B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617728B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123343B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11147808B2 (en) 2013-11-05 2021-10-19 Antecip Bioventures Ii Llc Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan
US10945973B2 (en) 2013-11-05 2021-03-16 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) 2013-11-05 2021-12-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20220233470A1 (en) 2013-11-05 2022-07-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874665B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160361305A1 (en) 2013-11-05 2016-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US10894047B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11213521B2 (en) 2013-11-05 2022-01-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11497721B2 (en) 2013-11-05 2022-11-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541048B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541021B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11311534B2 (en) 2013-11-05 2022-04-26 Antecip Bio Ventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617747B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426370B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200261431A1 (en) 2019-01-07 2020-08-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10813924B2 (en) 2018-03-20 2020-10-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11524007B2 (en) 2013-11-05 2022-12-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US12109178B2 (en) 2013-11-05 2024-10-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10786469B2 (en) 2013-11-05 2020-09-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9867819B2 (en) 2013-11-05 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10940124B2 (en) 2019-01-07 2021-03-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571399B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10864209B2 (en) 2013-11-05 2020-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200338022A1 (en) 2019-01-07 2020-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11141416B2 (en) 2013-11-05 2021-10-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10980800B2 (en) 2013-11-05 2021-04-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9861595B2 (en) 2013-11-05 2018-01-09 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11426401B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9408815B2 (en) 2013-11-05 2016-08-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10799497B2 (en) 2013-11-05 2020-10-13 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US10105327B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects
US11291665B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160324807A1 (en) 2013-11-05 2016-11-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11419867B2 (en) 2013-11-05 2022-08-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9968568B2 (en) 2013-11-05 2018-05-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10898453B2 (en) 2013-11-05 2021-01-26 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11058648B2 (en) 2013-11-05 2021-07-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966942B2 (en) 2019-01-07 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11439636B1 (en) 2013-11-05 2022-09-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11007189B2 (en) 2013-11-05 2021-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11590124B2 (en) 2013-11-05 2023-02-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298352B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285118B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11207281B2 (en) 2013-11-05 2021-12-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457025B2 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US11517543B2 (en) 2013-11-05 2022-12-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291638B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10881657B2 (en) 2013-11-05 2021-01-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11344544B2 (en) 2013-11-05 2022-05-31 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253492B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9402843B2 (en) 2013-11-05 2016-08-02 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes
US11576877B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as modulator of drug activity
US10688066B2 (en) 2018-03-20 2020-06-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11129826B2 (en) 2013-11-05 2021-09-28 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US10080727B2 (en) 2013-11-05 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9474731B1 (en) 2013-11-05 2016-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11298351B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11185515B2 (en) 2013-11-05 2021-11-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11234946B2 (en) 2013-11-05 2022-02-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10933034B2 (en) 2013-11-05 2021-03-02 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9198905B2 (en) 2013-11-05 2015-12-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects
US11065248B2 (en) 2013-11-05 2021-07-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11191739B2 (en) 2013-11-05 2021-12-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11090300B2 (en) 2013-11-05 2021-08-17 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11382874B2 (en) 2013-11-05 2022-07-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571417B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966941B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llp Bupropion as a modulator of drug activity
US11576909B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285146B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10105361B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9707191B2 (en) 2013-11-05 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10874664B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123344B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US11596627B2 (en) 2013-11-05 2023-03-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273134B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11510918B2 (en) 2013-11-05 2022-11-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9700528B2 (en) 2013-11-05 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11096937B2 (en) 2013-11-05 2021-08-24 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10772850B2 (en) 2013-11-05 2020-09-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9763932B2 (en) 2013-11-05 2017-09-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10894046B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11229640B2 (en) 2013-11-05 2022-01-25 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11020389B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457023B1 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11357744B2 (en) 2013-11-05 2022-06-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11478468B2 (en) 2013-11-05 2022-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273133B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11364233B2 (en) 2013-11-05 2022-06-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11534414B2 (en) 2013-11-05 2022-12-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
AR110963A1 (es) 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
RU2663465C1 (ru) * 2017-10-05 2018-08-06 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений
US10925842B2 (en) 2019-01-07 2021-02-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
KR20220137085A (ko) 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체
JPWO2021193982A1 (ru) * 2020-03-27 2021-09-30
EP4132920A1 (en) * 2020-04-09 2023-02-15 Disarm Therapeutics, Inc. Indazole derivatives as inhibitors of sarm1
WO2022197719A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Tianeptine oxalate and naloxone combination for the treatment of major depressive disorder
WO2023044556A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
CN113717091B (zh) * 2021-09-28 2023-03-10 南京医科大学 一类吲哚衍生物及其制备方法和应用
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
CN117338772B (zh) * 2023-11-22 2024-04-09 徐州医科大学 一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839377A (en) * 1980-08-12 1989-06-13 Glaxo Group Limited 5-substituted 3-aminoalkyl indoles
US5708008A (en) * 1995-03-20 1998-01-13 Eli Lilly And Company 5-Substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-and 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoles: new 5-HT1F agonists
WO2001012187A2 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives and their use as ppar receptor agonists
WO2001032619A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Astrazeneca Ab Positive modulators of nicotinic receptor agonists
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2003051275A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Astrazeneca Ab Benzodiazepine derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2004014885A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
EP1571142A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-07 Rottapharm S.p.A. Novel anti-inflammatory and analgesic heterocyclic amidines that inhibit nitrogen oxide (NO) production

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR79215B (ru) 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
HU196752B (en) 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
GB8332437D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5234942A (en) * 1984-10-19 1993-08-10 Ici Americas Inc. Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof
US5270333A (en) 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
DE3783280T2 (de) 1986-07-16 1993-05-06 Eniricerche Spa Teilweise retro-invertierte analoge des tuftsin, methode zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
US4879295A (en) 1986-09-27 1989-11-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use
US5200410A (en) * 1988-09-20 1993-04-06 Troponwerke Gmbh & Co. Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
DE3831888A1 (de) * 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ238424A (en) 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
GB9013845D0 (en) 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
TW263508B (ru) 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
KR0184911B1 (ko) 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
DE69214633T2 (de) 1992-06-19 1997-05-22 Agfa Gevaert Nv Thermisch übertragbare fluoreszierende Verbindungen
ES2055651B1 (es) 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
JPH06212151A (ja) 1993-01-14 1994-08-02 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5468768A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
BR9509985A (pt) 1995-12-12 1998-11-03 Omeros Med Sys Inc Solução para irrigação e método para inibição de dor inflamação e esparmo
US5846982A (en) 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU4074897A (en) 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
BR9713536A (pt) * 1996-11-25 2000-11-07 Procter & Gamble Compostos heterocìclicos de guanidinila úteis como agonistas de adrenoceptores alfa-2
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US6090839A (en) 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
EP0875513A1 (en) * 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
SE9701682D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab Compounds
US6380201B1 (en) 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
JP2002519348A (ja) 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
US6562809B1 (en) 1998-09-18 2003-05-13 Nps Allelix Corp. 3-bicycloindole compounds
US6255334B1 (en) 1998-10-30 2001-07-03 Pfizer Inc 5HT 1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine
WO2000038677A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine
JP2000280626A (ja) 1999-03-31 2000-10-10 Fuji Photo Film Co Ltd 画像記録媒体
EP1377549A1 (en) * 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
IL158300A0 (en) * 2001-04-27 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE10121215A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh Dihydro-imidazo[4,5-e]indol- und 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinoxalin Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2003077897A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
FR2837711B1 (fr) 2002-03-28 2005-05-06 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la lactobacillus farciminis pour la prevention ou le traitement de pathologies digestives
US7365069B2 (en) * 2002-04-10 2008-04-29 Bexel Pharmaceuticals Inc. Pyrimidone derivatives
GB0223367D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
ES2222828B1 (es) 2003-07-30 2006-04-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7767817B2 (en) 2003-09-05 2010-08-03 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
JP2005129430A (ja) 2003-10-27 2005-05-19 Konica Minolta Holdings Inc 光電変換材料用半導体、光電変換素子及び太陽電池
JP2005200915A (ja) * 2004-01-15 2005-07-28 Nice Corp 集合住宅における住戸構造
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US20050256182A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Sutter Diane E Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
US7375219B2 (en) * 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
TW200808780A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
US20090131503A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
BRPI0820632A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Neuraxon Inc Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral
WO2009064505A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
WO2010132072A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Neuraxon, Inc Treatment or prevention of migraine by dosing at aura

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839377A (en) * 1980-08-12 1989-06-13 Glaxo Group Limited 5-substituted 3-aminoalkyl indoles
US5708008A (en) * 1995-03-20 1998-01-13 Eli Lilly And Company 5-Substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-and 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoles: new 5-HT1F agonists
WO2001012187A2 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives and their use as ppar receptor agonists
WO2001032619A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Astrazeneca Ab Positive modulators of nicotinic receptor agonists
WO2002016318A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2003051275A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Astrazeneca Ab Benzodiazepine derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2004014885A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
EP1571142A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-07 Rottapharm S.p.A. Novel anti-inflammatory and analgesic heterocyclic amidines that inhibit nitrogen oxide (NO) production

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUH Y-G ET AL.: "NOVEL POTENT ANTAGONISTS OF TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CHANNEL, VANILLOID SUBFAMILY MEMBER 1: STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF 1,3-DIARYLALKYL THIOUREAS POSSESSING NEW VANILLOID EQUIVALENTS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 48, 2005, pages 5823-5836, XP009056086, ISSN: 0022-2623, compound 39A *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589899C2 (ru) * 2010-08-03 2016-07-10 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Применение сигма-лигандов при индуцированной опиоидами гипералгезии
RU2599102C2 (ru) * 2014-12-31 2016-10-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") Способ количественного определения лекарственных средств
RU2744571C1 (ru) * 2020-04-10 2021-03-11 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа"(ООО "ВладМиВа") Дифармакофорные соединения ноотропно-анальгетического действия и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
NZ563191A (en) 2009-11-27
AU2006321284A1 (en) 2007-06-07
EP1883451A2 (en) 2008-02-06
US7951940B2 (en) 2011-05-31
US20110212947A1 (en) 2011-09-01
EP1883451B1 (en) 2010-11-24
BRPI0607517A2 (pt) 2009-09-08
ZA200709038B (en) 2009-01-28
PT1883451E (pt) 2011-03-02
IL186644A0 (en) 2008-01-20
WO2007063418A3 (en) 2007-12-21
DE602006018447D1 (de) 2011-01-05
CY1111296T1 (el) 2015-10-07
UA92488C2 (ru) 2010-11-10
KR20130136010A (ko) 2013-12-11
JP5833804B2 (ja) 2015-12-16
NO20075632L (no) 2008-01-11
ATE489138T1 (de) 2010-12-15
JP2015199745A (ja) 2015-11-12
CA2605073C (en) 2017-12-12
US8586620B2 (en) 2013-11-19
HK1117778A1 (en) 2009-01-23
KR20080021596A (ko) 2008-03-07
US20080249302A1 (en) 2008-10-09
EP1883451B9 (en) 2011-02-09
DK1883451T3 (da) 2011-03-14
MX2007012818A (es) 2008-01-14
AU2006321284B2 (en) 2012-06-21
US20060258721A1 (en) 2006-11-16
KR101463572B1 (ko) 2014-11-26
WO2007063418A2 (en) 2007-06-07
SI1883451T1 (sl) 2011-04-29
ES2357129T3 (es) 2011-04-19
CN101247853B (zh) 2014-11-12
CA2605073A1 (en) 2007-06-07
JP2008535908A (ja) 2008-09-04
CN101247853A (zh) 2008-08-20
US20140051687A1 (en) 2014-02-20
EA200702231A1 (ru) 2008-04-28
TW200716592A (en) 2007-05-01
IL186644A (en) 2012-08-30
AR055053A1 (es) 2007-08-01
PL1883451T3 (pl) 2011-05-31
US7375219B2 (en) 2008-05-20
TWI466879B (zh) 2015-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013123B1 (ru) Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos
TWI458726B (zh) 具有抑制一氧化氮合成酶活性的苯並噁嗪、苯並噻嗪及其相關化合物
US8173813B2 (en) Quinolone and tetrahydroquinolone and related compounds having NOS inhibitory activity
JP5350219B2 (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
JP2008540638A (ja) ＮＯＳ阻害およびμオピオイドアゴニストの二重活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物
ES2552463T3 (es) Compuestos aromáticos de sulfona útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU