KR20080021596A - Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산화 질소 신타아제 (NOS)5 저해제, 특히 선택적으로 신경 산화 질소 신타아제(nNOS) 를 다른 NOS 이소폼들에 우선하여 저해하는 산화 질소 신타아제의 저해제들에 관한 것이다. 본 발명의 NOS 저해제들은 단독 또는 다른 약학적으
로 활성인 제제들과의 조합에 의해 예를 들어, 발작, 재관류 손상, 신경퇴화, 두부손상(head trauma), CABG, 오라(aura)를 동반하거나 동반하지 않는 편두통(migraine), 이질통(allodynia)을 동반한 편두통(migraine), 중앙 발작 후 통증 (CPSP), 신경병변성 동통(neuropathic pain), 모르핀/오피오이드(morphine/opioid) 유도된 내성(tolerance) 및 통각과민(hyperalgesia)과 같은 상태들을 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
산화 질소 신타아제, 인돌 화합물, 저해제, 신경

Description

ＮＯＳ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물{SUBSTITUTED INDOLE COMPOUNDS HAVING NOS INHIBITORY ACTIVITY}
본 발명은 NOS(산화질소 신타아제) 저해 활성을 갖는 신규한 치환된 인돌 화합물, 이것을 포함하는 약학적 및 진단적 조성물에 관련되었다.
본 발명은 NOS(산화 질소 신타아제) 저해 활성을 갖는 신규한 치환된 인돌 화합물, 이것을 포함하는 약학적 및 진단적 조성물 및 이들의 의학적 사용에 관련되었고, 특히 발작, 재관류 손상(perfusion injury), 신경퇴화성 장애(neurodegenerative disorders), 두부손상(head trauma), 신경학적 손상과 관련된 관상동맥우회로술이식(coronary artery bypass graft(CABG)), 오라(aura)를 동반하거나 동반하지 않는 편두통(migraine), 이질통(allodynia)을 동반한 편두통, 만성형 두통(chronic tension type headache (CTTH)), 신경병변성 동통(neuropathic pain), 발작 후 통증 및 만성적인 통증의 치료를 위한 신규한 치환된 인돌 화합물에 관련되었다.
일산화질소(NO)는 혈압의 조절을 포함하는 정상적인 절차 및 병리학적 절차,신경전달 및 대식세포 방어시스템(Snyder et al., Scientific American, May 1992:68)에서 다양한 역할을 한다. 일산화질소는 내피 세포 내의 구성 효소(eNOS), 신경 세포 내의 구성 효소(nNOS) 및 대식 세포 내에서 발견되는 유도 효소(iNOS)인 산화질소 신타아제의 세 가지 이소폼에 의해 합성된다. 이와 같은 효소들은 NO 및 시트룰린(citrulline)을 수득하도록 L-아르기닌의 5-전자 산화를 촉진하는 호모이량체 단백질(homodimeric proteins)이다. 각각의 NOS 이소폼에 의해 생산된 일산화질소의 역할은 상당히 독특하다. 개별적인 NOS 이소폼들, 특히 nNOS 및 iNOS의 과다자극 또는 과다생산은 eNOS의 저해 기능이 강화된 백혈구 및 혈소판 활성화(platelet activation), 고혈압 및 증가된 아테로마생성(atherogenesis)(Valance and Leiper, Nature Rev. Drug Disc.2002, 1, 939)과 같은 원치 않는 효과를 유도하여 패혈 쇼크(septic shock), 관절염(arthritis), 당뇨병(diabetes), 허혈-재관류 손상(빈혈-재관류 손상), 고통 및 다양한 신경퇴화성 질병(Kerwin, et al., J. Med . Chem . 38:4343, 1995)을 포함하는 다양한 질환에서 역할을 한다.
NOS 저해제는 다양한 질환에서 치료적 약품으로 사용되는 가능성을 갖는다. 그러나 생리적으로 중요한 산화질소 신타아제 기능의 보존은 우선적으로 eNOS에 대하여 nNOS를 억제하는 이소폼-선택적인 저해제들의 개발이 바람직함을 보여준다.
[발명의 요약]
5- 및 6- 아미딘(amidine) 치환된 인돌 화합물이 산화질소 신타아제(NOS) 저해제이고 특히 nNOS 이소폼에 대한 저해제인 것이 알려져 있다.
본 발명은 다음의 화학식을 갖는 화합물이 특징을 이룬다.
Figure 112007081398000-PCT00001
또는 그것의 약학적으로 수용되는 염 또는 프로드러그(prodrug)로서, R1 은 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; 각각의 R2 및 R3 는 독립적으로, H, 할(Hal), 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 브릿지된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 브릿지된 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; 각각의 R4 및 R7 는 독립적으로, H, F, C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시; R5 는 H, R5AC(NH)NH(CH2)r5 또는 R5ANHC(S)NH(CH2)r5, r5 는 0 에서 2 의 정수, R5A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 - 4티오알카릴, 선택적으로 치환된 아릴오일 또는 선택적으로 치환된 C1-4 티오알클헤테로시클릴; 및 R6 는 H 또는 R6AC(NH)(CH2)r6 또는 R6ANHC(S)NH(CH2)r6, r6 는 0 에서 2의 정수, R6A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴, 선택적으로 치환된 아릴오일 또는 선택적으로 치환된 C1-4 티오알클헤테로시클릴; R5 및 R6 의 하나만 H.
일구현예에서, R1 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; 각각의 R2 및 R3 는 독립적으로, H, Hal, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; 각각의 R4 및 R7 는 독립적으로, H, F, C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시; R5 는 H 또는 R5AC(NH)NH(CH2)r5, r5 는 0 에서 2의 정수, R5A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알클헤테로시클릴; 및 R6 는 H 또는 R6AC(NH)(CH2)r6, r6 는 0 에서 2의 정수, R6A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1-4 티오알카릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알크헤테로시클릴.
R5A 또는 R6A 는 예를 들어 메틸, 플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오-n-프로필옥시, 티오-i- 프로필옥시, 티오-n-부틸옥시, 티오-i-부틸옥시, 티오-t-부틸옥시, 페닐, 벤질, 2- 티에닐, 3-티에닐, 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 2- 티아졸(2-thiazole), 4-티아졸, 5-티아졸, 2-이소옥사졸, 3-이소옥사졸, 4-이소옥사졸, 2- 이소티아졸, 3-이소티아졸 및 4-이소티아졸.
일구현예에서 하나 이상의 R1, R2 및 R3 는 H가 아니다. 예를 들어, R1, R2, 또는 R3 는 (CH2)m1X1 이고, X1 은
Figure 112007081398000-PCT00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R1A 및 R1B 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 - 4알크헤테로시클릴; 각각의 R1C 및 R1D 는 독립적으로, H, OH, CO2R1E, 또는 NR1FR1G. 각각의 R1E, R1F 및 R1G 는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴 또는R1C 및 R1D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고; Z1 는 NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O), 또는 S(O)2, R1H 은 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; ml 은 2 에서 6개의정수; nl 은 1 에서 4의 정수; pl 은 0 에서 2의 정수; 및 ql 은 0 에서 5의 정수. 다른 예에서 R1, R2 및 R3 는 (CH2)mX1, X1 은
Figure 112007081398000-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R3C 및 R3D 는 독립적으로, H, OH, CO2R3E, 또는 NR3FR3G, 각각의 R3B, R3F, 및 R3G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 또는 R3C 및 R3D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고; Z3 는 NC(NH)R3H, R3H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴; m3 는 0 에서 6개의정수; n3 는 1 에서 4의 정수; p3 는 0 에서 2의 정수; 및 q3는 0 에서 5의 정수, R2 또는 R3 는 다음 화학식을 가질 수 있다.
Figure 112007081398000-PCT00004
각각의 R2J2,R2J3,R2J4,R2J5,R2J6, 및 R2J7 는 독립적으로, C1 - 6알킬; OH; C1 -6 알콕시; SH; C1 - 6티오알콕시; 할로; NO2; CN; CF3; OCF3; NR2JaR2Jb, 각각의 R2Ja 및 R2Jb 는 독립적으로, H 또는 C1 - 6알킬; C(O)R2Jc, R2Jc 은 H 또는 C1 -6 알킬; CO2R2Jd, R2Jd 은 H 또는 C1 -6 알킬; 테트라졸릴(tetrazolyl); C(O)NR2JeR2Jf, 각각의 R2Je 및 R2Jf 는 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; OC(O)R2Jg, R2Jg 은 C1 -6 알킬; NHC(O)R2Jh, R2Jh 는 H 또는 C1-6 알킬; SO3H; S(O)2NR2JiR2Jj, 각각의 R2Jiand R2Jj 는, 독립적으로, H 또는 C1 - 6알킬; S(O)R2Jk, R2Jk 는 C1 -6 알킬;및 S(O)2R2Jl, R2Jl 는 C1 -6 알킬. R1 또는 R3 은 다음의 화학식을 가질 수 있다.
Figure 112007081398000-PCT00005
Z 는 NRX, o 은 0-3의 정수, p 는 1 에서 2의 정수, q 는 0 에서 2의 정수, r 은 0 에서 1의 정수, s 는 1 에서 3의 정수, u 는 0 에서 1의 정수, 및 t는 5 에서 7의 정수, 및 상기 R1 또는 R3 치환기는 0 에서 6개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 0 또는 1의 탄소-질소 이중 결합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다.
Figure 112007081398000-PCT00006
상기 X 는 O 또는 S.
바람직하게 본 발명의 화합물은 생체외 분석에서 내피 산화질소 신타아제(eNOS) 또는 유도 산화질소 신타아제(iNOS) 또는 양자에 대하여 신경 산화 질소 신타아제(nNOS)를 선택적으로 억제한다. 바람직하게 테스트될 때 화합물에서 관찰된 IC50 또는 Ki 값은 eNOS 및/또는 iNOS 분석보다 nNOS 분석에서 적어도 두 배 낮다. 보다 바람직하게, IC50 또는 Ki 값은 적어도 5배 낮다. 가장 바람직하게, IC50 또는 Ki 값은 20배 심지어 50배 낮다. 일구현예에서, IC50 또는 Ki 값은 2 배와 50 배 사이에서 낮다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물로서 R5 은 R5AC(NH)NH(CH2)r5 또는 R5ANHC(S)NH(CH2)r5, R6, R2 및 R1 은 H, 및 R3 는 (CH2)m3X1 인 화학식 I의 화합물은 또한 세로토닌 5HT1D/1B 수용체에 결합한다. 바람직하게 IC50 또는 Ki 값은 10 과 0.001 마이크로몰라(micromolar) 사이이다. 보다 바람직하게 IC50 또는 Ki 은 1 마이크로몰라보다 작다. 가장 바람직하게 IC50 또는 Ki 0.1 보다 작다.
이하 구체적으로 예시적인 화합물들이 기술된다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 수용되는 부형제를 더 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 인간과 같은 포유류에서 산화 질소 신타아제(NOS) 및 특히 nNOS의 작용에 의해 원인이 되는 상태를 치료하는 방법을 포함하고 상기 방법은 포유류에게 투여하는 본 발명의 화합물의 효과적인 양을 포함한다. 방지되거나 치료될 수 있는 예시적인 상태들은 편두통(오라를 동반 또는 동반하지 않는), 만성 두통(CTTH), 이질통을 동반한 편두통, 신경병성 통증(neuropathic pain), 발작 후 통증, 만성 두통, 만성 고통, 급성 척추 손상(acute spinal cord injury), 당뇨병성 신병증(diabetic nephropathy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 염증성 질환, 발작, 재관류 손상, 두부 손상, 심인성 쇼크(cardiogenic shock), CABG 연관된 신경성 손상, HCA, ADDS 연관된 치매, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, ALS, 헌팅톤 병, 다발 경화증(multiple sclerosis), 메트암페타민(metamphetamine)유발 신경 독성, 약물 중독, 모르핀/오피오이드(morphine/opioid) 유발 내성, 의존성, 통각과민(hyperalgesia) 또는 위축, 에탄올 내성, 의존성 또는 위축, 간질(epilepsy), 불안장애(anxiety), 우울증(depression), 주의결핍 과잉활동장애(attention deficit hyperactive disorder) 및 정신병(psychosis)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 발작, 재관류 손상, 신경퇴화, 두부 손상, CABG 연관된 신경성 손상, 편두통(오라를 동반 또는 동반하지 않는), 이질통을 동반한 편두통, 만성 두통, 신경병성 통증, 발작 후 통증, 오피오이드 유발 통각과민 또는 만성 고통에 유용하다. 특히, 3,5- 치환된 인돌 화합물은 오라를 동반하거나 동반하지 않는 편두통의 치료 및 CTTH에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 상술된 상태 중 하나의 방지 또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 치료제들을 조합하는 것에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 조합하는데 유용한 치료제의 예시적인 종류들 및 임의의 구체적인 예들이 표 1에 열거되었다.
본 발명의 화합물과 조합하는데 유용한 다른 약제들은 부정맥치료제(antiarrhythmics)를 포함한다; DHP-민감성 L-형 칼슘 채널 길항제(칼슘 channel 길항제); 오메가-코노톡신(지코노타이드)-민감성 N-형 칼슘 채널 길항제 (omega-conotoxin (Ziconotide)-sensitNe N-type 칼슘 channel 길항제); P/Q-형 칼슘 채널 길항제; 아데노신 키나아제 길항제; 아데노신 수용체 A1 작용제; 아데노신 수용체 A2a 길항제; 아데노신 수용체 A3 작용제; 아데노신 탈아민 저해제들; 아데노신 뉴클레오시드 수송 저해제들; 바닐로이드 VRI(vamLloid VRl) 수용체 작용제; 물질 PZNK1 길항제; 대마초제제(cannabinoid) CB1/CB2 작용제; GABA-B 길항제; AMPA 및 카이네이트 길항제, 대사성 글루타메이트(metabotropic glutamate) 수용체 길항제; 알파-2-아드레날린 수용체 작용제; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제 (nAChRs); 콜레시스토키닌 B(cholecystokinin B) 길항제; 나트륨 채널 블록커들(blockers); KATP 칼륨 채널, Kvl .4 칼륨 채널, Ca2 +-활성 칼륨 채널, SK 칼륨 채널, BK 칼륨 채널, IK 칼륨 채널 또는 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방제 (예를 들어, 레티가빈(retigabine)); 5HT1A 작용제; 무스카리닉(muscarinic) M3 길항제, Ml 작용제, M2/M3 부분 작용제/길항제; 및 항산화제들.
표 1. 본 발명의 화합물과 조합하는데 유용한 치료적 약제들
Figure 112007081398000-PCT00007
Figure 112007081398000-PCT00008
Figure 112007081398000-PCT00009
Figure 112007081398000-PCT00010
Figure 112007081398000-PCT00011
Figure 112007081398000-PCT00012
Figure 112007081398000-PCT00013
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비대칭적인 또는 키랄 중심들이 본 발명의 임의의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그들의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물들의 개별적인 입체이성질체들은 비대칭 또는 키랄 중심들을 갖는 상업적으로 이용가능한 출발물질들 또는 관련 분야의 당업자들에게 잘 알려진 리솔루션(resolution)에 의한 거울상체 화합물(enantiometic compound)의 혼합물을 준비하여 합성될 수 있다. 이와 같은 리솔루션 방법들은 (1) 거울상체의 라세믹 혼합물들의,지정된 (+/-), 키랄 보조물로의 부착, 결과물인 기하이성질체들의 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조물로부터 광학적으로 순수한 생성물의 보조물로부터의 유리(liberation) 또는 (2) 키랄 크로마토그래픽 컬럼으로 광학적 거울상체의 혼합물을 직접 분리하는 것으로 구현된다. 본원에서 거울상체들은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체들의 배치에 따라서 "R," 또는 "S,"로 나타낸다. 대안적으로 거울상체들은 거울상체 용액들이 편광판을 시계방향으로 또는 반시계 방향으로 회전시키는지에 따라 각각 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
기하 이성질체는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체들의 배치에 의한 다양한 기하 이성질체들 및 그들의 혼합물을 고려하고 이와 같은 이성질체는 Z 또는 E로 지정되는데 기호 "Z"는 탄소-탄소이중 결합의 동일면상의 치환체들을 나타내고, 기호 "E"는 탄소-탄소 이중 결합의 대향면상의 치환체들을 나타낸다. 토토머릭 형태(tautomeric forms)의 구조 또한 가능하다. 하나의 토토머릭 형태의 기술은 구별되지 않는 한 양자 모두의 설명과 동등하다. 예를 들어, RT 및 RQ 이 다른 화학식 -C(=NRQ)NΗRT 및 -C(NHRQ)=NRT 의 아미딘 구조는 토토머릭 구조가 동등하고 본질적으로 하나의 설명은 다른 하나를 포함한다.
본 발명의 화합물들 상의 치환체들 및 치환 패턴이 화학적으로 안정한 화합물들을 제공하도록 관련 분야의 당업자들에 의하여 선택될 수 있고, 관련 분야에 알려진 기술에 의하여 즉시 합성될 수 있을 뿐만 아니라 이와 같은 방법들이 즉시 이용가능한 출발 물질들로부터 설명됨이 이해되어야 한다. 만일 치환체 자체가 하나 이상의 그룹으로 치환되면 이와 같은 다수의 그룹들은 안정한 구조가 형성되는 한 동일한 탄소 위에 있거나 다른 탄소 위에 있을 수 있다.
본 발명의 다른 특징들 및 이점은 후술되는 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
정의
본원에서 교환가능하게 사용된 "아실" 또는 "알카노일"이라는 용어는 본원에 정의된 카르보닐 그룹을 통해 모원자 그룹에 결합된 본원에서 정의된 알킬 그룹 또는 수소이고 예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 이와 같은 것들이다. 예시적인 비치환 아실 그룹은 2에서 7의 탄소를 포함한다.
본원에 사용된 "Cx -y 알카릴" 또는 "Cx -y 알킬인아릴"은 R이 x 에서 y 탄소 그룹의 알킬인이고, R' 이 본원의 다른 곳에서 정의되는 아릴 그룹인 화학식 -RR'의 화학적 치환체를 나타낸다. 이와 유사하게 "Cx -y 알크헤테로아릴" "Cx -y 알킬인헤테로아릴" 은 x 에서 y 탄소의 알킬인 그룹이고, R" 이 본원의 다른 곳에서 정의되는 헤테로아릴 그룹인 화학식 -RR'의 화학적 치환체를 나타낸다. 다른 그룹들은 동일한 방식으로 정의되는 접두어 "알크-" 또는 "알킬인-"에 의하여 선행된다. 예시적인 비치환 알카릴 그룹들은 7 에서 16개의 탄소를 포함한다.
"알크시클로알킬"은 알킬인 그룹을 통해 모원자 그룹에 결합된 시클로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "알케닐"은 달리 상술되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 에서 6개의 탄소로 구성되는 일가의 직선형 또는 가지형 사슬 그룹을 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸- 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 이와 같은 것을 예로 들 수 있다.
"알크헤테로시클릴" 은 알킬인 그룹을 통해 모원자 그룹에 결합된 헤테로시클릭 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알크헤테로시클릴 그룹은 3 에서 14의 탄소를 포함한다.
"알콕시"는 달리 상술되지 않는 한 R이 1 에서 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹인 화학식 -OR의 화학적 치환체를 나타낸다.
"알콕시알킬" 은 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알콕시알킬 그룹은 2 에서 12 사이의 탄소를 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬" 및 접두어 "알크-," 은 달리 상술되지 않는 한 총괄적으로 1 에서 6개의 탄소원자로 구성된 직선 사슬 및 가지형 사슬 모두를 의미한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n- 및 iso-프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸, 네오펜틸 및 이와 같은 것을 예로 들 수 있고, 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 , 셋 또는 둘 이상의 탄소로 구성된 알킬 그룹인 경우 네 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.: (1) 1 에서 6개의 탄소로 구성된 알콕시: 2) 1 에서 6개의 탄소로 구성된 알킬설피닐(alkylsulfinyl); (3) 1 에서 6개의 탄소로 구성된 알킬설포닐(alkylsulfunyl); (4)아미노; (5) 아릴; (6) 아릴알콕시; (7) 아릴오일; (8) 아지도(azido); (9) 카복시알데하이드; (10) 3에서 8의 탄소로 구성된 시클로알킬; (11) 할로; (12)헤테로시클릴; (13) (헤테로사이클)옥시; (14)(헤테로사이클)오일; (15) 하이드록실; (16) N-보호된 아미노; (17) 니트로; (18) 옥소; (19) 3에서 8의 탄소로 구성된 스피로알킬; (20) 1에서 6개의 탄소로 구성된 티오알콕시; (21) 티올; (22) RA 이 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -CO2RA; (23) 각각의 RB 및 RC 이 독립적으로, (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -C(O)NRBRC; (24) RD 는 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -SO2RD; (25) 각각의 RE 및 RF 는 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -SO2NRERF; 및 (26) -NRGRH 로서, 각각의 RG 및 RH 는 독립적으로 (a) 수소; (b) N-보호된 그룹; (c) 1 에서 6개의 탄소로 구성된 알킬; (d) 2 에서 6개의 탄소로 구성된 알케닐; (e) 2 에서 6개의 탄소로 구성된 알카이닐(alkynyl); (f) 아릴; (g) 알킬인 그룹이 1 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 알카릴; (h) 3에서 8개의 탄소로 구성된 시클로알킬 ; 및 (i) 시클로알킬 그룹이 3에서 8개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10 개의 탄소로 구성된 알크시클로알킬로서, 어떠한 두 개의 그룹도 카르보닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 통해 질소 원자에 결합하지 않는 알크시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -NRGRH.
본원에서 사용된 "알킬인,"은 두 개의 수소 원자가 제거된 수소화탄소로 포화된 직선형 또는 가지형 사슬에서 유도된 포화된 이가의 수소화탄소 그룹을 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 및 이와 같은 것들을 예로 들 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬설피닐,"은 -S(O)- 그룹을 통해 모원자에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알킬설피닐 그룹은 1 에서 6 개의 탄소를 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬설포닐,"은 -SO2- 그룹을 통해 모원자에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알킬설포닐 그룹은 1 에서 6 개의 탄소를 포함한다.
본원에서 사용된 "알킬설피닐알킬," 은 알킬설피닐 그룹으로 치환된 본원에서 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알킬설피닐알킬 그룹은 2 에서 12의 탄소로 구성된다.
본원에서 사용된 "알킬설포닐알킬," 은 알킬설포닐 그룹으로 치환된 본원에서 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알킬설포닐알킬 그룹은 2 에서 12의 탄소로 구성된다.
본원에서 사용된 "알카이닐,"은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 에서 6개의 탄소 원자로 구성된 일가의 직선형 또는 가지형 사슬 그룹을 나타내고 에타이닐, 1-프로파이닐 및 이와 같은 것으로 예를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "아미딘(amidine)," 은 -C(=NH)NH2 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 "아미노," 는-NH2 을 나타낸다.
본원에서 사용된 "아미노알킬," 아미노 그룹으로 치환된 본원에서 정의된 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴," 은 하나 또는 둘의 아로마틱 고리를 갖는 모노-또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 나타내고 페닐, 나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐(fluorenyl), 인다닐(indanyl), 인데닐(indenyl) 및 이와 같은 것을 예로 들 수 있고, (1) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카노일; (2) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬; (3) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시; (4) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시알킬; (5) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐; (6) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐알킬; (7) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐; (8) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐알킬; (9) 아릴; (10) 아미노; (11) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아미노알킬; (12) 헤테로아릴; (13) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴; (14) 아릴오일; (15) 아지도(azido); (16) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아지도알킬; (17) 카르복스알데하이드; (18) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 (카르복스알데하이드)알킬; (19) 3 에서 8개의 탄소로 구성된 시클로알킬; (20) 시클로알킬 그룹이 3 에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10 개의 탄소로 구성된 알크시클로알킬; (21) 할로; (22) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 할로알킬; (23)헤테로시클릴; (24) (헤테로시클릴)옥시; (25) (헤테로시클릴)오일; (26) 하이드록시; (27) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 하이드록시알킬; (28) 니트로; (29) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 니트로알킬; (30) N-보호된아미노; (31) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 N-보호된아미노알킬; (32) 옥소; (33) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시; (34) 알킬 및 알킬인 그룹이 각각 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시알킬; (35) q는 0 에서 4인 정수이고, RA 는 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -(CH2)qCO2RA ; (36) q는 0 에서 4인 정수이고, RB and Rc 는 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및(d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 -(CH2)qCONRBRC; (37) q는 0 에서 4인 정수이고, RD 은 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택된-(CH2)qSO2RD; (38) q는 0 에서 4인 정수이고, 각각의 RE 및 RF 은 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 -(CH2)qSO2NRERF; (39) q는 0 에서 4인 정수이고, 각각의 RG 및 RH 은 독립적으로 (a) 수소; (b) N-보호된 그룹; (c) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬로 구성된 알킬; (d) 2 에서 6 개의 탄소로 구성된 알케닐; (e) 2 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카이닐; (f) 아릴; (g) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴; (h) 3에서 8 개의 탄소로 구성된 시클로알킬; 및 (i) 시클로알킬 그룹이 3에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10 개의 탄소로 구성된, 어떠한 두 개의 그룹도 카르보닐 그룹이나 설포닐 그룹을 통해 질소 원자에 결합하지 않은 알크시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qNRGRH; (40) 티올; (41) 퍼플루오로알킬; (42) 퍼플루오로알콕시; (43) 아릴옥시; (44) 시클로알콕시; (45) 시클로알킬알콕시; 및 (46) 아릴알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴알콕시," 는 산소 원자를 통해 모원자 그룹에 결합된 알카릴 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 아릴알콕시 그룹은 7 에서 16의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴옥시"는 달리 상술되지 않는 한 R' 이 6 에서 18로 구성된 아릴 그룹인 화학식 -OR의 화학적 치환체를 나타낸다.
본원에 교환가능하게 사용된 "아릴오일" 및 "아로일(aroyl)" 카르보닐 ㄱ그그룹을 통해 모원자에 결합된 아릴 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 아릴오일 그룹은 7 또는 11 개의 탄소원자를 포함한다.
"아지도(azido)"는 N=N=N로도 나타낼 수 있는 N3 그룹을 나타낸다.
"아지도알킬" 은 알킬 그룹을 통해 모원자에 결합된 아지도 그룹을 나타낸다.
"브릿지된 헤테로시클릴"은 달리 상술되지 않는한 하나 이상의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자가 모노사이클릭 고리의 두 개의 인접하지 않는 원소에 브릿지된 브릿지된 다중 고리 구조를 갖는 헤테로 사이클릭 고리를 나타낸다.
"브릿지된 알크헤테로시클릴"은 달리 상술되지 않는한 알킬인 그룹을 통해 모원자에 결합된 브릿지된 헤테로사이클릭 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보닐," 은 C=O로도 나타낼 수 있는 C(O)그룹을 나타낸다.
"카르복시알데하이드" 는 CHO 을 나타낸다.
"카르복시알데하이드알킬"은 알킬인 그룹을 통해 모원자에 결합된 카르복시알데하이드 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "시클로알킬,"은 달리 상술되지 않는한, 3 에서 8 개의 탄소로 구성된 일가의 포화되거나 비포화된 비방향성 환형 수소화탄소로 나타내며 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1.]헵틸 및 이와 같은 것이다. 본 발명의 시클로알킬 그룹은 (1) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카노일; (2) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬; (3) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시; (4) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시알킬; (5) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐; (6) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐알킬; (7) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐; (8) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐알킬; (9) 아릴; (10) 아미노; (11) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아미노알킬; (12) 헤테로아릴; (13) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴; (14) 아릴오일; (15) 아지도; (16) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아지도알킬; (17) 카르복스알데하이드; (18) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 (카르복스알데하이드)알킬; (19) 3에서 8 개의 탄소로 구성된 시클로알킬; (20) 시클로알킬 그룹이 3 에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10 개의 탄소로 구성된 알크시클로알킬; (21) 할로; (22) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 할로알킬; (23)헤테로시클릴; (24) (헤테로시클릴)옥시; (25) (헤테로시클릴)오일; (26) 하이드록시; (27) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 하이드록시알킬; (28) 니트로; (29) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 니트로알킬; (30) N-보호된 아미노; (31) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 N-보호된아미노알킬; (32)옥소; (33) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시; (34) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시알킬; (35) q 는 0 에서 4의 정수이고 RA 은 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qCO2RA; (36) q 는 0 에서 4의 정수이고, RB 및 Rc 은 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴, 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qCONRBRC; (37) q는 0 에서 4의 정수이고 RD 는 (a) 알킬, (b) 아릴, 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 - (CH2)qSO2RD; (38) q는 0 에서 4의 정수이고 RE 및 RF 은 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qSO2NRBRF; (39) q 는 0 에서 4의 정수이고 RG 및 RH 은 독립적으로 (a) 수소; (b) N-보호된 그룹; (c) 1 에서 6의 탄소로 구성된 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 알킬; (d) 2 에서 6 개의 탄소로 구성된 알케닐; (e) 1에서 6의 탄소로 구성된 알키닐; (f) 아릴; (g) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴; (h) 3 에서 6 개의 탄소로 구성된 시클로알킬; 및 (i) 시클로알킨 그룹이 3 에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10 개의 탄소로 구성되고 어떠한 두 개의 그룹도 카르보닐 그룹이나 설포닐 그룹을 통해 질소 원자에 결합되지 않은 알크시클로알킬;로 이루어진 군으로부터 선택된 -(CH2)qNRGRH(40) 티올; (41) 퍼플루오로알킬; (42) 퍼플루오로알콕시; (43) 아릴옥시; (44) 시클로알콕시; (45) 시클로알킬알콕시; 및 (46) 아릴알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 교환가능하게 사용된 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통해 모원자에 결합된 시클로알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 시클로알킬옥시 그룹은 3 에서 8 개의 탄소로 구성된다.
본원에 사용된 제제의 "효과적인 양" 또는 "충분한 양" 의학적 결과 및 적용되는 상황에 따른 "효과적인 양"과 같은 효과적인 결과 또는 바람직한 결과를 얻기에 충분한 양이다. 예를 들어, NOS 저해제의 투여에 있어서, 효과적인 양은 예를 들어, 제제의 투과 없이 얻어지는 결과와 비교하여 NOS 활성을 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 "할라이드" 또는 "할로겐" 또는 "할" 또는 "할로,"는 브롬, 염소, 요오드 또는 플루오르를 나타낸다.
본원에 사용된 "헤테로아릴,"은 방향성인, 본원에서 정의된 헤테로고리의 하위세트(subset)이다;즉, 단일- 또는 다중 고리 시스템에 4n+2의 파이 전자를 포함한다.
본원에서 교환가능하게 사용된 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴,"은 5-, 6- 또는 7-중 고리이며, 달리 상술되지 않는 한, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로원자를 포함한다. 5중고리는 0 에서 2 개의 이중 결합을 가지고, 6중 및 7중 고리는 0 에서 3 개의 이중 결합을 갖는다. "헤테로고리는" 또한 상술한 헤테로고리가 인돌일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐 및 이와 같은 것과 같은 아릴고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리 및 다른 단일고리 헤테로고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는세 개의 고리로 접합된 이중고리, 삼중고리, 및 사중고리 그룹을 포함한다. 헤테로고리는 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸리디닐( pyrazolidinyl), 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피리딜(pyridyl), 피퍼리디닐, 호모피퍼리디닐, 피라지닐(pyrazinyl), 피퍼라지닐(piperazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidiniyl), 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소인다졸릴(isoindazoyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 유리실(uricyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리미딜(pyrimidyl), 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로인돌일, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피라닐(pyranyl), 디하이드로피라닐, 디티아졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티에닐 및 이와 같은 것을 포함한다. 헤테로고리 그룹은 또한 다음 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure 112007081398000-PCT00015
F'은 -CH2-, -CH2O- 및 -O- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, G' 은 -C(O)- 및 -(C(R')(R"))V- 로 이루어진 군으로부터 선택되며, R' 및 R" 은 각각 독립적으로, 1 에서 4의 탄소로 구성된 수소 또는 알킬, 및 v 는 1 에서 3이고 1,3- 벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐 및 이와 같은 그룹을 포함한다. 본원에 논의된 임의의 헤테로고리 그룹은: (1) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카노일; (2) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬; (3) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시; (4) 알킬 및 알킬인 그룹이 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알콕시알킬; (5) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐; (6) 알킬 및 알킬인 그룹이 각각 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설피닐알킬; (7) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐; (8) 알킬 및 알킬인 그룹이 각각 독립적으로 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬설포닐알킬; (9) 아릴; (10) 아미노; (11) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아미노알킬; (12) 헤테로아릴; (13) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴; (14) 아릴오일; (15) 아지도; (16) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 아지도알킬; (17) 카르복스알데하이드; (18) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 (카르복스알데하이드)알킬; (19) 3 에서 8 개의 탄소로 구성된 시클로알킬; (20) 시클로알킬 그룹이 3 에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 10개의 탄소로 구성된 알크시클로알킬; (21) 할로; (22) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 할로알킬; (23)헤테로시클릴; (24) (헤테로시클릴)옥시; (25) (헤테로시클릴)오일; (26) 하이드록시; (27) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 하이드록시알킬; (28) 니트로; (29) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 니트로알킬; (30) N-보호된아미노; (31) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 N-보호된아미노알킬; (32) 옥소; (33) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시; (34) 알킬 및 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 티오알콕시알킬; (35) q는 1 에서 4의 정수이고, RA 는 (a) 알킬, (b) 아릴 및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qCO2RA; (36) q는 1 에서 4의 정수이고, RB 및 RC 는 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qCONRBRC; (37) q는 0에서 4의 정수이고, RD 는 (a) 알킬, (b) 아릴,및 (c) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qSO2RD; (38) q는 0에서 4의 정수이고, 각각의 RE 및 RF 는 독립적으로 (a) 수소, (b) 알킬, (c) 아릴, 및 (d) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카릴로 구성된 군으로부터 선택된 -(CH2)qSO2NRERF; (39) q는 0에서 4의 정수이고 각각의 RG 및 RH 는 독립적으로 (a) 수소; (b) N-보호된 그룹; (c) 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알킬; (d) 2 에서 6 개의 탄소로 구성된 알케닐; (e) 2 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카이닐; (f) 아릴; (g) 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된 알카이닐; (h) 3 에서 8 개의 탄소로 구성된 시클로알킬; 및 (i) 시클로알킬그룹이 3 에서 8 개의 탄소로 구성되고 알킬인 그룹이 1 에서 6 개의 탄소로 구성된, 어떠한 두 개의 그룹도 카르보닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 통해 질소 원자에 결합하지 않은 알크시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된-(CH2)qNRGRH; (40) 티올; (41) 퍼플루오로알킬; (42) 퍼플루오로알콕시; (43) 아릴옥시; (44) 시클로알콕시; (45) 시클로알킬알콕시; 및 (46) 아릴알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 교환가능하게 사용된 "헤테로시클릴옥시" 및 "(헤테로싸이클)옥시,"는 본원에서 정의된 산소 원자를 통해 모원자에 결합된 헤테로고리 그룹을 나타낸다.
본원에서 교환가능하게 사용된 "헤테로시클릴오일" 및 "(헤테로싸이클)오일,"은 본원에서 정의된, 카르보닐 그룹을 통해 모원자에 결합된 헤테로고리 그룹을 나타낸다.
본원에서 논의된 "하이드록시" 또는 "하이드록실,"은 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에서 논의된 "하이드록시알킬" 은 1 에서 3 개의 하이드록시 그룹에 의하여 치환된, 하나 이상의 하이드록시 그룹이 알킬 그룹의 단일 탄소 원자에 결합되지 않는, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 나타내고 예를 들어 하이드록시메틸, 디하이드록시프로필 및 이와 같은 것이다.
NOS 활성과 같은 기능 또는 활성과 연관된 "저해제(inhibitor)" 또는 "억제제(supress)" 또는 "감소(reduce)" 는 다른 조건과 비교하여 관심 있는 조건 또는 파라미터를 제외하고 동일한 조건에서 기능 또는 활성을 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "N-보호된아미노," 는 본원에 정의된 N-보호 또는 질소-보호된 그룹에 결합한 본원에 정의된 아미노 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "N-보호된 그룹" 및 "질소 보호된 그룹"은 합성이 진행되는 동안 원하지 않는 반응에 대하여 아미노 그룹을 보호하도록 고안된 그룹을 나타낸다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 본원에 참조된 그리니(Greene)의, "Protective groups In organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)에 개시되었다. N-보호된 그룹은 포름일, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일(pivaloyl), t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴(phthalyl), o-니트로페녹시아세틸, α-클로로뷰티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 알라닌, 루신, 페닐알라닌 및 이와 같이 보호되거나 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산과 같은 키랄 보조제와 같은 아실(acyl), 아로일(aroyl), 또는 카바밀(carbamyl)그룹; 벤젠설포닐, p- 톨루엔설포닐 및 이와 같은 설포닐 그룹; 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p- 니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질 옥시카르보닐, 2,4- 디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5- 디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, l-(p-바이페닐릴)-l-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥식옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 및 이와 같은 카바메이트(카바메이트) 형성 그룹, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 및 이와 같은 아릴알킬 그룹 및 트리메틸실릴 및 이와 같은 실릴 그룹을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹들은 포름일, 아세틸, 벤조일, 피바로일(pNaloyl), t-부틸아세틸, 알라닐(alanyl), 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.
본원에 사용된 "니트로,"는 -NO2 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "옥소" 는 =O을 나타낸다.
본원에 사용된 "퍼플루오로알킬,"은 알킬 그룹에 결합된 각각의 수소 라디칼이 플루오라이드 라디칼에 의하여 치환된 본원에서 정의된, 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 퍼플루오로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸 및 이와 같은 것이다.
본원에 사용된 "퍼플루오로알콕시,"는 알콕시 그룹에 결합된 각각의 수소 라디칼이 플루오라이드 라디칼에 의하여 치환된 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 범위 내의 염으로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 같은 것이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 의학적 견지의 범주 내에 있고 합리적인 이익/위험 비율로 유지되는(commensurate) 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 관련 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M Berge et al. 은 약학적으로 허용되는 염을 J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977에서 자세히 설명하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 적절한 유기산과 자유 염기 그룹의 반응에 의하여 분리되어 인-시츄(in situ)로 준비될 수 있다. 대표적인 산 첨가 염은 아세테이트, 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄퍼설포네이트(camphersulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트, 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트, 헵토네이트(heptonate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(drochloride), 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 로레이트(laurate), 로릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 석시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트(valerate) 염 및 이와 같은 것을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알카리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 이와 같은 것 뿐 아니라 암모늄, 테트라메틸 암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 및 이와 같은 것을 제한되지 않도록 포함하여 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 본 발명의 범위 내에 있는 염으로서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 같은 것을 가진 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 의학적 견지의 범주 내에 있고 합리적인 이익/위험 비율로 유지되며(commensurate) 그것들의 의도된 사용뿐 아니라 가능하면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온성(zwitterionic) 형태에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그을 나타낸다.
본원에 사용된 "Ph" 페닐을 의미한다.
본원에 사용된 "프로드러그,"는 체내에서 예를 들어, 혈액 내의 가수분해에 의하여 상술한 화학식의 모화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 프로드러그은 기존의 에스테르일 수 있다. 프로드러그로 이용되는 임의의 통상적인 에스테르는 페닐 에스테르, 알릴파틱 (C8-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카바메이트, 및 아미노산에스테르이다. 예를 들어, OH 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물은 그것의 프로드러그 형태에서 이러한 위치로 아실화될 수 있다. 상세한 논의가 각각 본원에 참조된 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel DelNery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996 에 기재되었다.
"선택적으로 nNOS를 저해한다" 또는 "선택적인 nNOS 저해제" 는 예를 들어, 본원에 기술된 분석과 같은 생체 외 실험에서 eNOS 및/또는 iNOS 이소폼에 대하여 보다 효과적으로 nNOS 이소폼을 저해하거나 결합하는 본 발명의 화합물과 같은 물질을 나타낸다. 선택적인 저해제는 IC50 값, a Kj 값 또는 저해값 퍼센트의 역으로 표현될 수 있고 물질이 eNOS 및/또는 iNOS 분석에 테스트될 때보다 nNOS 분석에 테스트 될 때 더 낮다. 바람직하게, IC50 또는 Ki 값은 2 배 낮다. 보다 바람직하게 IC50 또는 Ki 값은 5 배 낮다. 가장 바람직하게 IC5O 또는 Ki 값은 10, 또는 심지어는 50 배 낮다.
본원에 사용된 "용매화합물"은 결정 격자 내에 적절한 용매 분자들이 혼입된 본 발명의 화합물을 의미한다. 적절한 용매는 투여된 투약량에서 생리활성적으로 허용될 수 있다. 적절한 용매의 예는 에탄올, 물 및 이와 같은 것이다. 물이 용매라면, 분자는 "하이드레이트"로 나타낸다.
본원에 사용된 "스피로알킬,"은 양 끝이 모 그룹의 동일한 탄소 원자에 결합되어 스피로시클릭 그룹을 형성하는 알킬인 디라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 "설포닐,"은 -S(O)2- 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "티오알클헤테로시클릴," 헤테로시클릴 그룹으로 치환된 티오알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "티오알콕시,"는 황 원자를 통해 모분자 그룹에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환 알킬티오 그룹은 1 에서 6 개의 탄소를 포함한다.
"티올"은 -SH 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "치료" 는 관련 분야에 잘 알려진 바와 같이 유용하거나 바람직한 결과와 같은 의학적 결과를 얻기 위한 접근이다. 유용하거나 바람직한 결과는 제한되지는 않지만, 하나 이상의 증상 또는 상태의 경감 또는 완화; 질병, 장애 또는 상태 확장의 감소; 질병,장애 또는 상태의 안정(즉, 악화되지 않음); 질병, 장애 또는 상태 진행의 지연 또는 늦춤; 질병, 장애 또는 상태의 완화 또는 누그러짐(palliation); 및 감지되었건 그렇지 않건 간에의 진정(remission)(부분 또는 전체)을 포함할 수 있다. "치료"는 또한 치료를 받지 못했을 때 예상되는 수명에 비하여 연장된 수명을 의미한다. 질병, 장애 또는 상태의 "완화(Palliating)"는 치료가 행해지지 않는 상태 또는 시간 코스에 비교하여 질병, 장애 또는 상태의 정도 및/또는 바람직하지않은 의학적 표시가 감소되고/감소되거나 진행의 시간 코스가 늦어지거나 연장된다. 이 용어는 또한 예방 치료를 포함한다.
본 발명은 특히 발작, 재관류 손상, 신경퇴화성 장애(neurodegenerative disorders), 두부손상(head trauma), 신경적인 손상과 연관된 관상동맥우회로술이식(coronary artery bypass graft(CABG)), 편두통(migraine), 이질통(allodynia)을 동반한 편두통(migraine), 신경병변성 동통(neuropathic pain), 발작 후 통증 및 만성적인 통증의 치료를 위한 화합물로서의 산화질소 신타아제(NOS) 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물, 이것들을 포함하는 제약학적이고 진단적인 조성물들 및 그들의 의학적인 사용에 대한 것이다.
본 발명의 예시적인 3,5-치환된 인돌 화합물은 하기 표에 제시되었다.
표 I. 인간 NOS 저해제를 갖는 본 발명의 화합물 및 선택된 5HT1D (소 꼬리) 및 5HT1B (쥐 대뇌 겉질) 저해 상수 (IC50 값은 μM 농도). 테스트된 모든 화합물들은 디하이드로클로라이드 또는 모노하이드로클로라이드염이다. 낮은 IC50 를 갖는 화합물은 NOS 효소 또는 5HTl 수용체들에서 더 효능이 있다.
Figure 112007081398000-PCT00016
Figure 112007081398000-PCT00017
Figure 112007081398000-PCT00018
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본 발명의 예시적인 1,6-치환된 인돌 화합물은 하기 표에 제시된다.
표 II. 본 발명의 화합물의 인간 NOS 저해 상수 (IC50 값은 μM 농도). 테스트된 모든 화합물들은 디하이드로클로라이드 또는 모노하이드로클로라이드염이다. 낮은 IC50 를 갖는 화합물은 NOS 효소에서 더 효능이 있다.
Figure 112007081398000-PCT00023
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Figure 112007081398000-PCT00025
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본 발명의 화합물들의 합성방법
본 발명의 화합물들은 예를 들어 도해 1-12 에 도시된 일련의 반응에 의한 관련 분야에 알려진 방법과 유사한 과정에 의하여 준비될 수 있다. .
R1, R2, R3, R4, 및 R7 가 본원의 다른 곳에서 정의된 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물은 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물과, R1 이 상술된 바와 같고, R1 이 H가 아닌 예외를 갖고 "LG" 가 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트)와 같은 이탈기인 화학식 III의 화합물 각각 또는 그들의 적절하게 보호된 유도체들과의 표준 알킬화에 의하여 준비할 수 있다. 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물과 화학식 III의 화합물의 효과적인 알킬화의 조건은, 예를 들어, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 가열, 용매가 있건 없건, 선택적으로 적절한 염기의 존재를 포함할 수 있다(도해 1 참조).
도해 1
Figure 112007081398000-PCT00027
대안적으로, 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물 또는 그들의 적절하게 보호된 유도체로서, R2, R3, R4, 및 R7 이 본원에서 정의된 화학식 I 화합물 및 R1 은 (CH2)mX1 이고 X1 은
Figure 112007081398000-PCT00028
이다.
화학식 I 의 화합물에 정의된 R1A, R1B, R1C, R1D, Z1, nl, p1, 및 q1 은 화학식 Va 또는 Vb의 화합물의 반응에 개입되고, ml 은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의되고 LG 는 도해 2에 도시된 것과 같은 표준 알킬화에서 X1 이 상술된 바와 같은 화학식 VI의 화합물로서 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트)와 같은 이탈기이다. 대안적으로, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은, LG 가 알데하이드, 에스테르 또는 아실클로라이드 그룹을 나타낼 때 화학식 VI의 화합물과 반응할 수 있다. LG 가 알데하이드 그룹일 때, 표준 환원 아민화 조건은 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaCNBH4 및 이와 같은 적절한 환원제를 에탄올과 같은 알콜계 용매에서 수행되어 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 각각 수득할 수 있다. 환원 아민화는 하나의 반응 또는 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 화학식 VI의 화합물이 인-시츄로 혼합된 이민일 수 있고, 적절한 환원제에 의한 환원이 뒤따른다. LG가 아실 클로라이드 또는 에스테르 그룹, 바람직하게는 예를 들어, 펜타플루오로페닐에스테르 또는 하이드록시석신이미드 에스테르와 같은 활성 에스테르일 때 화학식 Va 또는 Vb과 화학식 X1 -H의 화합물 또는 이들의 적절하게 보호된 유도체와의 반응은 예를 들어, BH3 와 같은 적절한 환원제의 사용에 의한 환원이 뒤따른다. 화학식 Va 또는 Vb의 화합물들은 WO 00/38677에 기술된 표준 방법에 의하여 준비될 수 있다.
도해 2
Figure 112007081398000-PCT00029
화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물 또는 이들의 적절하게 보호된 유도체로서, R2, R3, R4, 및 R7 이 본원에 정의된 화학식 I인 화합물; LG 는 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트)와 같은 적절한 이탈기; 및 X3 는
Figure 112007081398000-PCT00030
로서, R3A, R3B, R3C, R3D, Z3, n3, p3, 및 q3 는 화학식 I의 화합물에 정의된 것은 도해 3에 따라서 준비될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물과 옥살릴 클로라이드를 예를 들어, 에테르와 같은 적절한 용매에서 반응시켜 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 각각 수득한다. 아민 X3-H과의 일련의 반응과 LiAlH4와 같은 환원제와의 환원이 표준 절차를 따라 행해져(Blair et. al., J. Med . Chem . 43:4701-4710, 2000; Speeter and Anthony, J. Am . Chem . Soc . 76:6208- 6210, 1954) 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 얻는다.
도해 3
Figure 112007081398000-PCT00031
문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여(Russell et al., J. Med . Chem. 42:4981-5001, 1999; Cooper et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 11:1233-1236, 2001; Sternfeld et al., J. Med . Chem . 42:677-690, 1999), 화학식 XTVa, XTVb, XVa, 또는 XVb의 화합물 또는 이들의 적절하게 보호된 유도체로서, R4 및 R7 이 본원의 다른 곳에서 정의되고; X3 은
Figure 112007081398000-PCT00032
이며, R3A , R3B , R3C , R3D , Z3, n3, p3, 및 q3 은 본원의 다른 곳에서 정의되고; X2 는
Figure 112007081398000-PCT00033
이고, R2A, R2B, R2C, R2D, Z2, n2, ρ2, 및 q2 는 본원의 다른 곳에서 정의되고; 및 LG 는 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트)와 같은 적절한 이탈기인 것을 도해 4 를 따라서 아민 X3 -H 또는 X2 -H 를 화학식 XIIa 또는 XHb의 화합물; 또는 각각, Y 는 적절한 이탈기로서 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트)와 같은 적절한 이탈기인 XIIIa 또는 XIIIb과 반응시켜 준비될 수 있다. Y 그룹은 표준 기법을 사용하여 적절한 알콜(즉, Y = OH)로부터 준비될 수 있다.
도해 4
Figure 112007081398000-PCT00034
화학식 XXIa 또는 XXIb의 화합물로서, LG, R4, R7, Z1, pi, 및 ql 이 본원의 다른 곳에서 정의된 것은 상술된 것과 유사한 절차에 의하여 도해 5와 같이 준비될 수 있다.(예를 들어, Coe et al., Tett . Lett. 37(34):6045-6048, 1996 참고).
도해 5
Figure 112007081398000-PCT00035
따라서, 화학식 XXIIIa 또는 XXIIIb의 화합물로서, LG, R4, R7, Z3, p3, 및 q3 가 본원의 다른 곳에서 정의된 것은 화학식 XXIIa 또는 XXIIIb의 화합물로부터 상술된 것과 유사한 절차에 의하여 도해 6과 같이 준비될 수 있다.(예를 들어, Perregaard et al., J. Med . Chem . 35:4813-4822, 1992; Rowley et al., J. Med . Chem. 44:1603-1614, 2001 참고).
도해 6
Figure 112007081398000-PCT00036
화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, 및 R7 이 화학식 I에서 정의된 것은 화학식 XXNa 의 XXNb의 화합물 각각 또는 이들의 적절하게 보호된 유도체의 니트로 그룹의 환원에 의하여 도해 7에 도시된 바와 같이 표준 조건에서 준비될 수 있다. 일 구현예에서, 표준 환원 조건은 환류 온도에서 예를 들어, 에탄올과 같은 극성 용매에서 SnCl2 의 사용을 포함한다. 대안적으로, 화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물은 에탄올 또는 다른 용매 또는 혼합 용매상에서 챠콜(charcoal) 상의 팔라디움과 같은 적절한 촉매를 사용하여 각각의 화학식 XXNa 또는 XXNb의 화합물의 수소화에 의하여 준비될 수 있다.
도해 7
Figure 112007081398000-PCT00037
도해 8에 도시된 바와 같이, 화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물은 벤조페논, 이민,LiN(SiMe3)2, Ph3SiNH2, NaN(SiMe3)2, 또는 리튬 아미드 (Huang and Buchwald, org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001)와 같은 적절한 암모니아 동등체의 존재하에 LG 가 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 트리플레이트 (Wolfe, et al. J. org. Chem. 65: 1158-1174, 2000)인 화학식 XXVIa 또는 XXVIb의 화합물들 각각의 금속 촉매화된 아민화에 의해 준비될 수 있다. 적절한 금속 촉매는 예를 들어, 적절한 리간드에 배위된 팔라듐 촉매를 포함한다. 대안적으로 금속이 Cu(II) 아세테이트와 같은 구리염일때, 2,6-루티딘(2,6-lutidine)과 같은 적절한 첨가제의 존재하에 팔라듐 촉매에 의한 아민화의 적절한 이탈 그룹은 노나플레이트(nonaflate) (Anderson, et al., J. org . Chem . 68:9563-9573, 2003) 또는 보론산 (Antilla and Buchwald, org . Lett. 3(13):2077-2079, 2001)일 수 있다. 팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 촉매의 존재하에서 바람직한 이탈 그룹은 브로모이다. 적절한 팔라듐 촉매들은 트리스-디벤질리데네아세톤디팔라듐 (Pd2dba3) 및 팔라듐 아세테이트 (PdOAc2), 바람직하게는 Pd2dba3 을 포함한다. 팔라듐의 리간드들은 다양할 수 있고, 예를 들어, XantPhos, BINAP, DPEphos, dppf, dppb, DPPP, (o -비페닐)-P(t-Bu)2, (o- 비페닐)-P(Cy)2, P(t-Bu)3, P(Cy)3, 및 다른 것들(Huang and Buchwald, org . Lett . 3(21):3417-3419, 2001)을 포함할 수 있다. 바람직한 리간드는 P(t-Bu)3 이다. Pd-촉매화된 아민화는 THF, 다이옥산, 톨루엔, 자일렌, DME 및 이와 같은 적절한 용매와 실온과 환류 온도 사이에서 수행된다.
도해 8
Figure 112007081398000-PCT00038
화학식 XXIXa 또는 XXIXb의 화합물들은, 각각의 R5A 또는 R6A 이 본원의 다른 곳에서 정의되고 Q 는 아릴 그룹 (예를 들어, 페닐 그룹), C1 알카릴 그룹 (예를 들어, 나프틸 메틸 그룹) 또는 알킬 그룹 (예를 들어, 메틸 그룹)이며 모두 상업적으로 이용가능하거나, 화학식 XXVIIIa 의 XXVIIIb 시아노 화합물과 화학식 XXVII의 티올-포함 화합물과의 반응에 의하여 준비될 수 있다. 이 전환의 다른 예들은 논문에 기술되었다(예를 들어, Baati et al., Synlett 6:927-9, 1999; EP 262873 1988, Collins et al., J. Med . Chem. 41:15, 1998 참조).
도해 9
Figure 112007081398000-PCT00039
도해 10에 도시된 바와 같이, 화학식 XXXa 또는 XXXb의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, R5A, R6A, 또는 R7 이 본원의 다른 곳에서 정의된 것은 화학식 XXVa 또는 XXVb 의 화합물과 Q가 본원의 다른 곳에서 정의된 화학식 XXIXa 또는 XXIXb의 화합물 각각의 반응에 의해 준비될 수 있다.
도해 10
Figure 112007081398000-PCT00040
도해 11에 도시된 바와 같이 화학식 XXXIIa 또는 XXXIIb의 화합물로서, R1, R2, R3, R4, 또는 R7 이 본원의 다른 곳에서 정의된 것은 화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물과 화학식 XXXIa 또는 XXXIb의 각각의 반응에 의해 준비될 수 있고, R5B or R6 은 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, C1 -4 알카릴, C2-9헤테로시클릴, C1 -4 알크헤테로시클릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)C6-10 아릴, - C(O)C1-4 알카릴, -C(O)C2-9헤테로시클릴, 또는 -C(O)C1-4 알크헤테로시클릴이다. 반응은 실내 온도 또는 가열 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 용매하에 수행될 수 있다. XXXIIIa 또는 XXXIIIb의 화합물을 준비하기 위하여, XXXIIa 또는 XXXIIb의 화합물은, 티오우레아가 카르보닐 모이어티에 결합된 곳에서 테트라하이드로퓨란내의 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 표준 조건하에서 가수분해된다.
도해 11
Figure 112007081398000-PCT00041
도해 12에 도시된 바와 같이, XXXⅡIa 또는 XXXIⅡb의 화합물은 예를 들어, R5C-LG 또는 R6C- LG와 같은 알킬화 제제와 더 반응할 수 있고, 여기서 R5C 또는 R6C 은 C1 -6 알킬, C1 -4 알카릴, 또는 C1 -4 알크헤테로시클릴 이며 LG 는 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 설포네이트 (예를 들어, 메실레이트 또는 토실레이트)와 같은 적절한 이탈 그룹이다.
도해 12
Figure 112007081398000-PCT00042
어떤 경우에 있어서, 상술된 화학 내용들은 강화될 수 있는데, 예를 들어, 보호 그룹의 사용에 의하여 치환체에 결합된 반응성 그룹과 같은 반응성이 있는 그룹의 부가 반응을 방지한다. 이는 "ProtectNe groups in organic Chemistry," McOmie, Ed., Plenum Press, 1973 및 Greene 와 Wuts, "ProtectNe groups in organic Synthesis," John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999에 기술된 바와 같은 기존의 보호 그룹들의 방법으로 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물들과 본 발명의 화합물들의 준비에 있어서의 중간체들은 그것들의 반응 혼합물에서 분리될 수 있고 (만일 필요하다면) 추출, 크로마토그래피, 증류 및 재결정과 같은 고전적인 방법에 의하여 정제될 수 있다.
바람직한 화합물염의 형성은 표준 기법을 이용하여 얻어진다. 예를 들어, 중성 화합물은 산을 적절한 용매에서 처리하고 형성된 염을 필터링, 추출 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의하여 분리한다.
본 발명의 화합물들의 용매화합물의 형성은 화합물 및 용매화합물에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 용매화합물은 화합물을 적절한 용매 내에서 용해시키고 용매화합물을 식히거나 역용매를 첨가함으로써 분리하여 형성된다. 용매화합물은 전형적으로 건조되거나 외부 조건하에서 아조트로프(azeotrope)된다.
본 발명의 화합물의 광학 이성질체의 준비는 라세미화를 일으키지 않는 반응조건에서 적절한 광학적으로 적절한 출발물질의 반응에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 개개의 거울상체들은 라세믹 혼합물을 예를 들어, 분별 결정 또는 키랄 HPLC와 같은 표준 기법을 사용하여 분리함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 방사능 표지된 화합물은 관련분야에 알려진 표준 방법을 사용하여 준비될 수 있다. 예를 들어, 트리튬은 트리튬 가스와 촉매를 사용하여 적절한 전구체의 수소화에 의하여 본 발명의 화합물로 합성될 수 있다. 대안적으로, 방사능 아이오딘(iodine)을 포함하는 본 발명의 화합물이 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매하에서 클로라민-T(chloramine-T) 내의 [125I] 소듐 아이오드와 같은 표준 요오드와 조건을 사용하여 대응하는 트리알킬틴(적절하게 트리메틸틴) 유도체로부터 준비될 수 있다. 트리알킬틴 화합물은 대응하는 비-방사능성할로, 적절하게 아이오도, 예를 들어, 디옥산과 같은 불활성 용매 내, 적절하게 50-100℃로 상승하는 온도에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 내의 헥사메틸디틴과 같은 표준 팔라듐-촉매화 스태닐레이션 조건을 사용한 화합물로부터 준비될 수 있다.
약학적 사용
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 사용, 그것들의 단독으로 또는 다른 치료적인 물질과의 조합에 의한 치료적인 사용, NOS 활성 저해를 위한 조성물에의 사용, 진단 검사에의 사용 및 연구에의 사용을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 NOS 저해 활성에 유용하고 따라서 NOS 활성 감소에 의해 개선되는 질병 또는 상태의 위험의 치료 또는 감소에 유용하다. 이와 같은 질병 또는 상태는 산화질소의 합성이 기여하는 부분으로 작용하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 세포 또는 동물에의 효과적인 투여량을 포함하여 NOS 활성에 의한 질병 또는 상태의 위험을 치료 또는 감소하는 방법을 나타낸다. 이와 같은 질병 또는 조건은 예를 들어 편두통(오라를 동반 또는 동반하지 않는), 신경병변성 동통(neuropathic pain), 만성형 두통, 만성 통증,급성척추손상(acute spinal cord injury), 당뇨병성 신병증(diabetic nephropathy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 염증성 질환, 발작, 재관류 손상, 두부 손상, 심인성 쇼크(cardiogenic shock), CABG 연관된 신경성 손상, HCA, ADDS 연관된 치매, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, ALS, 헌팅톤 병, 다발 경화증(multiple sclerosis), 메트암페타민(metamphetamine)유발 신경독성, 약물 첨가, 모르핀/오피오이드(morphine/opioid) 유발 내성, 의존성, 통각과민(hyperalgesia) 또는 중지, 에탄올 내성, 의존성 또는 중지, 간질(epilepsy), 불안장애(anxiety), 우울증(depression), 주의결핍 과잉활동장애(attention deficit hyperactive disorder) 및 정신병(psychosis)을 포함한다. 특히, 3,5- 치환된 인돌 화합물은 오라를 동반하거나 동반하지 않는 편두통, CTTH의 치료 및 편두통 예방에 유용하다.
다음은 NOS 저해와 이와 같은 상태들 사이의 연관에 대한 요약 및 기초에 대한 것이다.
편두통( migraine )
1847 년에 Asciano Sobrero 에 의한 최초의 발견은 NO 해리 제제인 니트로글리세린의 적은양이 편두통의 산화 질소를 유발하여 심간한 두통을 일으킨다는 편두통에 대한 가설이다(Olesen et al., Cephalalgia 15:94-100, 1995). 편두통(migraine)의 치료에 의학적으로 사용되는 수마트립탄(sumatriptan)과 같은 세로토닌성(serotonergic) 5HT1D /1B 작용제은 편두통이 진행되는 동안 리센세팔릭( lissencephalic) 및 지렌세팔릭(gyrencephalic) 뇌에서 CSD(cortical spreading depression)를 방지하여 NO가 넓게 해리되도록 한다. 수마트립탄(sumatriptan)은 인공적으로 강화된 피질 NO 레벨을 변화시켜 글리세실 트리니테이트(glyceryl trinitate)를 쥐에 유입시킨다(Read et al., Brain Res. 847:1-8, 1999; ibid , 870(l-2):44-53, 2000). 인간에서 편두통에 대한 임의적인 더블-바인디드(double-blinded) 임상적인 시도는 L-NG 메틸라진 하이드로클로라이드(L- NMMA, NOS 저해제)의 단일 i.v. 투여후 67%의 반응 비율이 관찰되었다. 중간 세브럴(cerbral) 동맥에서 관찰된 이동 도플러 속도에 어떠한 영향도 주지 않으므로 이 효과는 단순 혈관 수축에 관여하지 않는다(Lassen et al., Lancet 349:401- 402, 1997). NO 스캐빈저(scavenger) 하이드록시코발라민(hydroxycobalamin)을 사용한 개방된 연구에서, 50%의 편두통(migraine) 발생의 횟수의 감소는 53%의 환자에서 관찰되었고 편두통의 총 기간의 감소 또한 관찰되었다(van der Kuy et al., Cephalgia 22(7):513-519, 2002).
이질통(allodynia)을 동반한 편두통
75% 의 환자가 편두통 진행 동안 피부 이질통(allodynia) (과민성 피부)을 경험하고 편두통 동안 그것의 진행이 트립탄 5HT1B /1D 작용제의 항-편두통 행동에 방해된다는 임상적인 연구가 있다(Burstein et al., Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000). 수마트립탄(sumatriptan)과 같은 트립탄의 이른 투여에 의해 편두통 통증은 종결될 수 있다. 늦은 수마트립탄(sumatriptan)의 개입은 편두통 통증을 종결시킬 수 없거나 이미 이질통을 동반한 편두통 환자 내에서 과민성 피부를 전환시킬 수 없다(Burstein et al., Ann . Neurol. DOI: 10.1002/ana.10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol, 55:27-36, 2004). 말초 및 중심 민감성화의 발생은 편두통의 임상적 표시와 관계된다. 편두통 환자에서, 흥분(throbbing)은 두통의 개시 후 5-20분 후에 발생하는 반면에 피부이질통은 20-120분 사이에 시작된다(Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000). 쥐에서, 실험적으로 유도된 뇌막 통증감각기의 민감화는 염증성 수프(soup) (I.S.)를 경질막(dura)에 적용한지 5-20분 이내에 발생하는 반면(Levy and Strassman, J. Physiol, 538:483-493, 2002), 삼차신경혈관계의 민감화는 I.S. 투여 후 20-120분 사이에 발생한다(Burstein et al., J. Neurophysiol. 79:964-982, 1998). 수마트립탄(sumatriptan)과 같은 항 편두통 트립탄의 이르거나 늦은 투여에 대한 영향은 쥐에서 실험되었다 (Burstein and Jakubowski, vide supra). 그러므로 늦지 않은 빠른 수마트립탄(sumatriptan)의 투여는 중추 삼차신경혈관계에서 보이는 I.S.-유도된 자연적인 활성의 장시간 증가를 방지한다(편두통 통증 강도의 임상적 연관성). 더하여 늦은 수마트립탄(sumatriptan)의 투여는 페리오비탈(periorbital) 피부에서 무의식 자극에 대한 I.S.-유도된 신경 민감성을 방지하지 못하고, 초기열을 감소시키지 않는다(페리오비탈 지역에서 무의식적이고 열이나는 이질통을 가진 환자의 임상적 연관성). 반대로 이른 수마트립탄(sumatriptan)의 투여는 열적이고 무의식적인 과민성 모두의 유도로부터 I.S.를 방지한다. 중추 민감화의 발생 후에 늦은 수마트립탄(sumatriptan)의 개입은 빠른 수마트립탄이 방지하는 반면에 경뇌막(dural) 영역의 확장을 가역시키고 경뇌막 인덴테이션(indentation)으로의 감도를 증가시킨다(밴딩 오버(banding over)에 의해 악화되는 통증 흥분의 임상적인 연관).
수마트립탄(sumatriptan)(Kaube et al., Br . J. Pharmacol. i 09:788-792, 1993), 졸미트립탄(zolmitriptan) (Goadsby et al., Pain 67:355- 359, 1996), 나라트립탄(naratriptan) (Goadsby et al., Br . J. Pharmacol, 328:37-40, 1997), 리자트립탄(rizatriptan) (Cumberbatch et al., Eur . J. Pharmacol , 362:43-46, 1998), 또는 L-471- 604 (Cumberbatch et al., Br . J. Pharmacol. 126:1478-1486, 1999)와 같은 편두통 화합물의 선행 연구들은 비감각적인 중추 삼차신경혈관계(정상적인 조건하)의 빠르거나 늦은 투여의 영향을 시험한다. 트립탄이 편두통의 흥분을 종결시키는데 빠르거나 늦거나 효과적인 반면, 트리제미노 신경의 중추 민감성화의 효과에 대한 늦은 개입의 수마트립탄(sumatriptan)의 말초적인 행동은 이질통을 동반한 편두통(migraine)을 종결시킬 수 없다. 트립판의 제한은 편두통의 치료향상이 본 발명의 화합물과 같은 중추 민감화를 없애는데 이용되는 약물에 의하여 얻어질 수 있다는 것을 제시한다.
시스메틱 니트로글리세린은 쥐 삼차신경 카우달리스(caudalis)에서 4 시간후에 nNOS 레벨 및 c-포스-면역활성 뉴런(c- Fos-immunoreactive neurons)을 향상시키고 삼차신경의 NO와 같은 매개체의 중추 민감화를 제시하는 것이 알려졌다(Pardutz et al., Neuroreport 11(14):3071-3075, 2000). 더하여, L-NAME 은 삼차신경 카우달리스에서 시상봉합 시너스(sinus)의 연장된(2시간) 전기적인 자극 후에 Fos 표시를 줄일 수 있다.(Hoskin et al. Neurosci . Lett. 266(3):173-6, 1999). NOS 저해제의 편두통(migraine) 발생을 저지하는 능력 (Lassen et al., Cephalalgia 18(l):27-32, 1998), 단독 또는 다른 항침해수용(antinociceptNe) 제제와의 조합에 의한 본발명의 화합물은 이질통의 발생 후에 환자 내의 편두통 저하에 훌륭한 치료를 나타낸다.
만성투통 ( CTTH )
NO는 말초신경에서 감각중추의 이동(Aley et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998) 및 중추신경 시스템에 기여한다(Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993). 실질적인 실험적 증거는 말초로부터 연장된 침해 수용 투입에 의해 마련된 중추 민감화는 CNS에서 뉴런의 흥분을 증가시키고 NOS 활성의 증가 및 NO 합성에 의하거나 관련된다는 것을 알려준다(Bendtsen, Cephalagia 20:486- 508, 2000; Woolf and Salter, Science 288:1765-1769, 2000). NO 주게, 글리세릴 트리니트레이트,의 실험적인 유입은 환자의 두통을 증가시킨다. 더블-블라인디드 연구에서, L-NMMA (NOS 저해제)를 얻은 만성형 두통을 가진 환자는 명백한 두통 강도의 감소를 얻는다(Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain 2:21-24, 2001; Ashina et al., Lancet 243(9149):287-9, 1999). 따라서 본 발명의 NOS 저해제는 만성형 두통의 치료에 유용하다.
급성척추손상( Acute Spinal Cord Injury ) 만성 또는 신경병변성 동통( neuropathic pain )
인간에서, NO는 피부내 주입에서 고통을 일으키고(Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett. 165:71-74, 1994) 고통에 NO는 직접적으로 영향을 미친다. 게다가, NOS 저해제는 정상조건에서 침해수용체 이동에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는다(Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993). NO는 말초, 척추 코드 및 수프라스피널(supraspinal) 레벨에서 침해수용체의 형성의 이동 및 조절에 개입된다 (Duarte et al., Eur . J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience 31:251-258, 1992). CNS에서 외상 또는 디스펑션(dysfunctions)은 중추 통증으로 알려진 지속적인 통증, 통각과민(hyperalgesia) 및 무의식 및 찬 이질통을 포함하는 만성적인 통증의 발생을 유도할 수 있다. (Pagni, Textbook of Pain, Churchill LNingstone, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, JJ. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991). NOS 저해제 7-NI 및 L-NAME의 조직적 투여(i.p.)가 쥐에서 척추 코드 손상과 임상적인 이질통(allodynia)-같은 증후를 경감시킨다는 것이 설명되었다(Hao and Xu, Pain 66:313-319, 1996). 7-NI의 효과는 명백한 진정 효과와 관련되지 않았고, L-아르기닌(NO 전구체)에 의하여 가역된다. 열성 통각과민의 유지는 요추 척추 코드에서 산화 질소에 의하여 매개되는 것으로 알려져있고, L-NAME 또는 가용성 구아닐레이트 시클라제 저해제 메틸렌 블루(soluble guanylate cyclase inhibitor methylene blue)와 같은 산화 질소 신타아제 저해제의 투여에 의해 방어될 수 있다(Neuroscience 50(l):7-10, 1992). 따라서 본 발명의 NOS 저해제는 만성 또는 신경병변성 동통(neuropathic pain)의 치료에 유용하다.
당뇨병신경병증
내인성 폴리아민 대사물질 아그마틴(agmatine)은 모두 NOS 저해제 및 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 채널 길항제인 아르기닌의 대사물질이다. 아그마틴은 신경병변성 동통(neuropathic pain)의 척추 신경 묶기(SNL) 뿐 아니라 당뇨병신경병증의 스트렙토조토신(streptozotocin) 모델 모두에 효과적이다(Karadag et al., Neurosci. Lett. 339(l):88-90, 2003). 따라서 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 같은 NOS 저해성 활성을 가진 화합물, NOS 저해제의 조합 및 NMDA 길항제은 당뇨병신경병증 및 다른 신경병변성 동통(neuropathic pain)상태를 치료하는데 효과적이다.
염증성 질환 및 신경 염증( Inflammatory Diseases and Neuroinflammation )
약제학적 제제로 알려진 LPS는 많은 조직에서 염증을 유발하고 정맥 내로 투여될 때 모든 뇌 영역에서 NFкB를 활성화시킨다. 또한 스트리아이튬 내로 주입될 때 선-염증성 유전자들을 활성화시킨다(Stern et al., J. Neuroimmunology, 109:245-260, 2000). 최근에 NMDA 수용체 길항제 MK801 및 뇌 선택적인 nNOS 저해제 7-NI 가 뇌에서 NFкB 활성을 감소시키고 글루타메이트 및 신경 염증에서 NO 통로를 위하여 행동한다는 것이 알려졌다Glezer et al., Neuropharmacology 45(8): 1120-1129, 2003). 따라서 본발명의 화합물 단독 또는 NMDA 길항제과의 조합은 신경 염증의 발병의 치료에 있어서 효과적이다.
발작 및 재관류 손상
대뇌 빈혈에 있어서 NO의 역할은 빈혈의 전개 과정과 NO를 생산하는 세포질의 부분에 따라 보호되거나 파괴될 수 있다(Dalkara et al., Brain Pathology 4:49, 1994). eNOS에 의해 생산되는 NO가 혈관확장제와 같은 행동에 의하여 감염된 지역으로 혈액을 수송하는데 이익을 주는 반면(Huang et al., J. Cereb . Blood Flow Metab. 16:981, 1996), nNOS 에 의해 생산되는 NO는 좌골 신경부의의 초기 신진대사 감소에 영향을 주어 더큰 뇌경색을 일으킨다 (Hara et al., J. Cereb . Blood Flow Metab. 16:605, 1996). 빈혈 및 일련의 재관류 손상 동안 발생하는 신진대사의 이상은 중추 신경 시스템을 포함하는 몇몇 세포 타입에서 iNOS를 활성화시키는 몇몇 시토킨(cytokines)의 발현 및 해리의 결과를 가져온다. NO는 iNOS에 의한 시토톡식 레벨(cytotoxic levels)에서 생산될 수 있고 증가된 iNOS 레벨은 반음영에서의 점진적인 조직 손상에 기여하여 더 큰 뇌경색을 가져온다(Parmentier et al., Br . J. Pharmacol. 127:546, 1999). i-NOS 의 저해가 쥐의 대뇌 빈혈을 개선하는 것이 알려졌다{Am . J. Physiol . 268:R286, 1995).
전범위의 대뇌 빈혈에 있어 nNOS 선택적인 저해제 (7-NI or ARLl 7477)와 NMDA 길항제의 혼합된 투여(eg MK-801 or LY293558)의 상승작용적인 신경보호 효과가 알려졌다(Hicks et al., Eur . J. Pharmacol. 381:113-119, 1999). 따라서 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 NMDA 길항제과의 조합,또는 혼합 nNOS/NMDA 활성을 갖는 화합물은 발작 및 다른 신경퇴화성 장애(neurodegeneratNe disorders)의 치료에 효과적이다.
관상동맥 우회술(Coronary Artery Bypass)의 합병증
대뇌손상 및 인식 기능 장애가 여전히 관상동맥우회술(CABG)이 진행되는 동안 환자의 주요 합병증으로 남아있다(Roch et al., N. Eng . J. Med. 335:1857-1864, 1996; Shaw et al., Q. J. Med . 58:59- 68, 1986). 이러한 대뇌 손상은 수술전 대뇌의 마이크로에볼리즘(microembolism)의 결과이다. NMDA 길항제 라마세미드(remacemide)의 랜덤한 시도에서 환자들은 감소됨에 더하여 학습 능력에 있어서 명백하게 총체적인 수술 후 향상을 보였다(Arrowsmith et al., stroke 29:2357-2362, 1998). 과도한 글루타메이트와 칼슘 유입에 의해 생성되는 흥분성 독성의 개입으로부터 본 발명의 화합물과 같은 신경보호적인 제제 또는 NMDA 길항제의 단독 또는 조합이 CABG 후에 신경적인 결과를 향상시키는데 유익할 수 있다.
AIDS -연관된 치매
HTV-1 감염은 치매를 일으킬 수 있다. HIV-I 코트 프로테인 gp-120 는 낮은 피코몰라 레벨에서 제1의 피질에서 뉴런을 죽이고 표면 글루타메이트와 칼슘을 필요로한다(Dawson et al, 90(8):3256-3259, 1993). 이와 같은 독성은 예를 들어, NMDA 길항제과 같은 본 발명의 화합물 단독, 또는 다른 치료적인 제제와 조합하여 투여함으로써 감소될 수 있다.
본 발명의 임의의 조합에 유용한 NMDA 길항제의 실시예는 아프티가넬(aptiganel); 베손프로딜(besonprodil); 부디핀(budipine); 코난토킨 G(conantokin G); 델루세민(delucemine); 덱사나비놀(dexanabinol); 펠바메이트(felbamate); 플루오로펠바메이트(fluorofelbamate); 가사이클리딘(gacyclidine); 글리신(glycine); 이페녹사존(ipenoxazone); 카이토세팔린(kaitocephalin); 라니세민(lanicemine); 리코스티넬(licostinel); 미다포텔(midafotel); 밀나시프란(milnacipran); 네라멕산(neramexane); 오르페나드린(orphenadrine); 라마세미드(remacemide); 토피라메이트(topiramate); (αR)-α-아미노-5-클로로-l- (포스포노메틸)-lH-벤즈이미다졸-2-프로파노익산; 1-아미노시클로펜탄- 카르복실릭산; [5-(아미노메틸)-2-[[[(5S)-9-클로로-2,3,6,7-테트라하이드로-2,3- 디옥소- 1 H-,5H-피리도 [ 1,2,3 -에] 퀴녹살린-5 -일] 아세틸] 아미노]페녹시] -아세트산; α-아미노-2-(2-포스포노에틸)-시클로헥산프로파노익산; α-아미노-4- (포스포노메틸)-벤젠아세트산; (3E)-2-아미노-4-(포스포노메틸)-3 - 헵테노익산; 3-[(lE)-2-카르복시-2-페닐에테닐]-4,6-디클로로-lH-인돌-2- 카르복실릭산; 2-하이드록시-N,N,N-트리메틸-에탄아미니움을 가진 8-클로로-2,3-디하이드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-l,4-디온 5- 옥사이드 염 ; N'-[2-클로로-5- (메틸티오)페닐]-N-메틸-N-[3-(메틸티오)페닐]-구아니딘; N'-[2-클로로- 5-(메틸티오)페닐]-N-메틸-N-[3-[(R)-메틸설피닐]페닐]-구아니딘; 6- 클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-9-메틸-2,3-디옥소-lH-인데노[l,2-b]피라진-9-아세트산;7-클로로티오키누레닉산; (3S,4aR,6S,8aR)-데카하이드로-6-(포스포노메틸)-3-이소퀴놀린카르복실릭산; (-)-6,7-디클로로-l ,4-디하이드로-5- [3-(메톡시메틸)-5-(3-피리디닐)-4-H-l,2,4-트리아졸-4-일]-2,3-퀴녹살린디온; 4,6-디클로로-3 - [(E)-(2-옥소- 1 -페닐-3 -피롤리디닐리덴)메틸] - 1 H-인돌-2- 카르복실릭산; (2R,4S)-렐-5,7-디클로로-l,2,3,4-테트라하이드로-4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-2-퀴놀린카르복실릭산; (3R,4S)-렐-3,4- 디하이드로-3 - [4-하이드록시-4-(페닐메틸)- 1 -피퍼리디닐-] -2H- 1 -벤조파이란-4,7-디올; 2-[(2,3-dib.ydro-lH-inden-2-일)아미노]-아세트아미드; 1 ,4-디하이드로-6-메틸-5- [(메틸아미노)메틸]-7-니트로-2,3-퀴녹살린디온; [2-(8,9-디옥소-2,6- 디아자비시클로[5.2.0]논-l(7)-인-2-일)에틸]-포스포닉산; (2R,6S)-1.2,3,4,5,6- 헥사하이드로-3-[(2S)-2-메톡시프로필]-6, 11,11 -트리메틸-2,6-메타노-3- 벤자조신-9-올; 2-하이드록시-5-[[(펜타플루오로페닐)메틸]아미노]-벤조익산; l-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-[(4-메틸페닐)메틸]-4-피퍼리디놀; l-[4- (lH-이미다졸-4-일)-3-부티닐]-4-(페닐메틸)-피퍼리딘; 2-메틸-6- (페닐에티닐)-피리딘; 3-(포스포노메틸)-L-페닐알라닌; 및 3,6,7- 테트라하이드로-2,3-디옥소-N-페닐-lH,5H-피리도[l,2,3-데]퀴녹살린-5-아세트아미드 또는 미국등록특허 제 6,071,966; 6,034,134; 및 5,061,703에 기술된 것을 포함한다.
심인성 쇼크( Cardiogenic Shock )
심인성 쇼크(CS)는 급성 심근경색증을 가진 환지의 사망의 주요 원인이고 NO 레벨의 증가 및 염증성 세포질분열(inflammatory cytokines)과 연관되었다. 고 레벨의 NO 및 퍼옥시니트릴은 심근경색에의 직접적인 저해, 심근에서의 미토콘드리아 호흡의 억제, 감소된 카타콜아민(catacholamine) 대응 및 혈관 확장 유도등을 포함한 많은 영향을 갖는다(Hochman, Circulation 107:2998, 2003). 계속적인 쇼크가 있는 11명의 환자를 상대로 한 임상 연구에서, NOS 저해제 L-NMMA 의 투여는 소변 및 혈압을 증가시키고 72%의 쥐를 30일간 생존시켰다 (Cotter et al, Circulation 101:1258-1361, 2000). 랜덤화된 30명의 환자에서, L-NAME 이 환자 사망을 67% 에서 27% 로 감소시켰다는 것이 보고되었다(Cotter et al., Eur . Heart . J. 24(14): 1287-95, 2003). 유사하게 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 치료적 제제와의 조합의 투여는 심인성 쇼크의 치료에 유용할 수 있다.
불안장애 및 우울증
강화된 수영 테스트(forced swimming test) (FST)에서 쥐들에 대한 최근의 연구는 NOS 저해제가 쥐들에서 항우울제로 작용하고(Harkin et al. Eur . J. Pharm. 372:207-213, 1999) 그들의 효과가 세로토닌 의존 메커니즘(Harkin et al., Neuropharmacology 44(5):616-623, 1993)에 의한다는 것을 알려준다. 7-NI는 쥐 플러스-메이즈 테스트(plus-maze test)에서 불안을 완화하는 활성이 있음이 증명되었고(Yildiz et al., Pharmacology , Biochemistry and Behavior 65:199-202, 2000), 선택적인 nNOS 저해제 TR1M은 우울증의 FST 모델 및 빛-어둠 비교 테스트(light-dark compartment test) 모두에서 효과적임이 증명되었다(Volke et al., Behavioral Brain Research 140(l-2):141-7, 2003). 본 발명의 화합물 단독 또는 예를 들어, 항우울제와 같은 다른 치료적인 제제와의 조합을 병을 앓는 개개인에게 투여하는 것은 우울증 또는 불안장`애의 치료에 유용할 수 있다.
집중부족과행동장애
자발적인 고혈압(SHR) 및 네이플 로우-흥분성(Naples Low-Excitability)(NHE) 쥐에서 주위 자극에 대한 비-선택적인 행동(NSA)이 집중부족행동장애(Attention-Deficit Hyper활성 Disorder) (ADHD)의 동물 모델로 사용되었다(Aspide et al., Behav . Brain Res. P5(l):23-33, 1998). 이와 같이 유전적으로 변경된 동물들은 정상 동물에 비하여 짧은 사육 기간을 갖는 경향이 증가되는 것을 보여준다. L-NAME 을 10 mg/kg 로 주입하면 사육 기간이 증가된다. 유사하게, 보다 신경적으로 선택적인 7-NTNA를 사용하는 것은 빠른 투여(i.p.) 후에 사육 기간의 증가를 가져오는 반면에 단일 방출 투여 또는 늦은 다중 방출 투여는(s.c., DMSO) 반대의 효과를 가져온다. 따라서 본 발명의 화합물은 ADHD의 치료에 효과적이다.
정신병
페니실린 (PCP)은 비-경쟁적인 NMDA 채널 블록커로 인간 및 포유류에서 정신병과 관련된 행동 사이드 효과를 가져온다. 정신병의 두 가지 동물 모델에서 nNOS 선택적인 저해제 AR-Rl 7477 는 청각반응놀람(acoustic response startle)의 선맥박 저해에서 PCP-유도된 하이퍼로코모션(hyperlocomotion)및 PCP-유도된 결손에 대항한다(Johansson et al., Pharmacol Toxicol. 84(5):226-33, 1999). 이와 같은 결과들은 정신병에 nNOS 가 개입함을 알려준다. 따라서 본 발명의 화합물을 병을 앓는 개개인에게 투여하는 것은 이것 또는 연관된 질병 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
두부손상(head trauma)
발작과 평행한 두부손상(head trauma)을 가진 환자의 신경학적인 손상의 메커니즘은 다량의 글루타메이트의 방출로부터 엑시토톡식(excitotoxic) 칼슘 유입과 관련되고 미토콘드리아 기능장애 및 염증으로부터 생성되는 산화 스트레스 및 자유 라디칼과 관련된다(Drug & Market Development 9(3):60-63, 1998). 7-NI 및 3-브로모-7- 니트로인다졸과 같은 산화질소 신타아제 저해제로 처리된 동물은 실험적인 두부손상(TBI) 후에 신경학적인 결함의 성장을 보여준다.(Mesenge et al., J. Neurotrauma 13:209-14, 1996). 따라서 본 발명의 화합물을 병을 앓는 개개인에게 투여하는 것은 두부 손상으로 신경학적인 손상의 치료에 유용할 수 있다.
저체온증 심장정지( Hypothermic Cardiac Arrest )
저체온증 심장정지(HCA)는 혈류가 방해되는 동안 뇌가 손상에 민감할 때 심장수술동안 좌골신경 손상으로부터 보호하도록 사용되는 기법이다. 다양한 신경보호적인 제제들이 HCA동안 보조적으로 사용되고 HCA 동안 산화질소의 생산의 억제는 신경적 기능의 향상되는 결과를 예측할 수 있다. 이것은 글루타메이트 엑시토톡시티가 HCA-유도된 신경적인 손상(Redmond et al., J. Thorac . Cardiovasc . Surg . 107:776-87, 1994; Redmond et ah, Ann . Thor αc. Surg . 59:579-84, 1995)에서 역할을 하고 NO가 글루타메이트 엑시토톡시티를 중개한다는 것을(Dawson and Snyder, J. Neurosci . 14:5147- 59, 1994)보여주는 선행 연구에 기초한다. 32마리의 개를 18°C의 HCA 에서 2 시간 동안 방치한 연구에서, 신경 NOS 저해제는 대뇌 NO 생산을 감소시키고 신경 네크로시스(neuronal necrosis)를 현저하게 감소시키고 통제수단들에 우월한 신경적 기능을 가져온다는 것이 알려졌다(Tseng et al., Ann . Thor αc. Surg. 67:65-71, 1999). 본 발명의 화합물의 투여는 심장 수술동안 좌골신경 손상으로부터 환자들을 보호하는데 또한 유용할 수 있다.
신경독성 및 신경퇴화적 질병( Neurotoxicity and Neurodegenerative Diseases )
미토콘드리아 기능장애, 글루타메이트 엑시토톡시티 및 자유라디칼 유도된 산화적인 손상은 근육위축가측경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS), 파킨슨 병(Parkinspn's disease) (PD), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) (AD), 및 헌팅톤 병( Huntington's disease) (HD)을 포함하는 다양한 신경적인 질병의 병인론의 근본이되고(Schulz et al., MoI . Cell . Biochem . 174(1-2):193-197, 1997; Beal, Ann . Neurol. 38:357-366, 1995) NO는 이러한 메카니즘의 최초 매개체이다 .예를 들어, 7-NI 및 L-NAME과 같은 NOS 저해제가 N-메틸-D-아스파르테이트 및 연관된 흥분성 아미노산에 의해 유도되는 신경독성을 방해한다는 것이 Dawson et αl., in PNAS 88(14):6368-6371, 1991에 기술되었다.
(a) 파킨슨 병(Parkinson's Disease)
일반적으로 파킨슨 병의 동물 모델에 사용되는 l-메틸-4- 페닐-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에서 NO가 중요한 역할을 한다는 연구가 알려졌다. (Matthews et al., Neurobiology of Disease 4:114- 121, 1997). MPTP는 MAO-B에 의해 MPP+ 로 전환되고 도파민 수송체에 의하여 신경학적 사망을 초래하는 nNOS의 일련의 활성을 가진 신경을 포함하는 도파민의 미토콘드리아로 재빨리 흡수된다. eNOS 유전자는 아닌, nNOS 유전자가 결여된 돌연변이 쥐는 선조체(striatum) 내에 MPP+를 주입한 후 흑백체에서 장애가 감소한다. 영장류의 연구에서 7-NI 는 MPTP 공격 후에 충분한 신경보호적이고 항파킨슨적인 효과에 영향을 미친다(Hantraye et al., Nature Med. 2:1017-1021, 1996). 비특이성의 저해제L-NAME (T.S. Smith et. al. Neuroreport 1994, 5, 2598-2600)도 같다.
(b)알츠하이머 병(Alzheimer's Disease) (AD)
AD 의 병리학은 활성 마이크로글리아(microglia) 및 아스트로사이트(astrocytes)로 침투된 β -아밀로이드 플라크(β -amyloid plaques)와 연관되었다. 배양된 쥐 마이크로글리아(microglia)가 베타-아밀로이드에 노출되면 특히 감마-인터페론의 존재 하에 산화질소로부터 현저한 미이크로글리알의 방출이 있다(Goodwin et al., Brain Research 692(1 -2):207- 14, 1995). 피질 신경 배양에 있어서, 산화 질소 신타아제 저해제들의 처리는 인간 베타-아밀로이드에 의해 유도되는 독성에 대한 신경보호를 제공한다(Resink et al., Neurosci . Abstr. 21:1010, 1995). 신경퇴화적인 장애에서 엑시톡시티(excitoxicity)에 대한 글루타메이트 가설과 일치하여 약한 NMDA 길항제 아만타딘(amantadine)이 PD 환자의 예상 수명을 증가시킨다 (Uitti et al., Neurology 46(6):1551-6, 1996). 선행적으로, 바스쿨라-(vascular-) 또는 알츠하이머-타입 디멘티아(dementia)를 가진 환자들의 플라세보-통제(placebo-controlled) 연구에서 NMDA 길항제 메만틴(memantine)이 노인병 환자 스코어에 대한 향상된 임상적인 총체적 효과의 변화 및 행동 비율 크기와 연관이 있다(Winblad and Poritis, Int . J. Geriatr . Psychiatry 14:135-46, 1999).
(c) 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis)
근위축성 측삭 경화증(ALS)은 선택적인 운동신경 사망으로 특징되는 치명적인 신경퇴화적 질병이다. 축적된 증거들은 ALS의 병리학이 글루타메이트 수송체를 통한 글루타메이트의 불충분한 제거이고, 척추 운동신경 내에서 Ca2 +-침투성 AMPA 수용체들의 구체적인 분배는 글루타메이트-유도된 신경독성을 나타낸다는 것을 제시한다. 증가된 nNOS 면역 활성은 ALS 환자의 척추 코드 및 (Sasaki et al., Acta Neuropathol. ( Berl ) 101(4):351-7, 2001)글리알 세포(glial cells) (Anneser et al., Exp . Neurol . 171(2) :418-21, 2001)에서 관찰되고 NO가 ALS 병리학에서 중요한 요소라는 것을 의미한다.
(d) 헌팅톤 병(Huntington's Disease)
Htt 단백질내의 변성으로부터 일어나는 헌팅톤 병(HD)의 병리학은 엑시토톡시티(excitotoxicity), 산화 스트레스 및 아포프토시스(apoptosis,)와 연관되었고 모두 과량의 NO가 작용한다(Peterson et al., Exp . Neurol. 157:1-18, 1999). 산화적인 손해는 에너지 신진 대사에 있어서 주요한 결함의 하나이고 엑시토톡신 및 미토콘드리아 저해제의 주입 후에 HD 모델에 존재한다(A. Petersen et. al., Exp . Neurol. 157:1-18, 1999). 이와 같은 미토콘드리아 기능장애는 HD에서 선택적이고 공격적인 신경 손실과 연관된다(Brown et al., Ann . Neurol. 41:646-653, 1997). NO는 직접적으로 미토콘드리아 호흡 체인 복합체 N을 손상시킨다(Calabrese et al., Neurochem . Res. 25:1215-41, 2000). 가로무늬근 매개 척추 뉴런은 HD에서 운동 신경 기능장애가 일어나는데 첫 번째 목표물로 나타난다.
하이퍼포스포릴레이션(hyperphosphorylation) 및 NMDA 수용체의 활성은 이와 같은 뉴런에서 운동신경 기능장애의 발생에 있어서 관여한다. NMDA 길항제 아만타딘(amantadine)이 HD내의 무도병 운동장애(choreiform dyskinesias)를 향상시킨다는 임상학적인 보고가 있다(Verhagen Metman et al., Neurology 59:694-699, 2002). 신경 독성을 매개하는 NMDA내의 nNOS의 역할에서 nNOS 저해제들, 특히 혼합된 nNOS/NMDA, 또는 nNOS와 약물의 조합 및 NMDA 활성이 HD의 효과 및/또는 진행을 개선하는데 유용하다. 예를 들어, 7-니트로인다졸로 쥐들을 선처리하면 헌팅톤 병을 일으킬 수 있는 말로네이트의 스트레오탁식(streotaxic) 주입에 의해 유발된 가로무늬근 외상을 감소시킨다.(Hobbs et. al., Ann . Rev . Pharm . Tox . 39:191-220, 1999). 인간 변성된 htt 엑손올(human mutated htt exonl)을 포현하는 HD의 R6/1 이식유전자 쥐 모델에서 116 CAG를 반복하고, 11, 19 및 35 주의 쥐들은 과산화 디스뮤타아제(superoxide dismutase (SOD))의 정상 레벨을 가진 지질 과산화에서 11주에 야생 타입 (WT) 쥐와 유사하게 공격적인 증가를 보였다; 19주에서 최대 레벨은 WT 쥐에서 관찰된 값보다 높고 병 진행의 초기 상태에 대응하고; 및 마지막으로 35주에서 감소하는 레벨은 WT 쥐에서 관찰된 값보다 낮다(Perez-Sevriano et al., Brain Res. 951 :36-42, 2002). SOD 활성의 증가는 보충적인 신경보호 메커니즘에 영향을 주고 실패한 보호 메커니즘에 대응하여 35주에 레벨을 감소시킨다. SOD 레벨과 공존하여, 칼슘 의존적인 NOS 레벨은 11주의 WT 및 R6/1 쥐들에서 동일하나 WT 제어쥐와 비교하여 19주에 명백하게 증가하고 35주에 감소한다. nNOS 발현의 레벨 또한 19주에 제어에 대하여 극적으로 증가하지만 35주에 명백하게 감소한다. 질병이 진행되는 동안 eNOS 발현의 레벨이나 iNOS 단백질에 있어서 명백한 차이가 관찰되지 않았다. 진행적인 질병의 페노타이픽 발현(phenotypic expression)은 증가된 무게 손실, 발 죄기 행동 및 수평적이로 수직적인 운동에 의해 측정된 바와 같이 NOS 활성 및 nNOS 발현의 변화과 연관되었다. 마지막으로 R6/2 이식유전자 HD 쥐들 및 WT 쥐들에의 L-NAME 의 투여는 10 mg/kg 투여에서 죄기 행동의 향상된 레벨을 보여줬고 제어와 유사하며 500 mg/kg의 가장 높은 투여량에서 악화되었다(Deckel et al., Brain Res . 919 (l):70-81, 2001). HD 쥐들에서 무게 증가에 있어서의 향상은 또한 10 mg/kg 투여에서 명백하지만, 제어에 대하여 L-NAME의 높은 투여 레벨에서 감소하였다. 이러한 결과는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 NOS 저해제의 적절한 투여는 HD의 치료에 유익함을 보여준다.
(e) 다발 경화증(Multiple Sclerosis) (MS)
MS는 사이토킨 및 다른 염증성 중개체들이 개입된 CNS의 염증성 말이집탈락병이다. 다양한 연구들이 NO 및 그것의 활성적인 유도체 퍼옥시니트릴이 MS의 병리학에 관련되었음을 제시한다(Acar et al. J. Neurol. 250(5):588-92, 2003; Calabrese et al., Neurochem . Res .28(9): 1321-8, 2003). 실험적인 자동면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis)에서, MS 및 nNOS 모델 레벨이 EAE 쥐의 척추 코드에서 조금 증가하고 7-니트로인다졸의 처리는 EAE 마비에 있어서 명백한 지연을 가져온다(Shin, J. Vet . ScL 2(3): 195-9, 2001).
(f) 메타암페타민-유도된 신경독성(Methamphetamine-Induced Neurotoxicity)
메타암페타민은 생체내에서 도파민 신경 말단을 파괴에 의한 신경독성이다. 메타암페타민-유도된 신경독성이 생체 외(Sheng et al., Ann . N. Y. Acad . Sci. 801:174-186, 1996) 및 생체 내 동물모델(Itzhak et al., Neuroreport 11(13):2943-6, 2000)에서 NOS 저해제 처리에 의하여 감소한다. 유사하게 nNOS 선택적인 저해제(AR-17477AR, at 5 mg/kg s.c 쥐에서)는 메타암페타민-유도된 쥐 뇌에 있는 뉴로필라멘트 단백질 NF68의 손실을 막을 수 있고 가로무늬 도파민 및 호모바닐릭 산(homovanillic acid)(HVA)의 손실을 막을 수 있다(Sanchez et al., J. Neurochem . 85(2):515- 524, 2003).
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료적인 제제 예를 들어, an NMDA 길항제와 같은 것과의 조합의 투여는 본원에 기술된 신경퇴화적인 질병의 보호 또는 치료에 있어서 유용할 수 있다. 더욱이 본 발명의 화합물은 신경보호 접근을 사용한 표준적인 분석으로 테스트될 수 있다 (예를 들어, Am . J. Physiol. 268:R286, 1995).
화학적 의존성 및 약물 중독( Chemical Dependencies and Drug Addictions )(예를 들어, 약, 술 및 니코틴)
약물-유도된 보상 및 의존의 과정에 있어서 주요 단계는 메솔림빅 도파민성 신경(mesolimbic dopaminergic neurons)으로부터 도파민 방출의 조절이다.
(a) 코카인 중독
정맥 주사를 통한 자기-투여 자극에 의존하는 동물들에 대한 연구가 알려졌고 도파민이 그들의 보강 효과에 중요하다는 것이 알려졌다. 최근에 NO를 포함하는 뉴런들은 가로무늬근 및 배 표피 영역에서 도파민과 상호-배치되고 NO가 자극-유도된 도파민(DA) 방출을 조절할 수 있다는 것이 알려졌다. 도파민 D1 수용체 길항제의 투여는 NOS 활성의 표시인, 가로무늬근 NADPH-디아포라제 스테이닝(straital NADPH-diaphorase staining)의 레벨을 감소시키고 D2 길항제는 반대 효과를 가져온다. L-아르기닌, NOS의 물질은 또한 DA 완화의 잠재적인 조절기이다. 또한 다양한 NO-형성 제제는 DA 유입을 증가시키거나 생체외적으로 및 생체 내적으로 재흡수를 저해한다. L-NAME은 자기-투여 자극량을 감소시키고 성공적인 코카인 주입의 중간-반응 시간을 증가시킴으로써 명백하게 코카인 강화를 변경시키는 것으로 알려졌다. (Pudiak and Bozarth, Soc . Neurosci . Ahs . 22:703, 1996). 이것은 NOS 저해제가 코카인 중독의 치료에 유용하다는 것을 알려준다.
(b) 모폴린/오피오이드 유도된 내성 및 위축 증후(Morphine/Opioid induced tolerance and withdrawal symptoms)
성숙한 동물 및 유아 동물에서 오피오이드 의존에 있어서 NMDA 및 NO 경로의 역할을 지지하는 많은 증거가 있다. 모르핀 설테이트가 주입된 성숙하거나 갓 태어난 소는 날트렉손(naltrexone)으로 침전 후에 행동 위축을 가져왔다. 날트렉손 초기화 후의 위축 증후는 7-NI or L- NAME 와 같은 NOS 저해제의 투여 후에 감소하였다(Zhu and Barr, Psychopharmacology 150(3):325-336, 2000). 관련된 연구에서, 더 nNOS 선택적인 저해제 7-NI는 덜 선택적인 화합물에 대하여 더 모르핀 유도된 씹기(mastication), 침분비(salivation) 및 생식 효과(enital effects)를 포함하는 위축 증후를 감소시킨다는 것을 보여줬다(Vaupel et al., Psychopharmacology (Berl.) 118(4):361-8, 1995).
(c) 에탄올 내성 및 의존성(Ethanol Tolerance and Dependence)
알콜 의존성에 영향을 주는 요소 사이에서, 에탄올 내성은 다량의 음주를 선호하기 때문에 중요하다(Le and Kiianmaa, Psychopharmacology ( Berl .) 94:479-483, 1988). 쥐 실험에서, 에탄올 내성은 운동 부조증(incoordination)과 저체온증(hypothermia)을 빨리 증가시키고 1- NI 의 i.c.v 투여(대뇌 에탄올 농도의 변화 없이)에 의하여 막을 수 있음이 알려졌다(Wazlawik and Morato, Brain Res . Bull . 57(2): 165-70, 2002). 다른 연구에서, L-NAME 에 의한 NOS 저해(Rezvani et al., Pharmacol. Biochem . Behav . 50:265-270, 1995)또는 nNOS 안티센스(antisense )i.c.v. 주입(Naassila et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629- 36, 2000)에 의해 이와 같은 동물에서 에탄올 소비가 감소한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어, NMDA 길항제를 단독 또는 다른 치료적 제제와 조합하여 투여하는 것은 화학적 의존성 및 약물 중독의 치료에 유용하다.
간질(Epilepsy )
Co-administration of with , 카바마제핀(carbamazepine)과 같은 임의의 안티콘불센트(anticonvulsants)와 7-NI의 상호-투여는 로토-로드 수행(roto-rod performance)을 변경하지 않는 온도에서 쥐에서 아미그달라-유도된 졸도(amygdala-kindled seizures)에 대하여 상호상승적인 보호 효과를 보여준다(Borowicz et al., Epilepsia 41(9:112-8, 2000). 그러므로 본 발명의 화합물과 같은 NOS 저해제 단독 또는 예를 들어, 항간질제와 같은 다른 치료적 제제와의 조합은 간질 또는 유사한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 조합에 있어서 유용한 항간질제는 카바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 페닐오인, 토피라메이트(topiramate) 및 발프로에이트(valproate)를 포함한다.
당뇨병 신경병증( Diabetic Nephropathy )
NO 부산물의 소변 배출은 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리 후의 당뇨병 쥐에서 증가되고 증가된 NO 합성은 당뇨 사구체 초여과(diabetic glomerular hyperfiltration)에 개입된다. 신경 이소폼 nNOS은 헬레 루프(loop of Henle) 및 신장의 무클라 덴사(mucula densa)에서 발현되고 7-NI를 사용한 이 이소폼의 저해제는 콩팥 소동맥압 및 소동맥 혈류에 영향을 주지 않고 사구체의 여과를 줄인다 (Sigmon et al., Gen . Pharmacol . 34(2):95- 100, 2000). 비-선택적인 NOS 저해제 L-NAME 및 nNOS 선택적인 7-NI는 당뇨 동물에서 콩팥 초여과를 정상화 한다(Ito et al., J. Lab Clin . Med. 138(3): 177- 185, 2001). 그러므로, 본 발명의 화합물의 투여는 당뇨병 신경병증의 치료에 유용할 수 있다.
조합 화합물 및 그들의 사용( Combination formula tions , and Uses Thereof)
상술한 화합물들에 더하여, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 다른 치료적인 제제들과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 다른 NOS 저해제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 목적에 유용한 예시적인 저해제들은 제한 없이 미국등록특허 제 6,235,747호; 미국특허출원 제. 09/127,158, 09/325,480, 09/403,177, 09/802,086, 09/826,132, 09/740,385, 09/381,887, 10/476,958, 10/483,140, 10/484,960, 10/678,369, 10/819,853, 10/938,891호; 국제 공개 공보. WO 97/36871, WO 98/24766, WO 98/34919, WO 99/10339, WO 99/11620, 및 WO 99/62883에 기술된 것을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 항 부정맥성 제제(antiarrhythmic agent)와 혼합될 수 있다. 예시적인 항 부정맥성 제제는 제한 없이 리도카인(lidocaine) 및 믹실레틴(mixiletine)을 포함한다.
GABA-B 작용제, 알파-2-아드레너직 수용체(alpha-2-adrenergic 수용체) 작용제, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 길항제, 5HT1B /1D 작용제,또는 CGRP 길항제는 본원 발명의 하나 이상의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 알파-2-아드레너직 수용체의 비-제한적인 실시예들은 클로니딘(clonidine), 로펙시딘(lofexidine) 및 프로판올올(propanolol)을 포함한다. 콜레시스토키닌 길항제의 비-제한적인 실시예들은 L- 365,260; CI-988; LY262691; S0509, 또는 미국등록특허 제 5,618,811에 기술된 바와 같다. 5HT1B /1D 작용제의 비-제한적인 실시예들은 본 발명의 화합물의 조합에 사용될 수 있고 디하이드로에고타민(dehydroegotamine), 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 또는 졸미트립탄(zolmitriptan)을 포함한다. 본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 CGRP 길항제의 비-제한적인 실시예들은 국제공개공보 WO9709046에 기술된 퀴닌 아날로그(quinine analogues), 국제공개공보 WO0132648, WO0132649, WO9811128, WO9809630, WO9856779, WO0018764에 기술된 비-펩티드(non-peptide) 길항제 또는 SB-(+)- 273779 또는 BIBN-4096BS과 같은 길항제를 포함한다.
NK1 수용체 길항제로도 알려진 P 물질(substance P) 길항제는 본 발명의 하나 이상의 화합물과의 조합에 유용하다. 본 발명의 목적에 유용한 예시적인 저해제는 제한 없이 미국특허출원 제 3,862,114, 3,912,711, 4,472,305, 4,481,139,4,680,283, 4,839,465, 5,102,667, 5,162,339, 5,164,372, 5,166,136, 5,232,929, 5,242,944, 5,300,648, 5,310,743, 5,338,845, 5,340,822, 5,378,803, 5,410,019, 5,411,971, 5,420,297, 5,422,354, 5,446,052, 5,451,586, 5,525,712, 5,527,811, 5,536,737, 5,541,195, 5,594,022, 5,561,113, 5,576,317, 5,604,247, 5,624,950, 및 5,635,510; 국제공개공고 WO 90/05525, WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151, WO 92/15585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692, WO 98/02158, 및 WO 98/07694; 유럽 특허 출원 제 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456, 및 591040에 기술된 화합물들이다.
본 발명의 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 적절한 항우울제 제제의 종류는 제한 없이 노르에피네프린 재흡수(norepinephrine reuptake) 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수(serotonin re-uptake) 저해제 (SSRIs), 선택적인 노르아드레날린/노르에피네프린(noradrenaline/norepinephrine) 재흡수 저해제 (NARIs). 모노아민 옥시다제 저해제 (MAOs), 모노아민 옥시다제의 가역적인 저해제(RIMAs), 이중 세로토닌/노르아드레날린(serotonin/noradrenaline) 재흡수 저해제 (SNRIs), α-아드레노리셉터(α-adrenoreceptor) 길항제, 노르아드레너직(noradrenergic) 및 구체적인 세로토너직 항우울제(specific serotonergic 항우울제들) (NaSSAs) 및 아티피칼 항우울제(atypical 항우울제들)를 포함한다.
노르에피네프릭 재흡수 저해제의 비-제한적인 실시예들은 터셔리 아민 트리사이클릭(tertiary amine tricyclics) 및 세컨더리 아민 트리사이클릭(secondary amine tricyclics)를 포함하고, 예를 들어, 아디나졸람(adinazolam), 아미넵틴(amineptine), 아미트립틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 뷰트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데멕시프틸린(demexiptiline), 데스메틸아미트립틸린(desmethylamitriptyline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 독세핀(doxepin), 도티에핀(dothiepin), 페목세틴(femoxetine), 플루아시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 옥사이드(imipramine oxide), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린(maprotiline), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르클로리프라민(norclolipramine), 노트립틸린(nortryptyline), 녹시프틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 펄라핀(perlapine), 피죠티펜(pizotifen), 피죠틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아넵틴(tianeptine), 트리미프라민(trimipramine), 트리미프라민아밀트립틸리녹사이드(trimipramineamiltriptylinoxide),및 그들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
선택적인 세로토닌 재흡수 저해제의 비-제한적인 실시예들은 예를 들어, 플루오세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 및 세르트랄린(sertraline) 및 그들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
선택적인 노르아드레날린/노르에피네프린 재흡수 저해제들의 비-제한적인 실시예들은 예를 들어, 아토목세틴(atomoxetine), 뷰프로피온(bupropion); 레복세틴(reboxetine), 및 토목세틴(tomoxetine)을 포함한다.
선택적인 모노아민 옥시다제 저해제의 비-제한적인 실시예들은 예를 들어, 이소카르복사지드(isocarboxazid), 페네진(phenezine), 트라닐사이프로민( (tranylcypromine) 및 셀레질린(selegiline) 및 그들의 약학적으로 허용되는 염들염을 포함한다. 본 발명의 조합에 유용한 다른 모노아민 옥시다제 저해제는 클로지린(clorgyline), 시목사톤(cimoxatone), 베프록사톤(befloxatone), 브로파로민(brofaromine), 바지나프린(bazinaprine), BW-616U (Burroughs Wellcome), BW- 1370U87 (Burroughs Wellcome), CS-722 (RS-722) (Sankyo), E-2011 (Eisai), 하르민(harmine), 하르말린(harmaline), 모클로베미드(moclobemide), PharmaProjects 3975 (Hoechst), RO 41-1049 (Roche), RS-8359 (Sankyo), T-794 (Tanabe Seiyaku), 톨록사톤(toloxatone), K-Y 1349 (Kalir and Youdim), LY-51641 (Lilly), LY-121768 (Lilly), M&B 9303 (May & Baker), MDL 72394 (Marion Merrell), MDL 72392 (Marion Merrell), 세클로레민(sercloremine), 및 MO 1671, 및 그들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 모노아민 옥시다제의 적절한 가역적 저해제는 예를 들어, 모클로베미드(moclobemide) 및 그들의 약학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
이중 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 블로커의 비-제한적인 실시예들은 예를 들어, 듈로세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 네파조돈(nefazodone),및 벤라팍신(venlafaxine)을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 다른 항우울제의 비-제한적인 예들은 아디나졸람(adinazolam), 알라프로클레이트(alaproclate), 아미넵틴(amineptine)), 아미트립틸린/클로디아제진폭사이드 조합(amitriptyline/chlordiazepoxide combination), 아티파메졸(atipamezole), 아자미안세린(azamianserin), 바지나프린(bazinaprine), 베퓨랄린(befuraline), 비페멜란(bifemelane), 비노달린(binodaline), 비페나몰(bipenamol), 브로파로민(brofaromine), 카록사존(caroxazone), 세리클라민(cericlamine), 시아노프라민(cianopramine),시목사톤( cimoxatone), 시타로프램(citalopram), 클레메프롤(clemeprol), 클로복사민(clovoxamine), 다제피닐(dazepimL), 데놀(deanol), 데멕시프틸린(demexiptiline), 디벤제핀(dibenzepin), 도티에핀(dothiepin), 드록시도파(droxidopa), 에네펙신(enefexine), 에스타졸람(estazolam), 에토페리돈(etoperidone), 펜자빈(fengabine), 페졸라민(fezolamine), 플루오트라센(fluotracen), 이다족산(idazoxan), 인달핀(indalpine), 인델옥사진(indeloxazine), 레보프로틸린(levoprotiline), 리토섹틴(litoxetine); 메디진폭사민(medifoxamine), 메트랄인돌(metral인돌), 미안세린(mianserin), 미나프린(minaprine), 몬티렐린(montirelin), 네브라세탐(nebracetam), 네포팸(nefopam), 니알라미드(nialamide), 노미펜신(nomifensine), 노플루오세틴(norfluoxetine),오로티렐린(orotirelin), 옥사플로잔(oxaflozane), 피나제팜(pinazepam), 퍼린돈( pirlindone), 리탄세린(ritanserin), 롤리프램(rolipram), 세르클로레민(sercloremine), 세팁틸린(setiptiline), 시부트라민(sibutramine), 설부티아민( sulbutiamine), 설피리드(sulpiride), 테닐옥사진(temLoxazine), 토잘리논(thozalinone), 티몰리베린(thymoliberin), 티플루카빈(tiflucarbine), 토페나신(tofenacin), 토피소팸(tofisopam), 토록사톤(toloxatone), 베랄리프리드(veralipride), 비퀄린(viqualine), 지멜리딘(zimelidine) 및 조메트라핀(zometrapine), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염들 및 세인트존스워트 허브(St. John's wort herb) 또는 하이펜쿠인 퍼포라툼(Hypencuin perforatum) 또는 이들의 추출물을 포함한다.
다른 실시예에서, 오피오이드는 본 발명의 하나 이상의 화합물과의 조합에 사용될 수 있다. 이 목적을 위하여 유용한 예시적인 오피오이드(opioids)는 제한 없이 알펜타닐(alfentamL), 부토파놀(butorphanol), 부프레노핀(buprenorphine), 덱스트로모아미드(dextromoramide), 데죠신(dezocine), 덱스트로프로폭실펜(dextropropoxyphene), 코데인(codeine), 디하이드로코데인, 디페녹시레이트, 에토핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 케토베미돈(ketobemidone), 로퍼아미드(loperamide), 레보파놀(levorphanol), 레보메타돈(levomethadone), 메퍼리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 모르핀-6-글루쿠로나이드(morphine-6-glucuronide), 날부핀(nalbuphine), 나록손(naloxone), 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신(pentazocine), 페티딘(pethidine), 피리트라미드(piritramide), 프로폭실펜, 레미펜타닐(remifentamL), 설펜타닐(sulfentanyl), 틸리딘(tilidine) 및 트라마돌(tramadol)을 포함한다.
다른 실시예에서, 스테로이드 제제(steroidal agents) 또는 비-스테로이드 항-염증적인 약물(NSAIDs)과 같은 항-염증적인 화합물이 본 발명의 하나 이상의 화합물과의 조합에 사용될 수 있다. 스테로이드 제제의 비-제한적인 실시예들은 프레드니솔론(prednisolone) 및 코르티손(cortisone)을 포함한다. 비제한적인 NSAIDs의 예들은 아세메타신(acemetacin), 아스피린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에덴자미드(ethenzamide), 에토페나메이트(etofenamate), 에토리콕시브(etoricoxib), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페나믹 산(flufenamic acid), 플루비프로펜(flurbiprofen), 로나졸락(lonazolac), 로녹시캄(lornoxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 이소시캄(isoxicam), 케부존(kebuzone), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 나부메톤(nabumetone), 니플루믹산(niflumic acid), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 피록시캄(piroxicam), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 메페나믹산(mefenamic acid), 메록시캄(meloxicam), 메타미졸(metamizol), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존, 파레콕시브(parecoxib), 페니딘(phenidine), 페닐부타존, 프로파세타몰(propacetamol), 프로피페나존(propyphenazone), 로페콕시브(rofecoxib), 살리실아미드(salicylamide), 수프로펜(suprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 테녹시캄(tenoxicam), 발데콕시브(valdecoxib), 4-(4-시클로헥실- 2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드, N- [2-(시클로헥실옥시)-4- 니트로페닐]메탄설폰아미드, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3- 메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논, 및 2-(3,5- 디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-l-온)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 아세트아미노펜과의 조합에 사용될 수도 있다.
상술한 임의의 조합들은 임의의 적절한 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 치료적 제제와의 조합의 예시적인 사용은 하기에 기술된다.
만성병(Chronic) , 신경병변성 동통(neuropathic pain)에 있어서 오피오이드-NOS 저해제 조합
신경 손상은 신경병변성 동통(neuropathic pain)으로 알려진 비정상적인 고통 상태를 가져올 수 있다. 임의의 임상적인 증후는 촉각 이질통(tactile allodynia)(정상적인 무해한 기계적 자극에의 감각 반응), 이질통(hyperalgesia)(정상 고통 자극에 대해 강도가 증가된 고통) 및 자연적인 고통을 포함한다. 쥐들에서의 척추 신경 묶음(Spinal nerve ligation) (SNL) 은 자연적인 고통, 이질통(allodynia) 및 이질통(hyperalgesia)을 가져오는 인간 환자에서 관찰되는 임상적 증후와 유사한 신경병변성 동통(neuropathic pain)의 동물 모델이다.(KIM and Chung, Pain 50:355-363, 1992; Seltzer, Neurosciences 1:211-219, 1995).
신경병변성 동통(neuropathic pain)은 부분적으로 오피오이드 처리에 민감하지 않고(Benedetti et al., Pain 74:205-211, 1998) 여전히 오피오이드 마취에 반응하지 않는 것으로 고려된다(MacFarlane et al., Pharmacol . Ther. 75:1-19, 1997; Watson, Clin . J. Pain 16:S49-S55, 2000). 투여량의 증가가 감소된 오피오이드 효과를 극복할 수 있으나 증가된 부차적 효과 및 내성으로 제한될 수 있다. 모르핀 투여는 이 약의 무통성 작용을 제한하는 NOS 시스템에 작용하는 것으로 알려졌다(Machelska et al., Neuroreport 8:2743- 2747, 1997; Wong et al., Br . J. Anaesth. 85:587, 2000; Xiangqi and Clark, Mol . Brain . Res. 95:96-102, 2001). 그러나 모르핀 및 L-NAME의 혼합된 전신 투여는 투여된 약물 단독으로 효과적인 서브문턱값 투여로 기계적인 찬 이질통을 감소시킬 수 있다(Ulugol et al., Neurosci . Res . Com. 30(3):143-153, 2002). 모르핀 통각상실에의 L-NAME의 상호투여의 효과는 nNOS 제로-변화 쥐에서 L-NAME가 모르핀 통각상실에 효력을 나타내도록 그것의 능력을 잃음에 따라 nNOS에 의하여 중개되는 것으로 나타났다(Clark and Xiangqi, Mol . Brain . Res. 95:96-102, 2001). 증가한 통각상실은 뮤-, 텔타-, 또는 카파- (mu-, delta-, or kappa- )선택적인 오이포이드 작용제와 L-NAME 또는 7-NI의 상호투여를 사용한 꼬리-때리기 또는 발 압력 모델에서 증명되었다. (Machelska et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 282:977-984, 1997).
오피오이드는 심각한 고통을 치료하기 위한 중요한 요법이고, 그들의 유용성을 제한하는 보통의 사이드 효과에 더하여, 오피오이드-유도된 이질통의 어떤 불합리한 발현은 환자를 고통에 더 민감하게 만들고 그들의 고통을 잠재적으로 악화시킨다(Angst and Clark, Anesthesiology, 2006, 104(3), 570-587; Chu et. al. J. Pain 2006, 7(1) 43-48). 내성의 증가과 오피오이드 유발된 이질통은 뇌에서 증가된 NO 생산 레벨과 연관된다. 오피오이드에 대한 감소된 무통 반응은 NO-유도된 조절된 통각과민(hyperalgesic) 반응에 기인한다(Heinzen and Pollack, Brain Res. 2004, 1023, 175-184).
따라서 오피오이드와 nNOS 저해제의 조합 (예를 들어, 상술된 바와 같은 조합)은 신경병변성 동통(neuropathic pain)에서 오피오이드 무통을 강화하고 오피오이드 내성 및 오피오이드-유도된 통각과민의 증가를 방해한다.
만성적인 통증, 신경병변성 동통(neuropathic pain), 만성 투동(Chronic Headache )또는 편두통(migraine)을 위한 항우울제-NOS 저해제 조합
많은 항우울제들이 신경병변성 동통(neuropathic pain) (McQuay et al., Pain 68:217-227, 1996) 및 편두통(migraine) (Tomkins et al., Am . J. Med. 111:54-63, 2001)의 치료에 사용되었고 세로톤성 또는 노르아드렌성 시스템에 대하여 작용한다. NO는 이와 같은 시스템의 신경조절제(neuromodulator)로 작용한다 (Garthwaite and Boulton, Annu . Rev. Physiol. 57:683, 1995). 7-NI는 NA 수송체를 통한 니코틴성 아세틸클로린 수용체 작용제 DMPP에 의하여 노르아드레날린의 해리에 작용하는 것으로 알려졌다(Kiss et al., Neuroscience Lett. 215:115-118, 1996). 파록세틴(paroxetine), 티아넵틴(tianeptine), 및 이미프라민(imipramine)과 같은 항우울제의 국지적 투여는 해마 NO 레벨을 감소시키는 것으로 나타났다(Wegener et al., Brain Res. 959:128-134, 2003). 항우울제들에 의한 메커니즘이 고통과 우울을 치료하는데 효과적인 것에서 NO는 중요한 역할을 하고 예를 들어, 상술한 조합과 같은 항우울제와 nNOS 저해제의 조합은 더 낫은 치료를 가져올 수 있다.
편두통(migraine)에서의 세로토닌 5 HT 1B/1D/1F 작용제 또는 CGRP 길항제 및 NOS 저해제 조합
NO 도어(donor)인 글리세릴 트리니트레이트(Glyceryl trinitrate) (GTN)의 투여는 정상 개개인의 두통을 즉각적으로 줄이고 4-6시간의 잠복기로 미그레이너(migraineurs )에서 지연된 편두통 공격을 가져온다(Nersen et al., Pain 38:17-24, 1989). 편두통(migraine)이 있는 환자에서 경동맥 내의 강한 혈관 확장 CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) 레벨은 편두통(migraine) 공격의 개시와 제거와 연관되었다(Durham, Curr Opin Investig Drugs 5(7):731-5, 2004). 5HT1B, 5HT1D, 및 5HT1F 수용체들에 친화적인 수마트립탄(sumatriptan), 항편두통 약물은 GTN-유도된 즉각적인 편두동을 감소시키고 대뇌와 뇌동맥을 평행하게 접촉시킨다 (Nersen and Olesen, Cephalagia 13(Suppl 13): 186, 1993). 항편두통(migraine) 약물인 리자트립탄(rizatriptan) 또한 편두통 고통 절감에 따르는 CGRP 플라즈마 레벨을 감소시킨다 (Stepien et al., Neurol . Neurochir . Pol . 37(5):1013-23, 2003). NO 및 CGRP는 따라서 편두통의 원인으로 작용한다. 세로토닌 5HT1B /1D 작용제 뇌 코텍스(cortex) 절편에서 NMDA 수용체-유발된 NO 신호를 막는 것으로 알려졌다(Strosznajder et al., Cephalalgia 19(10):859, 1999). 이와 같은 결과는 본원의 화합물의 조합 및 상술한 바와 같은 선택적이거나 비-선택적인 5HT1B /1D/ IF 작용제 또는 CGRP 길항제는 편두통의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.
약학적 조성물(Pharmaceutical Compositions )
본 발명의 화합물은 생물학적으로 적합한 생체내 투여를 위하여 인간에게 투여되는 약학적 조성물로 적절하게 조제된다. 따라서 다른 양상에서, 본 발명은 적절한 희석제 또는 운반체로 혼합된 본 발며의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태, 염의 형태, 용매화물 및 프로드러그의 형태일 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 방법에 따르면 서술된 화합물 또는 염, 용매화물, 그것들의 프로드러그는 관련 분야의 당업자들이 이해할 수 있도록 선택된 투여 경로에 따라 다양한 방법으로 환자들에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 구부(oral), 비경구(parenteral), 구강(buccal), 혀 밑(sublingual), 코(nasal), 직장(rectal), 팻치(patch), 펌프(pump) 또는 트랜스더멀(transdermal) 투여 및 적절하게 조제된 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내(intravenous), 복막내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 상피(transepithelial), 코(nasal), 폐 내(intrapulmonary), 난포막내(intrathecal), 직장(rectal) 및 국소 방법(topical modes)으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 선택된 주기의 지속적인 유입으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들어, 비활성 희석제 또는 융합할 수 있는 식용의 운반체로 구부로 투여될 수 있다 .또는 단단하거나 무슨 껍질의 젤라틴 캡슐로 밀봉될 수 있고 알약으로 응축되거나 소화되는 식품과 직접적으로 통합될 수 있다. 구부 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 부형제(excipient)와 통합될 수 있고 식용가능한 정제, 구강 정제, 트로케(troches), 캡슐(capsules), 엘릭서(elixirs), 서스펜젼(suspensions), 시럽, 웨이퍼(wafers) 및 이와 같은 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 용액은 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 서팩턴트와 적절히 혼합된 물에서 준비될 수 있다. 분산이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜(liquid polyethylene glycols), DMSO 및 이들의 혼합물에서 알콜과 함께 또는 알코올 없이 마련될 수 있고, 오일내에서 마련될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에 이러한 준비는 미세 유기체의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 적절한 조제의 선택 및 준비의 기존의 절차 및 성분들이 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th 판)및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), 1999.에 기술되었다.
주사용 사용을 위해 적절한 약학적 형태는 무균(sterile) 주사용 용액 또는 분산액의 즉각적 준비를 위하여 무균 수성 용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 형태는 무균이어야 하고 시린지를 통해 투여될 수 있도록 유동성이 있어야 한다.
비강 투여를 위한 조성물은 에어로졸, 드랍, 겔 및 파우더의 형태로 조제될 수 있다. 에어로졸 조제는 전형적으로 생리적으로 수용가능한 수성 또는 비-수성 용액내의 활성 물질 용액 또는 미세 서스팬젼을 포함하고 대개 단일 또는 다중투여양으로 봉합된 컨테이너 내에 무균 형태로 존재하여 기계화된 장치로 사용할 수 있도록 카트리지 또는 리필 형태이다. 대안적으로, 밀봉된 컨테이너는 사용 후 처리를 위해 고안된 미터링 밸브(metering valve)가 설치된 단일 투여 비강 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서(aerosol dispenser)와 같은 단일 분배 장치일 수 있다.
용법 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하면 기체를 압축할 수 있는 압축 공기 또는 플루오로클로로하이드로카본과 같은 유기 추진제 등의 추진제를 포함할 수 있다.
구강 또는 혀 및 투여를 위하여 적절한 조성물은 정제, 로젠제(lozenges), 및 파스틸(pastilles)를 포함하고 활성 성분은 설탕, 아카시아, 트래거캔스 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 운반체와 조제될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 코코아 버터와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 편리한 좌약의 형태이다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 상술한 그들의 약학적으로 허용되는 운반체와 조합하여 투여될 수 있고 비율은 용해도 및 화합물의 화학적인 성질, 투여의 선택된 경로 및 표준 약제법에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 화합물의 약역학(pharmacodynamic) 성질과 같은 다양한 인자에 따라 다양하다; 투여모드; 수용자의 나이, 건강 및 몸무게; 징후의 성질 및 범위; 치료의 빈도 및 동반 치료의 형태; 및 치료된 동물 내에서 화합물의 제거 비율. 관련된 분야의 당업자는 상술한 인자에 기인한 적절한 용법을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 필요에 따라 적용될 수 있는 임상적 반응에 의존한 적절한 용법으로 투여될 수 있다. 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물이 인간에게 매일 0.05 mg 및 3000 mg (고체 형태로 측정)씩 투여될 때 얻어진다. 적절한 용량 범위는 0.05-500 mg/kg, 보다 적절하게 0.5-50 mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 NOS 활성을 갖는 다른 제제와의 조합 또는 발작, 신경병증 또는 편두통 고통 또는 다른 NOS 저해에서 오는 장애의 위험을 치료, 예방 및/ 또는 감소시키기 위한 다른 치료 형태(NOS를 저해하거나 저해하지 않음)와의 조합에 의하여 사용될 수 있다. 조합된 치료에서, 하나 이상의 치료적인 화합물의 용량은 단독으로 투여할 때보다 감소될 수 있다. 이와 같은 경우에, 혼합시 화합물의 용량은 치료적인 효과를 제공해야한다.
상술한 치료적인 사용에 더하여, 본 발명의 화합물은 진단상 분석, 스크리닝 분석 및 연구 도구로 사용될 수 있다.
진단 분석에서, 본 발명의 화합물은 NOS 활성을 식별하거나 감지하는데 유용하다. 이와 같은 사용에서 화합물은 방사능 표지될 수 있고(본원의 다른 곳에서 기술) 유기체의 세포 집단과 접촉할 수 있다. 세포 상에서 방사능 표지의 존재는 NOS 활성을 나타낼 수 있다.
스크린 분석에서 본 발명의 화합물은 NOS를 저해하는 예를 들어, 제 1 세대 약물과 같은 다른 화합물을 식별하는 데 사용될 수 있다. 연구 방법에서, 본 발명의 화합물은 효소 분석 및 NOS 활성의 국부화를 연구하는 분석에 사용될 수 있다. 이와 같은 정보는 예를 들어, 질병 상태 또는 진행의 진단 또는 모니터링을 위하여 유용하다. 이와 같은 분석에서, 본 발명의 화합물은 방사능 표지될 수 있다.
다음의 비-제한적인 실시예들은 본 발명의 예들이다.
실시예 1: 화합물 4의 제조
Figure 112007081398000-PCT00043
(a) 화합물 2의 제조: lH-인돌-5-일라민 (화합물 1, 100 mg, 0.757 mmol)을 적은 양의 아르곤 기체 퍼징된 플라스크에서 무수의 테트라하이드로퓨란(4.5 mL)에 용해시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (123 mg, 0.757 mmol)를 적가하고 실온에서 아르곤 기체하에 60 시간 교반했다. 3-(디에틸렌트리아미노)프로필기의 실리카겔(0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 더 교반한 후 3:7 에틸 아세테이트/헥산으로 필터링했다. 생성물 (화합물 2, 90 mg, 40.3% 수득) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어졌다 (30% 에틸 아세테이트/헥산); 1HNMR (CDCl3) δ: 6.59 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 7.93 (m, 3H), 8.32 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).
(b) 화합물 3의 제조: l-벤조일-3-(lH-인돌-5-일)-티오우레아,
(화합물 2, 90 mg, 0.305 mmol)을 적은 양의 아르곤 기체 퍼징된 플라스크에서 무수의 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시켰다. 반응관에 컨덴서를 설치하여 60℃로 예열된 기름 배쓰에 설치했다. 수성 2M NaOH 용액(0.6 mL)을 첨가하여 4시간동안 환류하면서 교반했다. 화합물 3 (22 mg, 38.0% 수득)이 얻어졌다.
(c) 화합물 4의 제조: (lH-인돌-5-일)-티오우레아 (화합물 3, 22 mg, 0.116 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 용해시켰다. 에틸 아이오다이드(18.1 mg, 0.116 mmol)를 아르곤 기체하에서 적가하면서 용액을 교반했다. 포타슘 카보네이트(48.01 mg, 0.347 mmol)를 실온에서 첨가하고 20시간 동안 교반했다. 물(5 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 처리하고 분별깔때기로 이동했다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 필터링하여 화합물 4를 얻었다.
실시예 2: 화합물 5의 제조
Figure 112007081398000-PCT00044
(a) 화합물 5의 제조: 건조 아르곤 퍼징된 플라스크 안에서 lH-인돌-5-일라민 (화합물 1, 59 mg, 0.45 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드(142.7 mg, 0.47 mmol)을 무수 에탄올 (2.0 mL)에 용해시켰다. 반응물을 대기온도에서 17 시간동안 아르곤 기체하에 교반시켰다. 용액을 디에틸 에테르 (20 mL)로 묽히고, 에테르에 의해 선별되고 닦인 탄 침전물의 형태로서감압하에 건조시켜 탄 고체(tan soild)의 화합물 5를 수득했다(121.4 mg, HBr salt, 84% 수득); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.9 (s, 1 H, NH), 7.74 (d, 1H, J=3.4), 7.63 (d, 1H, J=4.88), 7.35 (d, 1H, J=8.3), 7.29 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=4.88), 7.03 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J=8.3), 6.35 (br s, 2H), 6.35 (s, 1H).
실시예 3: 화합물 9의 제조
Figure 112007081398000-PCT00045
(a) 화합물 7의 제조: 6-니트로인돌(화합물 6, 95 mg, 0.59 mmol) 및 l-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.59 mmol)을 아르곤 퍼징된 플라스크 내에서 DMF (3 ml)에 용해시켰다. 반응물을 50 ℃ 로 예열된 기름 배쓰에 설치하고 아르곤 기체하에서 포타슘 카보네이트(244 mg, 1.77 mmol)이 존재하에 24 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후 반응 용기를 얼음 배쓰에 설치하고 얼음물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트로 묽혔다. 반응물을 분별 깔때기를 이용하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 소금물로 닦고 혼합된 수성 물질을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된 유기 추출층을 소듐 설페이트로 건조시키고 필터하여 노란색 오일로 농축시켰다. 수득물을 메탄올 (2 mL) 처리하고 2N HCl (15 mL)로 산처리하여, 다른 불용해 물질을 제거하도록 필터링했다. 진공으로 건조시키고 고 진공에서 밤새 건조시켜 노란색 고체를 얻었다(화합물 7, 63 mg, 41.2% 수득); 1H NMR (CDCl3; 유리 염기) δ: 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=2.0, 8.5), 7.64 (d, 1H, J=8.5), 7.46 (d, 1H, J=3.2), 6.59 (d, 1H, J=3.2), 4.34 (t, 2H, J=6.9), 2.92 (t, 2H, J=6.9), 2.56 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H); MS (APCI+) 260.0 (M+ 1).
(b) 화합물 8의 제조: 6-니트로-l-(2-피롤리딘-l-일-에틸)-lH- 인돌(화합물 7, 63 mg, 0.243 mmol)을 소량의 아르곤이 퍼징된 플라스크 내에서 컨덴서와 마그네틱 바와 함께 설치하였다. 무수 에탄올 (5 mL)을 첨가하고 틴 (II) 클로라이드 하이드레이트(202 mg, 1.07 mmol)를 첨가시켰다. 용액을 1 시간 동안 기름 배쓰에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 수성 3M NaOH 용액(5 mL)으로 묽혔다. 반응물을 분별깔대기를 이용하여 유기층을 수성 3M NaOH 용액으로 2회 이상 닦고 소금물로 닦았다. 혼합된 유기물을 소듐 설페이트로 추출하고 필터링하고 갈색 오일로 농축시켰다. 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5% 2MNH3 메탄올/95% 디클로로메탄) 갈색 오일의 화합물 8을 얻었다 (51.6 mg, 92.6% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (d, 1H, J=8.5), 6.93 (d, 1H, J=3.2), 6.66 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H, J=8.5, 2.0), 4.17 (t, 2H, J=7.3), 2.90 (t, 2H, J=7.3), 2.57 (m, 4H), 1.83-1.76 (m, 4H); MS (ESI+): 230 (M+l).
(c) 화합물 9의 제조: l-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-lH-인돌-6- 일라민 (화합물 8, 51.6 mg, 0.225 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (68 mg, 0.225 mmol)를 작은 아르곤 퍼징된 플라스크하에서 메탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 반응물을 대기 온도에서 21시간 아르곤 하에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% 2M NH3 메탄올/95% 디클로로메탄) 갈색 오일의 화합물 9를 얻었다(86 mg, >100% 수득, 참고: 생성물은 조해성이다); 1HNMR (CDCl3; 200 MHz) δ: 7.57 (d, 1H, J=8.5), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H)5 6.78 (dd, 1H, J=I.6, 8.1), 6.44 (d, 1H, J=3.2), 4.88 (br s, 2 H, NH2), 4.22 (t, 2H, J = 7.7), 2.87 (t, 2H, J = 7.7), 2.55 (br s, 4H), 1.78 (m, 4H).
실시예 4: 화합물 12의 제조
Figure 112007081398000-PCT00046
(a) 화합물 10의 제조: 6-니트로인돌(화합물 6, 315.3 mg, 1.94 mmol), 포타슘 카보네이트(804 mg, 5.82 mmol)와 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(363 mg, 2.52 mmol)를 아르곤 퍼징된 플라스크에서 (4 mL)의 DMF에 용해시켰다. 반응물을 50 ℃로 예열된 기름 배쓰에 설치하고 21.5시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. 혼합물을 플라스크로 이동시켜 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 첨가하였다(363 mg, 2.52 mmol). 플라스크를 밀봉하고 혼합물을 추가적으로 24시간 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 분별깔대기로 이동시키고 에틸 아세테이트 (25 mL) 와 얼음물 (30 mL)로 묽혔다. 분리된 유기층을 얼음물로 2회 이상 닦았다 (2 x 20 mL). 유기층을 소듐 설페이트로 추출하고 필터링하고 고체로 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 에틸 아세테이트/헥산 에서 5% 2M NH3 메탄올/95% 디클로로메탄) 노란 오일의 화합물 10 을 얻었다 (96.5 mg, 23% 수득); 1HNMR (CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=I.6, 8.9), 7.64 (d, J=8.9), 7.46 (d, 1H, J=2.8), 6.59 (d, 1H, J=2.8); MS (APCI+) 234 (MH).
(b) 화합물 11의 제조: 디메틸- [2-(6-니트로-인돌-1-일)-에틸]- 아민(화합물 10, 74.3 mg, 0.339 mmol) 및 틴 (II) 클로라이드 하이드레이트 (267 mg, 1.41 mmol)를 컨덴서와 마그네틱 바가 설치된 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 기름 배쓰에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 와 수성 3M NaOH 용액으로 묽혔다. 반응물을 분별깔대기로 이동시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 3M NaOH 용액(2 x 20 mL)으로 2회 이상 닦았다. 유기층을 소듐 설페이트로 추출하고 필터링하고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검은색 오일의 화합물 11을 얻었다(33.5 mg, 48.6% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.39 (d, 1H, J=8.5), 6.93 (d, 1H, J=3.2), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=8.5), 6.37 (d, 1H, J=3.2), 4.13 (t, 2H, J=7.3), 2.72 (t, 2H, J=7.3), 2.31 (s, 6H).
(c) 화합물 12의 제조: l-(2-디메틸아미노-에틸)-lH-인돌-6- 일라민 (화합물 11, 33 mg, 0.162 mmol) 과 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (53 mg, 0.178 mmol)을 적은, 아르곤 퍼징된 플라스크에서 메탄올에 용해시켰다. 반응물을 대기 온도의 아르곤 하에서 27 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 남은 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% 2M NH3 메탄올/ 95% 디클로로메탄) 갈색 고체를 얻었고, 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 화합물 12를 얻었다, 17.8 mg, 35.2% 수득; 1HNMR (DMSO-d6) δ: 7.74 (d, 1H, J=3.1), 7.60 (d, 1H, J=5.0), 7.45 (d, 1H, J=8), 7.24 (d, 1H, J=2.7), 7.11 (t, 1H, J=3.9), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=8), 6.34 (m, 3H), 4.19 (t, 2H, J=6.7), 2.59 (t, 2H, J=6.7), 2.20 (s, 6H).
실시예 5: 화합물 15의 제조
Figure 112007081398000-PCT00047
(a) 화합물 13의 제조: l-(2-디메틸아미노-에틸)-lH-인돌-6- 일라민 (화합물 11, 311.4 mg, 1.532 mmol)를 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수의 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 서스펜딩하였다. 벤조일 이소티오시아네이트(0.25 mL, 1.84 mmol)을 첨가하여 아민을 완전히 용해시켰다. 결과물인 갈색 오일 용액을 실온에서 아르곤 기체하에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 3-(디에틸렌트리아미노)프로필기 실리카겔로 퀸칭(quenching)하고 (482 mg), 2 시간 동안 교반시키고 필터링하고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3.5% 2M NH3 메탄올/95% 디클로로메탄) 화합물l3을 얻었다(180.1 mg, 32.1% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 2.31 (s, 6H), 2.70-2.77 (d, 2H), 4.20-4.27 (d, 2H), 6.49-6.50 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 5H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
(b) 화합물 14의 제조: l-벤조일-3-[l-(2-디메틸아미노-에틸)- lH-인돌-6-일]-티오우레아 (화합물 13, 133.6 mg, 0.365 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰다. 수성 2N NaOH 용액(0.37 mL)을 첨가하고 플라스크를 아르곤을 퍼징시키고 혼합물을 기름 배쓰에서 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후 혼합물을 증류수(20 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽히고 분별깔대기로 이동시켰다. 수성층을 제거하여 유기층을 걸렀다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 3회 재추출시켰다. 혼합된 유기부분을 소듐 설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 화합물 14를 얻었다 (45.2 mg, 47.2% 수득).
(c) 화합물 15의 제조: [1 -(2-디메틸아미노-에틸)- 1 H-인돌-6- 일]-티오우레아 (화합물 14, 45.2 mg, 0.172 mmol)을 건조 DMF (0.5 mL)에 용해시키고 아이오도에탄 (20 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 플라스틱 스톱퍼(stopper)를 설치하여 파라필름으로 밀봉하고 반응 혼합물을 실온에서 26시간동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 묽혀서 침전을 형성시켰다 . 3N 수성 NaOH 용액(2 mL) 을 첨가하고 혼합물을 분별 깔대기에 이동시켰다. 유기층을 거르고 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 부분을 소듐 설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5% 2M NH3 in 메탄올/95% 디클로로메탄). 정제된 생성물을 메탄올 (2 mL)에 용해시켜 1M HCl (2 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 노란 오일의 화합물 15 를 얻었다(6.1 mg, 10.9% 수득 디하이드로클로라이드 염
실시예 6:화합물 18의 제조
Figure 112007081398000-PCT00048
(a) 화합물 17 의 제조; [2-(5-브로모-lH-인돌-3-일)-에틸]- 디메틸아민 (화합물 16, 372.4 mg, 1.394 mmol) (Slassi et al., U.S. Patent No. 5,998,438)을 컨덴서와 스터링바가 설치된 아르곤 퍼징된 불꽃 플라스크 내에 넣었다. 무수의 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가하고 트리스(디벤질리데네아세톤)디팔라듐(0) (63.8 mg, 0.05 eq) 및 트리부틸포스핀 (0.42 mL, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 실온에서 교반시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.2 mL, 4.2 mmol)를 첨가하고 6시간 동안 환류시킨 후 15시간 더 실온에서 교반시켰다. 갈색 오일 용액을 1M HCl (3 mL)의 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응물을 15분간 교반시키고 1M HCl (3 mL)을 더 첨가하여 산용액으로 만들었다. 혼합물을 분별깔대기로 이동시켜 증류수 (20 mL)로 묽혔다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수성 3M NaOH 용액(3 mL)을 첨가하여 베이직하게 만들고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜, 갈색 오일의 화합물 17을 얻었다(209.6 mg, 74.1% 수득); 1H NMR (CD3OD) δ: 2.52-2.55 (s, 6H), 2.86-2.89 (d, 2 H), 2.90-2.99 (d, 2H), 6.70-6.72 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16-7.18 (d, 1H); MS: 204.0 (M+l).
(b) 화합물 18의 제조: 3-(2-디메틸아미노-에틸)-lH-인돌-5- 일라민 (화합물 17, 210 mg, 1.033 mmol) 과 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드(434 mg, 1.446 mmol)를 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에서 에탄올 (19 mL)에 용해시켰다. 반응물을 21시간 동안 대기 온도에서 교반시키고 얼음물 배쓰에 설치하였다. 디에틸에테르 (50 mL)를 세게 교반하면서 천천히 첨가하여 밝은 노란색의 침전물을 얻었다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간동안 교반하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 진공 필터링을 통해 노란 침전물을 얻었고 에테르로 닦았다. 샘플을 밤새 110 ℃ 로 진공을 걸어 하이드로브로마이드염인 화합물 18 을 얻었다(327.5 mg, 83% 수득). HCl 염을 형성하기 위하여, 하이드로브로마이드(20 mL) 를 첨가하고 분별깔대기로 이동시켜 수성 2N NaOH 용액(3 mL)을 첨가하여 베이직하게 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기추출물을 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5 - 10% 2M NH3 메탄올/ 90-95% 디클로로메탄) 갈색 오일의 유리 염기를 얻었다. 오일을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 1M 수성 HCl (3 mL)을 첨가하였다. 용매를 제거하고 오일을 고 진공으로 건조시켜 하이드로클로라이드염인 화합물 18을 얻었다(87.5 mg, 30.2% 수득); 1H NMR (유리 염기, CDCl3) δ: 2.31 (s, 6H), 2.57-2.65 (t, 2H), 2.85-2.92 (t, 2H), 6.79-6.85 (dd, 1H), 6.94-6.95 (d, 1H), 7.03-7.08 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.19-7.22 (d, 1H), 7.39-7.41 (t, 2H), 8.61 (s, 1H); MS: 313.0 (M+l).
실시예 7: 화합물 24의 제조
Figure 112007081398000-PCT00049
(a) 화합물 19의 제조: 소듐 하이드라이드(오일 내)(60% by wt., 1.088 g) 를 건조 아르곤 퍼징된 셉텀 및 스터링 바가 있는 플라스크내에 넣었다. DMF (알드리치, 건조 슈어-실™, 50 mL)을 차게 한 플라스크에 천천히 첨가했다. 용매의 첨가 후에 6-니트로인돌(화합물 6, 4.01 g, 24.7 mmol)을 10 분간 부분씩 첨가했다. 15분간 더 교반시키고, 에틸브로모아세테이트 (3 mL, 27.2 mmol) 를 시린지(syringe)로 첨가시켰다. 용액을 26시간 동안 실온에서 교반시키고 증류수(200 mL)로 퀀칭했다. 필터하여 노란색 침전물을 얻었다. 침전물을 물(4 x 100 mL)로 닦고 고체를 감압하여 화합물 19를 얻었다 (5.94 g, 97% 수득); 1HNMR (CDCl3) δ: 8.25 (d, 1H, J=I.5), 8.05 (dd, 1H, J=I.5, 9), 7.70 (d, 1H, J=9), 7.38 (d, 1H, J=3.3), 6.68 (d, 1H, J=3.3), 4.93 (s, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2), 1.30 (t, 1H, J=7.2).
(b) 화합물 20의 제조: (6-니트로-인돌-1-일)-아세트산 에틸에스터(화합물 19, 503 mg, 2.026 mmol)를 건조 톨루엔(30 mL)에 용해시켰다. 화합물을 아르곤하에서 아세톤-건조 얼음 배쓰에서 -78 ℃로 냉각시켜 출발 물질을 침전시켰다. 톨루엔 (1.5 mL, 1.1 eq) 내의 DIBAL 용액을 플라스크의 옆면으로 천천히 첨가하여 혼합물을 균일하게 하였다. -78 ℃에서 두시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올 (1 mL)로 퀀칭하고 포화된 포타슘 소듐 타르트레이트(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 묽혔다. 유기층을 포타슘 소듐 타르트레이트 (20 mL)로 닦고 추가적인 20 mL의 소금물과 20 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하여 이멀젼을 없앴다. 나뉜 유기층을 소금물(20 mL)로 닦고, dried over 마그네슘설페이로트로 건조시키고 필터링하고 갑압으로 농축시켜 노란 고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 실리카 겔(5 g)에 선흡수시키고, 10 cm (높이), 3 cm (직경)으로 팩킹된 컬럼을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트 및 헥산(30:70 - 2 컬럼 볼륨, 1:1 -2 컬럼 볼륨)을 용매로하여 정제하여 화합물 20을 얻었다(366.5 mg, 88.6% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 5.04 (s, 2H), 6.71-6.73 (d, 1H), 7.36-7.37 (d, 1H), 7.68-7.73 (d, 1H), 8.02-8.07 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); MS (APCI 네가티브 모드): 203.2.
(c) 화합물 21의 제조: (6-니트로-인돌-1-일)-아세트알데하이드 (화합물 20, 86.5 mg, 0.424 mmol)을 적은 양의 아르곤 기체 퍼징된 플라스크에 넣었다. 4-브로모페네틸라민 (127 mg, 0.636 mmol)용액을 건조 메탄올 (3 mL)에 첨가하였다. 용액을 4.5 시간 교반시키고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(179 mg, 0.848 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 더 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 증류수(5 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 묽힌후 이중상 혼합물을 분별깔대기에 이동시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 닦았다. 유기층은 혼합되고 소금물(5 mL)로 닦고 MgSO4 로 건조시키고 필터링하고 감압으로 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2 에 용해시켜 실리카에 흡수시키고 건조시켜 실리카 겔 컬럼의 꼭대기에 로딩하였다. 4:6 에틸 아세테이트/헥산에서 2.5% 2M NH3 메탄올/97.5% 디클로로메탄의 용매로 갈색 오일 화합물 21을 얻었다(129.9 mg, 79% 수득); 1HNMR (CDCl3) δ: 2.64-2.71 (t, 2H), 2.75-2.86 (t, 2H), 3.03- 3.12 (t, 2H), 4.27-4.33 (t, 2H), 6.57-6.58 (d, 1H), 6.93-6.98 (d, 2H), 7.31-7.39 (t, 3H), 7.64-7.68 (d, 1 H), 8.00-8.05 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H); MS: 388.0, 390.0 (M+l).
(d) 화합물 22의 제조: [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-[2-(6-니트로- 인돌-1-일)-에틸] -아민 (화합물 21, 53.5 mg, 0.138 mmol)을 무수의 THF (2 mL)에 용해시키고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. THF (2 mL) 내의 Boc2O (90 mg, 0.41 mmol)용액을 첨가하고 수성 2N NaOH (0.41 mL)를 첨가하였다. 용액을 20.5 시간동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 묽히고 분별깔대기에 이동시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 재 추출하고 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 노란 오일의 화합물 22를 얻었다. (62.9 mg, 99% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (br s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.0, 8.9), 7.65 (d, 1H, J = 8.9), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 6.6 (d, 1H, J=3.2), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.40 (s, 4.5H), 1.30 (4.5H) [참고: Boc 구조이성질체가 관찰되었다].
(e)화합물 23의 제조: [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-[2-(6-니트로- 인돌-1-일)-에틸]-카바믹 산 tert-부틸 에스터 (화합물 22, 58.7 mg, 0.128 mmol)을 작은, 아르곤 퍼징된 컨덴서와 스터링바가 설치된 플라스크에 넣었다. 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(143.8 mg, 0.637 mmol)를 첨가하고 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 오일 배쓰에서 24시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽히고 분별깔대기로 이동시켰다. 수성 3N NaOH 용액을 첨가하여 유기층을 걸렀다. 유기층을 추가적인 3N NaOH (20 mL)로 닦고 소금물(2 x 20 mL)로 두번 닦았다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 갈색 오일을 얻어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 화합물을 얻었다.(28.3 mg, 48% 수득); HNMR (CDCl3) : 7.40-7.37 (m, 3H), 6.95-6.7 (m, 3H), 6.6-6.5 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 3.2), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
(f) 화합물 24의 제조: [2-(6-아미노-인돌-1-일)-에틸]-[2-(4- 브로모-페닐)-에틸]-카바믹산 tert-부틸 에스터 (화합물 23, 24.5 mg, 0.053 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (24 mg, 0.080 mmol)를 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크 안에서 에탄올 (2 mL)에 넣었다. 반응물을 아르곤 기체하에서 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 추가적인 화합물(8 mg, 0.027 mmol)을 넣어 출발물질을 완전하게 변환하고 24시간 동안 계속 교반시켰다. 용액을 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (2- 5% 2M NH3 메탄올/ 98-95% 디클로로메탄). 생성물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고 에테르내의 1 M HCl(2 mL)을 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시켜 화합물 24를 얻었다 (5.7 mg, 21.4% 수득).
실시예 8: 화합물 27의 제조
Figure 112007081398000-PCT00050
(a) 화합물 25의 제조: DMF (8 mL)를 용매로한 6-니트로인돌(250 mg, 1.54 mmol)의 찬 용액에 소듐 하이드라이드 (60% 오일 서스펜션 내; 68 mg, 1.70 mmol)를 조금 첨가했다. 결과물인 어두운 빨간 용액을 동일 온도로 30분간 교반시키고 (2-클로로-에틸)-벤젠 (0.60 mL, 2.31 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 5 시간 동안 교반시켰다. 포타슘 카보네이트(426 mg, 3.08 mmol)를 첨가하고 추가적으로 2-클로로에틸벤젠 (0.30 mL, 2.31 mmol)을 첨가하고 혼합물을 110 ℃ 에서 17 시간 가열하였다. 혼합물을 배쓰에서 꺼내 물(20 mL)로 묽히고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링한 후 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (10%:90%) 을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 하여 화합물 25를 얻었다 (310 mg, 76% 수득); 1H NMR (DMSO d6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H, J=1.5, 8.9), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 5H)5 6.61 (d, 1H, J=2.8), 4.60 (t, 2H, J=7.0), 3.10 (t, 2H, J=7.0).
(b) 화합물 26의 제조: 6-니트로-l-펜에틸-lH- 인돌(화합물 25, 235 mg, 0.88 mmol) 과 틴 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (995 mg, 4.41 mmol) 를 작은, 아르곤 퍼징된 컨덴서와 마그네틱 스터링바가 장착된 플라스크 안에서 무수 에탄올 (10 mL) 로 환류시켰다. 용액을 6 시간 교반시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 수성 IN NaOH 용액(50 mL)으로 묽히고 분별 깔대기로 이동시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 소금물로 닦은 후 마그네슘설페이트로 건조시키고 실리카 겔 패드로 필터링하였다. 생성물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로(1:1 에틸 아세테이트:헥산)정제하여 화합물 26을 얻었다 (180 mg, 86.6%); 1HNMR (DMSO d6) δ: 7.32-7.17 (m, 6H), 6.90 (d, 1H, J=3), 6.63 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=Ll, 8.5), 6.14 (d, 1H, J=3,), 4.19 (t, 2H, J=7.3), 3.01 (t, 2H, J=7.3); MS (APCI+): 237.0 (M+l).
(c) 화합물 27의 제조: 1 -펜에틸- lH-인돌-6- 일라민 (화합물 26, 100 mg, 0.42 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (254 mg, 0.85 mmol)을 무수의 에탄올 (4 mL)에 용해시키로 아르곤 기체하에서 66시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽힌 후 포화된 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL) 와 물(20 mL)로 처리했다. 유기층을 분리하여 소금물로 닦은 후 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 얻고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5% 2M NH3 , 메탄올/ 95% 디클로로메탄). 생성물을 메탄올 (10 mL) 에 용해시켜 1 M 수성 HCl (2 mL)을 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시켜 노란 고체 화합물 27 을 얻었다(65 mg, 40.5% 수득); 1H NMR (유리 염기, CD3OD) δ: 7.66 (d, 1H, J=3.8), 7.58 (d, 1H, J=4.8), 7.53 (d, 1H, J=8.3), 7.20-7.13 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J=3.0), 6.73 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H, 3.0), 4.36 (t, 2H, J-7.0), 3.09 (t, 2H, J=7.0); MS (APCI+): 346.4 (M+l).
실시예 9: 화합물 32 및 33의 제조 :
Figure 112007081398000-PCT00051
(a) 화합물 28 및 29의 제조: 6-니트로인돌(1.545 g, 9.52 mmol), 2-(2-클로로에틸)-l-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (2.28 g, 12.4 mmol)와 분말 포타슘 카보네이트(2.55 g, 18.5 mmol) 를 아르곤 퍼징된 투 넥 플라스크(argon- purged two neck flask)에 넣었다. DMF (20 mL, 알드리치 슈어-실™)을 첨가하고 혼합물을 기름 배쓰에서 65 ℃로 46 시간 가열시켰다. 2- (2-클로로에틸)-l-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.3 eq)를 첨가하여 계속 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽혔다. 층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출층을 혼합하고 소금물 (2 x 50 mL)로 닦은 후 1MHCl solution (20 mL, 15 mL, then 10 mL)로 추출하였다. 산 부분을 혼합하고 IN NaOH로 베이직하게 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 소금물로 닦고, 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 필터링하고 농축시켜 결과물인 노란색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 2M 암모니아/메탄올, 디클로로메탄)로 정제하여 두 화합물들을 얻었다. 화합물 28 (1.087 g, 4.16 mmol, 43.7% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.67 (m, 1H), 1.71- 1.97 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 6H), 3.06-3.10 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 2H), 6.62-6.63 (d, 1H), 7.42-7.43 (d, 1H)5 7.66-7.68 (d, 1H), 8.01-8.04 (dd, 1H), 8.36-8.37 (d, 1H); MS (포지티브): 274.0 (M+l); 및 재배열된 화합물(화합물 29, 갈색 오일, 255 mg); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H, J = 1.5, 6.6), 7.66 (d, 1H, J = 6.6), 7.55 (d, 1H, J = 2.3), 6.62 (d, 1H, J = 2.3), 4.72-4.65 (7중, 1H), 2.83-2.66 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 5 H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1 H); MS (포지티브): 274.5 (M+l).
거울상체의 분리: 라세믹 화합물 28 (3.76 g, 13.76 mmol)의 무수 에탄올 (60 mL) 용액을 디벤조일- L-타르타릭산 (2.46 g, 0.5 eq) 의 무수 에탄올 (60 mL) 용액에 돌리면서(swirling) 첨가시켰다. 결과물인 엷은 노란 용액을 24 시간 1 ℃로 냉각시켰다. 노란색 침전물을 진공 필터링을 통해 얻고 찬 에탄올과 에테르로 닦았다. 고 진공하에 밤새 건조시켜 4.1 g의 과립상 노란 고체를 얻었다. 침전물을 농축시켜 잔여물을 얻고 침전물 및 잔여물을 다음과 같이 유리 염기로 변환시켰다. 크루드한 거울상체를 에틸 아세테이트와 물에 분배하고 포화된 소듐 수소 카보네이트로 pH 8로 만들었다. 수성층을 두번 이상 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기물을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 필터링하여 농축시켰다. 잔여물을 고진공으로 3 시간 75 ℃로 건조시키고 실온에서 밤새 더 건조시켰다. 거울상체 모두 갈색 오일이었다; L-거울상체, 화합물 28(-) (2.42 g L-디벤조일타르타릭산을 사용한 결정프랙션 ); [αd]20 (메탄올) = -12.950°; 및 D-거울상체, 화합물 28(+) (필터링된 잔여물, 1.229 g), [αd]20 (메탄올) = +25.416°.
L-거울상체 농축(enrichment): 농축된 L-거울상체 (화합물 28(-)5 2.42 g, 6.88 mmol)를 에탄올 (37 mL)에 넣고 에탄올(37 mL) 내의 디벤조일- L-타르타릭산 (1.232 g, 3.44 mmol)을 저으면서 첨가시켜 엷은 주황-노랑 용액을 얻었다. 용액을 1시간동은 밤새 1 ℃로 보존하였다. 필터링하여 고체를 얻고 에탄올로 닦은 후 에테르로 닦고 고진공으로 실온에서 3 시간 동안 건조시켜 mp 99-110 ℃인 2.75 g 의 노란색 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 에탄올(70 mL total volume)로 재결정시키고 실온으로 냉각시킨 후 44시간 동안 1 ℃ 로 더 냉각시켰다. 고체를 필터링하여 얻고 찬 에탄올 및 찬 디에틸에테르로 닦고 고진공하에서 건조시켜 노란색 고체를 얻었다(1.55 g, mp 99- 110 ℃). 고체가 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)에 분배되고 포화된 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 pH 8-9 로 하였다. 층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 실온으로 밤새 고 진공하에서 오일을 건조시켜 화합물 28(-) 거울상체(0.969 g)를 얻었다; [αd]20 (메탄올) = -38.64°; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.47 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 4H), 2.24-2.15 (m 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 3.0), 7.41 (d, 1H, J = 3.2), 7.65 (d, 1H, J = 8.8), 7.99 (dd, 1H, J = 8.93, 1.91), 8.35 (s, 1H).
D-거울상체 농축: L- 거울상체의 농축과 유사한 방식으로 D-(+)-디벤조일타르타릭산을 사용하여 0.898 g 의 갈색 오일인 화합물 28(+)을 얻었다; [αd]20 (메탄올) = +40.52°; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.34 (d, 1H, J = 1.5), 8.1 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.66 (d, 1H, J = 8.7), 7.40 (d, 1H, J = 3), 6.60 (d, 1H, J = 3), 4.37-4.19 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28- 2.15 (m, 3H), 2.02-1.70 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H).
(b) 화합물 30의 제조: 라세믹 l-[2-(l-메틸-피롤리딘-2-일)- 에틸]-6-니트로-lH-인돌(화합물 28, 727 mg, 2.66 mmol) 및 틸 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (2.017 g, 10.67 mmol)를 작은 컨덴서와 마그네틱 스터링 바가 장착된 플라스크 내에 넣었다. 무수 에탄올 (10 mL)을 용액에 첨가하고 기름 배쓰에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽힌 후 분별깔대길 이동시켰다. 수성 3N NaOH 용액(50 mL)을 첨가하고 유기 부분을 얻었다. 깔대기에 있는 침전물을 수성층으로 제거하여 유기층을 추가적인 3N NaOH (20 mL)로 2회 닦고 소금물(2 x 20 mL)로 2회 더 닦았다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 필터링한후 농축시켜 검은 오일을 얻고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5% 2M NH3 , 메탄올/95% 디클로로메탄) 라세믹 화합물 30 (472.3 mg, 73% 수득)을 갈색 오일로 얻었다; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.59 (m, 1H), 1.71- 1.79 (m, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.03-3.06 (t, 1 H), 3.63 (bs, 2H, -NH2), 4.00-4.08 (m, 2H), 6.35-6.36 (d, 1H), 6.54-6.55 (d, 1H) 6.56-6.57 (d, 1H), 6.90-6.91 (d, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H).
화합물 30(-)의 제조: 거울상체형태로 분해된 l-[2-(l-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-6-니트로-lH- 인돌(화합물 28(-), 969 mg, 3.545 mmol)과 마그네틱 스터링 바를 포함하는 아르곤 퍼징된 플라스크서 무수 에탄올 (75 mL)을 첨가시켰다. 교반하는 동안 탄소 상의 팔라듐 (10%, 283 mg, 0.266 mmol)이 부분적으로 재빠르게 첨가되고 풍선/흡기 시스템(balloon/aspirator system)을 이용하여 공기 대신 수소로 채워넣었다. 시스템이 총 3 번 사용되어 산소를 전혀 없게 하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 수소기체가 퍼지/필(purge/fill) 작동을 통하여 아르곤으로 대체되고 혼합물을 셀라이트로 필터링했다. 고체를 무수 에탄올 (25 mL)로 닦았다. 플라스크를 밀봉하고 아르곤으로 퍼징하여 화합물 32(-)의 합성에 사용하였다.
화합물 30(+)의 제조: 화합물 28(-)로부터 화합물 30(-)을 합성한 것과 유사한 방식으로 화합물 28(+) (870 mg, 3.183 mmol)이 화합물 30(+)을 제조하는데 사용되었다. 셀라이트 필터링 후 에탄올 내의 크루드한 화합물 30(+)이 광학적으로 순수한 화합물 32(+)를 제조하는데 사용되었다.
화합물 31의 제조: 화합물 28로부터 화합물 30을 제조한 것과 유사한 방식으로 화합물 29로부터 화합물 31이 합성되었다 (190 mg, 0.695 mmol). 셀라이트 필터링 후 크루드한 화합물 31 용액이 광학적으로 화합물 33을 제조하는데 직접적으로 사용되었다.
(c) 라세믹 화합물 32의 제조: l-[2-(l-메틸-피롤리딘-2-일)- 에틸]-lH-인돌-6-일라민 (화합물 30, 47.9 mg, 0.197 mmol)을 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에서 에탄올(3 mL)에 용해시켰다. 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (76.9 mg, 0.256 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% 2M NH3 in 메탄올/95% 디클로로메탄) 화합물 32 의 유리 염기를 얻었다(52.5 mg, 75% 수득). 유리 염기를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고 1MHCl로 처리한 후 증발로 건조시켜 화합물 32의 HCl 염을 붉으스레한 (연어색) 고체로 얻었다(54.8, 95.1% 수득); 1H NMR (유리 염기, CDCl3) δ: 1.67-1.78 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.04-2.19 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.00-3.05 (t, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.43-6.44 (d, 1H), 6.76-6.78 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02-7.03 (d, 1H), 7.05-7.07 (t, 1H), 7.40- 7.41 (d, 2H), 7.52-7.57 (d, 1H); MS (포지티브): 353.2 (M+l).
화합물 32(-)의 제조: 아르곤 퍼징딘 플라스크에 무수 에탄올(100 mL) 내의 거울상체로 분리된 1 - [2-( 1 -메틸-피롤리딘-2-일)-에틸] - 1 H-인돌-6- 일라민 (화합물 30(-), 3.545 mmol) 와 스터링 바가 넣어지고, 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로 아이오다이드 (1.213 g, 1.2 eq)를 첨가시켰다. 실온에서 24시간 교반시킨후 추가적으로 티오펜(0.202 g, 0.2 eq)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응물을 농축시켜 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (50 mL), 및 포화된 소듐 하이드하이드 카보네이트(50 mL)에 배분하였다. 수성층은 pH 8이었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2번 닦고 혼합된 유기층을 포화된 소듐 수소 카보네이트와 소금물로 닦은 후 필터링하고 농축시켜,주황-갈색 오일 (1.56 g)을 얻었다. 크루드한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% 2M NH3 , 메탄올/95% 디클로로메탄) 17x100 mL 하여 노란 오일의 화합물 32(-)를 얻었다(0.63 g). HCl ㅇ염이 생성물을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켜 HCL 염을 얻고 에테르 내의 1MHCl (5.36 mL. 3 eq)을 아르곤 하에서 첨가하였다; 1HNMR (유리 염기, CDCl3) δ: 1.50-1.52 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.06 (t, 1H)5 4.02-4.12 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.45-6.46 (d, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.05 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H); MS (포지티브): 353.5 (M+l).
화합물 32(+)의 제조: 화합물 30(-)로부터 화합물 32(-)를 제조한 것과 유사한 방식으로 화합물 30(+)이 화합물 32(+)를 제조하는데 사용되었다. 노란색 오일 (0.715 g)로 얻어지고 에테르 내의 과량의 1MHCl로 하이드로클로라이드 염으로 전환된다; 1H NMR (유리 염기, CDCl3) δ: 1.49-1.57 (m, 1H), 1.71- 1.82 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 3H), 2.29 (s, 3 H), 3.04-3.06 (t, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.45-6.46 (d, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2 H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H); MS (포지티브): 353.5 (M+l).
화합물 33의 제조: 화합물 30으로부터 화합물 32를 제조한 것과 유사한 방법으로 화합물 31가 화합물 33의 유리 염기를 제조하는데 사용되었다. 엷은 분홍 고체(107 mg, 0.304 mmol)가 얻어졌다. 하이드로클로라이드 염은 크루드한 고체 (107 mg)를 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 에테르(3 eq. 0.91 mL) 내의 1MHCl를 첨가시켰다. 엷은 녹색/베이지 고체가 즉시 침전되어 얻어지고 적은 양의 디클로로메탄으로 닦고 고 진공 하에서 건조시켜 엷은 갈색 오일의 하이드로클로라이드 염을 얻었다 (92 mg 디하이드로클로라이드); 1HNMR (HCl 염, DMSO-d6) δ: 11.55 (br s, 1H), 11.18 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.40 (3 line m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.62 (s, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 3.48-3.17 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.26-1.95 (m, 6H); MS (pos): 353.5.
실시예 10: 화합물 37의 제조
Figure 112007081398000-PCT00052
(a) 화합물 34의 제조: (6-니트로-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터 (화합물 19, 3.06 g, 12.3 mmol)을 THF (60 mL, 알드리치 슈어 실™)에 용해시켰다. 용액을 아세톤-드라이 얼음 배쓰에서 아르곤 기체하에 -78 ℃ 로 냉각시키고 톨루엔 내의 DIBAL (18.9 mL, 2.3 eq) 을 플라스크의 옆면으로 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 44.5 시간 교반시키고 갈색 오일 용액을 3N 소듐 하이드록사이드 (20 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 묽혔다. 층을 흔들고 분리한 후 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 소금물 (20 mL)로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 차콜로 처리하고 필터링하고 농축시켜 갈색나는-노란색 고체 (2.10 g)를 얻었다. T크루드한 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카 겔 상에 선-흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트 및 헥산)하여 노란색 고체의 화합물 34 를 얻었다(1.18 g, 61% 수득).
(b) 화합물 35의 제조: 2-(6-니트로-인돌-1-일)-에탄올(화합물 34, 1.1791 g, 5.72 mmol) 을 적은 양의 아르곤 기체 퍼징된 플라스크에 넣고 건조 THF(20 mL)에 용해시켰다. 트리에틸라민 (1.6 mL, 1.5 eq)을 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.63 mL, 1.43 eq)를 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 실온에서 아르곤 기체 하에 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 노란색 고체를 얻었다. DMF (15 mL) 및 피퍼리딘(10 mL)을 첨가하고 용액을 110 ℃ 로 가열하고 21시간 동안 교반시켰다. 어두운 노란색 용액을 실온으로 냉각시키고 분별 깔대기로 이동시켰다. 물 (75 mL) 과 에틸 아세테이트 (25 mL)로 묽혔다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물 (3 x 25 mL)로 닦았다. 그리고 나서 유기층을 1M하이드로클로닉산 (50 mL)으로 처리하여 노란색 침전물을 얻었다. 침전물을 필터링하고 추가적으로 하이드로클로닉산 (25 mL) 으로 처리하였다. 층을 흔들어 분리하고 수성층을 10% NaOH 용액으로 베이직하게 만들었다. 뿌연 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 소금물로 닦고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(2.5% 2M NH3 ,메탄올/97.5% 디클로로메탄), 에탄올로 재결정하여 노란색 고체 화합물 35 를 얻었다(1.029 g, 66% 수득); 1H NMR (CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, J=I.67, 8.8), 7.62 (d, 1H, J=8.8), 7.44 (d, 1H, J=3.3), 7.25 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=3.0), 4.28 (t, 2H, J=6.7), 2.70 (t, 2H, J=6.7), 2.43 (t, 4H, J=4.9), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H).
(c) 화합물 36의 제조: 6-니트로-l-(2-피퍼리딘-1-일-에틸)-lH- 인돌(화합물 35, 1.029 g, 3.76 mmol) 및 탄소위의 10% 팔라듐 (111 mg)을 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 무수 에탄올 (20 mL) 을 첨가하고 풍선/흡입 시스템을 이용하여 기체를 수소로 대체하였다. 혼합물을 실온에서 18.5 시간동안 교반시켰다. 용액을 차콜로 처리하고 셀라이트 필터링(2 cm pad) 한 후 무수 에탄올 (30 mL)로 닦았다. 플라스크를 밀봉하고 아르곤으로 퍼징한 후 생성물을 다음 반응에서 사용하였다.
(d) 화합물 37의 제조: 무수 에탄올(50ml) 내의 크루드한 l-(l-(2-피퍼리딘- 1-일-에틸)-lH-인돌-6-일라민 (화합물 36, 3.76 mmol)이 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 페닐 에스터 하이드로브로마이드 (1.185 g, 1.05 eq)에 첨가되었다. 반응물을 아르곤 기체하에서 24 시간 대기 온도로 교반시켰다. 추가적으로 티오펜 0.1 eq 을 첨가하고 반응물을 24시간 더 교반시켰다. 용매를 증발시키고 ㅇ오일을 적은양의 에탄올(<5 mL)로 묽힌 후 디에틸 에테르로 묽혀 노란 침전물을 얻었다. 필터링하고 에테르로 닦아 고체를 얻었다. 침전물을 석션하에 건조시키고 고 진공으로 더 건조시켜 HBr염인 화합물 37을 얻었다 (수득 983.2 mg). 고체를 물(35 mL)에 용해시켜 유리염기를 얻고 IN 소듐 하이드록사이드 (10 mL)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 MgSO4 로 건조시키고 농축시켜 밝은 노란색 고체인 화합물 37 을 얻었다(708 mg); 1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 1H, J=8.3), 7.43 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=7.6), 6.44 (d, 1H, J=3.0), 4.87 (br s, 2H), 4.20, (t, 2H, J=7.5), 2.71 (t, 2H, J=7.6), 2.45 (br s, 4H), 1.62-1.58 (m, 6H) 1.46-1.40 (m, 2H).
실시예 11. N-(3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2- 카르복스이미드아마이드 (42) 및 N-(3-(l- 메틸피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2- 카르복스이미드아마이드 (43)의 제조:
Figure 112007081398000-PCT00053
3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-5-니트로- lH -인돌(39) : 무수 에탄올(5 mL) 내의 5-니트로인돌(38) (0.5 g, 3.083 mmol)을 실온에서 피롤리딘 (0.77 mL, 9.250 mmol), N-메틸-4-피퍼리돈(0.75 mL, 6.167 mmol)으로 처리하였다. 결과물을 2 일 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 필터링한 후 에탄올(2 x 5 mL)로 닦고 건조시켜 화합물 (39) (0.591 g, 75%)을 얻었다. 고체는 215 ℃로 분해되었다; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.50-2.59 (m, 4H), 3.06-3.08 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.86 (brs, 1H).
N-[3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- lH -인돌-5-일]-티오펜-2- 카르복스아미딘 (40) and N-[3-(l- methyI -피퍼리딘-4- yI )- lH -인돌-5- 일 ]- 티오펜-2-카 르복스아미딘 (41): 건조 메탄올(5 mL) 내의 화합물 39 (0.4 g, 1.554 mmol)를 Ra-Ni (0.1 g)로 처리하고, 하이드라진 하이드레이트(0.48 mL, 15.546 mmol) 를 실온에서 처리한 결과물을 65 ℃ 에서 3시간 교반시켰다. 반응물을 ㅅ시실온으로 냉각시키고 고체를 셀라이트 필터링하고 메탄올로 닦았다: CH2Cl2 (1:1, 2 x 10 mL). 혼합된 유기층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 in 메탄올: CH2Cl2, 1 :9)에 의하여 정제하여 유리 아민을 얻었다.(0.35 g, 화학양론적). 무수 에탄올(10 mL) 내의 아민 용액을 (0.18 g, 0.791 mmol) 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.45 g, 1.583 mmol) 로 실온에서 처리하고 혼합물을 24 시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 용액에 용해시켰다.: CH2Cl2 (50 mL, 1:1). 유기층을 분리하여 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL) 로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 in 메탄올: CH2Cl2, 5:95 to 1:9)하여 화합물 40 (0.165 g, 62%) 및 41 (0.02 g, 8%)을 얻었다. 화합물 40: 고체, mp 203-205 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H), 2.50- 2.56 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.23 (brs, 1H), 6.66 (dd, 1H, J= 1.2, 8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J- 3.9, 5.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.31 (dd, 2H, J= 2.4, 5.4 Hz)5 7.59 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 10.93 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 337 (M+, 100); 화합물 41: 고체, mp 148-150 ℃; 1H NMR (DMSO-,d6) δ 1.62-1.79 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 2H), 6.28 (brs, 1H), 6.63 (dd, 1H, J= 1.8, 8.7 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 3.9, 5.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 10.60 (s, 1H); ESI-MS m/z (%):: 339 (M+, 100).
Figure 112007081398000-PCT00054
N-[3-(l- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- lH - 인돌-5-일]-티오펜-2-카 르복스아미딘(42) 의 디하이드로클로라이드 염 : 에탄올(5ml) 내의 화합물 40 (0.155 g, 0.460 mmol)을 에테르(1.5 mL) 내의 1 N HCl 로 실온에서 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에탄올/에테르로 재결정하여 고체의 화합물 42 (0.13 g, 69%), mp 215-218 ℃를 얻었다.
N-[3-(l- 메틸 - 피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일]- 티오펜-2- 카르복스아미딘 (43)의 디하이드로클로라이드 염: 에탄올(3 mL) 내의 화합물 41 (0.015 g, 0.044 mmol)를 에테르(0.13 mL) 1 N HCl 로 실온에서 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에탄올/에테르로 재결정하여 폼(foam) 화합물 43 (0.012 g, 67%)을 얻었다.
실시예 12. N-(3-(l- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5- 일) 퓨란 -2- 카르복스이미드아미드 (46) 및 N-(3-(l- 메틸피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일) 퓨란 -2- 카르복스이미드아미드( 47):
Figure 112007081398000-PCT00055
3-(l- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-5-니트로- lH -인돌(39): 실시예 11 참고.
N-[3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- lH -인돌-5-일]- 퓨란 -2- 카르복스아미딘 (44) 및 N-[3-(l- 메틸 - 피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일]- 퓨란 -2- 카르복스아미딘 (45): 건조 메탄올( 5 mL) 내의 화합물 39 (0.4 g, 1.554 mmol) 을 Ra-Ni (0.1 g)로 처리하고, 하이드라진 하이드레이트 (0.48 mL, 15.546 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물을 65 ℃ 에서 3 시간 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 셀라이트 필터링하고 메탄올: CH2Cl2 (1:1, 2 x 10 mL)로 닦았다. 혼합된 유기층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 1:9)로 정제하여 유리 아민(0.35 g, 화학양론적)을 고체 형태로 얻었다. 무수 에탄올(10 mL) 내의 아민 용액을 벤질 퓨란-2-카비미도티오에이트하이드로브로마이드 (0.44 g, 1.495 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 에테르 (100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 sol.에 용해시켰다: CH2Cl2 (50 mL, 1:1). 유기층을 증발시키고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95 에서 1:9) 로 분리하여 화합물 44 (0.16 g, 67%) 및 45 (0.02 g, 8%)를 얻었다. 화합물 44: 고체, mp 161-163 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J- 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 321 (M+, 100). 화합물 45: 고체, mp 85-87 ℃; 1HNMR (DMSO-d6 δ 1.81-1.90 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 5H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.58 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 323 (M+, 100).
Figure 112007081398000-PCT00056
N-[3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- lH - 인돌-5-일]- 퓨란 -2-카르복스아미딘의 디하이드로클로라이드염 (46): 에탄올 (5 mL)내의 화합물 44 (0.145 g, 0.452 mmol)용액을 에테르 (1.35 mL) 내의 1 N HCl로 실온에서 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 46 을 얻었다(0.135 g, 76%).mp 212-215 ℃.
N-[3-(l- 메틸 - 피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일]- 퓨란 - 2- 카르복스아미딘의 디하이드로클로라이드염 (47) : 에탄올(2 mL)내의 화합물 45 (0.015 g, 0.046 mmol) 수용액을 에테르(0.14 mL) 내의 1 N HCl로 실온에서 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에탄올/에테르로 재결정하여 폼(foam)인 화합물 47 (0.01 g, 56%)을 얻었다.
실시예 13. N-((3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5- 일 ) 메틸 )티오펜-2- 카르복시이미드아미드 (51) :
Figure 112007081398000-PCT00057
3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5- 카르복시니트릴 (49):
아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스터링 바를 넣고 무수 에탄올 (10 mL)에 용해된 주황색의 5-시아노인돌(48) (250 mg, 1.76 mmol)용액을 l-메틸-4-피퍼리돈(0.43 mL, 3.50 mmol) 및 피롤리딘 ( 0.44mL, 5.27 mmol)에 첨가시켰다. 반응용기에 컨덴서를 설치하고 80℃로 예열된 기름 배쓰로 이동시켰다. 반응물을 44시간 교반시켰다. 출발물질이 남아있지 않으면 (TLC 5% 2M NH3 ,메탄올/95% CH2Cl2)실온으로 냉각시키고 냉장고에서 더 냉각시킨다. 침전물이 없으면 반응물을 감압하여 농축시켜 주황색의 오일을 얻었다. 오일을 에탄올(20 mL)에 용해시키고 용매를 감압하여 제거하였다. 이와 같이 한 번 더 하고 마지막 잔여물을 에탄올로 처리하여 냉장고에서 2시간 방치한다. 진공 필터링으로 침전물을 얻고 헥산으로 처리하였다. (205 mg 의 엷은 노란색, 화합물 49, 48.7%) 1H NMR (DMSO) δ 11.90 (br s, NH), 8.51 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.68-7.65 (d, J - 8.1 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.27-3.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.79-2.77 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.72-2.71 (d, J = 1.5Hz, 3H).
(3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일) 메탄아민 (50):
콘덴서 및 마그네틱 스터링바가 설치된 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 49 (105 mg, 0.442 mmol)를 넣고 리튬 알루미늄 하이드라이드(34 mg, 0.896 mmol)와 무수 THF (5 mL)를 넣었다. 작은 양의 기체가 생성되었다. 버블링이 한번 일어난후 반응을 기름 배쓰로 이동시켜 75℃로 가열시켰다. 반응물을 이 온도로 18 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 물(0.1 mL), 3NNaOH (0.1 mL) 및 (0.3 mL)로 단계적으로 로 퀀칭하고 셀라이트 필터링하였다. THF로 닦고 필터링하여 노란 오일 화합물 50 (106 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 10.95 (br s, NH), 7.74 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.08-7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06-3.05 (d, J=2.7 Hz, 2H), 2.57-2.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.51- 2.50 (d, J = 1.2Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (br s, 2NH).
N-((3-(l- 메틸 -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일) 메틸 )티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (51):
마그네틱 스터링바가 설치된 아르곤 퍼징된 20ml 반응 바이알에 무수 에탄올(5 mL) 내의 화합물 50 (58 mg, 2.55 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드(145 mg, 5.08 mmol)를 넣고 실온에서 41시간 동안 교반시켰다. 모든 출발 물질을 반응시키고 (20% 2M NH3 in 메탄올/80%CH2Cl2) 반응물을 농축시키고 감압하에 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 와3N NaOH (10 mL)에 분배하고 분별 깔때기로 이동시켰다. 수성층을 두 번 이상 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 소금물로 닦고, MgSO4로 건조시켰다. 필터링하고 농축시켜 노란색의 고체를 얻었다(35 mg). 생성물을 실리카 겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(25-50% 2M NH3 in 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여 엷은 노란색 고체를 얻었다(23 mg). 생성물을 메탄올에 넣고 에테르 내의 1M HCl 로 처리하였다. 반응물을 25분간 교반시키고 농축시킨 다음 감압하에서 건조시켰다. 잔여물을 에탄올(3mL)에 넣고 에테르(35 mL)로 묽혀 필터링하여 침전물을 얻었다. 침전물을 에테르(2x10 mL)로 닦고 고진공으로 건조시켰다. 수득률: 17 mg 의 엷은 노란색 고체 화합물 51 (21 %). 1H NMR (유리 염기 DMSO-d6) δ 11.04 (br s, NH), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.35(d, J=2.7Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.14 (d, J=1.2, 1H), 7.13-7.11 (t, JN4.2, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.05-3.04 (d, J=2.7Hz, 2H), 2.58-2.56 (d, J=4.5Hz, 2H)5 2.29 (s, 3H); ESI-MS m/z (%): 351 (M+, 100).
실시예 14. N-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(56):
Figure 112007081398000-PCT00058
3-(5- 브로모 - lH -인돌-3-일)-N,N- 디메틸프로판아미드 (53) : 마그네틱 스터링바가 설치된 250 mL 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 DMF (20 mL)내의 5-브로모-인돌-3-프로피오닉산 (52) (3.00 g, 11.19 mmol), l-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.36 g, 12.31 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.5 Ig, 11.17 mmol) 및 디메틸아닐린 하이드로클로라이드 (912 mg, 11.19 mmol)의 노란색 용액을 넣고 트리에틸아민 (4.7 mL, 25.83 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 반응물을 TLC (1:1 에틸 아세테이트, 헥산)으로 관찰하였다. 2 시간 후 아르곤 퍼징된 니들을 제거하고 추가적인 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.3 eq)를 넣었다. 총 20 시간 후에, TLC 로 출발물질이 모두 없음을 확인하였다. 반응물을 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 묽혔다. 반응물을 분별 깔대기로 이동시키고 유기층을 추출하였다. 유기층을 물(20 mL)로 더 추출하여 DMF를 제거하고 2 N NaOH (20 mL) 및 소금물 (15 mL)로 닦았다. 노란 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 흰-분홍의 고체를 얻었다.생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 에틸 아세테이트/헥산)로 얻었다. 수득률: 1.407 g 순수하게, 화합물 53, 1H NMR (DMSO) δ 11.00 (br s, NH), 7.68-7.67 (d, 1H, J = 1.5), 7.31-7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72-7.14 (td, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz), 2.93-2.81 (m, 8 H), 2.64 - 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
3-(5- 브로모 - lH -인돌-3-일)-N,N-디메틸프로판-l-아민 (54): 컨덴서 및 마그네틱 스터링바가 설치된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 53 (1.283 g, 4.35 mmol) 을 넣고 리튬 알루미늄 하이드라이드 (412 mg, 10.86 mmol)를 넣었다. 무수의 테트라하이드로퓨란(15 mL)을 첨가하여 기체를 생성하였다. 플라스크를 기름 배쓰로 이동시키고 65℃로 가열하고 아르곤 기체하에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(1.1 mL), 3N 소듐 하이드록사이드 (1.7 mL) 및 물 (3.3 mL)로 단계적으로 퀀칭하였다. 혼합물을 필터링하여 흰 색의 고체를 제거하고 엷은 노란색 필터물을 농축시켜 엷은 노란색 오일인 화합물 54를 얻었다. 수득률: 1.193 g 의 엷은 노란색 고체 (97.5%). 1H NMR (DMSO) δ 7.65-7.64 (d, 1H, J = 1.5), 7.30- 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.167 (s, 1 H), 7.14-7.09 (q, 1H, J= 6.9, 8.4 Hz), 2.67- 2.62 (t, J = 7.5, 2H), 2.25 - 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 8 H).
3-(3-(디메틸아미노)프로필)- lH -인돌-5-아민 (55) :
마그네틱 스터링바가 설치된 아르곤 퍼징된 바이알에 54 (324 mg, 1.15 mmol)를 넣고 건조 THF (8 mL) 내의 Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol)와 트리- t-부틸 포스핀 용액 (0.34 mL, 10%, 0.11 mmol)에 캐뉼러시켰다. 플라스크에 컨덴서를 설치하고 THF(3.45 mL, 3.45 mmol)내의 1M의 리튬 헥사메틸디실란을 첨가하였다. 반응물을 금속 가열기에 설치하고 환류시켰다. 반응물을 이 온도로 16시간 동안 교반시켰다. TLC (메탄올 내의 10% 2M 암모니아, 90% 디클로로메탄)로 출발물질이 모두 반응하였음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1M 수성의 수소화 클로라이드(15 mL)로 퀀칭하였다. 반 반응물을 틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 수성층이 3N 소듐 하이드록사이드 (8 mL) 로 염기화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 배분시켰다. 유기물을 소금물로 닦고, 마그네슘설페이트로 건조시키고 차콜로 처리하였다. 셀라이트로 필터링하고 농축시키고 고 진공하에서 더 건조시켜 어두운 노란색 오일을 얻었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 내의 5-10% 2M 암모니아, 95- 90% 디클로로메탄)를 하였다. 수득률: 162 mg of 갈색 오일, 화합물 55 (65%). 1H NMR (CDC13) δ 7.76 (br s, NH), 7.17-7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92-6.90 (dd, 2H, J = 2.1, 4.5 Hz), 6.67 - 6.64 (dd, I H5 J = 2.1, 8.4 Hz), 2.73-2.68 (t, J = 7.5, 2H), 2.41 - 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 8 H).
N-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)- lH -인돌-5-일)티오펜-2- 카르복스이미드아미드 (56):
아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 55 (340 mg, 1.56 mmol)를 넣고 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드(669 mg, 2.35 mmol)를 첨가시켰다. 무수 에탄올 (l O mL)을 넣어 실온에서 16 시간 동은 교반시켰다. TLC (메탄올 내의 10% 2M 암모니아, 90% 디클로로메탄)으로 모든 아민이 반응하였음을 확인하였다. 반응물을 에테르(80 mL)로 묽히고 불분명한 노란색 침전물을 진공 필터링을 통해 얻었다. 침전물을 에테르(50 mL)로 닦아 오일이 되었다. 에탄올을 사용하여 필터에서 둥근 바닥 플라스크(50 mL)를 통해 생성물을 닦았다. 플라스크에 스터링바를 설치하고 DOWEX-66 (5.5 g)를 첨가시켰다. 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 필터링하고 농축시켜 노란색의 폼(foam)을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 내의 5-10% 2M 암모니아, 95-90% 디클로로메탄)하여 노란색 오일을 얻었다. 오일에 메탄올 (5 mL)을 넣고 에테르(3 mL) 내의 1M 소듐 클로라이드를 첨가하여 교반시켰다. 2 시간후 반응물을 로터리 증발기(rotary evaporator)로 농축시켰다. 결과물인 노란색 폼을 고 진공으로 더 건조시켰다. 수득률: 347 mg 의 노란색 폼, 화합물 56, 1H NMR (DMSO) δ 11.44 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 10.62 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.18-8.17 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (q, 2H, J = 4.5 Hz), 7.13 - 7.09 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (t, J = 7.5, 2H), 2.79 - 2.74 (t, J - 7.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.05 (m, 2H). ESI-MS m/z (%): 327 (M+, 100).
실시예 15. N-((3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-5-일) 메틸 )티오펜-2- 카르복시이미드아미드( 59)의 제조.
Figure 112007081398000-PCT00059
3-(2-(디메틸아미노)에틸)- lH -인돌-5- 카르보니트릴 (57):
[2-(5-브로모-lH-인돌-3-일)-에틸]-디메틸아민 (16) (500.0 mg, 1.872 mmol) (미국 특허 번호 5,998,438)이 스터링바가 설치된 아르곤 퍼징된 오븐 건조된 플라스크에 넣어졌다. 징크 시아나이드(395.0 mg, 3.368mmol, 1.8 동량); 징크 분말 (14.7 mg. 0.225 mmol, 0.12 동량) 및 트리스(디벤질리데네아세톤)디팔라듐(0) (42.9 mg, 0.0468mmol, 0.025 동량)이 단계적으로 첨가되고 무수의 N,N- 디메틸포름아미드(15 mL)가 첨가되었다. 헥산 내의 트리-t-부틸포스핀 용액(10 wt%, 189.0 mg, 280 μl, 0.05 동량)이 첨가되고 혼합물을 실온에서 15분간 교반시켰다. 그리고나서 기름 배쓰에서 60 ℃로 30 분간 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 증류수(15 mL)로 묽혔다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(10% 2M NH3 , 메탄올/ 90% 디클로로메탄) 노란색 잔여물 3-(2-(디메틸아미노)에틸)-lH-인돌-5-카르보니트릴(57)을 얻었다(150 mg, 37.6% 수득). 1H NMR (DMSO) δ: 2.21 (s, 6H), 2.54 (m, 2 H), 2.84 (t, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
2-(5-( 아미노메틸 )- lH -인돌-3-일)-N,N- 디메틸에탄아민 (58):
리튬 알루미늄 하이드라이드(40.0 mg, 1.055 mmol, 1.5 동량)를 스터링바 및 컨덴서가 설치된 아르곤 퍼징된 오븐 건조 플라스크에 넣었다. 무수의 디에틸에테르(5 mL)를 첨가하고 교반을 시작하였다 3-(2-디메틸아미노-에틸)- lH-인돌-5-카르보니트릴(57) (150.0 mg, 0.703 mmol, 1.0 동량) 을 분별 깔대기 건조 플라스크 내의 무수의 디에틸에테르 (5 mL) 및 무수의 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고 이 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드에 적가시켰다. 결과물을 환류시켰다. 30분이 지난후 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 물(50 μL), 수성 3N NaOH 용액(75 μL) 및 증류수 (150 μL)로 단계적으로 퀀칭하였다.용액을 필터링하고 The residue 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-15-20% 2M NH3 ,메탄올/90-85-80% 디클로로메탄) 2-(5-(아미노메틸)-lH-인돌- 3-일)-N,N-디메틸에탄아민 (58)을 엷은 노란색 잔여물 형태로 얻었다(73 mg, 47.8% 수득). 1HNMR (DMSO) δ: 2.21 (s, 6H), 2.53 (m, 2 H), 2.78 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.02- 7.05 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H). MS: 218 (M+l), 201 (M+I-NH3).
N-((3-(2-(디메틸아미노)에틸)- lH -인돌-5-일) 메틸 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(59): [2-(5-아미노메틸-lH-인돌-3-일)-에틸]-디메틸-아민 (58) (70 mg, 0.322 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (160.7 mg, 0.564 mmol, 1.75 동량)를 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수의 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 대기 온도에서 아르곤 기체하에서 20 시간 동안 교반시켜 용매를 제거하였다. 크루드한 잔여물을 물(10 mL)에 용해시키고 분별 깔대기로 이동시켰다. 수성 IN NaOH 용액을 첨가하여 베이직 (pH 9-10) 하게 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 증류수, 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 크루드한 유리염기를 얻었다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-25% 2M NH3 , 메탄올/ 90-75% 디클로로메탄)무색/백색 잔여물을 수득했다(36 mg, 34.3% 수득). 유리염기를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 디에틸에테르내의 1MHCl (3 동량)을 첨가하였다. 용매를 제거하고 오일을 고 진공하에 건조시켜 N-((3-(2- (디메틸아미노)에틸)-lH-인돌-5-일)메틸)티오펜-2-카르복스이미드아미드(59)를 디하이드로클로라이드염으로서 얻었다. 1H NMR (유리 염기, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 6H), 2.53 (m, 2 H), 2.79 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 10.65 (br s, 1H). MS: 327 (M+l).
실시예 16. N-(3-1- 에틸피퍼리딘 -4-일- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(62).
Figure 112007081398000-PCT00060
3-(l-에틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-니트로-lH-인돌(60): 무수 에탄올(15 mL) 내의 5-니트로인돌(38) (0.5 g, 3.083 mmol) 이 피롤리딘 (0.65 mL, 9.250 mmol), N-ethyl-4-피퍼리돈(0.8 mL, 6.167 mmol)과 실온에서 처리되고 결과물을 3일간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95),하고 에테르 (3 x 10 mL) 로 닦아 고체인 화합물 60 (0.35 g, 42%) 을 얻었다. mp 188-190℃; 1H NMR (DMSO- d6) δ: 1.07 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 2.41-2.50 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 3.10-3.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.69 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.86 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 272 (M+, 100).
N-(3-(l- 에틸피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2- 카르복스이미드아미드 (61): 무수에탄올(5 mL) 내의 3-(l-에틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-니트로-lH-인돌(60) (0.1 g, 0.368 mmol)을 10% Pd-C (0.02 g)로 처리하고,수소 가스로 퍼징하고 수소 atm (풍선 압력하에서 4 시간동안 교반시켰다. 고체를 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올(2 x 5 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.21 g, 0.737 mmol)로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 필터링하고 sat. NaHCO3 sol.에 용해시켰다: CH2Cl2 (50 mL, 1:1). 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 N-(3-(l-에틸피퍼리딘-4-일)-lH-인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(61)를 고체 형태로 얻었다 (0.085 g, 66%), mp 150-152 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.35 (q, 2H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 2H), 6.23 (brs, 1H), 6.62 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.09 (t, 1H, J= 4.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 10.59 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 353 (M+, 100).
N-(3-(l-에틸피퍼리딘-4-일)-lH-인돌-5-일)티오펜- 2-카르복스이미드아미드(62)의 디하이드로클로라이드염: 에탄올(2 mL) 내의 N-(3-(l-에틸피퍼리딘-4-일)-lH-인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(61) (0.07 g, 0.198 mmol)을 에테르(0.59 mL, 0.595 mmol) 내의 1 Ν HCl로 실온에서 처리하였다. 15분간 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체의 화합물 62 (0.067 g, 80%) 를 얻었다, mp 254-256 ℃.
실시예 17. N-(3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로 피리딘 -4-일)-1H-인돌-5- 일카바모티오일)벤즈아미드(64).
Figure 112007081398000-PCT00061
3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )-5-니트로- lH -인돌(39):
실험적인 세부 사항은 실시예 11에서 논의되었다.
N-(3-(l- 메틸 ,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )- lH -인돌-5-일카바모티오일)벤즈아미드(63) 건조 메탄올(20 mL) 내의 화합물 3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘- 4-일)-5-니트로-lH-인돌(39) (1.0 g, 3.886 mmol)을 Raney-Ni (0.3 g)로 처리하고, 뒤이어 하이드라진 하이드레이트 (1.21 mL, 38.866 mmol)로 실온에서 처리하였다. 결과물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다.반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물은 셀라이트 베드로 필터링하여 고체를 제거하였다. 셀라이트 베드를 메탄올(2 x 10 mL)로 닦았다. 혼합된 유기 부분을 증발시키고 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3, 메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 유리 아민 3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH-인돌-5- 아민 (0.78 g, 88%)을 고체 형태로 얻었다. 아세톤(20 mL) 내의 아민 (0.78 g, 3.431 mmol)을 벤조일이소티오시아네이트 (0.53 mL, 3.946 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물을 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 내의 2M 암모니아: CH2Cl2, 5:95)하여 화합물 63 (1.23 g, 92%)을 고체 형태로 얻었다, mp 182-184℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 6.09 (s, 1H)5 7.26 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.54 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 7.99 (d, 2H5 J= 7.5 Hz), 8.15 (s, 1H)5 11.24 (s, 1H)5 11.48 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); ESI-MS m/z (%):: 391 (M+, 76), 289 (74), 348 (100).
N-(3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH-인돌-5-일카바모티오일)벤즈아미드 (64)의 하이드로클로라이드 염: 메탄올(5 mL) 내의 화합물 63 (0.08 g, 0.204 mmol) 용액을 에테르 (0.6 mL, 0.614 mmol)내의 1 Ν HCl로 실온에서 처리하였다. 15분 동안 교반시킨 후 용매를 진공으로 증발시켰다. 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체 형태의 화합물 64 (0.075 g, 80%)를 얻었다, mp 197-199 ℃.
실시예 18. 에틸 3-(l- 메틸 -l,2,3-.6-테트라하이드로피리딘-4- 일)-1 H -인돌-5- 일카바미미도티오에이트 (67)의 제조:
Figure 112007081398000-PCT00062
N-(3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)- lH - 인돌 -5-일카바모티오일) 벤즈아미드 (63): 합성 방법이 실시예 17에 기술되었다.
l-(3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH-인돌-5-일)티오우레아 (65): THF (20 mL) 내의 화합물 63 (1.12 g, 2.868 mmol)이 2 N NaOH (3.1 mL, 6.309 mmol)와 실온에서 처리되고 결과 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 묽혔다. 침전된 고체를 필터링하고 물(10 mL), EtOAc (10 mL) 및 에테르 (2 x 10 mL)로 닦고 진공으로 건조시켜 화합물 65 (0.65 g, 79%)를 얻었다. mp 209-211 ℃; 1H NMR (DMSO- d6) δ 2.27 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 4H), 3.00-3.08 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J= 8.4 Hz)9 7.32-7.40 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); ESI-MS m/z (%):: 287 (M+, 71), 249 (46), 244 (100).
에틸3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH-인돌-5- 일카바미미도티오에이트 (66): 아세톤(10 mL) 내의 화합물 65 (0.2 g, 0.698 mmol)를 아이오도에탄 (0.33 mL, 4.189 mmol)으로 실온에서 처리하고 결과물인 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 sat. NaHCO3 용액 (20 mL)로 묽히고 화합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 고체 화합물 66 (0.055 g, 25%)을 얻었다, mp 77-79 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20-1.30 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 4H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 5.98-6.04 (m, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 4H), 10.90 (s, 1H); ESI-MS m/z (%):: 315 (M+, 66), 311 (78), 249 (100).
에틸 3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH- 인돌-5- 일카바미미도티오에이트의 디하이드로클로라이드염 (67): 메탄올 (5 mL)내의 화합물 66 (0.05 g, 0.159 mmol)을 에테르(0.47 mL, 0.477 mmol)내의 1 N HCl 로 실온에서 처리하였다. 15분간 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체 화합물 67 (0.04 g, 66%)을 얻었다, mp 190-192 ℃.
실시예 19. N-(3-(1-벤조 일피퍼리딘 - 4-일) - lH -인돌-5- 일)티오펜 -2-카르복스이미드아미드(70)
Figure 112007081398000-PCT00063
(4-(5-니트로- lH -인돌-3-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -l(2H)-일)( 페닐 ) 메타논 (68): 무수 에탄올(15ml) 내의 5-니트로인돌(38) (0.5 g, 3.083 mmol)을 피롤리딘 (0.77 mL, 9.250 mmol), l-벤조일-4-피퍼리돈(1.0 g, 4.933 mmol)으로 실온에서 처리하고 결과물을 3 일간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 필터링했다. 수득물을 찬 에탄올 (2 x 10 mL)로 닦고 진공으로 건조시켜 고체 화합물 68 (1.05 g, 98%)을 얻었다, mp 280-282 ℃; 1H NMR (DMSO- d6) δ 2.55-2.61 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.15-4.34 (m, 2H), 6.14-6.30 (m, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.67 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 8.1 Hz)5 8.70-8.78 (m, 1H), 11.94 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 348 (M+, 100), 276 (83), 244 (40).
N-(3-(l-벤조 일피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5- 일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드염(70): 무수 에탄올(5 mL)내의 화합물 1 (0.2 g, 0.575 mmol)을 Pd-C (0.02 g)처리하고, 수소 가스로 퍼징시키고 수소 atm. (풍선 압력) 에서 밤새(14시간) 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올(2 x 5 mL)로 닦았다. 혼합된 유기층을 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.32 g, 1.157 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 에테르 (50 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 solution: CH2Cl2 (40 mL, 1:1)에 배분하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 화합물 69 (0.07 g, 28%)를 유리 염기로 얻었다. 고체, mp 135-137 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.57- 1.65 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.27 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.40-7.45 (m, 6H), 7.58 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 10.65 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 429 (M+, 100), 412 (46). 메탄올 (3 mL) 내의 화합물 69 (0.06 g, 0.140 mmol)을 에테르(0.42 mL, 0.420 mmol) 내의 1 N HCl로 처리하고 실온에서 30분간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체의 화합물 70을 얻었다(0.053 g, 76%), mp 180-183 ℃.
실시예 20. N-(3-(피리딘-4- 일 )- lH - 인돌 -5- 일 )티오펜-2- 카르복스이미드아미드
Figure 112007081398000-PCT00064
3-(l-벤질-l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-5-니트로- lH -인돌(71):
무수 에탄올(20 mL) 내의 5-니트로인돌(38) (LO g, 6.167 mmol)을 피롤리딘 (1.54 mL, 18.501 mmol), N-벤질-4-피퍼리돈(2.2 mL, 12.3 mmol)으로 실온에서 처리하고 결과 용액을 4일 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체의 화합물 71 (0.925 g, 45%) 을 얻었다, mp 168-170℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (m, 2H)5 2.66 (t, 2H5 J= 5.4 Hz)5 3.12-3.18 (m, 2H)5 3.60 (s, 2H)5 6.17 (s, 1H)5 7.23-7.38 (m, 5H)5 7.55 (d, 1H, J= 9.0 Hz)5 7.65 (s, 1H)5 8.01 (dd, 1H, J= 2.1, 8.7 Hz)5 8.68 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.87 (s5 1H); ESI-MS m/z (%): 334 (M+, 100).
N-(3-(피리딘-4-일)-lH-인돌-5-일) 티오펜-2-카르복스이미드아미드의 디하이드로클로라이드염(73):건조 메탄올 (5 mL) 내의 화합물 71 (0.3 g, 0.899 mmol) 을 Pd-C (0.03 g), HCO2NH4 (0.28 g, 4.499 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드로 필터링하고 메탄올 (2 x 15 mL)로 닦았다. 혼합된 메탄올층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 아민 중간체를 얻었다.
무수 에탄올(10 mL) 내의 아민 용액을 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.51 g, 1.799 mmol)로 처리하고 결과물인 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(50 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 sol.: CH2Cl2 (40 mL, 1:1)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 고체 화합물 72 (0.04 g, 14%)를 얻었다, mp 112-115 ℃; 1H NMR (DMSO- d6) δ 6.39 (brs, 1H), 6.76 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 3.6, 4.9 Hz)5 7.41-7.44 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.68 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 8.49 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 11.53 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 319 (M+, 100). A solution of 메탄올 (3 mL) 내의 화합물 72 (0.035 g, 0.109 mmol)의 유리 염기를 에테르(0.32 mL, 0.329 mmol)내의 1 N HCl로 처리하고 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 디하이드로클로라이드염인 화합물 73 을 얻었다(0.031 g, 72%). 고체, mp 183-185 ℃.
실시예 21; 메틸 3-(l-메틸-l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4- 일 )- lH -인돌-5- 일카바미미도티오에이트 (75)
Figure 112007081398000-PCT00065
l-(3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드 로피리딘 -4- 일 )- lH -인돌-5- 일 )티오우레아 (64): 실험적인 자세한 사항은 실시예 17 참고.
메틸 3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-)-일)- lH -인돌-5- 일카바미미도티오에이트 (74): 아세톤(10 mL)내의 화합물 64 (0.2 g, 0.698 mmol)를 아이오도메탄 (0.26 mL, 4.189 mmol)으로 실온에서 처리하고 결과물을 밤새 환류시켰다(14시간). 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 sat. NaHCO3 용액(10 mL)으로 묽히고 화합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체인 화합물 74 (0.04 g, 19%)를 얻었다, mp 260-162 ℃; 1H NMR. (DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H)5 2.33 (s, 3H)5 2.50-2.59 (m, 4H)5 3.06 (brs5 2H)5 6.01 (s, 1H)5 6.64 (brs5 1H), 7.22-7.30 (m, 3H)5 10.91 (s5 1H); ESI-MS m/z (%): 301 (M+, 36), 285 (55), 258 (66), 242 (100).
메틸 3-(l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)- lH -인돌-5- 일카바마미미도티오에이트 디하이드로클로라이드염 (75): A solution of메탄올 (3 mL)내의 화합물 74 (0.035 & 0.116 mmol) 용액을 에테르(0.34 mL, 0.349 mmol) 내의 1 N HCl 로 실온에서 처리하였다. 15분간 교반시킨 후 용매를 진공하에 증발시키고 세미-고체의 화합물 75 (0.03 g, 70%) 를 얻었다.
실시예 22. N-(3-(l-(이미노( 티오펜 -2- 일 ) 메틸) 피퍼리딘-4- 일 )- lH -인돌- 5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(77)
Figure 112007081398000-PCT00066
3-(l-벤질-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )-5-니트로- lH -인돌(71): 실험적인 세부사항은 실시에 20 참조
N-(3-(l-(이미노(티오펜-2- 일 )메틸)피퍼리딘-4- 일 )- lH -인돌-5-일)티오펜- 2-카르복스이미드아미드(76): 무수 에탄올(5 mL)내의 화합물 71 (0.17 g, 0.509 mmol) 을 Pd-C (0.02 g), 퍼징된 수소 기체로 처리하고 수소 atm. (풍선 압력)하에서 밤새 교반시켰다(14 h). 셀라이트 베드로 반응물을 필터링하고 무수 에탄올(2 x 5 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.32 g, 1.019 mmol)로 처리하고 결과물을 실온으로 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 에테르(50 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 sol. 및 CH2Cl2 (40 mL, 1:1) 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체의 화합물 77 (0.06 g, 27%) 을 얻었다, mp 115-117 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.66-1.77 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 3H), 3.97-4.01 (m, 2H), 6.23 (brs, 1H), 6.64 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz)5 7.03 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J= 3.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 4.5 Hz)5 7.71 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 4.5 Hz)5 10.65 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 434 (M+, 47), 325 (10O)5 242 (34).
N-(3-(l-(이미노( 티오펜 -2-일)메틸)피퍼리딘-4-일)- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드의 디하이드로클로라이드염(77): 메탄올 (3 mL) 내의 화합물 76 (0.055 g, 0.115 mmol)용액을 에테르 (0.34 mL, 0.345 mmol) 내의 1 N HCl 로 처리하고 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체의 화합물 77 (0.051 g, 80%)을 얻었다. mp 123-125 ℃.
실시예 23. N-(3-(4-(메틸아미노) 시클로헥실)-lH -인돌-5- 일 ) 티오펜 -2-카르복스이미드아미드(84):
Figure 112007081398000-PCT00067
5-니트로-3-(l,4-디옥사스피로[4.5]데크-7- 인 -8- 일 )- lH -인돌(78): 건조 메탄올 (5 mL) 내의 5- 니트로인돌(38) (0.2 g, 1.233 mmol)을 실온에서 KOH (0.56 g)로 처리하였다. 10분간 교반시킨 후, 1, 4- 시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(0.48 g, 3.083 mmol)을 첨가하고 결과 용액을 36시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 용매를 증발시켰다. 크루드한 생성물을 물(25 mL)로 묽히고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드한 물질을 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(에틸라 아세테이트)하여 고체의 화합물 78 (0.25 g, 68%)을 얻었다. mp 175-177 ℃; 1HNMR (CDCl3) δ 1.91 (t, 2H, J= 6.6 Hz)5 2.49 (brs, 2H)5 2.49- 2.66 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 4H), 6.12 (t, 1H, J= 3.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.05 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz)5 8.36 (brs, 1H), 8.78 (d, 1H, J= 2.1 Hz); ESI-MS m/z (%): 301 (M+, 100).
4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로헥스-3-인온 (79): 아세톤(5 mL) 내의 화합물 78 (0.1 g, 0.332 mmol)을 10 % aq. HCl (5 mL)로 실온에서 처리하고 6시간 동안 교반시켰다. 아세톤을 증발시키고 크루드를 NH4OH 용액 (20 mL)으로 베이직하게 만들었다. 생성물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). CH2Cl2 층을 증발시켜 고체의 화합물 79 (0.075 g, 88%) 를 얻었다. mp 210-212 ℃; 1H NMR (DMSO-d6 )δ 2.59 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.90 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.11-3.12 (m, 2H)5 6.24 (t, 1H, J= 3.6 Hz)5 7.57 (d, 1H, J= 9.0 Hz)5 7.76 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.71 (d, 1H, J= 2.1 Hz)5 11.95 (s, 1H); ESI- MS m/z (%): 257 (M+, 100).
N-메틸-4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로헥스-3-인아민(80): 1, 2-디클롤로에탄(3 mL)내의 화합물 79 (0.07 g, 0.273 mmol)를 AcOH (0.015 mL, 0.273 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.018 g, 0.273 mmol), NaBH(OAC)3 (0.086 g, 0.409 mmol)로 실온에서 처리하고 밤새 교반시켰다(14 h). 반응물을 2 N NaOH (25 mL)로 베이직하게 만들고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:9) 하여 고체의 화합물 80 (0.074 g, 화학양론적)을 얻었다, mp 208-210 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.44-1.53 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 3H)5 2.60-2.70 (m, 1H), 6.13 (brs, 1H), 7.54 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.67 (s, 1H), 11,85 (brs, 1H); ESI-MS m/z (%): 272 (M+, 100). tert-부틸 메틸(4-(5-니트로-lH-인돌-3-일)시클로헥스-3-엔일)카바메이트(81): 건조 1, 4- 디옥산(3 mL)내의 화합물 80 (0.1 g, 0.368 mmol)을 Et3N (0.1 mL, 0.737 mmol)에 이어서(Boc)2O (0.084 g, 0.387 mmol)로 실온에서 처리하고 결과 용액을 밤새 교반시켰다 (16 h). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 헥산, 1:1) 하여 고체의 화합물 81 (0.135 g, 화학양론적)을 얻었다. mp 224-226 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.81-1.87 (m, 2H)5 2.29-2.45 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 1H), 6.17 (brs, 1H), 7.55 (d, 1H, J- 9.0 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 2.4, 9.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.87 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 394 (M-Na+, 100), 316 (44), 272 (82).
tert -부틸메틸(4-(5-아미노- lH -인돌-3-일) 시클로헥스 -3-엔일( 메틸 ) 카바메이트 (82):
메탄올 (20 mL) 내의 2 M NH3 내의 화합물 81 (0.5 g, 1.364 mmol) 용액을 Pd-C (0.05 g)로 처리하고 수소 기체로 플러슁(flushed) 했다. 반응물을 수소 atm. (풍선 압력)하의 실온에서 밤새 교반시켰다(16 h). 용액을 셀라이트 베드를 사용하여 필터링하고 CH2Cl2: 메탄올 (1:1, 3 x 20 mL)로 닦았다. 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 헥산, 1:1)하여 고체의 1:2의 입체이성질체인 화합물 82 (0.46 g, 화학양론적)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38, 1.41 (2s, 9H), 1.46-1.84 (m, 6H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.60-2.72 (2s, 3H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.85-6.87, 6.99-7.06 (2m, 2H), 10.23, 10.28 (2s, 1H); ESI-MS m/z (%): 366 (M.Na+, 8), 344 (MH+, 10), 288 (100).
tert -부틸메틸(4-(5-(티오펜-2- 카르복스이미드아미도 )- lH -인돌-3-일)시클로헥실)카바메이트 (83): 무수 에탄올(20 mL) 내의 화합물 82 (0.44 g, 1.281 mmol)용액을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.73 g, 2.562 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 sol. 및 CH2Cl2 (50 mL, 1:1) 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 닦았다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여고체 화합물 83 (0.425 g, 73%)인 1:2 의 입체이성질체를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38-1.56 (m, HH)5 1.64-1.82 (m, 4H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 1H), 6.27 (brs, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.95-7.11 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 10.59, 10.63 (2s, 1H); ESI-MS m/z (%): 453 (MH+, 100).
N-(3-(4-(메틸아미노)시클로헥실)- lH -인돌-5- 일)티오펜-2-카르복스이미드아미드의 디하이드로클로라이드 염 (84): 화합물 83 (0.2 g, 0.441 mmol)을 1 N HCl 용액으로 실온에서 처리하고 결과물인 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 필터링하고 물(5 mL)로 닦았다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 84 (0.175 g, 94%)을 1:2 비율의 입체이성질체를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.52-1.56 (m, 2H), 1.81-2.16 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.58 (brs, 1H), 9.19 (brs, 2H), 9.65 (brs, 1H), 11.21, 11.26 (2s, 1H), 11.43 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 353 (MH+ for 유리 염기, 100) 322 (85); ESI-HRMS C20H25N4S에 대한 계산 (MH+ 유리 염기),계산값: 353.1808; 관찰값: 353.1794.
실시예 24. N-(3-( 피퍼리딘 -4-일)-1H-인돌-5-일)-티오펜-2- 카르복스이미드아미드 (88)
Figure 112007081398000-PCT00068
tert - 부틸 4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )-5,6-디하이드로피리딘-l(2H)- 카르복실레이트 (85): 무수 에탄올(20 mL)내의 5-니트로인돌(38) (2.0 g, 12.334 mmol)용액을 실온에서 피롤리딘 (3.08 mL, 37.002 mmol)으로 처리하고 N-Boc-4- 피퍼리돈(4.91 g, 24.668 mmol)으로 처리했다. 결과물인 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시키고 크루드한 생산물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산, 1 :3)하여 고체 화합물 85 (4.2 g, 화학양론적)를 얻었다. mp 210-212 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36-1.43 (m, HH)5 3.57 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 4.08 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.71 (s, 1H)5 8.02 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz)5 8.71 (d, 1H, J= 2.1, Hz), 11.93 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 366 (M.Na+, 100), 288 (52).
tert -부틸 4-(5-아미노- lH -인돌-3- 일 )피퍼리딘-l-카르복실레이트 (86): 메탄올 (15 mL)내의 2 M NH3 내의 화합물 85 (0.5 g, 1.456 mmol)용액을 Pd-C (0.05 g) 로 처리하고 수소 기체로 퍼징시켰다. 반응물을 수소 atm. 하에서 밤새 교반시켰다. 용액을 셀라이트 베드로 필터링하고 메탄올: CH2Cl2 (1:1, 2 * 20 mL)로 필터링했다. 혼합된 유기층을 증발시키고 고체인 화합물 86 (0.46 g, 화학양론적)을 얻었다. mp 205-207 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.53 (m, HH), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 3H), 4.03-4.07 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H, J= 1.8, 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 10.28 (s, 1H); ESI- MS m/z (%): 338 (M.Na+, 23), 316 (MH+,11), 216 (100).
tert -부틸 4-(5-(티오펜-2-카르복스이미드아미도)- lH - 인돌 -3-일)피퍼리딘-l- 카르복실레이트 (87): 무수 에탄올(25 mL)내의 화합물 86 (0.45 g, 1.426 mmol)용액을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.81 g, 2.853 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물 용액을 24시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 sat. NaHCO3 용액(25 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)으로 묽히고 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 3:97) 하여 화합물 87 (0.6 g, 화학양론적)을 폼으로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40-1.56 (m, HH), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 3H), 4.02-4.06 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 3.6, 4.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 10.63 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 425 (MH+, 100).
N-(3-(피퍼리딘-4-일)-lH-인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드의 디하이드로클로라이드염 (88): 화합물 87 (0.3 g, 0.706 mmol) 용액을 1 N HCl 용액(20 mL)으로 처리하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 필터링하고 물(5 mL)로 닦았다. 물층을 증발시키고 크루드를에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 88 (0.29 g, 72%)을 얻었다. at 230 ℃에서 분해. 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.90-2.10 (m, 4H), 3.00-3.13 (m, 3H)5 3.31-3.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.39 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.77 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (brs, 2H), 9.68 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 325 (MH+, 유리 염기, 100), 242 (34), 163 (70); HRMS 계산값 C18H21N4S (MH+); 계산값: 325.1494; 관찰값: 325.1481.
실시예 25. N-(3-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트 -3-인-3- 일)-lH -인돌-5- 일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(90) :
Figure 112007081398000-PCT00069
3-(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-인-3-일)-5-니트로- lH -인돌(89): 글라시알(글라시알) 아세트산 (10 mL)내의 5-니트로인돌(38) (0.5 g, 3.083 mmol)을 트로피온(0.85 g, 6.617 mmol)으로 처리하고, 이어서 글라시알 아세트산 (5 mL)내의 2 M H3PO4 으로 100 ℃에서 처리하였다. 결과물 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 얼음 10% NH4OH 용액(50 mL)에 붓고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드한 물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 1:9) 하여 고체인 화합물 89 (0.27 g, 31%)을 얻었다, mp 234-236 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.51-1.60 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.43 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.61 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 11.86 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 284 (MH+, 100).
N-(3-(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-인-3-일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카 르복스이미드아미 드(90): 무수 에탄올 (10 mL) 내의 화합물 89 (0.25 g, 0.882 mmol)를 Pd-C (0.025 g)로 처리하고 수소기체를 퍼징했다. 반응물을 수소 atm. (풍선 압력) 하에서 밤새 교반시켰다. 고체를 셀라이트 베드를 사용해 필터링하고 에탄올(2 x 5 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.5 g, 1.764 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 교반시켰다. 에탄올을 증발시키고 크루드한 물질을 sat. NaHCO3 용액(20 mL)으로 베이직하게 만들고 화합물을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체인 화합물 90 (0.14 g, 44%)을 얻었다, mp 93-95 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.65 (m, 1H), 1.84- 1.90 (m, 1H), 2.02-2.26 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 6.20 (brs, 2H), 6.67 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 2H), 10.99 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 363 (MH+, 65), 182 (100), 119 (48); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C21H23N4S (MH+), 계산값: 363.1633; 관찰값: 363.1637.
실시예 26. ( R)-N -(3-((l-메틸피롤리딘-2- 일 ) 메틸 - lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복시이미드아미드(97):
Figure 112007081398000-PCT00070
5-(2,5-디메틸-lH-피롤-l-일)-lH-인돌(92) (Macor et. al. J. org. Chem. 1994, 59(24), 7496): 250 mL 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스터링바를 넣고 무수의 톨루엔 (50 mL)내의 5-아미노인돌(91) (15.00 g, 113 mmol)를 넣은 후 아세토닐아세톤(25.4 mL, 216 mmol, 1.9 eq)을 첨가하였다. 플라스크에 톨루엔이 찬 10 mL 리저버(reservoir)를 가진 딘 스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 설치하였다. 플라스크의 윗부분과 트랩의 컨덴싱 암을 호일로 싸고 반응 용기를 125℃로 예열된 기름 배쓰로 이동시켰다. 어두운 갈색 오일 용액을 아르곤 기체하에서 이 온도로 45분간 교반시키고 트랩 용매 리버저를 방수시켰다. 4시간 후 TLC (5% 에틸 아세테이트, 95% 헥산)로 반응물이 완결되었음을 확인하였다. 반응물을 점점 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응물을 실리카 겔에 붓고 용매를 진공 필터링했다. 실리카를 헥산 (200 mL)으로 닦았다. 흰색 침전이 필터링 초기부터 일어난다. 실리카를 6% 디에틸 에테르, 94% 헥산 (800 mL)으로 더 닦았다. 결정들이 생기고 플러그를 에테르(150 mL)로 닦고 혼합된 필터물을 닦았다. 혼합된 필터물을 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 Biotage SP-I (0-8% 헥산 내의 에테르)로 정제하였다. TLC로 모든 생서물이 동일(흰색 고체)하고 모든 생성물이 혼합되었음을 확인했다. (수득률: 17.1O g 의 흰색 고체, 화합물 92 (72%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (bs, NH)5 7.48-7.48 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.46 - 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.31 - 7.29 (t, 1H, J = 2.7), 7.04 - 7.00 (dd5 1H, J = 2.1, 8.4), 6.61 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.05 (s, 6H). MS-ESI m/z (%): 211 (M+, 100).
(R)- benzyI 2-(5-(2,5- 디메틸 - lH -피롤-1- 일 )- lH -인돌-3- 카르보닐)피롤리딘-l-카르복실레이트 (94) (Macor et . al . J. or g . Chem . 1994, 59(24), 7496):
a) (R)-벤질 2-(클로로 카르보닐 )피롤리딘-l-카르복실레이트 (93): 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 N-(벤질옥시카르보닐)-D- 플로린 (10.00 g, 40.1 mmol)을 넣고 무수의 디클로로메탄 (120 mL)을 첨가하였다. 반투명의 반응물을 DMF (0.5 mL)로 처리하였다. 옥사릴 클로라이드(5.25 mL, 60.2 mmol)를 조금씩 첨가하여 거품을 일으켰다. 반응물을 아르곤 기체하에 4 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고 고진공하에서 밤새 건조시켜 오일을 얻었다. 물질을 다음 반응에 사용했다.
b) 아르곤 퍼징된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스터링바 및 93 (16.86 g, 80.2 mmol) 을 넣고 무수의 벤젠 (100 mL)을 첨가하였다. 용액을 얼음 배쓰에 설치하고 10분간 교반시켰다. 디에틸 에테르 (28 mL, 84 mmol)내의 3Ν 에틸 마그네슘브로마이드 용액을 첨가하고 30분간 교반시켜 어두운 노란색 용액을 만들었다. 벤젠 내의 93 을 캐뉼러를 사용하여 천천히 5분간 첨가하였다. 반응물을 얼음 배쓰에서 2 시간 동안 교반시켜 어두운 붉은색 용액을 만들었다. 반응물을 분별 깔대기로 이동시키고 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 처리하였다. 수성층이 밀키해지고 투명해졌다. 부가적인 소듐 바이카보네이트 용액(30 mL)은 침전물을 용해시키지 않으나 상의 경계가 더 명확해진다. 수성층을 제거하고 유기층을 분리하여 노란 용액을 얻었다. 수성층을 필터링하여 고체를 제거하고 결과물인 무색의 용액을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 분리하였다. 혼합된 유기물을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하 였다. 필터물이 노란 오일로 얻어졌다. 오일을 에테르(100 mL)로 처리하였다. 15 분간 교반시켜 흰 고체를 형성했다. 반응물을 1 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 진공으로 필터링하고 고진공하에서 건조시켰다. 에테르와 에틸 아세테이트를 용매로한 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 수득률: 9.5g 흰 고체, 화합물 94 (침전). 1H NMR (CDCl3) δ: 9.54, 9.20 (2s, 1H), 8.29-8.28 and 8.15-8.15 (2d, 1H, J=I.2 Hz), 7.81-7.80 and 7.76-7.75 (2d, 1H, J=2.7 Hz), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.13 - 6.93 (m, 3H), 5.90 (bs, 2H), 5.25-4.97 (m, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (d, 8H), 1.64 (m, 1H). MS-ESI m/z (%) 442 (M+, 100).
(R)-5-(2,5- 디메틸 - lH -피롤-1- 일 )-3-((l-메틸 피롤리딘 -2-일)메틸)-lH- 인돌(95) (Macor et. al . J. or g . Chem . 1994, 5P(24), 7496): T아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스터링바 및 무수의 THF (20 mL)내의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.93 g, 50.9 mmol)를 넣고 무수의 THF (30 mL) 94 (5.00 g, 11.3 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크에 컨덴서를 설치하고 기름 배쓰에 설치하였다. 반응물을 75°C 로 가열하고 아르곤으로 4.5시간 동안 환류시켰다. TLC (10% 2MNH3 ,메탄올, 90% CH2Cl2)에 의해 반응이 완결되었음을 확인하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 얼음 배쓰에서 더 냉각시키고 고체 소듐 설페이트 데카하이드레트(2Og)를 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 찬물(50 mL)과 틸 아세테이트 (50 mL)로 묽히고 혼합물을 아르곤 기체 하에서 17시간 동안 환류시켰다. 반응물을 분별 깔대기에 이동시켰다. 플라스크 내의 고체를 물과 에틸 아세테이트로 닦고 깔대기로 이동시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 이상 처리해 추출하였다. 생성물을 소금물로 닦고 소듐설페이트로 건조시키고 이동시켜 노란색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(10% 2M NH3 ,메탄올, 90% CH2Cl2) 하여 출발물질이 조금 남은 상태의 생성물을 얻었다. 수득률:1.827 g, 흰 색 고체 화합물 95 (52.5%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (bs, 1H), 7.45 -7.44 (d, 1H, J-1.5 Hz), 7.41 - 7.38 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.02 - 6.99 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 5.92 (bs, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (q, 1H, J = 9.3, 14.1 Hz), 2.52 - 2.40 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (q, 1H, J = 9, 17.1 Hz), 2.05 (bs, 6H), 1.89 - 1.56 (m, 4H). MS- ESI m/z (%): 308 (M+, 100).
(R)-3-((l-메틸피롤리딘-2-일)메틸)- lH -인돌-5- 아민 (96) (Macor et. al . J. or g . Chem . 1994, 59(24), 7496): 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 스터링바와 무수의 2-프로판올(50 mL)과 물(15 mL) 내의 95 (1.80 g, 5.85 mmol) 노란색 용액을 넣고 고체 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.14g, 117.1 mmol) 를 한 번에 첨가하였다. 트리에틸라민 (8.15 mL, 58.5 mmol)을 시린지로 넣고 플라스크에 컨덴서를 설치하였다. 반응 용기를 기름 배쓰에 설치하고 환류시켰다. 반응 용기를 기름 배쓰에 이동시키고 환류시켰다. 반응물을 아르곤하에서 5시간 동안 환류시켰다. TLC (10% 2M NH3 ,메탄올, 90% CH2Cl2)로 출발 물질이 잔여하였음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반시켰다. 반응물을 다시 환류시키고 추가적으로 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 소듐 하이드록사이드 펠렛(pellets)(2.34 g, 58.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 17.5 시간 동안 격렬하게 교반시켜 흰색 침전물을 형성한 노란색 용액을 만들었다. 반응물을 셀라이트로 필터링하고 2-프로판올 (40 mL)로 닦고 농축시켰다. 잔여물을 10 cm 직경과 15 cm높이의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 2M KH3 , 메탄올, 90% CH2Cl2)하여 주황색 오일을 얻었다. 이 수득물을 소금물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)에 분배하였다. 유기층을 이동시키기 전에 무수의 소듐 설페이트로 건조시켰다. 농축시켜 주황색 오일의 화합물 96 (815 mg, 60%)을 얻었다.
(R)-N-(3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸- lH -인돌-5- 일)티오펜-2 -카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (97): 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 96 (350 mg, 1.53 mmol) 및 메틸 티오펜-2-카비미도티오에이트 하이드로아이오다이드(870 mg, 3.05 mmol)을 넣고 이어서 무수 에탄올 (10 mL)을 넣었다. 반응물을 마그네틱 스터링바를 사용하여 18 시간 실온에서 교반시켰다. TLC (10% 2M 메탄올/90% 디클로로메탄 내의 암모니아)로 출발 물질이 모두 반응하였음을 확인하였다. 반응물을 에테르(70 mL)로 처리하고 결과물인 노란색 침전물을 진공으로 필터링하고 에테르로 닦았다. 침전물을 1N 소듐 하이드록사이드 (10 mL)와 에틸 아세테이트 (2OmL)로 필터링하여 닦았다. 반응물을 분별 깔대기로 이동시키고 저어준 후 수성층을 제거하였다. 유기물을 분리하고 수성층을 2회 이상 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 닦았다. 혼합된 유기부분을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링한 후 노란색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5-10% 2M 메탄올/95-90% 디클로로메탄내의 암모니아)하여 노란색 오일을 얻었다. 정제된 생성물을 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 에테르(5 mL) 내의 1M 수소 로 처리하였다. 30 분간 교반시키고 진공으로 침전물을 얻었다. 침전물을 에테르로 닦고 석션으로 건조시키고 고진공으로 더 건조시켜 화합물 97 (470 mg of 노란색 solid, 74.7%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.587 (s, 1H), 7.71-7.70 (d, J = 3Hz, 1H), 7.59- 7.58 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11-7.10 (d, J=4.5Hz, 1H), 7.07-7.06 (d, J=I.5Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.64-6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.21 (bs, 2H), 3.18-3.16 (d, J = 5.1Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.30 (m, 4H) . ESI-MS m/z (%): 339 (M+l, 100).
실시예 27. N-(3-(4-(메틸아미노) 시클로헥스 -l- 엔일)-1H -인돌-5- 일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(100)
Figure 112007081398000-PCT00071
tert -부틸메틸(4-(5-니트로- lH -인돌-3-엔 일 ) 시클로헥스 -3-엔일)카바메이트(81):구체적인 합성 방법은 실시예 23 참고
tert -부틸 4-(5-아미노- lH -인돌-3-일) 시클로헥스 -3- 엔일(메틸)카바메이트 (98) : 무수 메탄올 (20 mL)내의 화합물 81 (0.5 g, 1.346 mmol)을 하이드라진 하이드레이트 (0.41 mL, 13.461 mmol)로 처리하고 이어서 Raney-Ni(0.1 g)로 처리한 후 결과물인 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드로 필터링하고 CH2Cl2: 메탄올 (1:1, 3 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 유기츠응ㄹ 증발시키고 크루드를l 컬럼 크로마토그래피(EtOAC: 헥산, 1:1) 하여 폼 형태의 화합물 98 (0.43 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.41 (m, HH), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.14-2.42 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.00 (brs, 1H), 6.48 (dd, 1H, J= 1.8, 8.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 10.60 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 364 (M+Na+, 7), 342 (MH+, 11), 286 (100).
tert -부틸 메틸(4-(5-(티오펜-2-카르복스이미다미도)- lH -인돌-3-일)시클로헥 스 -3-엔일)카바메이트 (99): 무수 에탄올 (20 mL)내의 화합물 98 (0.415 g, 1.215 mmol)을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.693 g, 2.430 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물인 용액을 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 sat. NaHCO3 용액(25 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)으로 묽히고 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 폼 형태의 화합물 99 (0.37 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO- J6) δ: 0.85 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 1.20-1.26 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)5 1.77-1.87 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.66 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (t, 1H, J= 4.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 10.94 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 451 (MH+, 100).
N-(3-(4-(메틸 아미노 )시클로 헥스 -l- 엔일 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(100): 화합물 99 (0.35 g, 0.776 mmol)용액을 CH2Cl2 (20 mL)내의 20% TFA로 0 ℃에서 처리하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 10% aq. NH3 (15 mL)로 묽히고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1 :9)하여 고체인 화합물 100 (0.2 g, 74%)을 얻었다, mp 167-169℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.47 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H, J= 1.5, 8.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 4.2, 4.9 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 10.87 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 351 (MH+, 66), 320 (54), 160 (63), 119 (100); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C20H23N4S (MH+), 계산값: 351.1654; 관찰값: 351.1637.
실시예 28. (S)-N-(3-((l- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 - lH -인돌-5-일)티오펜-2- 카르복스이미드아미드 (105):
a) 5-(2,5-디메틸- lH -피롤-1- 일 )- lH -인돌(92): 구체적인 실험방법은 실시예 26 참조.
b) (S)-벤질 2-(5-(2,5-디메틸- lH -피롤-1- 일 )- lH -인돌-3- 카르보닐)피롤리딘-l-카르복실레이트 (102): (Macor et . al . J. or g . Chem . 1994, 59(24), 7496). 실시예 26의 94의 합성과 유사한 방법으로 합성하여 화합물 102가 흰색 폼으로 분리되었다 (4.35 g, 49%). 1H NMR (CDCl3) δ: 9.46, 9.12 (2s, 1H), 8.28-8.28 and 8.16-8.16 (2d, 1H, J=I.2 Hz), 7.86-7.85 and 7.78- 7.77 (2d, 1H, J=2.7 Hz), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.14 - 6.96 (m, 3H), 5.90 (bs, 2H), 5.25-4.97 (m, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m. 2H)5 2.04 - 1.99 (d, 8H), 1.64 (m, 1H). MS-ESI m/z (%): 442 (M+, 100).
(S)-5-(2,5- 디메틸 - lH -피롤-l- 일 )-3-((l- 메틸피롤리딘 -2- 일 ) 메틸 )-lH- 인돌(103): (Macor et . al . J. or g . Chem . 1994, 59(24), 7496). ). 실시예 26의 95의 합성과 유사한 방법으로 합성하여 화합물 103가 흰색 폼으로 분리되었다, 1.26 g (44%). 1HNMR (CDCl3) δ 8.11 (bs, 1H)5 7.45 - 7.44 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.41 - 7.38 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.12 - 7.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.03 - 6.99 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 5.92 (bs, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H)5 2.65 - 2.57 (q, 1H, J = 9.3, 14.1 Hz), 2.42 (s, 4H)5 2.28 - 2.19 (q, 1H, J = 9, 17.1 Hz), 2.05 (s, 6H), 1.89 - 1.56 (m, 4H).
(S)-3-((l-메틸 피롤리딘 -2- 일 )메틸)- lH -인돌-5- 아민 (104). 실시예 26의 96 합성과 유사한 방법으로 합성하여 화합물 104가 갈색 오일로 분리되었다. 149 mg (86%). 1H NMR (CDCl3) 는 다음 문헌과 일치한다 (Macor et . al . J. or g . Chem . 1994, 5P(24)5 7496).
(S)-N-(3-((l-메틸 피롤리딘 -2- 일 )메틸)- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(105): 실시예 26의 97과 유사한 방법으로 에탄올 내의 메틸 티오펜-2-카르비미도티오에이트 하이드로아이오다이드와 105로 처리하여 정제 후 최종 산물인 주황색 고체(62 mg, 77%)를 얻었다. 1H NMR (HCl salt) (DMSO-d6) ( 11.45 (d, J=19.8Hz, 1H), 10.89 (m, 1H), 9.69 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.19 - 8.17 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.56-7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.47 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H),3.17 (s, 1H), 3.11- 2.99 (m, 2H), 2.81-2.80 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 -1.70 (m, 5H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 2H). ESI-MS: MH+= 339 (100).
실시예 29. (R)-N-(3-((l-메틸피롤리딘-2- 일 ) 메틸 )-lH- 인돌-5- 일 ) 퓨란 -2-카르복시이미드아미드(106)
Figure 112007081398000-PCT00073
(R)-3-((l-메틸피롤리딘-2-일)메틸)- lH -인돌-5- 아민) (96): 구체적인 실험법은 실시예 26 참조.
(R)-N-(3-((l-메틸피롤리딘-2-일)메틸)- lH -인돌-5- 일 )퓨란-2-카르복스이미드아미드(106): 실시예 26의 화합물 97과 유사한 방법으로, 벤질 퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드로 화합물 106을 마련했다(갈색 고체, 86 mg, 51.8 % 수득). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H)5 7.07 - 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (d, J - 6.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.18 - 3.16 (d, J - 4.5 Hz, 1H).
실시예 30. ( S)-N -(3-((l-메틸피롤리딘-2- 일)메틸 - lH -인돌-5-퓨란- 2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (107):
Figure 112007081398000-PCT00074
(S)-N-3-((l-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-lH-인돌-5-아민) (104): 구체적인 실험법은 실시예 28 참조.
(S)-N-(3-((l-메틸피롤리딘-2- 일 )메틸)- lH -인돌-5- 일 )퓨란-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (107): 화합물 105, 실시예 28의 화합물 105와 유사한 방법으로 벤질 퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드로 엷은 주황색 고체의 화합물 107을 마련했다(63 mg, 25%). 1H NMR (di-HCl salt) (DMSO-d6) δ: 11.60 (s, 1H), 11.41 - 11.40 (d, J=1.2Hz, 1H), 11.09 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (d, J-3.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.52 (d, J-8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.47 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.13-7.10 (dd, J=1.8, 9 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 3H),3.17 (s, 1H), 3.43-3.37 (dd, J = 4.8, 13.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.80-2.79 (d, J=4.5Hz, 3H), 2.10 -1.70 (m, 5H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 2H).
실시예 31. N-(3-1-메틸피롤리딘-3-일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(110) 및 N-(3-(l-메틸피롤리딘-3- 일 )- lH -인돌-5-일)퓨란-2-카르복스이미드아미드(111):
Figure 112007081398000-PCT00075
a) N-벤질-3-(l-메틸피롤리딘-3- 일 )- lH -인돌-5-아민 (108): Macor, J. E et . al J. Med . Chem ., 37, 2509-2512, (1994).
(b) N- 벤질 -3-(l-메틸피롤리딘-3- 일 )- lH -인돌-5-아민 (110): N-벤질-3-(l-메틸피롤리딘-3-일)-lH-인돌-5-아민 108, (500 mg, 1.637 mmol)을 건조 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수의 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 탄소위의 20wt% 팔라듐 하이드록사이드 (560 mg, 0.796 mmol)를 재빨리 첨가하고 플라스크에서 진공으로 대기를 제거한 후 풍선으로 수소로 대체했다. 대기를 수소로 2회 이상 치환하고 혼합물을 실온에서 수소 기체하에서 교반시켰다. 48 시간 후 (10% 2M NH3 , 메탄올/ 90% 디클로로메탄)용액을 얇은막 크로마토그래피에 의해 대략 80-85% 가 109, 3-(l-메틸피롤리딘-3-일)-lH-인돌- 5-아민로 전환되었음을 알 수 있다. 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하여 덜용해된 것을 제거하고 패드를 무수의 에탄올(10 mL) 로 닦고 용매를 증발시키고 화합물을 재빨리 진공 펌프로 건조시켰다. 크루드한 아민을 무수의 에탄올(20 mL)에 용해시키고 뱃치 스플릿(batch split)을 두 개의 부분으로 나눴다. 109의 에타노익 용액(10 mL)을 아르곤 퍼징된 마그네틱 스터링바가 설치된 플라스크에 넣었다. 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (350 mg, 1.227 mmol)를 첨가시키고 반응물을 대기하의 아르곤하에서 96시간동안 교반시켰다, 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O 와 에틸 아세테이트에 분배하고 1MNaOH 용액을 첨가해 pH 9가 되었다. 혼합물을 분별깔대기로 이동시키고 주항색 층을 얻었다. 수성층 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 2M NH3 , 메탄올/95% 디클로로메탄 에서 15% 2M NH3 ,메탄올/ 85% 디클로로메탄)하여 엷은 노란색 고체 110 (96 mg, 36.2% 수득)를 얻었다1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.59 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.2), 7.59 (d, 1H, J = 5.1), 7.27 (d, 1H, J =8.5), 7.14-7.05 (2 x m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 6.27 (br s, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.93 (t, 1H, J = 8.4), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.58- 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H); MS (ESI+): 325 (M+l , 100%). ESI-HRMS로 계산한 계산값 C18H21N4S (MH4): 325.1488, 관찰값: 325.1481.
c)-N-(3-(l-메틸피롤리딘-3- 일 )- lH -인돌-5-일)퓨란-2-카르복스이미드아미드(111): 109 의 에타오익 용액 절반(10 mL, 상술한 것 참조)을 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 벤질퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드(366 mg, 1.227 mmol)를 플라스크에 첨가하고 반응물을 아르곤 기체하의 대기온도에서 24시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O 및 에틸 아세테이트 에 분배하고 1M NaOH 용액을 넣어 pH 9로 만들었다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고, 필터링하고 농축시켜 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 2M NH3 ,메탄올/ 95% 디클로로메탄 에서 20% 2M NH3 ,메탄올/80% 디클로로메탄)로 정제하여 엷은 노란색 폼의 111을 얻었다(170 mg, 67.4% 수득); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.61 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.5), 7.17- 7.04 (2 x m, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 8.2), 6.62 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 8.3), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H)5 1.97-1.86 (m, 1H); MS (ESI+): 309 (M+l, 100%). ESI-HRMS로 계산한 계산값 C18H21N4O (MH+): 309.1717, 관찰값: 309.1709.
실시예 32. N-(3-(4-( 디메틸아미노 )시클로헥스-l-엔일)- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(114):
Figure 112007081398000-PCT00076
5-니트로-3-l,4-디옥사스피로[4,5]데크-7-인-8-일)- lH -인돌(78): 무수 메탄올 (50 mL)내의 5- 니트로인돌(38) (3.0 g, 18.501 mmol) 용액을 실온에서 KOH (5.6 g)로 처리하였다. 10분간 교반시킨 후, 1, 4- 시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(7.22 g, 46.253 mmol)을 첨가하고 결과물 용액을 36시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 물(50 mL)로 묽히고 침전된 고체를 필터링하고 물(2 x 10 mL)로 닦았다. 침전물을 진공하에 건조시켜 고체인 화합물 78 (4.7 g, 85%)을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 23 참조.
4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 ) 시클로헥스 -3- 인 온(79): 아세톤 (50 mL) 내의 화합물 78 (4.7 g, 15.650 mmol)용액을 10 % aq. HCl (50 mL)로 실온에서 처리하고 밤새 교반시켰다(14h). 아세톤을 증발시키고 크루드를 10% aq. NH4OH 용액 (100 mL)으로 베이직하게 만들었다. 침전물을 필터링하고 10% NH4OH 용액 (2 x 10 mL)및 물 (2 x 10 mL)로 닦았다. 생성물을 진공하에 건조시켜 고체인 화합물 79 (4.0 g, 화학양론적)을 얻었다. 스펙트럼 데이터는 실시예 23 참조.
N,N- 디메틸 -4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 ) 시클로헥스 -3-인아민(112): 무수 1,2-디클롤로에탄(10 mL)내의 화합물 79 (1.0 g, 3.902 mmol)을 N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.31 g, 3.902 mmol), AcOH (0.22 mL, 3.902 mmol), NaBH(OAc)3 (1.24 g, 5.853 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물인 혼합물을 밤새 교반시켰다 (14 h). 반응물을 1 N NaOH (30 mL)로 묽히고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 in 메탄올: CH2Cl2, 1:9)하여 갈색 고체인 화합물 112 (0.73 g, 66%)을 얻었다, mp 234-236 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.43-1.57 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 7H), 2.39-2.62 (m, 4H), 6.15 (t, 1H, J= 1.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.67 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.82 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 286 (MH+, 100).
3-(4-( 디메틸아미노 )시클로 헥스 -l- 엔일 )- lH -인돌-5-아민 (113): 건조 메탄올 (5 mL)내의 화합물 112 (0.21 g, 0.735 mmol)용액을 Ra- Ni (0.05 g)과 하이드라진 하이드레이트 (0.22 mL, 7.359 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 예열된 기름 배쓰에 설치하고 5분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드로 필터링하고 메탄올 (2 x 10 mL)로 닦았다. 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1 :9)하여 화합물 113 (0.185 g, 화학양론적)을 폼의 형태로 얻었다, mp 63-65 ℃; 1H NMR (DMSO- d6) δ 1.40-1.52 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.08-2.57 (m, HH), 4.47 (s, 2H), 5.99 (brs, 1H), 6.47 (dd, 1H, J= 1.8, 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 0.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 10.55 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 256 (MH+, 100), 211 (41).
N-(3-(4-(디메틸 아미노 )시클로헥스-l- 엔일 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(114): 무수 에탄올 (10 mL)내의 화합물 113 (0.18 g, 0.704 mmol) 을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.4 g, 1.409 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 sat. NaHCO3 용액(20 mL)으로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:9) 하여 고체인 화합물 114 (0.24 g, 90%)을 얻었다, mp 113-115 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.53 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 8H), 2.31-2.60 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.21 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz)5 7.09 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 10.88 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 365 (MH+, 39), 320 (38), 183 (76), 160 (100); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C21H25N4S (MH+), 계산값: 365.1813; 관찰값: 365.1794.
실시예 33. N-(3-(4-( 디메틸아미노)시클로헥실 )- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(116):
Figure 112007081398000-PCT00077
N,N- 디메틸 -4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로 헥스 -3- 인아민 (112): 구체적인 실험법은 및 스펙트럼 데이터는 실시예 32 참조.
N-(3-(4-(디메틸 아미노 )시클로헥실)- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(116): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 112 (0.43 g, 1.506 mmol)을 10% Pd-C (0.04 g)로 실온에서 처리하고 수소 기체를 퍼징하였다. 반응물을 동일 온도에서 수소 대기(풍선 압력)하에 밤새 교반시켰다(14 h). 반응물을 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올 (2 x 5 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.85 g, 3.013 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드한 물질을 sat. NaHCO3 용액(20 mL)으로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:9) 하여 노란색 고체인 화합물 116 (0.4 g, 72%, 2단계)을 얻었다, mp 104-106 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.60 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.64 (dd, 1H, J= 1.5, 8.4 Hz), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J= 4.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 10.57 (s, 1H); ESI- MS m/z (%): 367 (MH+, 31), 322 (18), 184 (100); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C21H27N4S (MH+), 계산값: 367.1965; 관찰값: 367.1950.
실시예 34. N-(3-(4-(에틸아미노)시클로헥실)- lH -인돌-5-일) 티오펜 -2-카르복스이미드아미드(121):
Figure 112007081398000-PCT00078
4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로 헥스 -3-인온 (79): 구체적인 실험법 및 스펙트럼 데이터는 실시예 23 참조.
N- Ethyl -4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로헥스-3-인아민 (117): 무수 1,2-디클롤로에탄(10 mL)내의 화합물 79 (1.0 g, 3.902 mmol)용액을 에틸라민 하이드로클로라이드 (0.31 g, 3.902 mmol), 글라시알 아세트산 (0.22 mL, 3.902 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.24 g, 5.853 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물인 혼합물을 밤새 교반시켰다(14 h). 반응물을 1 N NaOH (30 mL)로 묽히고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:9)하여 어두운 노란색 고체의 화합물 117 (1.08 g, 97%)을 얻었다. mp 177-179 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.40-2.80 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.07 (brs, 1H), 6.13 (s, 1H)5 7.54 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J= 2.4, 9.0 Hz), 8.67 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 11.83 (brs, 1H); ESI-MS m/z (%): 286 (MH+, 100).
tert-부틸에틸(4-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )시클로헥스-3-엔일)카바메이트 (118): 건조 1,4-디옥산(20 mL)내의 화합물 117 (1.05 g, 3.679 mmol)을 Et3N (1.02 mL, 7.359 mmol)과 (Boc)2O (0.84 g, 3.863 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물인 용액을 밤새 교반시켰다(14 h). 용매를 증발시키고 크루드를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:1)하여 노란색 고체인 화합물 118 (1.1 g, 78%)을 얻었다, mp 217-219 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (t, 3H, J= 6.9 Hz), 1.42 (s, 9H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 4.05 (brs, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 2.1, 8.7 Hz), 8.67 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.85 (s, 1H); ESI- MS m/z (%): 408 (M+Na, 95), 386 (MH+, 9), 330 (73), 286 (100).
tert -부틸 4-(5-아미노- lH -인돌-3- 일 )시클로헥실(에틸)카바메이트 (119): 2 M NH3 ,메탄올 (10 mL) 내의 화합물 118 (0.55 g, 1.427 mmol)을 Pd-C (0.05 g)로 처리하고 수소 기체를 채웠다. 반응물을 수소 대기 (풍선 압력)하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 셀라이트 베드로 필터링하고 메탄올(2 x 10 mL)로 닦았다. 용매를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 2.5:97.5)하여 고체인 화합물 119 (0.43 g, 84%)를 2:3 비의 입체이성질체로 얻었다. 1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.99, 1.07 (2t, 3H, J= 7.2, 6.6 Hz), 1.37-1.51 (m, HH), 1.63-1.78 (m, 4H), 2.01- 2.18 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H)5 6.66-6.70 (m, 1H), 6.86-6.88, 6.99-7.06 (2m, 2H), 10.23, 10.27 (2s, 1H); ESI-MS m/z (%): 380 (M+Na, 6), 358 (MH+, 5), 302 (100), 258 (54); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C21H32N3O2 (MH+), 계산값: 358.2507; 관찰값: 358.2489.
tert-부틸에틸(4-(5-(티오펜-2-카르복스이미다미도)- lH -인돌-3-일)시클로헥실)카바메이트 (120): 무수 에탄올 (20 mL)내의 화합물 119 (0.4 g, 1.119 mmol) 를 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.63 g, 2.239 mmol)로 실온에서 처리하고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 at. NaHCO3 용액(20 mL)으로 묽히고 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. CH2Cl2층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 노란색 고체인 화합물 120 (0.4 g, 60%)을 2:3 비율의 시스-트랜스 입체이성질체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.98- 1.08 (m, 3H), 1.38-1.56 (m, HH), 1.68-1.85 (m, 4H), 2.05-2.18 (m, 2H), 3.02-3.17 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 6.31 (brs, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.70-7.72 (m, 1H), 10.59, 10.62 (2s, 1H); ESI-MS m/z (%): 467 (MH+, 100).
N-(3-(4-(에틸아미노)시클로헥실)-lH-인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 (121): 화합물 120 (0.26 g, 0.557 mmol)을 1 N 수성 HCl 용액으로 실온에서 처리하고 결과물인 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 필터링하고 물(5 mL)로 닦았다. 용매를 증발시키고 크루드한 물질을 에탄올/에테르 로 재결정하여 고체인 화합물 121 (0.23 g, 94%)을 2:3 비율의 입체이성질체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22-1.29 (m, 3H)5 1.53-1.62 (m, 2H), 1.80-2.16 (m, 6H), 2.74-3.23 (m, 4H), 7.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.24-7.52 (m, 3H)5 7.68-7.72 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.97-9.09 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.20, 11.27 (2s, 1H), 11.42 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 367 (MH+ for 유리 염기, 18), 322 (100), 184 (19), 119 (39); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C21H27N4S (MH+, 유리 염기), 계산값: 367.1959; 관찰값: 367.1950.
실시예 35. N-(3-(l-아자비시클로 [2 .2.2]- 옥트-2- 인 -3- 일 )- lH -인돌-5-일)티오펜- 2-카르복스이미드아미드(125), N-(3-(퀴누클리딘-3- 일)-1H -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(126) 및 N-(3-(퀴누클리딘-3- 일 )- lH -인돌-5-일)퓨란-2-카르복스이미드아미드(127):
Figure 112007081398000-PCT00079
(a) 3-(5-니트로- lH -인돌-3- 일 )-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔 1 (122): Schiemann et . al . 미국특허출원 US Pat App. US2004/012935 Al
(b) N-(3-(l-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-인-3- 일 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(125) 및 N-(3-(퀴누클리딘-3- 일 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜- 2-카르복스이미드아미드(126): 3-(5-니트로-lH-인돌-3-일)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-인 (화합물 122, 250 mg, 0.928 mmol)을 무수의 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 활성 탄소상의 팔라듐, 10 wt% (49.2 mg, 0.0463 mmol)를 재빨리 첨가하고 플라스크 내의 대기를 진공 펌프를 사용하여 수소로 치환했다. 대기를 플라스크에서 대기를 수소로 2회 이상 더 치환하고 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 교반시켰다. 17시간 후 (20% 2M NH3 , 메탄올/ 80% 디클로로메탄)용매 시스템의 얇은막 크로마토그래피로 출발 물질 122가 완전히 소비되고 혼합물 2의 새로운 생성물이 생성되었음을 확인하였다; 화합물 2, 3-(l-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-인-3-일)-lH- 인돌-5-아민 (123) 및 3, 3-(퀴누클리딘-3-일)-lH-인돌-5-아민 (124) TLC에 의하면 60/40비율. 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하여 용해되지 않은것을 제거하고 패드를 무수의 메탄올 (10 mL)로 닦고 둘로 분리했다. 123 및 124 의 메타노익 용액의 절반을 마그네틱 스터링 바가 있는 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (172 mg, 0.603 mmol)를 플라스크에 넣고 반응물을 대기중의 아르곤 기체하에서 24시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 분배하고 1MNaOH 용액을 첨가하여 pH 9를 만들었다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 2M NH3 , 메탄올/ 90% 디클로로메탄 에서 20% 2M NH3 ,메탄올/ 80% 디클로로메탄)하여 2 생성물을 얻었다; 엷은 노랑 고체 125 (50 mg, 31.0% 수득); 1H NMR (DMSO) δ: 11.37 (br s, 1H)5 7.75 (d, 1H, J = 2.7), 7.72 (d, 1H, J = 2.5), 7.65 (d, 1H, J - 3.8), 7.40 (d, 1H, J = 8.5), 7.19 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.50 (br s, 2H), 2.97-2.81 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H); MS (ESI+): 349 (M+l, 40%). ESI- HRMS 계산값 C20H21N4S (MH+): 349.1495, 관찰값: 349.1481 및 엷은 노란색 고체 126 (65 mg, 40.1% 수득); 1H NMR (DMSO) δ: 10.72 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.4), 7.59 (d, 1H, J = 5.2), 7.30-7.25 (2 x m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 5.2, 3.8), 6.92 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 6.20 (br s, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 1.98-1.79 (2 x m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 1H); MS (ESI+): 351 (M+l, 10%), 176 (M++ doubly charged, 100%). ESI-HRMS로 계산한 계산값 C20H23N4S (MH+): 351.1651, 관찰값: 351.1637.
N-(3-( 퀴누클리딘 -3-일)- lH -인돌-5-일) 퓨란 -2- 카르복스이미드아미드 (127) :
메탄올 (상술한 것 참조)내의 123 및 124 (10 mL, 0.465 mmol)를 마그네틱 스터링 바가 있는 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 벤질 퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드(207 mg, 0.696 mmol)를 플라스크에 넣고 반응물을 대기온도의 아르곤 기체하에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 H2O 및 에틸 아세테이트에 분배하고 1MNaOH 용액을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 혼합물을 분별깔대기로 이동시키고 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물로 닦고, 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 잔여물을 두번 실리카 겔 크로마토그래피(10% 2M NH3 , 메탄올/ 90% 디클로로메탄 에서 30% 2M NH3,메탄올/ 70% 디클로로메탄)하여 베이지 고체인 127 (51 mg, 32.9% 수득)을 얻었다; 1H NMR (DMSO) δ: 10.76 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31-7.28 (2 x m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H)5 6.70 (d5 1H)5 6.61 (s, 1H)5 3.47-3.27 (m, 2H)5 3.09-2.95 (2 x m, 4H)5 2.85-2.79 (m, 1H)5 1.97-1.81 (2 x m, 2H)5 1.78-1.58 (2 x m, 2H)5 1.44-1.33 (m, 1H); MS (ESI+): 335 (M+l, 20%), 168 (M++ doubly charged, 100%). ESI-HRMS로 계산한 계산값 C20H23N4O (MH+): 335.1866, 관찰값: 335.1882.
실시예 36. N-(3-(3-플루오로-l-메틸-l,2.3.6-테트라하이드로피리딘-4-일)-lH- 인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(134);
Figure 112007081398000-PCT00080
tert -부틸 4-( 트리메틸실릴옥시 )-5,6- 디하이드피리딘 -l(2H)- 카르복실레이트 (129): 무수 DMF (12 mL)내의 화합물 128 (6.0 g, 30.112 mmol)을 트리메틸실릴클로라이드(4.58 mL, 36.135 mmol), Et3N (10.07 mL, 72.271 mmol)로 실온에서 처리하고(주의:폼이 형성됨) 결과물인 용액을 80 ℃ 에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실오능로 냉각시키고 헥산 (100 mL)으로 묽혔다. 헥산층을 찬 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 헥산, 1:9)하여 주요하게 회수된 액체상의 화합물 129 (4.53 g, 55%)을 얻었다 (2.6 g). 1H NMR 는 문헌과 비교됨 (J. Med . Chem . 1999, 42, 2087-2104).
tert -부틸 3-플루오로-4-옥소 피퍼리딘 -l-카르복실레이트 (130): 건조 아세토니트릴(175 mL)내의 화합물 129 (4.5 g, 16.578 mmol)용액을 (셀렉트플루오로) Selectfluor™ (6.46 g, 18.236 mmol)로 실온에서 처리하고 결과물인 용애긍ㄹ 75분간 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 묽히고 포화된 소금물 (300 mL, 물: 포화된 소금물 1:1), 포화된 소금물 (100 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트내의 에틸 아세테이트 5% 메탄올)하여 시럽형태의 화합물 130 (3.18 g, 88%)을 얻었다. 1HNMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.46-2.64 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.72-4.77, 4.88-4.93 (2m, 1H). 1H NMR 문헌과 비교하였다(J. Med . Chem . 1999, 42, 2087-2104).
3-(3-플루오로-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-니트로- lH -인돌(131): 글라시알 아세트산 (10 mL)내의 5-니트로인돌(38) (1.0 g, 6.167 mmol)을 90 ℃ 에서 글라시알 AcOH (5 mL)내의 화합물 130 (1.33 g, 6.167 mmol), 글라시알 AcOH (5 mL)내의 1 M H3PO4 로 처리하고 결과물을 동일 온도에서 16 시간 교반시켰다. 반응무릉ㄹ 실온으로 냉각시키고 15% 찬 수성 암모니아 용액(100 mL)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물(25 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 1 :99 에서 5:95)하여 노란 고체인 화합물 131 (0.75 g, 47%)을 얻었다. mp 205-207 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.35 (brs, 1H), 2.86-3.06 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.35-3.58 (m, 2H), 5.28 (d, 1H, J= 49.5 Hz), 6.53-6.56 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H, J= 2.4, 9.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 11.94 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 262 (MH+, 100), 233 (50).
3-(3-플루오로-l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )-5-니트로- lH -인돌 (132): 무수 메탄올 (5 mL)내의 화합물 131 (0.2 g, 0.765 mmol)을 포름알데하이드(0.07 mL, 0.918 mmol, 물에서 37%), AcOH (0.1 mL, 1.913 mmol) 및 NaBH3CN (0.057 g, 0.918 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 결과물인 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1 N NaOH (25 mL)로 베이직하게 만들고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 ,메탄올: CH2Cl2, 1:99 에서 1:9)하여 노란 고체인 화합물 132 (0.2 g, 95%)를 얻었다, mp 94-96 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 5.45 (d, 1H, J= 48.9 Hz), 6.48-6.50 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.75 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.96 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 276 (MH+, 100).
3-(3-플루오로-l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )- lH -인돌-5-아민 (133): 무수 메탄올 (5 mL)내의 화합물 132 (0.175 g, 0.635 mmol)를 하이드라진 하이드레이트 (0.198 mL, 6.357 mmol)와 Ra-Ni (~ 0.05 g)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 예열된 기름 배쓰로 이동시키고 2분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 필터링하고 메탄올 (3 x 10 mL)로 닦았다. 혼합된 메탄올 층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 고체인 화합물 133 (0.07 g, 45%)을 얻었다, mp 176-178 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3H), 2.40-2.56 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.37 (d, 1H, J= 48.9 Hz), 6.22-6.26 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, J= 1.8, 8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 1.8 Hz)5 7.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.27 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 10.72 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 246 (MH+, 12), 203 (100).
N-(3-(3-플루오로-l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )- lH -인돌-5- yl)티오펜-2-카르복스이미드아미드(134): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 133 (0.062 g, 0.252 mmol)을 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.144 g, 0.505 mmol)로 실온에서 처리하고 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 sat. NaHCO3 용액(20 mL)으로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2,0:100 에서 1:9) 하여 고체인 화합물 134 (0.052 g, 58%)를 얻었다, mp 127-129 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.42-2.57 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 5.41 (d, 1H, J= 49.2 Hz), 6.30-6.40 (m, 3H)5 6.69 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz), 7.10 (t, 1H, J= 3.9 Hz)5 7.22 (s, 1H)5 7.34 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 2.7 Hz)5 11.05 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 355 (MH+, 10O)5 335 (21), 312 (33); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C19H20FN4S (MH4), 계산값: 355.1391; 관찰값: 355.1387.
실시예 37. N-(3-(3-플루오로-l-메틸 피퍼리딘 -4-일)-lH-인돌-5-일)티오펜- 2-카르복시이미드아미드(137):
Figure 112007081398000-PCT00081
3-(3-플루오로-l-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일 )-5-니트로- lH -인돌(132): 구체적인 실험법은 실시예 36 참조.
3-(3-플루오로-l-메틸피퍼리딘-4- 일 )-5-니트로- lH -인돌(135): TFA (5 mL)내의 화합물 132 (0.22 g, 0.799 mmol)용액을 트리에틸실란(0.22 mL, 1.438 mmol)으로 실온에서 처리하고 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 조심스럽게 sat. NaHCO3 용액(50 mL)이 있는 비커로 옮기고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 소금물 (10 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 2.5:97.5)하여 트랜스 입체 이성질체(거울상체의 혼합물) 화합물 135 (0.102 g, 46%)을 고체 형태로 얻었다, mp 105-107 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80-1.96 (m, 2H)52.02-2.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.78-2.81 (m, 1H)52.98-3.09 (m, 1H)5 3.16-3.21 (m, 1H)5 4.62 (dddd, 1H, J= 48.6, 4.8, 9.9, 9.9 Hz)5 7.50-7.54 (m, 2H)5 7.98 (dd, 1H, J= 2.1, 9.0 Hz), 8.54 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.71 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 278 (MH+, 100).
3-(3-플루오로-l-메틸 피퍼리딘 -4-일)- lH -인돌-5-아민 (136): 무수 메탄올 (3 mL)내의 화합물 135 (0.09 g, 0.324 mmol)를 하이드라진 하이드레이트 (0.1 mL, 3.245 mmol)와 Ra-Ni (~ 0.05 g)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 예열된 기름 배쓰에 설치하고 5분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드로 필터링하고 메탄올 (2 x 10 mL)로 닦았다. 혼합된 메탄올 층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , 메탄올: CH2Cl2, 5:95)하여 세미-고체인 화합물 136 (0.08 g, 화학양론적)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78-1.86 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 2H)5 3.11-3.17 (m, 1H), 4.41 (s, 2H)5 4.68 (dddd, 1H, J= 4.5, 9.9, 9.9, 48.7 Hz)5 6.45 (dd, 1H, J= 2.1, 8.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.93-7.04 (m, 2H)5 10.36 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 248 (MH+, 100).
N-(3-(3-플루오로-l-메틸피퍼리딘-4- 일 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(137): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 136 (0.07 g, 0.283 mmol)을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.16 g, 0.566 mmol)로 실온에서 처리하고 밤새 교반시켰다(16 h). 용매를 증발시키고 크루드를 sat. NaHCO3 용액(25 mL)으로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체인 화합물137 (0.09 g, 90%)을 얻었다, mp 115-117 ℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.79-2.09 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.74-2.90 (m, 2H), 3,13-3.17 (m, 1H)5 4.68 (dddd, 1H, J= 4.8, 9.6, 9.6, 48.5 Hz), 6.23 (brs, 2H)5 6.65 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J= 4.2 Hz)5 7.17 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 5.1 Hz)5 7.70 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 10.72 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 357 (MH+, 100), 179 (52); ESI-HRMS로 계산한 계산값 C19H22FN4S (MH+), 계산값: 357.1547, 관찰값: 357.1543.
실시예 38. N-(3-(l,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌라진-7- 일 )- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(142) :
Figure 112007081398000-PCT00082
헥사하이드로인돌리진-7(lH)-온(140): WO0000487A1, US 5,874,427, WO0017198A1에 따라서 제조.
3-(l,2,3,5,8,8a- 헥사하이드로인돌리진 -7-일)-5-니트로- lH -인돌 (141):
무수 메탄올 (5 mL)내의 화합물 38 (0.4 g, 2.466 mmol)을 KOH ( 1.12 g)로0 ℃에서 처리하고 실온에서 30분간 교반시켰다. 메탄올 (5 mL)내의 화합물 140 (0.44 g, 3.206 mmol)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 30시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 크루드를 물(20 mL)로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올로 재결정하여 화합물 V (0.2 g, 29%)를 고체 형태로 얻었다, mp 205- 207℃; 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.52 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J= 4.2, 16.5 Hz), 6.20 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.67 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H, J= 1.8, 9.0 Hz), 8.69 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 11.87 (s, 1H); ESI- MS (m/z, %) 284 (MH+, 100).
N-(3-(l,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌 리진 -7-일)- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(142): 무수 메탄올 (5 mL)내의 화합물 141 (0.12 g, 0.423 mmol)을 Ra-Ni (~ 0.05 g), 하이드라진 하이드레이트 (0.13 mL, 4.235 mmol)로 실온에서 처리하였다. 결과물인 혼합물을 예열된 기름 배쓰에서 2분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 배드로 필터링하고 메탄올 (2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 메탄올 층을 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 M NH3 , MeOH: CH2Cl2, 95:5)하여 3-(l,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진- 7-일)-lH-인돌-5-아민, (0.087 g, 81%)을 고체 형태로 얻었다, mp 208-210 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33-1.48 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.85 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J= 4.5, 15.7 Hz), 4.49 (s, 2H), 6.01 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 6.48 (dd, 1H, J= 1.8, 9.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 10.60 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 254 (MH+, 62), 185 (100). 무수 에탄올 (3 mL)내의 아민 (0.053 g, 0.209 mmol)용액을 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.12 g, 0.418 mmol)로 실온에서 처리하고 용액을 24시간 교반시켰다. 크루드를 sat. NaHCO3 용액(20 mL)으로 묽히고 생성물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (15 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 고체인 화합물 142 (0.06 g, 79%)를 얻었다, mp 122-124℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38-1.46 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.93-2.12 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J= 4.5, 16.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 6.22 (brs, 2H), 6.66 (d, 1H, J= 8.1 Hz)5 7.09 (dd, 1H, J= 3.9, 4.9 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 10.92 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 363 (MH+, 20), 294 (100), 182 (15); ESI- HRMS 계산값 C21H23N4S (MH+), 계산값: 363.1655; 관찰값: 363.1637.
실시예 39. (R)-N-(3-(2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸)- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카 르복스이미드아미 드(147) :
5-(2,5- 디메틸 - lH -피롤-1- 일 )- lH - 인돌 (92)의 제조: 구체적인 실험법은 실시예 26 참조.
Figure 112007081398000-PCT00083
(S)-벤질2-(2- 클로로 -2-옥소에틸)피롤리딘-l-카르복실레이트(143)의 제조: i) (S)-2-(l-(벤질옥시 카르보닐 )피롤리딘-2-일)아세트산의 형성: 마그네틱 스터링바가 있는 바이알에 벗어난-흰색 고체인 L-B-호모프롤린(Homoproline) 하이드로클로라이드 (250 mg, 1.51 mmol)를 넣었다. 반응 용기를 셉텀 및 캡으로 막고 얼음 배쓰에 위치시켰다. 2 N NaOH 용액(1.45 mL)을 첨가하고 염을 용해시켜 갈색 오일 용앨을 얻었다. 셉텀은 두 개의 시린지가 관통하고 하나는 벤질 클로로포름에이트 (280 μL, 1.96 mmol), 다른 하나는 1.1 mL 의 2 N 소듐 하이드록사이드 (2.20 mmol)를 포함한다. 세 번째 니들은 압력을 뺐다. 두 액체는 각각 조금씩 첨가되어 pH를 유지했다. 모든 제제가 다 첨가된 후 반응물을 2 시간 동안 얼음물 배쓰에서 교반시켰다. 반응물을 분별 깔대기로 이동시키고 에테르(5 mL)를 첨가했다. 에테르 층을 제거하고 수성층을 1 M 수성 HCl을 첨가하여 산화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 5mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 소듐 설페이트로 닦고 분리시키고 농축시켜 노란색 오일을 얻었다: 264 mg (66%) 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.22 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.05 - 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 4H)5 1.20 - 1.15 (t, J - 7.2Hz, 1H).
ii) 마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-(l-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (235 mg, 0.893 mmol)과 무수의 디클로로메탄 (5 mL)을 넣었다. 반응물을 무수의 DMF (2 방울 ~5 μL)로 처리했다. 아르곤의 유입을 멈추고 반응 용기에 풍선을 설치했다. 옥시릴 클로라이드(0.12 mL, 1.38 mmol)를 두 번으로 나눠 첨가하여 거품을 발생시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 교반시키고 감압하에 농축시키고 고 진공에서 밤새 건조시켰다.
(S)-벤질 2-(2-(5-(2,5- 디메틸 - lH - 피롤 -l- 일 )- lH -인돌-3- 일)-2- 옥소에틸 )피롤리딘-l-카르복실레이트 (144)의 제조: 화합물 94, 실시예 26의 화합물 94의 합성과 유사한 방법으로, 화합물 144가 노란 고체로 분리되었다(240 mg, 59%). 1HNMR (CDCl3) δ: 8.72 and 8.44 (2s, 1H), 8.26 and 8.11 (2m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 7H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.11 - 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz)5 5.89 (bs, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 5H), MS-ESI m/z (%): 456 (M+, 100).
(R)-5-(2,5- 디메틸 - lH -피롤-l- 일) -3- (2 -(1-메틸피롤리딘- 2-일)ㅇ틸)- lH -인돌 (145)의 제조: 마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 무수의 THF (5 mL)내의 144 (210 mg, 0.461 mmol)용액을 넣고 리튬 알루미늄 하이드라이드 (79 mg, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 컨덴서를 설치하고 기름 배쓰에 위치시켰다. 반응물을 75°C로 가열하고 아르곤 기체하에 4.5 시간 환류시켰다. 반응물이 TLC (10% 2M NH3 in MeOH5 90% CH2Cl2)에 의해 완결되고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(0.2 mL), 3N 소듐 하이드록사이드 (0.3 mL) 및 물 (0.6 mL)로 퀀칭했다. 반응물을 셀라이트로 필터링하고 에틸 아세테이트 (10 mL)에 분배했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시킨후 분리하여 갈색 오일을 얻었다. 생산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 to 5% 2MNH3 in MeOH5 95% CH2Cl2)하여 노란색 오일을 얻었다, 화합물 145. 수득률: 105 mg (71%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (bs, 1H), 7.44 - 7.43 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.41 - 7.38 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz)5 7.03 - 7.00 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz)5 5.91 (bs5 2H)5 3.49 (s, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H)5 2.86 - 2.65 (m, 3H)52.34 (s, 4H)5 2.03 (bs, 6H), 1.90 - 1.52 (m, 4H). MS-ESI (m/z, %) 322 (M+, 100)
(R)-3-(2-(l- 메틸피롤리딘 -2- 일)에틸) - lH -인돌-5-아민 (146)의 제조: 마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 무수의 2-프로판올 (6 mL)145 (94 g, 0.292 mmol)및 물 (2 mL)을 넣고 하이드록시아민 하이드로클로라이드 (406 mg, 5.84 mmol)를 한번에 첨가하였다. 트리에틸라민 (407 uL, 2.92 mmol)을 시린지로 넣고 플라스크에 컨덴서를 설치했다. 반응 용기를 기름 배쓰에 이동시키고 환류시켰다. 반응물을 아르곤 기체하에서 6시간 동안 환류시켰다. TLC (10% 2M NH3 in MeOH, 90% CH2Cl2)로 반응이 완결되었음을 확인한 후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 소듐 하이드록사이드 펠렛(120 mg, 3.0 mmol)을 천천히 첨가시켰다. 반응물을 밤새 격렬하게 교반시켰다. 반응물을 셀라이트로 필터링하고 셀라이트를, 2-프로판올 (40 mL)로 닦고 필터물을 실리카 겔 위에 흡수시켰다. 생성물을 15mm직경 및 30mm 높이의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5-10% 2M NH3 in MeOH, 90% CH2Cl2)하여 주황색 오일을 얻었다. 생성물을 소금물 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)에 분배하였다. 유기물을 무수의 소듐 설페이트로 건조시키고 분리했다. 농축시켜 주황색 오일인 화합물 146을 얻었다. 수득률: 48 mg 의 주황색 오일 (68%) 1H NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.40 (m, 4H).
(R)-N-(3-(2-(l-메틸피롤리딘-2- 일)에틸) - lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (147):
아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 146 (40 mg, 0.164 mmol) 및 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (94 mg, 0.329 mmol)를 넣고 이어서 무수 에탄올 (3 mL)을 넣었다. 마그네틱 스터링바를 사용하여 반응물을 60시간 실온에서 교반시켰다. TLC (10% 2 M 메탄올/90% 디클로로메탄내의 암모니아) 로 출발물질이 모두 반응했음을 확인했다. 반응물을 에테르(50 mL)로 처리했다. 결과물인 노란색 침전물을 진공으로 필터링하여 노란색 침전물을 얻고 에테르로 닦았다. 침전물을 메탄올을 사용하여 필터링했다. 잔여물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5-10% 2M 메탄올/95-90% 디클로로메탄내의 암모니아)하여노란색 오일을 얻었다. 생성물을 무수의 메탄올 (3 mL)에 용해시키고 에테르 (5 mL)내의 1M수소화 클로라이드로 처리했다. 30분 후 침전물을 진공으로 필터링했다. 침전물을 에테르로 닦고 메탄올로 닦았다. 침전물을 농축시키고 고진공하에 건조시켰다. 수득률: 21 mg의 노란색 고체, 화합물 147 (30%) 녹는점 212 ℃.1 1H NMR (MeOD-d3) δ 8.09 (br s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, 1, J = 8.7 Hz), 3.67 (br m, 1H), 3.19 (br m, 1H), 3.1-2.8 (br m, 2H)5 2.91 (s, 3H), 2.46 (br m, 2H), 2.2-1.8 (br m, 5H). MS (TOF+): C20H25N4S의 계산값 353.1794 (MH4), 관찰값 353.1782.
실시예 40. N-[l-(3- 모폴린 -4- 일 - 프로필 )- lH -인돌-6-일]- 티오펜-2-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (151)
Figure 112007081398000-PCT00084
l-(3- 클로로프로필 )-6-니트로- lH -인돌(148): 소듐 하이드라이드 (1.96 g, 49.337 mmol, 60% 미네랄오일 내의 )를 DMF (60 mL)로 처리하고 이어서, DMF (20 mL)내의 6-니트로인돌(6) (2.0 g, 12.334 mmol)로 5분간 0 ℃에서 처리하였다. 15분간 교반시킨 후 용액을 l-클로로-3- 아이오도프로판(3.9 mL, 37.002 mmol)으로 처리하고 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 소금물 (80 mL), 물 (80 mL)로 퀀칭하고 0 ℃로 냉각시켰다. 고체를 필터링하고 물 (50-75 mL)로 닦고 건조시켜 크루드한 생성물을 얻었다. 크루드한 생성물을 뜨거운 톨루엔 (10 mL) / 헥산 (5 mL)으로 재결정하여 고체인 화합물 148 (2.637 g, 90%)을 얻었다, mp 85-87 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.28-2.36 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J- 5.7 Hz), 4.45 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J= 1.8, 7.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J= 0.9 Hz).
l-(3- 모폴린 -4- 일 - 프로필 )-6-니트로- lH -인돌 (149): 무수 CH3CN (40 mL)내의 화합물 148 (2.35 g, 9.845 mmol)을 K2CO3 (13.6 g, 98.458 mmol), KI (16.3 g, 98.458 mmol)및 모폴린 (8.58 mL, 98.458 mmol)으로 실온에서 처리했다. 결과물인 혼합물을 밤새 환류시켰다(15 h). 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 묽히고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 혼합된 에틸 아세테이트츠을 물 (25 mL), 소금물 (20 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에 건조시키고 크루드한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAC: 2M NH3 in 메탄올/CH2Cl2, 1:1)하여 시럽 형태의 화합물 149 (2.85 g, 화학양론적)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.97-2.06 (m, 2H), 2.23 (t, 2H5 J= 6.3 Hz), 2.38 (brs, 4H), 3.75 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 4.33 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 3.0 Hz)5 7.64 (d, 1H, J= 8.7 Hz)5 8.00 (dd, 1H, J= 1.8, 8.7 Hz)5 8.42 (brs, 1H).
N-[l-(3-모폴린-4- 일 - 프로필 )- lH -인돌-6- 일 ]-티오펜-2-카르복스아미딘 (150): 무수 에탄올(20 mL)내의 화합물 149 (2.0 g, 6.912 mmol)용액을 Pd-C (0.25 g)로 처리하고, 수소 기체를 퍼징하고 수소 atm. (풍선 압력)하에 밤새 교반시켰다(15 h). 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하고 절대 에탄올(2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (3.94 g, 13.824 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 실온으로 밤새 교반시켰다(16 h). 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(250 mL)로 침전시켰다. 용액을 sat. NaHCO3 용액:CH2Cl2 (100 mL, 1:1)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (25 mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 폼 형태의 화합물 150 (2.348 g, 92%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.83-1.91 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 2.30 (brs, 4H), 3.56 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 6.34-6.35 (m, 3H), 6.58 (dd, 1H, J= 1.2, 8.2 Hz), 6.95 (brs, 1H), 7.09 (dd, 1H, J= 3.9, 5.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J= 0.9, 3.6 Hz).
N-[l-(3- 모폴린 -4- 일 - 프로필 )- lH -인돌-6- 일 ]- 티오펜-2-카르복스아미딘 (151)의 하이드로클로라이드염: 메탄올 (5 mL)내의 화합물 150 (0.65 g, 1.763 mmol)을 에테르 내의 1 N HCl(5.3 mL, 5.291 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 30분간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 151 (0.66 g, 85%)을 얻었다, mp 100-105 ℃. ESI-MS m/z (%): 369 (M+, 100).
실시예 41. Preparation of N-(l-(3-(디에틸아 미노 )프로필)- lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (153)
Figure 112007081398000-PCT00085
l-(3- 클로로프로필 )-6-니트로- lH -인돌 (148)의 제조: 실시예 40에 반응 절차 기술. (수득률: 796.6 mg, 100% 이상)
N,N- diethyl -3-(6-니트로- lH -인돌-l- 일 ) 프로판 -l-아미(152)의 제조: 디에틸라민을 친핵체로 사용하여 실시예 40에 기술된 방법으로 수행하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2.5 - 5% 2M 메탄올 내의 암모니아, 97.5 - 95% 디클로로메탄)하였다. 수득률: 145.1 mg 의 어두운 노란색 오일 화합물 152 (83.9%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (d, J = 3Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.43 - 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (5중, J = 6.6 Hz, 2H), 1.03 - 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
유리 염기의 형성을 이용한 암버리트( Amberlite)이온 교환 수지의 제조 : 100 mL의 뷰흐너(buchner) 깔대기에 물 (50 mL)에 녹은 암버리트 Amberlite IRA-900 이온교환수지 (15.25 g, 대략 15 mmol)을 넣었다. 깔대기를 진공 하에서 고체를 팩킹하도록 설치하였다. 고체를 물 (50 mL)로 닦고 용매를 진공 필터링하여 제거하였다. 10% 소듐 하이드록사이드 (12.5 g, in 100 mL)용액을 준비하고 수지 25 mL 에 첨가하였다. 각각의 부분을 첨가한 후 수지를 유리 교반 막대로 30초간 교반시키고 진공을 걸었다. 4 염기로 닦은 후 수지를 pH종이로 pH 가 중성이 되도록 50mL 부분의 물로 닦았다(약 400 mL 물). 수지를 진공하에 2분 동안 건조시켰다. 변성 에탄올(2x50 mL)과 무수 에탄올 (3 x 50 ML)을 사용하여 교반시키면서 수지를 닦았다. 최종 산물을 15분간 고진공으로 건조시켜다. 수득률: 12.95 g 의 노란색 비드.
N-(l-(3-(디에틸 아미노 )프로필)- lH -인돌-6- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (153)의 제조: 실시예 40, 화합물 150에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전에 의해 HI 염을 분리하고 염을 에탄올에 용해시켰다. 암버리트 수지(3.00 g)를 용매에 첨가하고 혼합물을 30분간 실온에서 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 묽히고 필터링하였다. 필터물을 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 2M 메탄올 내의 암모니아, 95% 디클로로메탄)하였다. 결과물의 노란색 오일은 1H-NMR에 의하여 원하는 수득물인, 화합물 152였다. 오일을 무수의 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 아르곤 퍼징된 반응 바이알로 이동시켰다. 용액을 에테르(3 mL)내의 1M하이드로클로닉산로 처리하고 염에서 즉시 오일을 제거하였다 반응물을 10분간 교반시키고 필터링했다. 바이알 및 필터물을 에틸 아세테이트로 닦고 필터물을 버렸다. 바이알에 남은 노란색-갈색 오일을 메탄올에 용해시키고 용액을 필터를 통해 부었다. 필터를 메탄올과 모든 유기물로 닦고 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 고 진공하에 건조시켜 노란색 오일을 얻었다. 화합물 153. 수득률: 80.1 mg 의 노란색 오일. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74 - 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.60 (d, J = 4.5, 1H), 7.47 -7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, NH), 7.22 - 7.21 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.11-7.08 (t, J=4.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 - 6.57 (dd, J - 1.2, 8.4 Hz, IBO, 6.34 - 6.33 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.16 - 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H)5 2.46 (s, 4H), 2.36 - 2.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93-1.83 (5중, J = 6.7 Hz, 2H)5 1.67 (s, 4H)MW 353.
실시예 42. N-(l-(3-(피롤리딘-1- 일 )프로필)- lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복시이미드아미드 디하이드로클로라이드 (155)
l-(3- 클로로프로필 )-6-니트로- lH -인돌(148)의 준비: 실시예 40에 합성절차 기술. (수득률: 796.6 mg, 100%이상)
Figure 112007081398000-PCT00086
l-(3- 클로로프로필 )-6-니트로- lH -인돌(154)의 제조: 피롤리딘을 친핵체로 사용하여 실시예 40에 기술된 바와 같이 반응이 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2.5 - 5% 2M 메탄올 내의 암모니아, 97.5 - 95% 디클로로메탄)하였다. 수득률: 148.1 mg 의 어두운 노란색 오일 화합물 154 (86.3%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (d5 J = 8.7 Hz, 1H)5 7.43 - 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H)5 6.60 - 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H)5 4.36 - 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H)5 2.49 (bs, 4H), 2.41 - 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (5중, J = 6.7 Hz, 2H)5 1.85 - 1.81 (m, 4H)
N-(l-(3-(피롤리딘-1- 일 ) 프로필 )- lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (155)의 제조: 실시예 40, 화합물 150에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전시켜서 HI염을 분리하고(193.5 mg), 염을 에탄올에 용해시켰다. 암버라이트 수지(3.00 g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 묽히고 필터링했다. 필터물을 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5 - 10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 95 - 90% 디클로로메탄) 하였다. 결과물인 노란색 오일은 1H-NMR분석 결과 원하는 생성물, 화합물 154 이었다. 오일을 무수의 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 아르곤 퍼징된 반응 바이알로 이동시켰다. 용액을 에테르(3 mL)내의 1M하이드로클로닉산로 처리하고 염에서 즉시 오일을 제거하였다 반응물을 10분간 교반시키고 필터링했다. 바이알 및 필터물을 에틸 아세테이트로 닦고 필터물을 버렸다. 바이알에 남은 노란색-갈색 오일을 메탄올에 용해시키고 용액을 필터를 통해 부었다. 필터를 메탄올과 모든 유기물로 닦고 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 고 진공하에 건조시켜 노란색 오일을 얻었다. 화합물 155. 수득률: 116 mg 의 노란색 고체. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73 - 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.59 (d, J = 4.5, 1H), 7.46 -7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.11-7.08 (t, J=4.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 - 6.57 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.33 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.16 - 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.36 - 2.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93-1.83 (5중, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H). MW 353.
실시예 43. N-(l-(3-( 디메틸아미노 ) 프로필 )- lH -인돌-6-일)티오펜- 2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (157)의 제조
Figure 112007081398000-PCT00087
l-(3- 클로로프로필 )-6-니트로- lH -인돌 (148)의 제조: 제조방법은 실시예 40 에 기술됨. (수득률: 796.6 mg, 100% 이상)
N,N- 디메틸 -3-(6-니트로- lH -인돌-l-일) 프로판 -l- 아민 (156): 친핵체로서 디메틸아민을 사용하여 실시예 40에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2.5 - 5% 2M 메탄올 내의 암모니아, 97.5 - 95% 디클로로메탄) 하였다. 수득률: 121.4의 어두운 노란색 오일 화합물 156(88.3%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 - 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.60 - 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (5중, J = 6.7 Hz, 2H).
N-(l-(3-( 디메틸아미노 ) 프로필 )- lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (157): 실시예 40, 화합물 150 에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전시켜서 HI염을 분리하고(186.6 mg), 염을 에탄올에 용해시켰다. 암버라이트 수지(3.00 g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 묽히고 필터링했다. 필터물을 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5 - 10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 95 - 90% 디클로로메탄) 하였다. 하이드로클로라이드염이 실시예 40에 기술된 방법을 이용하여 제조되었다, 화합물 151. 수득률: 61.7 mg의 노란-주황색 화합물 157. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74 - 7.73 (d, J - 3.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.46 -7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.11-7.09 (t, J=4.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 - 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.34 (d, J = 3 Hz, 3H), 4.14 - 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.89-1.80 (5중, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H). ESI-MS m/z (%): 327 (M+, 100).
실시예 44. N-(l-(3-(메틸아미노) 프로필 )- lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (159)의 제조
Figure 112007081398000-PCT00088
l-(3-클로로프로필)-6-니트로- lH -인돌(148)의 제조: 제조방법은 실시예 40 에 기술됨. (수득률: 796.6 mg, 100% 이상)
N- 메틸 -3-(6-니트로- lH -인돌-1- 일 )프로판-l-아민 (158)의 제조: 친핵체로서 메틸아민을 사용아혀 실시예 40에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2.5 - 5% 2M 메탄올 내의 암모니아, 97.5 - 95% 디클로로메탄) 하였다. 수득률: 91.7 mg의 어두운 노란색 오일 화합물 158 (94.1%). 1H-NMR (CDCl3)
Figure 112007081398000-PCT00089
8.40 - 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (dd, J - 2.1, 9 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.60 - 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H)5 4.36 - 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H)5 2.59 - 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (5중, J = 6.7 Hz, 2H)
N -(l-(3-(메틸아미노) 프로필 )- lH -인돌-6- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드 디하이드로클로라이드 (159)의 제조: 실시예 40, 화합물 150에 기술된 바와 같이 반응을 수행하였다. 침전시켜서 HI염을 분리하고(121.9 mg), 염을 에탄올에 용해시켰다. 암버라이트 수지(3.00 g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 35분간 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 묽히고 필터링했다. 필터물을 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5 - 10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 95 - 90% 디클로로메탄) 하였다. 하이드로클로라이드염이 실시예 40의 화합물 151에 기술된 방법을 이용하여 제조되었다. 수득률: 87.2mg의 노란-주황색 화합물 159. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74 - 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H)5 7.61 - 7.59 (d, J = 4.5, 1H), 7.46 -7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.11-7.09 (t, J=4.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1HO), 6.60 - 6.57 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.33 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.17 - 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)5 1.87-1.83 (5중, J = 6.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z (%): 327 (M+, 100).
실시예 45. N-(2-벤질-l-(2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸)- lH -인돌-6- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드(164)의 제조
Figure 112007081398000-PCT00090
화합물 160의 제조: 6-니트로인돌(6) (1.0 g, 6.167 mmol)를 organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p 104 에 의하여 제조하고 크루드한 생성물을 끓는 헥산으로 슬러링하고, 필터링후 건조시켜 화합물 160을 수득하였다. 1H- NMR (CDCl3) δ 8.29 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H, J=1.9, 8.8), 7.68 (d, 1H, J=8.5), 7.41 (d, 1H, J=3.1), 7.31 (m, 3H), 7.13, (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J=3.0), 5.40 (s, 2H). MS (BSl+): 253 (M+l, 100%).
화합물 161의 제조: l-벤질-6-니트로-lH-인돌(화합물 160, 0.5 g, 1.982 mmol) 용액을 Synthetic Communications 27(12), 2033-2039 (1997)에 따라 폴리포스포릭산(Polyphosphoric Acid)으로 처리했다. 크루드한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:8 에틸 아세테이트: 헥산)하여 화합물 161 (115 mg, 23.0%)을 수득하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.25-8.10 (2 x m, 2H), 7.99 (dd, 1H, J=2.1, 8.9), 7.56 (d, 1H, J=8.7), 7.45-7.12 (m, 5H), 6.44 (d, 1H, J=I.6), 4.19 (s, 2H). MS (ESI+): 253 (M+l, 100%).
화합물 162의 제조: 2-벤질-6-니트로-lH-인돌(화합물 161, 110 mg, 0.436 mmol), 2-(2-클로로에틸)-l-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (88.3 mg, 0.479 mmol), 및 분말 포타슘 카보네이트(180.8 mg, 1.308 mmol)를 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. DMF (5 mL, 알드리치 슈어 실™) 를 첨가하고 혼합물을 오일 배쓰에서 65 ℃ 로 20시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL)로 묽혔다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물이 혼합되고 소금물 (2 x 10 mL)로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 샘플을 필터링하고 농축시키고 결과물인 크루드한 생성물을 건조 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10-15 mL 의 용매시스템, 2.5% 2MNH3 , 메탄올/ 95% 디클로로메탄)하여 노란색 잔여물 162를 얻었다(47 mg, 29.7% 수득); 1H- NMR (CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 1.9, 8.8), 7.55 (d, 1H, J - 8.7), 7.37-7.17 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.19 (d, 2H, J = 3.4), 4.12 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 3H); MS (ESI+): 274.5 (M+l, 100%).
화합물 164의 제조: 2-벤질-l-(2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-6- 니트로-lH-인돌(화합물 162, 40 mg, 0.110 mmol)을 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수의 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 활성 탄소상의 팔라듐, 10wt% (11.7 mg, 0.011 mmol)을 재빨리 첨가하고 플라스크 내의 대기를 진공 펌프에 의하여 수소로 대체했다. 플라스크에서 대기를 수소로 두 번 이상 대체하고 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 교반시켰다. 3시간 후, (5% 2M NH3 in 메탄올/ 95% 디클로로메탄) 용매 시스템의 얇은막 크로마토그래피에 의하여 분리하지 않고 사용할 수 있는 화합물 163, 2-벤질-l- (2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-lH-인돌-6-아민으로 전환되었음을 확인하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 필터링하여 용해되지 않은것을 제거하고 패드를 무수 에탄올 (5 mL)로 닦고 아민 163의 에탄올릭 용액을 마그네틱 스터링바를 넣은 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다.
티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (40.8 mg, 0.143 mmol)를 플라스크에 첨가하고 반응물을 대기 온도의 아르곤 기체하에서 48시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.3 eq)를 첨가하고 18시간 더 계속하여 교반시켰다. 남은 부분의 티오펜-2- 카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (0.3 eq)를 첨가하고 추가적인 18시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2.5% 2M NH3 ,메탄올/ 97.5% 디클로로메탄 에서 5% 2M NH3 , 메탄올/ 95% 디클로로메탄)하여 노란색 오일을 얻었다, 화합물 164 (38 mg, 78.0% 수득); 1H- NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J=3.2), 7.59 (d, 1H, J=4.7), 7.38 (d, 1H, J=8.1), 7.35- 7.20 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=7.4), 6.36 (br s, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J=7.9), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06- 1.94 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H); MS (ESI+): 443 (M+l, 70%), 219 (100%).
실시예 46. N-(l-(4-( lH - 이미다졸 -l- 일-부틸) - lH -인돌-6-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드(168)
Figure 112007081398000-PCT00091
화합물 165의 제조: 아르곤 퍼징된 스터링바가 있는 아르곤 기체하의 100 mL 의 플라스크에 소듐 하이드라이드 (0.987 g, 24.68 mmol)를 넣고 무수의 DMF (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각시켰다. DMF (10 mL)내의 6-니트로인돌(6) (1.00 g, 6.17 mmol)을 천천히 NaH 혼합물에 넣고 반응이 완결된 후 얼음 배쓰를 제거하고 반응물을 실온에서 ~5분간 교반시켰다. 두 번째의 아르곤 퍼징된 플라스크에 스터링 바를 넣고 l-클로로-4-아이오도-부탄 (2.26 mL. 18.51 mmol)과 DMF (10 mL)를 넣었다. 인돌 용액을 캐뉼러로 클로로부탄 용액에 10분 동안 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 20분 후 반응물을 얼음 배쓰에 설치하고 소금물 (10 mL)로 퀀칭했다. 반응물을 에틸 아세테이트과 물로 닦고 분별 깔대기로 이동시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 더 EtOAc로 추출했다. 혼합된 유기물을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 크루드한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/80% 헥산)하여 화합물 165 (1.52 g, 97.6% 수득)를 얻었다;1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1H, J= 1.8), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 3.0), 7.75-7.72 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 3.0), 4.39 (t, 2H5 J = 7.O)5 3.66 (t, 2H, J = 6.6), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H); MS (ESI+): 253 (M+l, 100%).
화합물 166의 제조: 건조된 아르곤 퍼징된 50 mL 플라스크에 스터링 바를 넣고 컨덴서를 설치하고 lH-이미다졸 (0.673 g, 9.893 mmol), 포타슘 아이오다이드 (1.642 g, 9.893 mmol)및 포타슘 카보네이트(1.367 g, 9.893 mmol)를 고체로서 넣었다. 아세토니트릴 (5 mL)내의 l-(4-클로로부틸)-6-니트로-lH-인돌(화합물 165, 0.25Og, 0.989 mmol)용액을 플라스크에 넣고 다시 교반시켰다. 혼합물을 5O℃로 16시간 동안 가열하고 4시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (10 mL)으로 묽히고 셀라이트 패드를 통해 필터링했다. 패드를 디클로로메탄으로 더 닦고 용액을 농축시켜 크루드한 노란색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 2M NH3 ,메탄올/ 95% 디클로로메탄)하여 노란색 잔여물을 얻었다, 화합물 166 (182 mg, 64.7% 수득); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1H, J= 1.5), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 3.O)5 7.74-7.72 (m, 1H)5 7.59 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)5 6.66 (d, 1H, J = 3.0), 4.35 (t, 2H5 J = 6.4), 3.97 (t, 2H5 J = 6.4), 1.76-1.61 (m, 4H); MS (ESI+): 307 (M + Na5 100%).
화합물 168의 제조: l-(4-(lH-이미다졸-1-일)부틸)-6-니트로-lH-인돌(화합물 166, 145 mg, 0.510 mmol)을 건조 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수 에탄올 (7 mL) 에 용해시켰다. 활성 탄소상의 팔라듐, 10 wt% (49.2 mg, 0.0463 mmol)를 재빨리 첨가하고 플라스크 내의 대기를 진공 펌프를 사용하여 수소로 치환했다. 대기를 플라스크에서 대기를 수소로 2회 이상 더 치환하고 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 교반시켰다. 3시간 후 (20% 2M NH3 , 메탄올/ 80% 디클로로메탄)용매 시스템의 얇은막 크로마토그래피로 출발 물질 167, 1-(4-(1H- 이미다졸-1-일)부틸)-lH-인돌-6-아민이 완전히 소비되고 혼합물 2의 새로운 생성물이 생성되었음을 확인하였다; 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하여 용해되지 않은것을 제거하고 패드를 무수의 에탄올 (7 mL)로 닦고 아민 167의 에탄올릭 용액을 마그네틱 스터링 바가 있는 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (189.1 mg, 0.663 mmol)를 플라스크에 넣고 반응물을 대기중의 아르곤 기체하에서 20시간 교반시켰다. 용액을 디에틸 에테르 (100 ml)로 묽히고 결과물인 고체는 필터링으로 분리되지 않았다. 결과 생성물을 메탄올로 닦고 용매를 증발시켜 크루드한 잔여물을 얻었다. 잔여물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 분배하고 3MNaOH 용액을 첨가하여 pH 9를 만들었다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 2M NH3 , 메탄올/ 97.5% 디클로로메탄)하여 노란색 고체인 화합물 168 (101 mg, 54.5% 수득)을 얻었다; 1H- NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (d, 1H, J= 3.0), 7.60 (d, 1H, J = 5.2), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.3), 7.21 (d, 1H, J = 3.0), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=8.0), 6.42-6.30 (br, 2 x m, 3H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 4H); MS (ESI+): 364 (M+l, 100%).
실시예 47. N-(l-(4-(디메틸아미노)부틸)- lH -인돌-6-일)티오펜-2- 카르복스이미드아미드 (171)
Figure 112007081398000-PCT00092
화합물 165의 제조: l-(4-클로로부틸)-6-니트로-lH-인돌: 구체적인 실험법 및 스펙트럼 데이터는 실시예 46참조.
화합물 169의 제조: 건조된 아르곤 퍼징된 5OmL 플라스크에 스터링 바 및 컨덴서를 설치하고 flask fitted with stir bar and condenser, 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.806 g, 9.893 mmol), 포타슘 아이도다이드 (1.642 g, 9.893 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.367 g, 9.893 mmol)를 고체로 넣었다. 아세토니트릴 (5 mL)내의 l-(4-클로로부틸)-6-니트로-lH-인돌(화합물 165, 0.25Og, 0.989 mmol)을 플라스크에 넣고 다시 교반시켰다. 혼합물을 50℃ 에서 16시간 교반시켰다. 반응물을 3-4 mL 의 무수의 아세토니트릴로 묽히고 8시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 실온에서 주말동안 교반시켰다. 총 88시간이 지난 후 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 묽히고 셀라이트 패드로 필터링했다. 패드를 디클로로메탄으로 더 닦고 용액을 농축시켜 크루드한 노란색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 2M NH3 , 메탄올/ 95% 디클로로메탄 에서 10% 2M NH3 i,메탄올/ 90% 디클로로메탄 )하여 생성물 2를 얻었다, 주 생성물은 노란색 오일, 화합물 169 (100 mg, 38.8% 수득); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1H, J= 1.5), 7.93-7.88 (m, 1H)5 7.83 (d, 1H, J = 3.0), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 3.0), 4.34 (t, 2H, J = 7.1), 2.18 (t, 2H5 J = 7.0), 2.06 (s, 6H), 1.78 (5중, 2H, J =7.5), 1.36 (5중, 2H, J = 7.5); MS (ESI+): 262 (M+l, 100%).
화합물 171의 제조: N,N-디메틸-4-(6-니트로- 1 H-인돌- 1 -일)부탄- 1 - 아민 (화합물 169, 88 mg, 0.337 mmol)을 건조 아르곤 퍼징된 플라스크에서 무수 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 활성 탄소상의 팔라듐, 10 wt% (35.8 mg, 0.033 mmol)를 재빨리 첨가하고 플라스크 내의 대기를 진공 펌프를 사용하여 수소로 치환했다. 대기를 플라스크에서 대기를 수소로 2회 이상 더 치환하고 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 교반시켰다. 3시간 후 (20% 2M NH3 , 메탄올/ 90% 디클로로메탄)용매 시스템의 얇은막 크로마토그래피로 출발 물질 170, l-(4-(디메틸아미노)부틸)- lH-인돌-6-아민이 완전히 소비되었음을 확인하였다; 혼합물을 셀라이트 패드로 필터링하여 용해되지 않은것을 제거하고 패드를 무수의 에탄올 (5 mL)로 닦고 아민 170의 에탄올릭 용액을 마그네틱 스터링 바가 있는 작은, 아르곤 퍼징된 플라스크에 넣었다. 티오펜-2-카르복스이미도티오익산 메틸 에스터 하이드로아이오다이드 (124.9 mg, 0.438mmol)를 플라스크에 넣고 반응물을 대기중의 아르곤 기체하에서 20시간 교반시켰다. 용액을 디에틸 에테르 (100 ml)로 묽히고 결과물인 고체는 필터링으로 분리되지 않았다. 결과 생성물을 메탄올로 닦고 용매를 증발시켜 크루드한 잔여물을 얻었다. 잔여물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 분배하고 3MNaOH 용액을 첨가하여 pH 9를 만들었다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 2M NH3 , 메탄올/ 97.5% 디클로로메탄)하여 노란색 고체인 화합물 171 (102 mg, 89.0% 수득)을 얻었다; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, 1H, J= 3.4), 7.60 (d, 1H, J = 5.1), 7.45 (d, 1H, J = 8.2), 7.22 (d, 1H, J = 3.0), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.2), 6.39-6.28 (br, 2 x m, 3H), 4.10 (t, 2H, J = 6.9), 2.16 (t, 2H, J = 7.0), 2.05 (s, 6H), 1.73 (5중, 2H, J =7.5), 1.37 (5중, 2H, J = 7.5); MS (ESl+): 341 (M+l, 100%).
실시예 48. N-[l-(3- 모폴린 -4- 일 - 프로필 )- lH -인돌-6-일]-1- 티오펜-3-카르복스아미딘 디하이드로클로라이드 (173)의 제조
Figure 112007081398000-PCT00093
l-(3-모폴린-4- 일 - 프로필 )-6-니트로- lH -인돌(149): 구체적인 실험법은 실시예 40 참조.
N-[l-(3-모폴린-4- 일 -프로필)- lH -인돌-6- 일 ]- 티오펜-3-카르복스아미딘의 디하이드로클로라이드염 (173): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 149 (0.25 g, 0.864 mmol)을 Pd-C (0.025 g)로 처리하고, 수소 기체로 퍼징하고 수소 atm. (풍선 압력)하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올 (2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 티오펜- 3-카르복스이미도티오익산 벤질 에스터 하이드로브로마이드 (0.54 g, 1.728 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다(16 h). 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 용액:CH2Cl2 (50 mL, 1:1)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 유리염기의 화합물 172을 얻었다. 폼, 1H- NMR (DMSO-d6) δ 1.83-1.92 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.30 (brs, 4H), 3.56 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 4.13 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.05 (brs, 2H), 6.34 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.93 (brs, 1H), 7.20 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J= 2.7, 4.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 8.12 (dd, 1H, J= 1.2, 3.0 Hz); ESI-MS (m/z, %): 369 (M+, 100). 메탄올(5 mL)내의 상기 유리 염기 용액을 에테르 내의 1 M HCl(2.6 mL, 2.592 mmol) 로 처리하고 30분간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 172 (0.287 g, 75%)을 얻었다, mp 105-108 ℃.
실시예 49. N-[l-( 3 -모폴린-4- 일 -프로필)- lH -인돌-6-일]- 퓨란 -2-카르복스아미딘 디하이드로클로라이드 (175)
Figure 112007081398000-PCT00094
l-(3-모폴린-4- 일 - 프로필 )-6-니트로- lH -인돌(149): 구체적인 실험법은 실시예 40 참조.
N-[l-(3-모폴린-4-일-프로필)-lH-인돌-6-일]-퓨란- 2-카르복스아미딘의 디하이드로클로라이드염(175): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 149 (0.25 g, 0.864 mmol)를 Pd-C (0.025 g)로 처리하고, 수소 기체로 퍼징하고 수소 atm. (풍선 압력)하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올 (2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 벤질 퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드(0.51 g, 1.728 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다(16 h). 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 용액:CH2Cl2 (50 mL, 1:1)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 유리염기의 화합물 174를 얻었다. 폼; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.83-1.92 (m, 2H), 2.19 (t, 2H5 J= 6.9 Hz), 2.30 (brs, 4H), 3.56 (t, 4H, J= 4.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.00-6.20 (m, 2H)5 6.33 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.98 (brs, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.78 (brs, 1H); ESI-MS (m/z, %): 353 (M+, 100). 메탄올(5 mL)내의 상기 유리 염기 용액을 에테르 내의 1 M HCl(2.6 mL, 2.592 mmol) 로 처리하고 30분간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 175 (0.262 g, 71%)를 얻었다, mp 87-90 ℃.
실시예 50. N-[1-(3-모폴린-4- 일 - 프로필 )- lH -인돌-6-일]- 퓨란-3-카르복스아미딘 디하이드로클로라이드 (177)
Figure 112007081398000-PCT00095
l-(3-모폴린-4- 일 - 프로필 )-6-니트로- lH -인돌 (149): 구체적인 실험법은 실시예 40 참조.
N-[l-(3-모폴린-4- 일 - propyI )- lH -인돌-6- 일 ]-퓨란- 3-카르복스아미딘의 디하이드로클로라이드염 (177): 무수 에탄올 (5 mL)내의 화합물 149 (0.25 g, 0.864 mmol)을 Pd-C (0.025 g)로 처리하고, 수소 기체로 퍼징하고 수소 atm. (풍선 압력)하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 필터링하고 무수 에탄올 (2 x 20 mL)로 닦았다. 혼합된 에탄올 층을 벤질 퓨란-2-카르비미도티오에이트 하이드로브로마이드(0.51 g, 1.728 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다(16 h). 용매를 증발시키고 생성물을 에테르(100 mL)로 침전시켰다. 고체를 sat. NaHCO3 용액:CH2Cl2 (50 mL, 1:1)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출했다. 혼합된 CH2Cl2 층을 소금물 (20mL)로 닦고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피(2 MNH3 ,메탄올: CH2Cl2, 5:95) 하여 유리염기의 화합물 176를 얻었다. 폼; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (m, 2H)5 2.19 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 2.30 (brs, 4H)5 3.56 (t, 4H, J= 4.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz)5 6.00-6.07 (m, 2H)5 6.34 (d5 1H, J= 3.0 Hz)5 6.56 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.90-6.92 (m, 2H)5 7.20 (d, 1H, J= 3.0 Hz)5 7.43 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.70 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H); ESI-MS (m/z, %): 353 (M+, 100). 메탄올(5 mL)내의 상기 유리 염기 용액을 에테르 내의 1 M HCl(2.6 mL, 2.592 mmol) 로 처리하고 30분간 교반시켰다. 용매를 증발시키고 크루드를 에탄올/에테르로 재결정하여 고체인 화합물 177 (0.286 g, 78%)를 얻었다, mp 95-98 ℃.
실시예 51. N-(3-(3-모폴 리노프로필 )- lH -인돌-5-일)티오펜-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드의 제조 (181):
Figure 112007081398000-PCT00096
3-(5-브로모- lH -인돌-3- 일 )-N-모폴린프로판아미드(178)의 제조:
마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 바이알에 5-브로모-인돌- 3-프로피오닉산 (52) (542 mg, 2.02 mmol), l-[3-(디메틸아미노)프로필]-3- 에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (426 g, 2.22 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (273 mg, 2.02 mmol)을 넣었다. 무수의 DMF (5 mL)을 첨가하고 이어서 모폴린 (0.18 mL, 2.06 mmol)과 트리에틸라민 (0.65 mL, 4.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21.5 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 찬 얼음물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (10 mL)로 묽혔다. 반응물을 분별 깔대기에 이동시키고 생성물을 유기층으로 추출했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 두번 이상 추출했다. 혼합된 유기물을 소금물 (10 mL)로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 고 진공으로 더 건조시켜 엷은 주황색 고체인 화합물 178을 얻었다. 수득률: 541 mg 주황색 고체(79.4%) 1H NMR (DMSO) δ 11.00 (br s, NH), 7.68-7.67 (d, 1H, J = 1.5), 7.31-7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72-7.14 (td, 2H, J= 1.8, 8.4 Hz), 2.93-2.81 (m, 8 H), 2.64 - 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
4-(3-(5- 브로모 - lH -인돌-3-일)프로필) 모폴린의 제조 (179):
아르곤 퍼징된 바이알에 마그네틱 스터링바를 넣고 화합물 178(518 mg, 1.54 mmol)을 넣은 후 리튬 알루미늄 하이드라이드 (146 mg, 3.84 mmol)와 무수의 테트라하이드로퓨란(15 mL)을 첨가하였다. 바이알을 금속 열 블락에 설치하고 가열하여 환류시켰다. 21시간 동안 환류하며 교반시킨 후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응물을 물 (0.15 mL), 3N 소듐 하이드록사이드 (0.25 mL) 및 물 (0.45 mL) 로 단계적으로 퀀칭했다. 반응물을 셀라이트로 필터링하고 흰색 고체를 제거한 후 엷은 노란색 필터물을 농축시켜 엷은 노란색 오일을 얻었다. 고 진공하에 건조시켜 엷은 노란색 고체인 화합물 179를 얻었다. 수득률: 407 mg 의 엷은 노란색 고체 (82%) 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H)5 6.99 (s, 1H)5 3.76 - 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H)5 2.77 - 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H)5 2.46 -2.39 (m, 6H)5 1.94 - 1.91 (m, 2H).
3-(3-모폴리노 프로필 )- lH -인돌-5-아민 (180)의 제조: 마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 바이알에 무수의 THF (8 mL)내의 화합물 179 (407 mg, 1.26 mmol) 용액을 넣었다. 주황색 용액을 고체 Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol)에 넣어 어두운 붉은 반응 혼합물을 만들었다. 트리-t-부틸 포스핀 용액 (10%, 0.37 mL5 0.13 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 5분간 교반시켰다. THF (3.78 mL, 3.78 mmol)내의 1M의 리튬 비스(트리메틸실리)아미드 용액을 첨가하고 ,상기 노란색-갈색 오일을 메탈 가열 블락에 설치하고 가열하여 환류시켰다. 반응물을 이 온도로 16시간 동안 교반시켰다. TLC (10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 90% 디클로로메탄) 로 모든 출발 물질이 반응하였음을 확인했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1M수성 수소 클로라이드(15 mL)로 퀀칭했다. 산 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 수성층을 3N 소듐 하이드록사이드 (8 mL)로 베이직하게 만들고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)에 분배했다. 유기물을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 차콜로 처리했다. 셀라이트를 이용해 필터링하고 농축시킨 후 고 진공으로 더 건조시켜 어두운 노란색 오일을 얻었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5-10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 95-90% 디클로로메탄)를 이용하여 정제하였다. 수득률: 102 mg 의 갈색 오일, 화합물 180 (31.2%). 1HNMR (CDC13) δ 7.72 (br s, NH), 7.17-7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92-6.89 (dd, 2H, J = 2.1, 4.5 Hz)5 6.67 - 6.64 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74-2.69 (t, J = 7.5, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 6H), 1.97 - 1.89 (m, 2H).
N-(3-(3-모폴리노 프로필 )- lH -인돌-5- 일 )티오펜-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (181)의 제조 : 마그네틱 스터링바가 있는 아르곤 퍼징된 바이알에 무수 에탄올 (3 mL)내의 180 (28 mg, 0.108 mmol)용액을 넣었다. 노란색 고체인 메틸 티오펜-2-카르비미도티오에이트 하이드로아이오다이드 (62 mg, 0.217 mmol)를 한번에 첨가했다. 반응물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되었음이 TLC (10% 2M 메탄올 내의 암모니아, 90% 디클로로메탄)에 의하여 확인되었다. 반응물을 에테르(15 mL)로 묽히고 고 진공으로 필터링하여 침전물인 고체를 얻었다. 침전물을 에테르(10 mL)로 닦았다. 필터물을 메탄올(10 mL)로 닦아 생성물을 얻고 필터물을 모았다. 필터물을 다시 바이알에 넣고 DOWEX-66 (3 g)를 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 필터링하고 필터물을 농축시켜 갈색고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄 (10 mL)에 넣고 포화된 소듐 바이카보네이트(2 mL)에 분배하였다. 유기층을 소금물로 닦고 마그네슘설페이트로 건조시키고 필터링했다. 필터물을 에테르(3 mL)내의 1M수소화 클로라이드로 처리하고 1 시간 후 반응물을 회전 증발기로 농축시켰다. 결과물인 노란색 고체를 고 진공으로 더 건조시켰다. 수득률: 45 mg 의 노란색 고체, 화합물 181 (96%). 1H NMR (DMSO) δ 10.91 (br s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.42 - 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 - 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H)5 3.58 (s, 4H), 2.72 - 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 6H), 1.83 - 1.78 (m, 2H). MS (ESI+): 369 (MH+, 100%).
생체 외 NOS 저해제 분석
본발명의 화학식 I 의 화합물들은 NOS의 신경적인 이소폼(nNOS)의 선택적 억제를 하는 것으로 알려졌다. 관련된 분야, 예를 들어, 본원에 실시예 11a 및 l1b에 기술된 방법에서 화합물들은 iNOS 및/또는 eNOS에 대하여 우선적으로 nNOS를 저해하는 효능이 있는 것으로 알려졌다.
실시예 52a: nNOS (쥐), eNOS (소) and iNOS ( 뮤린 ) 효소 분석
실시예에 사용된 NOS 이소폼들은 E. coli에 표현된 효소들로 재조합되었다. 쥐 nNOS 는 상술한 바와 같이 발현되고 정제되었다(Roman et al., Proc . Natl . Acad . Sci USA 92:8428-8432, 1995). 소 eNOS 이소폼은 보고된 바와 같이 분리되었다(Martasek et al., Biochem . Biophys. Res . Commun . 219:259-365, 1996) 또한 뮤린 대식세포 iNOS 는 다음 절차에 따라 발현되고 분리되었다 Hevel et al. (J. Biol . Chem. 266:22789- 22791, 1991). 본 발명의 화합물들에 의한 NOS 저해제의 IC50 값 및 퍼센트는 선행적으로 기술된 바와 같이 헤모글로빈 포획의 초기 속도 측정 조건하에서 결정되었다 (Hevel and Marietta, Methods Enzymol . 133:250-258, 1994). 이와 같은 분석에서 산화질소는 옥시헤모글로빈과 반응하여 Perkin-Elmer Lamda 10 UV/vis 스펙트라포토미터(spectrophotometer)로 401 nm (e = 19,700 M-1Cm-1)에서 관측되는 메트헤모글로빈이 된다. 분석은 다양한 테스트 화합물 농도를 사용하여 수행되었다. nNOS 또는 eNOS 에 대한 분석 혼합물은 10 mM L-아르기닌, 1.6 mM CaCl2, 11.6 mg/mL 칼로둘린(calmodulin), 100 mM NADPH, 6.5 mM BH4 및 100 mM Hepes (pH 7.5)내의 3 mM 옥시헤모글로빈을 포함했다. iNOS에 대한 분석 혼합물은 10 mM of L- 아르기닌, 100 mM NADPH, 6.5 mM BH4 및 3 mM 100 mM Hepes내의 옥시헤모글로빈을 포함했다. 모든 분석은 최종 부피 600 μL로 처리되었고 효소에 의하여 개시되었다. 본발명의 예시적인 화합물들의 결과는 표 2a에 나타났다. 이와 같은 결과들은 본 발명의 화합물들이 nNOS 저해에 대하여 선택적임을 나타낸다.
표 2a. 본 발명의 화합물들에 의한 선택적인 NOS 저해
Figure 112007081398000-PCT00097
실시예 52b: nNOS (인간). eNOS (인간) 및 iNOS (인간) 효소 분석
재조합 인간 유도성 NOS (iNOS), 인간 내피 구성 NOS (eNOS) 또는 인간 신경 구성 NOS (nNOS)가 Baculovirus-infected Sf9 cells (ALEXIS)에서 생성되었다. 레디오메트릭(radiometric) 방법에서, NO 신타아제 활성은 [3H]L- 아르기닌 에서 [3H]L-시트룰린으로의 전환 측정에 의해 측정되었다. iNOS의 측정을 위해, 10 μL 의 효소를 ImM CaCl2, ImM EDTA, ImM 디티오트레이톨(dithiothreitol), 1 μM FMN, 1 μM FAD, 10 μM 테트라하이드로비오프테린, 120 μM NADPH, 및 100 nM CaM을 포함하는 100 μL의 100 mM HEPES, pH=7.4에 첨가하였다 . eNOS 또는 nNOS의 측정을 위해, 10 μL 의 효소를 2.4 mM CaCl2, ImM MgCl2, lmg/mL BSA, ImM EDTA, 1 mM 디티오트레이톨, 1 μM FMN, 1 μM FAD, 10 μM 테트라하이드로비오프테린, ImM NADPH, 및1.2 μM CaM를 포함하는 100 μL 의 40 mM HEPES, pH = 7.4에 첨가하였다.
효소 저해를 측정하기 위해, 15 μL 용액의 테스트 물질을 효소 분석 용액에 첨가하고 실온에서 15분간 전-배양 단계(pre-incubation) 했다. 반응이 0.25 μCi 의[3H] 아르기닌/mL 및 24 μM L-아르기닌을 포함하는 20 μL L-아르기닌에 의하여 개시되었다. 반응 혼합물의 총 부피는 50 μL 이었다. 반응은 37°C 에서 45 분간 수행되었다. 반응은 100 mM HEPES, 3 mM EGTA, 3 mM EDTA, pH = 5.5.를 포함하는 20 μL 의 얼음 버퍼(buffer)를 첨가하여 정지되었다. [3H]L-시트룰린은 DOWEX (이온 교환 수지 DOWEX 50 W X 8-400, SIGMA)로 분리되고 DOWEX 는 원심분리기 내에서 12,000 g에서 10 분간 스피닝(spinning)하여 제거되었다. 상층액의 70 μL 알리쿼트(aliquot)을 100 μL 의 섬광 유체(scintillation fluid)에 첨가하고 샘플들을 LSC(liquid scintillation counter) (1450 Microbeta Jet, Wallac)내에 포함시켰다. 구체적인 NOS 활성이 테스트 용액에서 회수된 활성과 240 mM의 저해제 L-NMMA를 포함하는 제어샘플내의 관찰값 사이의 차이로 보고되었다. 모든 분석이 적어도 두 번 수행되었다. 표준 편차는 10% 또는 그 이하이다. 본 발명의 예시적인 화합물들의 결과가 표 2b에 나타났다. 이와 같은 결과들은 nNOS 저해를 위하여 본 발명의 화합물들의 선택적임을 보여준다.
표 2b. 본 발명의 화합물들에 의한 인간 NOS의 선택적인 저해
Figure 112007081398000-PCT00098
신경보호적인 연구
NMDA 수용체들 및 Ca2 + 유입의 활성을 통한 글루타메이트의 신경독성적인 효과는 몇명 신경학적인 질병에서 신경적인 퇴화에 영향을 준다(Choi, J. Neurobiol . 23:1261, 1992; Dingledine et al., Trends Pharmacol . ScL 11 :334-338, 1990; Meldrum and Garthwaite, Trends Pharmacol. ScL 11 :379-387, 1990). 따라서 NMDA 수용체들과 연관된, 직접적인 NMDA 안타고니즘(antagonism) (실시예 12-15) 이거나 비 직접적으로 NMDA 매개된 NO 합성을 블로킹(blocking)하는, 세포사를 저해하는 화합물들은 신경퇴화적인 질병의 치료를 위한 신경보호적인 제제이다.
실시예 53: NMDA 공격에 대한 쥐 피질 세포( rat Cortical Cells )의 신경보호
선행적으로 기술된 절차에 따라 (Tremblay et al., JNeurosci. 20(19):7183-92, 2000), 테스트 화합물들이 60-분간 전-배양 단계(pre-incubation)에 첨가되어 피질 신경을 배양하고 30분간 버퍼 내의 25 μM NMDA에 노출했다. 24시간 후에 배양이 프로피디움 아이도다이드로 처리되고 % 세포사가 제어세포에 비하여 측정되었다. 도 1에 도시된 바와 같이 NMDA 공격에 대한 사망으로부터 보호된 신경 세포화합물 9, 12, 및 18 는 신경보호적인 제제로서의 효능을 보여준다.
실시예 54: 산소- 글루코스 결핍 ( OGD ) 후의 쥐 해마 절편의 신경 보호
발작, 빈혈, 및 손상이 있는 동안 뇌는 산소 및 영양분의 결핍이 있다. OGD 는 피질배양에 더 "생리활성적" 손상을 나타내고 따라서 적절한 신경 보호 모델이다. 신경적인 배양은 화합물 9, 12 또는 18과 또는 화합물 9, 12 또는 18 없이 글루코스-프리 버퍼 내의 하이진폭시아(hypoxia)에 90분 노출되었다. 화합물 12에의한 60-분 전-배양 단계가 이 화합물로 처리된 배양에 사용되었다. 24시간 후, 프로피디움아이오다이드(propidium iodide)가 세포사를 결정하는데 사용되었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 25 μM 의 화합물 12의 농도는 90분 OGD 손상에 대하여 뉴런을 보호한다.
실시예 55: 화합물 12에의한 NMDA 유도된 Ca 2 + 유입 효과
신경 배양에 있어서 세포내 [Ca2+] 농도를 측정하기 위하여, 세포들이 형광성의 Ca2+ 민감성 염료 Fluo-4FF와 로딩되었다. 형광체들이 NMDA (25 μM)의 적용 15분 전후에 플레이트 리더(plate reader)로 읽혔다. NMDA는 [Ca2+]i 의 빠른 순간적인 향상을 유도한다.
실시예 56: 화합물 12 에 의한 쥐 피질 뉴런에서의 NMDA - 유도된 총 세포 흐름(Whole - Cell Currents) 효과
쥐 피질 뉴런에서의 NMDA-유도된 총 세포 흐름에 대한 화합물 12의 효과가 선행 문헌에 기술되었다 (Mealing et . al . J Pharmacol Exp Ther . 2001 297(3), 906-14). 도 4에 도시된 바와 같이 화합물 12는 쥐 피질 뉴런에서 NMDA-유도된 흐름을 농도-의존적인 방식으로 효과적으로 막고 NMDA 길항제 및 신경보호적 제제로서의 효과를 증명했다.
실시예 57: 쥐에서 포르말린-유도된( Formalin - Induced ) 발 핥기에 대한 NOS 저해제 효과
포르말린 유도된 통각과민 및 염증: 척추 코드(spinal cord)의 레벨에서의 자극 과정의 장기간 세포내 변화와 연관된 지속적인 염증 자극의 실험적인 모델에서 생쥐들 또는 쥐들은 포르말린의 발에의 서브플랜타(subplantar) 주입과 관련되었다(Chapman et al., Brain Res . 697:258-261, 1995; Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993).
지속적인 자극 행동의 두 가지 구별적인 상태가 존재한다: 첫 번째 상태 (상태 I)는 5분간 지속되고 두 번째 상태가 이어지고(상태 II), 주입된 쥐의 지속적인 흔들림(shaking) 또는 핥기(licking)에 의한 특징이 약 40분간 지속되었다(Fu et al., Neuroscience 101(4): 1127-1135, 2000). 포르말린의 주입 후의 더 긴 기간은 이질통(allodynia) 및 통각과민의 악화를 가져왔다(1-4 weeks). 7-NI이 생쥐들에서 혈압의 증가 없이 항-자극적인 활성을 나타낸다는 것이 선행적으로 보여졌다(Moore et al., Br . J. Pharmacol . 102:198-202, 1992). 따라서 n-NOS 저해하는 활성을 가진 화합물은 염증으로부터 결과되는 이질통(allodynia) 및 통각과민의 염증적인 통증 및 신경병변성 동통(neuropathic pain)의 치료에 효과적이다.
화합물 12 및 7-NI을 포함하는 테스트 화합물들을 1% DMSO/2% 트윈(Tween)80/0.9% NaCl에 용해시켰다. ICR-유도된(ICR-derived) mice 23 ± 2 g의 암컷 또는 수컷 생쥐들을 APEC® 케이지(cages)에서 사육시키고 제어 온도 (22°C - 24°C) 및 습도 (60%-80%)를 유지하고 12 시간 밝음-어두움 시스템을 1주일간 지속했다. 표준적인 식사 및 탭(tap) 물이 주어졌다. 테스트 물질들은 포르말린 (0.02 mL, 1%)의 서브플랜타 주입 30분 전 23 ± 2 g의 5 ICR-유도된 생쥐들 6 그룹에 복막내 투여되었다. 포르말린-유도된 뒷 발 핥기 시간의 감소가 뒤따르는 20분 에서 30분 기간(상태 II)동안 기록되었다. 도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 12 및 7-NI 의 투여는 관련된 생쥐들에서 발 핥기 빈도의 감소된 결과를 가져와 이 화합물들이 통증의 치료에 화합물이 효과적임을 보여준다.
실시예 58: 외적인 뇌 손상( Traumatic Brain Injury) ( TBD)의 쥐 모델에 있 어서 화학식 12의 화합물의 신경보호적인 효과
외적 뇌 손상 테스트: 21 에서 24 g인 수컷 스위스 생쥐 (Iffa Credo, France)에 물 및 음식이 실험전에 임의적으로 주어졌다. 실험에 사용된 외적인 뇌 손상(TBI) 모델은 Hall (J. Neurosurg. 62:882-887, 1985)에 기술된 폐쇄 두부 손상 모델이고 Mesenge (J. Neurotrauma 13:209-214, 1996)에 따라 변경되었다. 쥐들은 목의 뒤쪽 피부에 의해 유지되고 머리는 손상 기구 아래로 턱이 기구의 기저에 견고하게 붙어 위치되었다. 손상 중량은 유출되고 머리의 상부에 붙은 금속 임파운더(impounder)를 낙하하여 때렸다. 50-g 중량이 1200g/cm 임팩트 손상으로 24 cm 떨어졌다. 손상이 즉시 오른쪽 반사의 손실 및 임의의 고통 반사의 손실에 의해 측정된 바와 같이 즉각적으로 부지중에 발생했다. 의식의 손실이 2-5분간 지속되었다. 20-30% 생쥐들이 최초의 후-외상에서 사망했다. 제어 동물과 유사하게 물과 음식을 섭취한 테스트 동물과 함께 생존 쥐들에서 사망 또는 전신 쇠약의 지연이 없었다.
신경학적인 결함 평가: 화합물 12 처리된 상처입지 않은 쥐들, 매개체 단독으로 처리된 제어쥐들 및 화합물 12 처리된 상처입은 쥐들에 대한 TBI 1시간, 4시간 및 24시간 후 신경학적인 시험이 블라인드 방식으로 평가되었다. 감각운동상이 그립 테스트 및 스트링 테스트에 의하여 Hall (J. Neurosurg ., 62:882-887, 1985)에 기술된 바와 같이 평가되었다. 각각의 쥐들이 꼬리로 집어지고 두 개의 패들 테이블 상의 직립한 바 40 cm 사이에 매달린 60 cm 길이의 토트 스트링(taut string)상에 놓여졌다. 그립 스코어가 컷-오프 30 초로 임의의 방식으로 스트링 위에 남아있는 쥐들의 시간의 길이(초)로 측정되었다. 0(심각하게 손상) 에서 5(정상)의 스코어링된 스트링 테스트는 쥐들이 스트링 위에서 매달리고 움직일 수 있고, 뒤따르는 스코어링 기준: 0- 쥐 낙하 30- 초 주기 평가; 1 -스트링에 쥐 매달림 30-초 주기 평가, 한발만 사용; 2 - 4발을 사용하여 스트링에 쥐 매달림, 적어도 5초; 3 -4발 및 꼬리를 사용하여 스트링에 쥐 매달림, 적어도 5초; 4 - 4발 및 꼬리를 사용하여 스트링에 쥐 매달리고 움직임, 적어도 5초; 및 5 - 쥐들이 하나의 직립바에 30초 주기 평가 동안 도달
TBI 1시간 후, 제어 쥐 또는 처리된 쥐에서 스트링 스코어(도 6, 표 3) 또는 홀 스코어(도7, 표 4)에의 명백한 향상이 관찰되지 않았다. 그러나, TBI 4 시간 후3 및 6 mg/kg 처리된 그룹의 스트링 스코어 (도8, 표 5)에서 및 6 mg/kg 그룹 (도9, 표 6)에서 향상된 경향을 가진 3 mg/kg 처리된 그룹의 그립 스코어가 향상되었다. 홀 스코어에서의 명백한 향상이 6 mg/kg 처리 그룹에서 TBI 4 시간 후 관찰되었다 (도10, 표 7). 향상에 대한 명백하지 않은 경향이 스트링, 그립 및 홀 스코어에서 24시간 후 관찰되었고 상대적으로 제어 그룹이 화합물 12의 단일 s.c. 도스(does)후 관찰되었다. 이와 같은 결과들은 뒤따르는 외적인 뇌 손상의 신경보호적인 효과를 알려준다.
체온 및 체중 감소: 체온 및 체중 감소가 상처입지 않은 쥐들, 상처입은 쥐들 및 제어 쥐들에서 상처 후 1, 4, 및 24시간에 기록되었다. TBI 1시간 후, 체온의 명백한 떨어짐이 상처입은 쥐들에서 발견되었고 처리되거나 제어된 쥐들에서는 차이가 없었다(도11, 표 8). TBI 4시간 후, 처리되지 않은 동물들은 명백한 37.1의 향상을 가졌고 처리된 쥐들의 평균 체온은 상처입지 않은 쥐들과 유사했다(도12, 표 9). 24시간에 상처입은 제어쥐 및 적은양 처리된 쥐들 (1 mg/kg)은 상처입지 않거나 3 또는 6 mg/kg 처리된 상처입은 쥐들에 대하여 저체온을 보였다. 상처입은 쥐들은 TBI 24시간후 상처입지 않은 쥐들에 대하여 명백한 체중 감량을 보였다 (도13, 표 10). 그러나 체중의 명백한 향상이 3 mg/kg 처리된 그룹의 쥐들에 대하여 관찰되었다. 체중 및 성장 비율의 환원이 손상된 뇌 조직의 하이퍼카타볼리즘(hypercatabolism)에 부분적으로 기인한 급성 뇌 트라우마와 연관된 특징적인 2차적인 현상이다(J.L. Pepe and CA. Barba, J. head trauma Rehabil . 14: 462-474, 1999; Y.P. Tang et al. J. Neurotrauma 14: 851-862, 1997). 따라서 체중의 환원은 외적인 뇌 손상에 따르는 화합물 12의 신경보호적인 효과를 나타낸다.
실시예 59: OGD 후의 CA1 해마 절편에서의 신경보호
뇌 절편 준비(preparation)는 근원적인 신경독성 메커니즘 연구 및 새로둔 신경보호적 치료적인 제제의 보호 포텐셜의 평가에 가치있는 도구이다. 예를 들어, 산화질소 저해제들은 OGD-유도된 손상을 줄게하고(Izumi et al., Neuroscience Letters 210: 157-160, 1996) 급성 쥐 해마 절편에서 무산소 선조건을 막는다(Centeno et al., Brain Research 836:62-69, 1999). 절편 준비는 신경 환경의 정밀한 제어를 허용하고, 따라서 생체내에서 가능하지 않는 이온적이고 약학적인 조작을 허용한다. 해마 절편모델은 특히 빈혈-유도된 신경독성에 유용하므로 그것의 CAl 뉴런들은 신경적인 손사에서 가장 민감하다. 더욱이 해마 절편는 생리적인 뉴로럴-글리알(neuronal-glial) 세포 상호작용 및 시냅스 순환을 보호하고 그것의 6시간을 넘는 기능적인 생존능력을 유지한다. CA1에서의 뉴런에 대한 스카퍼 콜라테랄 주입(Schaffer collateral input)의 오르쏘드로믹(orthodromic) 자극 및 CA1 뉴런의 거대한 세포 본체 근처의 장 포텐셜의 측정은 이와 같은 모델의 생존능력을 측정하기 위한 선택의 방법이다(도14 참조).
뇌 손상은 2,3,5-트리페닐테트라졸리움 클로라이드(TTC)내의 신선한 뇌 부분의 배양에 의한 뇌 부분에서 측정될 수 있다. TTC는 무색이고 미토콘드리아 석시네이트 디하이드로지네이즈(mitochondrial succinate dehydrogenase)에 의하여 감소되고 살아있는 세포에서 빨간 포르마잔(formazan) 생성물이다. 이미지 분석의 사진 또는 스캐닝의 조합은 각 부분의 표면에서 정상(빨강) 및 손상(무색) 조직의 영역을 측정하는데 사용되고 손해의 영역을 추정한다.
TTC 스태이닝 기법(TTC staining technique)은 IBS(Study Host: UnNersity of Ottawa, Canada)에서 실험적인 발작 그룹의 멤버들에 의하여 조직 구획으로부터 색이 있는 포르마잔 생성물의 추출하는 용매를 사용하여 광학적으로 측정하여 더 발전했고,,따라서 손상의 간단한 객관적인 측정을 얻었다(Preston and Webster, J. Neurosci . Meth . 94(2): 187-92, 1999). Watson et al. (J. Neurosci . Meth . 53:203-208, 1994) 은 TTC 반응 생성물과 집단전위 진폭 사이의 상관관계를 증명했다. 프레스톤 및 웹스터(Preston and Webster) 기법의 변경된 변형이 집단전위진폭의 장 포텐셜 측정과의 조합에 적용되어 예를 들어, 화합물 12화 같은 본 발명의 화합물의 신경보호적인 효과를 스크리닝한다.
절편 준비: 수컷 위스터 쥐들(Male Wistar rats), 180-200 gm,이 할로탄으로 마취되고 참수되었다. 뇌를 제거하고 인공적인 대뇌 척추 플루이드(ACSF)에 0.5℃ 에서 참수 후 60초 이내에 놓여졌다. ACSF 조합은(mM): 127 NaCl, 2 KCl, 1.2 KH2PO4, 26 NaHCO3, 2 MgSO4, 2 CaCl2, 10 글루코스,95% O2/5% CO2 로 평형, pH 7.4이다. 뇌들은 반으로 잘라지고 히포캄피(hippocampi)는 해부되어 400 μM 두께의 절편으로 분할되었다(Mcllwain Tissue chopper 사용)(Mickle Laboratory Engineering Co. Gomshall, GB). 부분은 해마의 부리 말단으로부터 약 1 mm 시작되고 대략 12 절편(절편)이 각 해마로부터 모아졌다. 절편들은 회전 방식으로 그룹으로 분배되고 각각의 그룹은 해마의 모든 부분으로부터 절편을 포함했다. 해마 절편들은 인터페이스 방식 배양 챔버내의 나일론 메시 플랫폼(nylon mesh platforms)에 90분간 35 ℃에서 놓여졌다(6-8 절편/플랫폼; 1 플랫폼/챔버). 이 챔버내의 ACSF 및 그 위의 대기는 지속적으로 95% O2/5% CO2 로 공급되었다. 어떤 예에서, 초기 60분 안정기후에, 절편들은 그것들의 나일론 메시 플랫폼에서 다른 챔버로 적절한 ACSF내에서 30분 배양을 위해 이동됨으로써 선-손상(pre-insult) 처리되었다. 10분간 산소-글루코스 결핍된 해마세포들은 그들의 나일론 메시 플랫폼에서 무산소, 낮은 글루코스 (4 mM) ACSF를 포함한 배양챔버로 이동되었다. 이 챔버내 및 상부 대기의 ACSF는 지속적으로 95% N2/5% CO2 공급되었다. 10분 손상에 뒤이어 절편을 지지하는 플랫폼은 본래의 배양 챔버로 돌아오고 4 시간 동안 유지되었다.
처리 그룹들: 모든 실험에 대하여, 세 개의 제어 그룹이 사용되었다: 제어 삶(controll live) (샴(sham) 손상 후 4 h), 제어 사망(OGD 손상 후 4 h), 및 제어 보호 (3 mM Ca에서 10 분 OGD 손상 후 4h, 30분 선 배양). 실험에서 제어 삶 절편은 생존하지 않고 제어 사망 절편은 사망하지 않거나 제어 보호 절편은 제어 사망 그룹에 대하여 명백하게 더 좋지 않았다. 총 실험은 거절되었다.
(a) 유발 장 포텐셜(evoked field potentials)의 보호: 이와 같은 절편에서의 시냅스 전달의 효과는 전기생물학적인 기법을 이용하여 평가되었다. 절편들은 인터페이스 레코딩 챔버(interface recording chamber)로 이동되고 (Haas et al., J. Neurosci . Meth. 1 :323-325, 1979) 1 mL/min 속도로 35.0 ± 0.5 ℃에서 관류하였다.
오르쏘드로믹 장 포텐셜은 동심 양극 텅스텐 전극(concentric bipolar tungsten electrode)을 사용하여 S 샤퍼 컬래트럴(S chaffer collaterals)을 자극하여 유발되었다. 자극은 30초 간격을 둔 2 ms 일정-전류 펄스로 구성되었다. 유발된 포텐셜(Evoked potentials) (EP)들은 CAl에서 150 mM NaCl로 채워진 유리 마이크로피펫(glass micropipettes)(2-5 megohms)을 사용하여 단층 피리미달(stratum pyrimidale)로부터 측정되었다. 집단전위 (PS)진폭은 편향으로 내려가는 최고점으로부터 2 포지티브 최고점들 사이의 중간 지점까지 측정되었다. PS 진폭은 절편 내의 레코딩 전극을 조절하여 활용되었고 대개 약 50 μM 깊이였다. PS 진폭이 3 mV 보다 작은 절편에서 2nd 및 만일 필요하다면 3rd 시도는 CAl 내에서 레코딩 전극을 재배치함으로써 보다 강한 PS를 얻도록 만들었다. 이 다중 레코딩 시도에서 가장 큰 진폭 PS 가 도표화되었다.
제어 절편에서, PS 50 μM 화합물 12에 의해 영향을 받지 않았다(도14; 제어 좌, 화합물 12 우). 도15에서, 진로는 PS의 제어 절편으로부터(left), OGD 관련 절편(중앙) 및 0.3 mM Ca2+ 내의 OGD 연관 절편을 나타낸다. 각각의 진로는 10 연속적인 기록된 장 포텐셜의 평균이다; 0.03 Hz 자극. OGD 손상과 연관되지 않은 해마 절편(제어 삶 control live)은 3.5 ± 0.5 mV (n = 12)의 PS 진폭을 갖는다.
절편은 10분 OGD (제어 사망(control dead))노출된 절편은 화이바 볼레이( fiber volleys)를 나타내고, PSs (n = 5)는 없는 반면, 동일한 손상에 노출되었으나 0.3 mM Ca2+ 에서 30분 선배양되고 손상 동안 배양된(제어 보호)절편은 1.4 ± 0.3 mV (n = 3)의 PS 진폭을 갖는다(도16). 0.05% DMSO(매재체의 최고 농도는 7-NI에 사용)에 단독으로 배양되고 OGD에 노출된 절편은 처리 그룹들에 따라, 제어 사망 그룹과의 차이가 명백하지 않은 PS 진폭을 가졌다. 100 μM 7-NI 에 배양된 절편은 화이바 볼레이를 나타내고, PSs (n = 3)가 없었다. 50 μM 화합물 12 에 처리된 절편은 2.1 ±1.5 mV (n = 3)의 PS 진폭을 가졌다. 모든 결과들은 화합물 12의 신경보호적인 효과를 나타낸다.
(b) TTC 스태이닝을 사용한 화합물 12에 의한 미토콘드리아 신진대사 활성의 보호: 10 분 OGD에 노출된 해마 절편(제어 사망)은 손상과 연관되지 않은(제어 삶-표준화 100%) 절편 흡수의 25 ± 5 % ( 4-5 절편의 n = 5 그룹)를 유지하는 반면에 OGD에 30분 선행하고 OGD 동안 0.3mM 칼슘에 배양된 절편은 그들의 흡수(제어 보호)의 107 ±27% (n = 5)을 유지했다. 0.05% DMSO(매재체의 최고 농도는 7-NI에 사용)에 단독으로 배양되고 OGD에 노출된 절편은 처리 그룹들에 따라 제어 사망 그룹과의 차이가 명백하지 않은 흡수도를 가졌다(데이터는 없음). 100 μM 7-NI 처리된 절편은 그들의 흡수도의 81 ±18% (n = 5)을 유지하고 50 μM 화합물 12 로 처리된 절편은 그들의 흡수도의 92 ±18% (n = 8)를 유지했다(도17). 이와 같은 결과들은 화합물 12의 신경보호적인 효과를 나타낸다.
실시예 60: 신경경로적인 고통 상태( Neuropathic - like Pain States)의 전조 모델에서의 효능
신경병변성 동통(neuropathic pain)의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효능은 다양한 방법으로 유도되고 각각 하기에서 자세히 기술되는 항-통각과민 및 항-이질통 활성 전조 표준 동물 모델을 사용하여 분석되었다.
(a) 상처-유도된 신경경로적인 고통의 청 모델(Chung Model): 신경병변성 동통(neuropathic pain)에 대한 청 척추 신경 묶음(Chung Spinal Nerve Ligation) (SNL)모델 분석을 위한 계획이 도18에 도시되었다. 신경 묶음 상처는 K1M 및 Chung (KIM and Chung, Pain 50:355-363, 1992)에 의해 기술된 방법에 따라 수행되었다. 이 방법은 촉각 이질통, 열성 통각과민 및 감염된 발의 방어를 포함하는 신경경로적인 디세스테시아스(dysesthesias)를 표시한다. 쥐들이 할로탄으로 마취되고 L4 에서 S2 지역의 추골들이 노출되었다. L5 및 L6 척주신경들이 노출되거, 조심스럽게 분리되고, 4-0 실크 봉합선으로 DRG에 꽉 묶였다. 항상성 안정도를 확인한 후에 상처가 봉합되고 동물들이 각각의 우리에서 회복되었다. 샴-작동(Sham-operated )쥐들은 L5/L6 척추 신경이 묶이지 않은 것을 제외하고 동일한 방식으로 준비되었다. 운동 신경 결핍의 신호를 나타내는 쥐들은 안락사되었다. 회복기 후 뒤따르는 수술적인 중재에서 쥐들은 고통스럽고 정상적으로 비-고통적인 자극에 강화된 감도를 나타내었다.
알려진 절차에 따른 한 번의 표준적인 용량(10 mg/kg)이 주입된 IP 후에 명백한 nNOS 선택적인 화합물 32(-), 32(+)의 항-통각과민 효과가 있었다(도19), 및 12 (도21). 화합물 32(-), 32(+), 및 12의 투여는 또한 촉각 이질통의 역전 결과를 가져왔다 (각각 도 20 및 22). 화합물 32 의 두 거울상체 사이의 명백한 차이가 이 신경병변성 동통(neuropathic pain)의 모델에서 관찰되었다.
실시예 61 : 실험적인 편두통( migraine ) 모델
동물들. 수컷인 Sprague Dawley 쥐들 (275-30Og)이 Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN)에서 구매되었다. 동물들은 음식과 물에 대한 자유 접근이 주어졌다. 동물들은 12시간 빛 (7am 에서 7pm) 및 12 시간 어둠 주기(7pm 에서 7am)이 유지되었다. 모든 절차는 고통의 연구에 대한 국제 연합 및 건강 가이드라인의 정부 정책에 부합하고 실험 동물의 사용은 아리조나 대학의 동물 보호 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
수술 준비.
편두통(migraine) 도관술(cannulation):수컷 Sprague Dawley 쥐들이 케타민(ketamine)/자일라진(xylazine) (80mg/kg, i.p.)을 사용하여 마취되었다, 머리 꼭대기가 잠식성 가위(Oster Golden A5 w/size 50 블레이드)를 사용하여 잘리고 잘린 지역은 베타딘 및 70% 에탄올로 소독되었다. 동물들이 정위법 도구상에 놓여지고(Stoelting model 51600) 몸통의 중심 온도가 37°C 가 유지되었다. 잘리고 소독된 머리 부분 내에 2 cm 절개가 #10 블레이드의 외과용 메스로 만들어지고 면봉으로 피를 닦았다. 브레그마(bregma) 및 중앙 뼈 봉합이 참고 문헌 대로 이뤄지고 1mm의 작은 구멍이 핸드 드릴을 사용하여 경질막(dura)의 파괴 없이 경질막이 노출되기에 충분한 깊이로 만들어졌다. 선행 위치에서 4 에서 5 mm 떨어진 곳에 추가적인 구멍(1mm 직경)이 만들어져 스테인레스 스틸 나사(Small Parts #A-MPX-080-3F)가 염증성 수프(inflammatory soup)가 실험적인 편두통을 유도하도록 이동할 수 있는 캐뉼러를 고정시켰다. 변경된 인트라세레브로벤트리큘라(intracerebroventricular) (ICV) 캐뉼러 (Plastics One #C313G)가 경질막 내부 또는 경질막를 통해 침입하지 않고 구멍내에 설치되었다. ICV 캐뉼러가 플라스틱 나사산 바닥으로부터 Dremel mototool 을 사용하여 1mm 잘려 변경되었고 강철버(steel burrs)가 제거되었다. 변경된 편두통(migraine) 캐뉼러가 위치되고, 치과용 아크릴릭이 편두통(migraine) 주위에 위치되고 스테인리스 스틸 나사가 위치되어 캐뉼러가 고정되도록 했다. 치과용 아크릴릭이 건조되고 (즉, 10-15분 후) 캐뉼러의 캡이 상부에 고정되어 캐뉼러가 들어가는 것을 피하고 피부는 다시 3-0 실크 봉합선을 이용해 봉합되었다. 동물들에게 항생물질이 주어지고(Amikacin C, 5 mg/kg, Lm.) 정위법 프레임으로부터 제거되고 열 패드위의 마취로부터 깨어났다. 동물들은 깨끗한 분리된 쥐 우리에서 5일간의 회복기를 가졌다.
주입.
피하 주입: 피하(Subcutaneous) (s.c.) 주입이 동물을 손으로 유지하고 일회용 1cc 시린지의 25 게이지의 일회용 니들을 동물의 복부에 삽입하여 니들이 동물의 근육과 피부 사이에 유지되도록 하였다. 화합물의 주입이 5초간 수행되고 주입 부분에서 아웃-포켓팅(out-pocketing)의 성장에 의한 양성으로 나타났다. 구강 수송이 1cc 시린지에 부착된 18 게이지 위관 영양법 니들을 사용하여 수행되었다.
편두통(migraine) 캐뉼러 주입: 타이곤 튜브(Cole-Palmer, 95601-14) 에 의하여 25 μl Hamilton Syringe (1702SN)에 연결된 주입 캐뉼러 (Plastics One, C313I 변경된 ICV 캐뉼러를 고정하도록 컷)가 10 μl 의 염증성 매개체 용액을 경질막에 주입하도록 사용되었다.
행동 테스트(Behavioral Testing). animals prior to the day of 편두통(migraine) 수술 하루전의 Naive 동물들이 와이어 메시 바텀(wire mesh bottom (lcm2))으로 서스펜딩된 플렉시글라스 챔버 (suspended plexiglass chambers) (3℃m L X 15cm W X 2℃m H)과 에 위치되고 30분간 테스트 챔버에 순치시켰다.
쥐에서 비-유해한 촉각 자극에 대한 뒷발 감지 문턱값
촉각 자극에 대한 발 위축 문턱값은 계산된 von Frey filaments (Stoelting, 58011)로 프로빙하는 반응에서 결정되었다. von Frey filaments는 천천히 구부러질때까지 동물의 뒷발 발바닥 표면에 수직적으로 적용되고 3 에서 6초 동안 유지된다. 양성 반응이 발의 날카로운 위축에의해 지시되었다. 50% 발 위축 문턱값은 Dixon (1980)의 비-파라메트릭 방법(non-parametric method)에 의하여 측정되었다. An initial probe equNalent to 2.00 g 에 동등한 초기 프로브가 적용되고 반응이 음성이면 한 증액분씩 반응을 증가시키고 반응이 양성이면 안 증액분씩 자극을 감소시켰다. 자극을 양성 반응을 얻을때까지 증가시키고 음성 결과가 관찰될 때까지 감소시켰다. 이"업-다운" 방법은 행동에서 세 가지 변화가 결정될 때 까지 반복되었다. 양성 및 음성 반응의 패턴을 도표화 하였다.
50% 발 위축 문턱값은 (lOXf+kM)/ 10,000,으로 결정되었고 Xf = 마지막 von Frey filament 값, k = 양성/음성 패턴에 대한 Dixon 및 M = 자극의 평균 (log)차이이다. 11 에서 15g 의 기준선의 naive 동물들만 실험에 사용했다. 15그램이 최고 컷-오프로서 사용되었다. 편두통(migraine) 수술 후 5일이 지난 후 동물들의 발 위축 문턱값은 동일한 von Frey 절차를 사용하여 다시 측정되었다. 데이터는 식: % 활성 = 100 x (후 편두통 값 - 기준선 값)/(15 g - 기준선 값)에 의한 % "항이질통"으로 전환되었다. 선-편두통 수술에 비교하여 촉각 통각과민에 있어서 차이가 없는 동물들만 모든 연구에 사용되었다.
발 위축 문턱값의 기준선을 수립한 후, 각각의 동물들이 테스트 챔버에서 제거되고 편두통 캐뉼러의 캡이 제거되고, 동물들은 염증 중개체의 혼합물(ImM Histamine, ImM 5-HT [Serotonin], ImM Bradykinin, ImM PGE2) 또는 편두통 캐뉼러에 대하여 lOuL 부피의 매개체로 5에서 10초간 주입되었다. 염증성 중개체(IM) 칵테일은 각 실험마다 새로 만들어졌다. 편두통 캐뉼러의 캡이 재위치되고, 각각의 동물들이 대응되는 테스트 챔버로 되돌려졌다. 발 위축 문턱값들은 1 시간 간격으로 6시간 동안 측정되었다. 데이터는 식: % 활성 = 100 x (선-1M 값-선-1M 기준선 값)/(15 g -선-1M 기준선 값)에의하여 % "항이질통" 으로 전환되었다.
이 모델을 사용하여 얻어진 본 발명의 선택된 화합물 데이터는 도 23에 도시되었다. 염증성 수프(IS)의 경질막에의 적용은 von Frey filaments에 의한 자극에서 뒷발 위축 문턱값이 감소하는 결과를 가져왔다. 수프 적용 5분전의 수마트립탄(sumatriptan) 석시네이트(1 mg/kg s.c.)의 투여는 IS 투여 2시간 후에 측정된 것과 같이 뒷발 이질통의 발전을 방지하는 결과를 나타냈다.
유사하게 비-선택적인 NOS 저해제 L-NMMA (10 mg/kg Lv) 또는 42 및 97 (6 mg/kg i.v.)를 IS 10분 전에 투여하면 뒷 발 이질통 발전을 방지한다. 그러므로 L-NMMA와 같은 선택적인 NOS 저해제 또는 더선택적인 nNOS 저해제(예를 들어. 화합물 97)또는 혼합된 nNOS/5HTlD/lB 화합물 (예를 들어, 화합물 42)은 편두통의 치료에 효과적이다.
실시예 62: 세로토닌 5 HT1D /1B 바인딩 분석
5-HT1D 바인딩 분석 (작용제 라디오리간드(radioligand))이 소 꼬리 멤브레인을 사용하여 Heuring and Peroutka (J. Neurosci 1987, 7 : 894-903)에 따른 방법에 따라 수행되었다. 5-HT1B (쥐 대뇌 겉질) 바인딩 분석 (작용제 라디오리간드(radioligand))이 Hoyer et. al. (Eur. J. Pharmacol.1995, 118: 1-12)을 따라 수행되었다. 결과 분석을 위하여 수용체들에 바인딩하는 구체적인 리간드들이 총 바인딩과 비구체적인 바인딩 사이의 차이로 비라벨링된 리간드의 초과량의 존재로서 나타내졌다. 결과는 테스트 화합물의 존재에서 얻어진 구체적인 바인딩 제어의 퍼센트로서 표현되었다. IC50 값 (구체적 바인딩 제어의 하프-맥시멀(alf-maximal) 저해를 일으키는 농도) 및 힐 상수(Hill coefficients) (nH) 가 경쟁 곡선의 비-선형적 회귀 분석에 의하여 측정되었고 힐 방정식 곡선 피팅(Hill equation curve fitting) 및 저해 상수 (Ki)는 Cheng Prusoff 방정식(Ki = IC5O/(1 +(L/KD)), L = 분석에서 라디오리간드의 농도 및 KD = 수용체에 대한 라디오리간드의 친화도)을 사용하여 계산되었다.
다른 구현예들.
본 발명이 상술된 실시예에 국한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 다시 말해 본 발명은 청구항에 기술된 범위내에서 다양한 변경 및 동등한 배열을 포함할 수 있다.
본원에 참고하여 기술된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원들은 각각의 출판물, 특허 및 특허 출원이 구체적인한 본원에서 통합된다. 본 출원에 있어서 용어가 다르게 정의된 것은 그 용어에 대하여 정의된 것으로 이용된다.
다른 구현예들은 청구항에서 청구된다.
도 1은 쥐 피질 세포의 NMDA 공격 후의 화합물 9, 12 및 18의 신경보호적인 효과를 보여주는 바 그래프(bar graph),
도 2는 산소-글루코스-결핍된(OGD) 쥐 해마 절편의 공격 후의 화합물 9, 12 및 18의 신경보호적인 효과를 보여주는 바 그래프(bar graph),
도 3은 형광 Ca2 + 감지 염료 플루오-4FF(Fluo-4FF)를 사용하여 측정된 NMDA 매개된 Ca2 + 유입에 대한 화합물 12의 효과를 보여주는 바 그래프(bar graph),
도 4는 쥐 피질 신경세포에서 NMDA 매개된 총세포 전류에 대한 화합물 12의 효과를 나타내는 바 그래프(bar graph),
도 5는 (a)매개체, (b) 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물 12, (3) 2.5 mg/kg 및 5 mg/kg의 비-선택적 저해제 7-니트로인다졸(7-NI)에 의한 치료 후의 쥐들에서 포르말린-유도된 발 핥기를 보여주는 그래프,
도 6은 쥐들에서 뇌외상 1시간 후 평가된 스트링 스코어(string score)에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001; ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 7은 쥐들에서 뇌외상 1시간 후 평가된 홀 스코어(Hall score)에 대한 화 합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001; ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 8은 쥐들에서 뇌외상 4시간 후 평가된 스트링 스코어에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001; 매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 *P < 0.05 ;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 9는 쥐들에서 뇌외상 4시간 후 평가된 그립 스코어(grip score)에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001; 매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 *P < 0.05 ;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 10은 쥐들에서 뇌외상 4시간 후 평가된 홀스코어에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001; 매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 *P < 0.05 ;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명 백하지 않음.
도 11은 쥐들에서 뇌외상 1시간 후 평가된 체온에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 12는 쥐들에서 뇌외상 4시간 후 평가된 체온에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001;매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 *P < 0.05 ;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 13은 쥐들에서 뇌외상 24시간 후 평가된 체중 손실에 대한 화합물 12의 농도-연관된 효과를 보여주는 바 그래프이다. 화합물 12 또는 매개체는 외상 후 s.c. 5분에 주어졌다. 상처입지 않은 쥐에 대하여 †††P<0.001;매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 **P < 0.01 ;ns:매개체-처리된 상처입은 쥐들에 대하여 명백하지 않음.
도 14는 해마 절편에서 집단전위(PS) 진폭에 대한 화합물 12 (50 μM)의 효 과를 보여준다. trace는 50 μM 화합물 12 투여 전 기록된 PSs(좌) 또는 투여 시작 5분 후 기록된 PSs(우)을 나타낸다. 결과들은 3번의 실험에 의했다. 각각의 trace는 평균 10 회 연속적으로 기록된 장 포텐셜이다; 0.03 Hz 자극
도 15는 해마 절편에서 집단전위(PS) 진폭에 대한 화합물 12 (50 μM)의 효과를 보여준다; 제어 세포(control 절편)(좌), OGD 관여한 세포(중간);및 0.3 mM Ca 에서 OGD 관여한 세포. 각각의 trace는 평균 10 회 연속적으로 기록된 장 포텐셜이다; 0.03 Hz 자극
도 16은 0.3 M Ca2 +, and NOS 저해제 7-NI (100 μM) 및 화합물 12의 치료 효과를 보여준다. 해마 절편에서 낮은 Ca2 + 농도(0.3 mM) 또는 화합물 12 (50 μM) 는 집단전위의 보존을 보이는 반면, 7-NI (100 μM)치료는 집단전위를 보존하지 않는다.
도 17은 해마 절편에서 OGD 10 분 후 사립체 호흡의 보존에 대한 0.3M Ca2 + (PROT), 7-NI (100 μM) 또는 화합물 12 (50 μM) 의 효과를 보여준다.
도 18은 신경병변성 동통(neuropathic pain)에 대한 Chung Spinal Nerve Ligation (SNL) 모델 분석(촉각 이질통 및 열성 통각과민)을 사용한 실험적 계획의 흐름도를 보여준다.
도 19는 쥐에서 L5/L6 spinal nerve ligation (Chung 신경병변성 동통 모델) 후의 열성 통각과민의 역전에 대한 화합물 32(+) 및 32(-)의 30 mg/kg i.p. 투여의 효과를 보여준다.
도 20은 쥐에서 L5/L6 척추 신경 묶음술(Chung 신경병변성 동통 모델)후의 촉각 이질통(allodynia)의 역전에 대한 화합물 32(+) 및 32(-)의 30 mg/kg i.p. 투여의 효과를 보여준다.
도 21은 쥐에서 L5/L6 척추 신경 묶음술(Chung 신경병변성 동통 모델)후의 열성 통각과민의 역전에 대한 화합물 12의 농도 반응(3 mg/kg - 30 mg/kg)을 보여준다.
도 22는 쥐에서 L5/L6 척추 신경 묶음술(Chung 신경병변성 동통 모델)후의 촉각 통각과민(tactile hyperthesia)의 역전에 대한 화합물 12의 농도 반응(3 mg/kg - 30 mg/kg)을 보여준다.
도 23은 쥐들에서 염증성 수프(inflammatory soup)를 가진 경질막 노출 2 시간 후의 뒷발 이질통(allodynia)의 역전에 대한 다양한 NOS 저해제들(i.v.) 또는 수마트립탄 석시네이트(sumatriptan succinate) (s.c.)의 효과를 보여주는 바 그래프 이다.

Claims (74)

  1. 다음 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007081398000-PCT00099
    또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그(prodrug)로서,
    R1 은 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R2 및 R3 은 독립적으로, H, 할(Hal), 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2-9 브릿지된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 브릿지된 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R4 및 R7 은 독립적으로, H, F, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시;
    R5 는 H, R5AC(NH)NH(CH2)r5 또는 R5ANHC(S)NH(CH2)r5, r5는 0 에서 2의 정수, R5A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환 된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴, 선택적으로 치환된 아릴오일,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알클헤테로시클릴; 및
    R6 은 H 또는 R6AC(NH)(CH2)r6 또는 R6ANHC(S)NH(CH2)r6, r6 은 0 에서 2의 정수, R6A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴, 선택적으로 치환된 아릴오일, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알클헤테로시클릴;
    R5 및 R6 중 하나만 H.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 은 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R2 및 R3 는 독립적으로, H, 할(Hal), 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2-9 헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R4 및 R7 는 독립적으로, H, F, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시;
    R5 는 H 또는 R5AC(NH)NH(CH2)r5, r5 는 0 에서 2의 정수, R5A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알클헤테로시클릴; 및
    R6 는 H 또는 R6AC(NH)(CH2)r6, r6 는 0 에서 2의 정수, R6A 는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, 선택적으로 치환된 C2 -9 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -6 티오알콕시, 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알카릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 티오알클헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R5A 는 메틸, 플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오-n- 프로필옥시, 티오-i-프로필옥시, 티오-n-부틸옥시, 티오-i-부틸옥시, 티오-t-부틸옥시, 페닐, 벤질, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5- 옥사졸, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-이소옥사졸, 3-이소옥사졸, 4-이소옥사졸, 2-이소티아졸, 3-이소티아졸, 및 4-이소티아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R6A 는 메틸, 플루오로메틸, 에틸, n- 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오-n- 프로필옥시, 티오-i-프로필옥시, 티오-n-부틸옥시, 티오-i-부틸옥시, 티오-t-부틸옥시, 페닐, 벤질, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5- 옥사졸, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-이소옥사졸, 3-이소옥사졸, 4-이소옥사졸, 2-이소티아졸, 3-이소티아졸 및 4-이소티아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, 하나 이상의 R1, R2, 및 R3 는 H가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R1 은(CH2)m1X1, X1 은
    Figure 112007081398000-PCT00100
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R1C 및 R1D 는, 독립적으로, H, OH, CO2R1E, 또는 NR1FR1G, 각각의 R1E, R1F,및 R1G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴, 또는 R1C 및 R1D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z1 은 NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O), 또는 S(O)2, R1H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 - I0 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    ml은 2 에서 6의 정수;
    nl은 1 에서 4의 정수;
    p1은 0 에서 2의 정수; 및
    ql은 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R2 는 (CH2)mX2, X2 는
    Figure 112007081398000-PCT00101
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    각각의 R2A 및 R2B 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R2C 및 R2D 는 독립적으로, H, OH, CO2R2E,또는 NR2FR2G, 각각의 R2E, R2F 및 R2G 는, 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴 또는 R2C 및 R2D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z2 는 NR2H, NC(O)R2H, NC(O)OR2H, NC(O)NHR2H, NC(S)R2H, NC(S)NHR2H, NS(O)2R2H, O, S, S(O),또는 S(O)2, R2H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    m2는 0 에서 6의 정수;
    n2는 1 에서 4의 정수;
    p2는 0 에서 2의 정수; 및
    q2는 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R3 는 (CH2)mX3, X3 은
    Figure 112007081398000-PCT00102
    로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    각각의 R3A 및 R3B 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    각각의 R3C 및 R3D 는, 독립적으로, H, OH, CO2R3E, 또는 NR3FR3G, 각각의 R3E, R3F, 및 R3G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴 또는 R3C 및 R3D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z3 은 NR3H, NC(O)R3H, NC(O)OR3H, NC(O)NHR3H, NC(S)R3H, NC(S)NHR3H, NS(O)2R3H, O, S, S(O),또는 S(O)2, R3H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    m3은 0 에서 6의 정수;
    n3은 1 에서 4의 정수;
    p3은 0 에서 2의 정수; 및
    q3은 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R1 은 (CH2)mX1 이고, X1은
    Figure 112007081398000-PCT00103
    로 구성된 군으로부터 선택되고:
    각각의 R3C 및 R3D 는 독립적으로, H, OH, CO2R3E,또는 NR3FR3G, 각각의 R3E, R3F, 및 R3G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴,또는 R3C 및 R3D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z3 은 NC(NH)R3H,R3H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 - 9헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    m3은 0 에서 6의 정수;
    n3은 1 에서 4의 정수;
    p3은 0 에서 2의 정수; 및
    q3은 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서, R2 는 (CH2)mX2, X2 는
    Figure 112007081398000-PCT00104
    로 구성된 군으로부터 선택되고
    각각의 R3C 및 R3D 는 독립적으로, H, OH, CO2R3E,또는 NR3FR3G, 각각의 R3E, R3F 및 R3G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클 로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -1O 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴 또는 R3C 및 R3D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z3 는 NC(NH)R3H, R3H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    m3은 0 에서 6의 정수;
    n3은 1 에서 4의 정수;
    p3은 0 에서 2의 정수; 및
    q3은 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 제 1항 또는 2항에 있어서 R3 은 (CH2)mX3, X3 은
    Figure 112007081398000-PCT00105
    로 구성된 군으로부터 선택되고:
    각각의 R3C 및 R3D 는 독립적으로, H, OH, CO2R3E,또는 NR3FR3G , 각각의 R3E, R3F,및 R3G 는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴 또는 R3C 및 R3D 는 탄소로 함께 결합되어 C=O를 이루고;
    Z3 는 NC(NH)R3H, R3H 는 H, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -4 알카릴, C2 -9 헤테로시클릴,또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알크헤테로시클릴;
    m3은 0 에서 6의 정수;
    n3은 1 에서 4의 정수;
    p3은 0 에서 2의 정수; 및
    q3은 0 에서 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 6항에 있어서, R2 는
    Figure 112007081398000-PCT00106
    이고,
    각각의 R2J2, R2J3, R2J4, R2J5 , R2J6, 및 R2J7 은 독립적으로, C1 -6 알킬; OH; C1-6 알콕시; SH; C1 - 6티오알콕시; 할로; NO2; CN; CF3; OCF3; NR2JaR2Jb, 각각의 R2Ja 및 R2Jb 는 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; C(O)R2Jc, R2Jc 는 H 또는 C1 -6 알킬; CO2R2Jd, R2Jd 는 H 또는 C1 -6 알킬;테트라졸릴(tetrazolyl); C(O)NR2JeR2Jf, 각각의 R2Je 및 R2Jf 는 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; OC(O)R2Jg, where R2Jg 는 C1 -6 알킬; NHC(O)R2Jh, R2Jh 는 H 또는 C1 -6 알킬; SO3H; S(O)2NR2JiR2Jj, 각각의 R2Ji 및 R2Jj 는 독립적으로, H 또는 C1-6 알킬; S(O)R2Jk, R2Jk 는 C1 -6 알킬;및 S(O)2R2Jl, R2Jl 은 C1 -6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 6항에 있어서, R3 은
    Figure 112007081398000-PCT00107
    이고, 각각의 R3J2, R3J3, R3J4, R3J5, R3J6, 및 R3J7 은 독립적으로, C1 -6 알킬; OH; C1 -6 알콕시; SH; C1 - 6티오알콕시; 할로; NO2; CN; CF3; OCF3; NR3JaR3Jb, 각각의 R3Ja 및 R3Jb 는,독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; C(O)R3Jc, R3Jc 는 H 또는 C1 -6 알킬; CO2R3Jd, R3Jd 는 H 또는 C1 -6 알킬; 테트라졸릴; C(O)NR3JeR3Jf, 각각의 R3Je 및 R3Jf 는, 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; OC(O)R3Jg, R3Jg 는 C1 -6 알킬; NHC(O)R3Jh, R3Jh 는 H 또는 C1 -6 알킬; SO3H; S(O)2NR3JiR3Jj, 각각의 R3Ji 및 R3Jj 는, 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬; S(O)R3Jk, R3Jk 는 C1 -6 알킬;및 S(O)2R3Jl, R3J1 은 C1 -6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 화합물은: 2-에틸-l-(lH-인돌-5-일)-이소티오우레아; N-(lH-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복스아미딘;N-[I-(2-디메틸아미노-에 틸)-1 H-인돌-6-일] - 티오펜-2-카르복스아미딘; N- { 1 - [2-( 1 -메틸-피롤리딘-2-일)-에틸] - 1 H-인돌- 6-일} -티오펜-2-카르복스아미딘; 1 -[I -(2-디메틸아미노-에틸)- 1 H-인돌-6-일]- 2-에틸-이소티오우레아; N-[l-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-lH-인돌-6-일]-티오펜-2- 카르복스아미딘; N-(1-페닐에틸-1 H-인돌-6-일)-티오펜-2-카르복스아미딘;N-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-lH-인돌-5-일]-티오펜-2-카르복스아미딘; N-(l-{2-[2- (4-브로모-페닐)-에틸아미노]-에틸} - 1 H-인돌-6-일)-티오펜-2-카르복스아미딘; (+)-N-{l-[2-(l-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-lH-인돌-6-일}-티오펜-2- 카르복스아미딘; (-)-N- { 1 - [2-( 1 -메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]- 1 H-인돌-6-일 } - 티오펜-2-카르복스아미딘; N-[I-(I -메틸-아제판-4-일)- 1 H-인돌-6-일] - 티오펜-2-카르복스아미딘;및 N-[I -(2-피퍼리딘- 1 -일-에틸)- lH-인돌-6-일]- 티오펜-2 -카르복스아미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R1 또는 R3 은
    Figure 112007081398000-PCT00108
    이고,
    Z 는 NRX , o 는 0-3의 정수, p 는 1 에서 2의 정수, q 는 0 에서 2의 정수, r 은 0 에서 1의 정수, s 는 1 에서 3의 정수, u 는 0 에서 1의 정수, 및 t 는 5 에서 7의 정수이고, R1 또는 R3 치환체는 0 에서 6 개의 탄소-탄소 이중결합 또는 0또는 1의 탄소-질소 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 내피 산화 질소 신타아제 (eNOS) 또는 유도 산화 질소 신타아제 (iNOS)에 대하여 신경 산화 질소 신타아제 (nNOS)를 선택적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 화합물은 eNOS 및 iNOS 양자에 대하여 nNOS를 선택적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 또는 2항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007081398000-PCT00109
    x 는 O 또는 S.
  19. 제 1항 또는 2항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007081398000-PCT00110
    x 는 O 또는 S.
  20. 제1항에 있어서 다음의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007081398000-PCT00111
    Figure 112007081398000-PCT00112
    Figure 112007081398000-PCT00113
    Figure 112007081398000-PCT00114
  21. 제 1항에 있어서 다음의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007081398000-PCT00115
    Figure 112007081398000-PCT00116
  22. 제 1항 내지 21항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제(excipient).
  23. 포유류에서 산화 질소 신타아제 (NOS)의 활동에 의해 야기되는 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유류에게 제 1항의 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 상태는 오라(aura)를 동반하거나 동반하지 않는 편두통(migraine headache), 만성 긴장형 두통(chronic tension type headache )(CTTH), 이질통(allodynia)을 동반한 편두통(migraine), 신경병변성 동통(neuropathic pain), 발작 후 통증, 만성 두통(chronic headache), 만성적인 통증, 급성 척추 손상(acute spinal cord injury), 당뇨병신경병증(diabetic nephropathy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 염증성 질환(an inflammatory disease), 발작, 재관류 손상, 두부손상(head trauma), 심인성 쇼크(cardiogenic shock), CABG 연관된 신경학적인 손상, HCA, AIDS 연관된 디멘티아(dementia),신경독성(neurotoxicity), 파키슨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), ALS, 헌팅톤 병(Huntington's disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 메타암페타민-유도된 신경독성(metamphetamine-induced neurotoxicity), 약물 중독(drug addiction), 모르핀/오피오이드 유도된 내성(morphine/opioid induced tolerance), 의존성(dependence), 통각과민(hyperalgesia) 또는 위축(withdrawal), 에탄올 내성(ethanol tolerance), 의존성, 또는 위축(withdrawal), 간질(epilepsy), 불안(anxiety), 우울증(depression), 집중 부족 과민성 장애(attention deficit hyperacNivity disorder) 또는 정신병( psychosis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 상태는 발작, 재관류 손상, 신경퇴화(neurodegeneration), 두부손상(head trauma), CABG 연관된 신경학적인 손상, 오라(aura)를 동반하거나 동반하지 않는 편두통(migraine headache), 이질통을 동반한 편두통, 만성긴장형 두통, 신경병변성 동통(neuropathic pain), 발작 후 통증, 오이포이드 유도된 통각과민 또는 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23항에 있어서, 상기 화합물은 3,5-치환된 인돌이고 상기 상태는 편두통또는 만성 긴장형 두통인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 오피오이드를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 상기 오피오이드는 알펜타닐, 부토파놀(butorphanol), 부프레노핀(buprenorphine), 덱스트로모아미드(dextromoramide), 데죠신(dezocine), 덱스트프로폭실펜(dextropropoxyphene), 코데인(codeine), 디하이드로코데인, 디페녹시레이트, 에토핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 케토베미돈(ketobemidone), 로퍼아미드(loperamide), 레보파놀(levorphanol), 레보메타돈(levomethadone), 메퍼리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 모르핀-6-글루쿠로나이드(morphine-6-glucuronide), 날부핀(nalbuphine), 나록손(naloxone), 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신(pentazocine), 페티딘(pethidine), 피리트라미드(piritramide), 프로폭실펜, 레미펜타닐(remifentamL), 설펜타닐(sulfentanyl), 틸리딘(tilidine) 및 트라마돌(tramadol)인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 항우울제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 선택적인 세로토닌(serotonin) 재흡수 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제는 시타로프램(citalopram), 에시타로프램(escitalopram), 플루오세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine) 또는 세르트랄린(sertraline)인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 노르에피네프린-재흡수(norepinephrine-reuptake) 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 노르에피네프린-재흡수 저해제는 아미트립틸린(amitriptyline), 데스메틸아미트립틸린(desmethylamitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 이미프라민옥사이드(imipramine oxide), 트리미프라민(trimipramine); 아디나졸람(adinazolam), 아밀트립틸리녹사이드(amiltriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 데시프라민(desipramine), 마프로틸린(maprotiline), 노트립틸린(nortryptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 아미넵틴(amineptine), 뷰트립틸린(butriptyline), 데멕시프틸린(demexiptiline), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 플루아시진(fluacizine), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르클로리 프라민(norclolipramine), 녹시프틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 펄라핀(perlapine), 피죠틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 퀴누프라민(quinupramine), 레복세틴(reboxetine) 또는 티아넵틴(tianeptine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 선택적인 노르아드레날린/노르에피네프린(noradrenaline/norepinephrine) 재흡수 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 선택적인 노르아드레날린/노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴(atomoxetine), 뷰프로피온(bupropion), 레복세틴(reboxetine), 또는 토목세틴(tomoxetine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 이중 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 이중 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 저해제는 듈 로세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 네파조돈(nefazodone), 또는 벤라팍신(venlafaxine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase) 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 모노아민 옥시다제 저해제는 아미플라민(amiflamine), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), M-3-PPC (드락시스(Draxis)), 모클로베미드(moclobemide), 파질린(pargyline), 페넬리진(phenelzine), 트라닐사이프로민(tranylcypromine), 또는 바녹세린(vanoxerine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 가역적인 모노아민 옥시다제 타입 A (type A)저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 가역적인 모노아민 옥시다제 타입 A 저해제 는 바지 나프린(bazinaprine), 베프록사톤(befloxatone), 브로파로민(brofaromine), 시목사톤(cimoxatone), 또는 클로지린(clorgyline)인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 삼중고리인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 삼중 고리는 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 마프로틸린(maprotiline), 노트립틸린(nortryptyline), 프로트립틸린(protriptyline) 또는 트리미프라민(trimipramine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 30항에 있어서, 상기 항우울제는 아디나졸람(adinazolam), 알라프로클레이트(alaproclate), 아미넵틴(amineptine), 아미트립틸린/클로디아제진폭사이드 조합(amitriptyline/chlordiazepoxide combination), 아티파메졸(atipamezole), 아자미안세린(azamianserin), 바지나프린(bazinaprine), 베퓨랄린(befuraline), 비페멜란(bifemelane), 비노달린(binodaline), 비페나몰(bipenamol), 브로파로민(brofaromine), 카록사존(caroxazone), 세리클라민(cericlamine), 시아노프라 민(cianopramine), 시목사톤(cimoxatone), 시타로프램(citalopram), 클레메프롤(clemeprol), 클로복사민(clovoxamine), 다제피닐(dazepimL), 데놀(deanol), 데멕시프틸린(demexiptiline), 디벤제핀(dibenzepin), 도티에핀(dothiepin), 드록시도파(droxidopa), 에네펙신(enefexine), 에스타졸람(estazolam), 에토페리돈(etoperidone), 페목세틴(femoxetine), 펜자빈(fengabine), 페졸라민(fezolamine), 플루오트라센(fluotracen), 이다족산(idazoxan), 인달핀(indalpine), 인델옥사진(indeloxazine), 이프린돌(ipr인돌), 레보프로틸린(levoprotiline), 리튬, 리토섹틴(litoxetine); 로페프라민(lopepramine), 메디진폭사민(medifoxamine), 미나프린(minaprine), 미르타자핀(mirtazapine), 메타프라민(metapramine), 메트랄인돌(metral인돌), 미안세린(mianserin), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 미르타자핀(mirtazapine), 몬티렐린(montirelin), 네브라세탐(nebracetam), 네포팸(nefopam), 니알라미드(nialamide), 노미펜신(nomifensine), 노플루오세틴(norfluoxetine), 오로티렐린(orotirelin), 옥사플로잔(oxaflozane), 피나제팜(pinazepam), 퍼린돈( pirlindone), 피죠티린(pizotyline), 리탄세린(ritanserin), 롤리프램(rolipram), 세르클로레민(sercloremine), 세팁틸린(setiptiline), 시부트라민(sibutramine), 설부티아민(sulbutiamine), 설피리드(sulpiride), 테닐옥사진(temLoxazine), 토잘리논(thozalinone), 티몰리베린(thymoliberin), 티아넵틴(tianeptine), 티플루카빈(tiflucarbine), 트라조돈(trazodone), 토페나신(tofenacin), 토피소팸(tofisopam), 토록사톤(toloxatone), 토모섹틴(tomoxectine), 베랄리프리 드(veralipride), 비록사진(viloxazine), 비퀄린(viqualine), 지멜리딘(zimelidine) 또는 오조메트라핀(orzometrapine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 항간질제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 항간질제는 카바마제핀(carbamazepine), 플루피르틴(flupirtine), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 페닐오인(phenyloin), 레티가빈(retigabine), 토피라메이트(topiramate) 또는 발프로에이트(valproate)인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 비-스테로이드형 항-염증성약(anti-inflammatory drug)(NSAID)을 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 NSAID는 아세메타신(acemetacin), 아스피 린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에덴자미드(ethenzamide), 에토페나메이트(etofenamate), 에토리콕시브(etoricoxib), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페나믹산(flufenamic acid), 플루비프로펜(flurbiprofen), 로나졸락(lonazolac), 로녹시캄(lornoxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 이소시캄(isoxicam), 케부존(kebuzone), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 나부메톤(nabumetone), 니플루믹산(niflumic acid), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 피록시캄(piroxicam), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 메페나믹산(mefenamic acid), 메록시캄(meloxicam), 메타미졸(metamizol), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존, 파레콕시브(parecoxib), 페니딘(phenidine), 페닐부타존, 프로파세타몰(propacetamol), 프로피페나존(propyphenazone), 로페콕시브(rofecoxib), 살리실아미드(salicylamide), 수프로펜(suprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 테녹시캄(tenoxicam), 발데콕시브(valdecoxib), 4-(4-시클로헥실- 2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드, N- [2-(시클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄설폰아미드, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 및 2-(3,5- 디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-l-온)인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 부정맥치료제(antiarrhythmic)를 투혀하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 GABA-B 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 알파-2-아드레너직 수용체 (alpha-2-adrenergic 수용체) 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 세로토닌 5HT1B /1D 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 23항에 있어서, 상기 세로토닌 5HT1B /1D 작용제는 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan) 또는 졸미트립탄(zolmitriptan)인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 N-메틸-D-아스파르테이트 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 N-메틸-D-아스파르테이트 길항제는 아만타딘(amantadine); 아프티가넬(aptiganel); 베손프로딜(besonprodil); 부디핀(budipine); 코난토킨 G(conantokin G); 델루세민(delucemine); 덱사나비놀(dexanabinol); 덱스트로메쏘판(dextromethorphan); 덱스트로프로폭실펜(dextropropoxyphen); 펠바메이트(felbamate); 플루오로펠바메이트(fluorofelbamate); 가사이클리딘(gacyclidine); 글리신(glycine); 이페녹사존(ipenoxazone); 카이토세팔린(kaitocephalin); 케타민(ketamine); 케토베미돈(ketobemidone); 라니세민(lanicemine); 리코스티넬(licostinel); 미다포텔(midafotel); 메만틴(memantine); D-메타돈(D-methadone); D-모르핀; 밀나시프란(milnacipran); 네라멕산(neramexane); 오르페나드린(orphenadrine); 라마세미드(remacemide); 설파죠신(sulfazocine); FPL- 12,495 (라세미드 대사체); 토피라 메이트(topiramate); (αR)-α-아미노-5-클로로-l-(포스포노메틸)-lH-벤즈이미다졸-2-프로파노익산; 1- 아미노시클로펜탄-카르복실릭산; [5-(아미노메틸)-2-[[[(5S)-9- 클로로-2,3,6,7-테트라하이드로-2,3-디옥소- lH-,5H-피리도[l,2,3- 데]퀴녹살린-5-일]아세틸]아미노]페녹시]-아세트산; α-아미노-2-(2-포스포노에틸)-시클로헥산프로파노익산; α-아미노-4-(포스포노메틸)-벤젠아세트산; (3E)-2-아미노-4- (포스포노메틸)-3-헵테노익산; 3-[(lE)-2-카르복시-2-페닐에테닐]-4,6-디클로로-lH-인돌-2-카르복실릭산; 2- 하이드록시-N,N,N-트리메틸-에탄아미니움을 갖는 8-클로로-2,3-디하이드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-l,4-디온 5-옥사이드 염; N'-[2-클로로-5- (메틸티오)페닐]-N-메틸-N-[3-(메틸티오)페닐]-구아니딘; N'-[2-클로로-5-(메틸티오)페닐]-N-메틸-N-[3-[(R)- 메틸설피닐]페닐]-구아니딘; 6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-9- 메틸-2,3-디옥소-lH-인데노[l,2-b]피라진-9-아세트산; 7- 클로로티오키누레닉산(chlorothiokynurenic acid); (3S,4aR,6S,8aR)-데카하이드로-6- (포스포노메틸)-3-이소퀴놀린카르복실릭산; (-)-6,7-디클로로- l,4-디하이드로-5-[3-(메톡시메틸)-5-(3-피리디닐)-4-H-l,2,4-트리아졸- 4-일]-2,3-퀴녹살린디온; 4,6-디클로로-3-[(E)-(2-옥소-l-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-lH-인돌-2-카르복실릭산; (2R,4S)-렐(rel)-5,7-디클로로-l,2,3,4-테트라하이드로-4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-2- 퀴놀린카르복실릭산; (3R,4S)-렐-3,4-디하이드로-3-[4-하이드록시-4- (페닐메틸)-l-피퍼리디닐]-2H-l-벤조파이란-4,7-디올; 2-[(2,3-디하이드로-lH-인덴-2-일)아미노]-아세트아미드; l,4-디하이드로-6-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]-7-니트로-2,3-퀴녹살린디온; [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비시클로[5.2.0]논-l(7)-엔-2-일) 에틸]-포스포닉산; (2R,6S)-l,2,3,4,5,6-헥사하이드로-3-[(2S)-2-메톡시프로필]-6,11,11- 트리메틸-2,6-메타노-3-벤자조신-9-올; 2-하이드록시-S-[[(펜타플루오로페닐)메틸]아미노]-벤조익산; l-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-[(4-메틸페닐)메틸]-4-피퍼리디놀; 1-[4-(lH-이미다졸-4-일)-3-부티닐]-4-(페닐메틸)-피퍼리딘; 2- 메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘; 3-(포스포노메틸)-L- 페닐알라닌; 또는 3,6,7-테트라하이드로-2,3-디옥소-N-페닐-lH,5H-피리도[l,2,3-데]퀴녹살린-5-아세트아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 콜레시스토키닌 B(cholecystokinin B) 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 P 물질(substance P) 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 항-염증성 화합물을 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 항-염증성 화합물은 아스피린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib), 코르티손, 데라콕시브(deracoxib), 디플루니살(diflunisal), 에토리콕시브(etoricoxib), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 프레드니솔론, 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 피록시캄(piroxicam), 메페나믹산(mefenamic acid), 메록시캄(meloxicam), 페닐부타존, 로페콕시브(rofecoxib), 수프로펜(suprofen), 발데콕시브(valdecoxib), 4-(4-시클로헥실- 2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드, N- [2-(시클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄설폰아미드, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 또는 2-(3,5- 디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-l-온)인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류에게 DHP-민감성 L-타입 칼슘 채널 길항제, 오메가-코노톡신-민감성 N-타입 칼슘 채널 (omega-conotoxin-sensitive N-type calcium channel) 길항제, 또는 P/Q-타입 칼슘 채널 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 아데노신 키나아제 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 아데노신 수용체 A1 작용제, 아데노신 수용체 A2a 길항제 또는 아데노신 수용체 A3 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 아데노신 디아미나제(adenosine deaminase) 저해제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 아데노신 뉴클레오시드 수송(adenosine nucleoside transport) 저해제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 바닐로이드 VRI 수용체(vanilloid VRl 수용체) 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 카나비노이드 CB1/CB2 (cannabinoid CB1/CB2) 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 AMPA 수용체 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 카이네이트 수용체(kainate 수용체) 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 소듐 채널 블로커(sodium channel blocker)를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 니코티닉 아세틸클로린 수용체(nicotinic acetylcholine 수용체) 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 KATP 칼륨 채널, Kvl .4 칼륨 채널, Ca2 +-활성화된 칼륨 채널, SK 칼륨 채널, BK 칼륨 채널, IK 칼륨 채널, 또는 KCNQ2/3 칼륨 채널 개방 제제(opening agent)를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 무스카리닉 M3(muscarinic M3) 길항제, 무스카리닉 M1(muscarinic Ml) 작용제 또는 무스카리닉 M2/M3(muscarinic M2 2/M3) 부분 작용제/길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 23항에 있어서, 상기 방법이 상기 포유류에게 항산화제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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