FI80677B - Nya dihydropyridinmellanprodukter. - Google Patents

Description

1 80677

Uusia dihydropyridiinivälituot teitä

Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina muiden dLhydropyridiinien valmistuksessa.

Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota välituotteita uusien dihydropyridiinien valmistamiseksi sydän- ja verisuonisairauksien ja muiden sairauksien hoitoon, joissa sileiden lihasten rentoni! ominen on terapeuttisesti tärkeätä, ja erityisesti yhdisteiden, joilla on verenpainetta alentavia ominaisuuksia .

Adalat (m fep\diini), jolla on seuraava rakennekaava

Xno2 COOCHg h3c n^ch3

H

ja jota on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 1 670 Θ27, tunnetaan yhdisteenä, jolla on aivoverisuonia laajentava vaikutus, angina pectorista hillitsevä vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus .

Aineita, jotka rentouttavat verisuonten sileitä lihaksia, voidaan käyttää kohonneen va1timoverenpaineen hoidossa, koska tällaisilla potilailla on kohonnut vastus ääreisverenkierrossa. Yhdisteitä, jotka vaikuttavat verisuonten Bileisiin lihaksiin, on käytetty kliinisesti useita vuosia. Niiden käyttökelpoisuutta ovat kuitenkin rajoittaneet riittämätön teho 2 80677 ja/tai haittavaikutukset. Sivuvaikutukset (sydän- ja verisuonijärjestelmän ulkopuolelle kohdistuvat) ovat usein liittyneet sellaisiin aineen ominaisuuksiin, joilla ei ole merkitystä sileää lihasta rentouttavan vaikutuksen kannalta. Joskus verisuonia laajentavalla aineella on myös ollut negatiivinen vaikutus sydämen supistumiskykyyn.

On ilmeistä, että spesifisiä sileiden lihasten rentoutusai-neita kehittämällä, joilla ei ole haittavaikutuksia, voidaan tarjota hoidollisia »tua kohonneen valtimoverenpaineen hoidossa ja iskeemisesoa sydänsairaudessa ja äkillisessä sydämen toiminnanvajavuudessa. Lisäksi tällaiset aineet saattavat myös olla hyödyllisiä hoidettaessa muita sellaisia tiloja, joissa sisäelimissä sijaitseva sileä lihas on liiallisesti aktivoit unut.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden hsppoadditiosuoloi1la tai optisilla isomeereillä, : io^Rl

.: I H

4/2

P OOC. /<v^COOAR I

il»

H

jossa R tarkoittaa yhtä tai kahta (voivat, olla samoja tai erilaisia) fenyy1irenkaan substituenttia, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: alempi alkyyli, NO2. CN, CF3,

II

3 80677

Cl ja Br; A on suora- tai haaraketjuinen, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä; Ra on ryhmä R3 -S-B-N ^ , jossa B on suora- tai haaraketjuinen, 2-5 hiili- atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja kukin ryhmistä R3 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla suora- tai haaraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, bentsyyli tai ne voivat yhdessä muodostaa morfolino-ryhmän; R4 on suora- tai haaraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai sellainen suora- tai haaraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jossa hiiliketjun keskeyttää happiatomi; ja Rs on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, on käyttöä välituotteina spesifisten lihaksia rentouttavaa vaikutusta omaavien dihydropyridiinien valmistuksessa.

Suora- tai haaraketjuisia, 2-5 hiiliatomia sisältäviä alky-leeni-ryhmiä voivat olla -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CHCH2-, -CHaCH-,

I I

-chch2ch2-, ch3 ch3 ch3 ch3

I I I

ch3 -ch2chch2-, -ch2ch2ch-.

Alemmalla alkyyliryhmällä tarkoitetaan 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, joita ovat esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli ja tert.-butyyli.

Suora- tai haaraketjuisia, 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä voivat olla -CH3, -C2H2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, ch3 -CH^ , -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3.

XCaH5 4 80677

Suora- tai haaraketjuis ia, 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- ryhmiä, joiden hiiliketjun katkaisee happiatomi, voivat olla CHo I 3 -ch2ch2och3j -ch2ch2oc2h5, -chch2och3, -ch2ch2ch2och3, -chch2ch2och3. ch3

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat eeu-raavat: 1) 2 ,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorif enyyli)-1,4-dihydropyridi i-ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-Z2-< 2-N,N-dimetyyliaminoetyy1i- t io)etyyl±J-5-metyy1iesteri ; 2) 2,6-dimetyy1i-4-< 2,3-dikloorif enyy1i >-1,4-dihydropyr idi i-ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-/2-< 2-N,N-dimetyy1iaminoetyy1i-tio)etyyli?-5-(2-metyylietyyli>esteri; 3 > 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorif enyy1i)-1,4-dihydropyridii- ni-3,5-dikarbokeyylihappo-3-£2-< 2-N,N-dimetyyliaminoetyyli-tio)etyyli_/-5-etyyliesteri; 4> 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyy1i >-1,4-dihydropyridi i- ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-/^-< 2-N,N-dimetyyliaminoetyyli-tio)etyyli_7-5-< 2-metoks ie tyy 1 i ) es ter i ; 5) 2,6-dimetyyli-4-<2,3-dikloorifenyy1i)-1,4-dihydropyridii-ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3- £2 -(2-N,N-dietyy1iaminoetyy1i- t io)etyy1i/-5-metyy1 iesteri; 6) 2,6-dimetyyli-4-< 2,3-dikloorifenyy1i)-1,4-dihydropyridii-ni-3,5-dikarbokayylihappo-3-/2-(2-morfolinoetyylitio)etyy- 1i7_5-metyyliesteri; li 5 80677 7> 2 ,6-dimetyy1i-4-<2,3-dikloorif enyy1i)-1,4-dihydropyridi i- ni-3,5-dikarboksyylihappo-3-/2-(2-N-isopropyyli-N-benteyyli-aminoetyy1it io)etyy1i/-5-metyy1ieeter i; Θ) 2,6-dimetyyli-4-< 2,3-dikloorif enyy1i)-1,4-dihydropyridii- ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-/2-(3-N,N-dimetyy1iaminopropyy1i-tio)etyy1i?-5-metyyliesteri; 9) 2,6-dimetyyli-4-<2,3-dikloorifenyy1i)-1,4-dihydropyr idi i-ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-L2-(2-N-i s opropyy1i-N-bent syy1i-etyylitio)etyyli7-5-< 2-metoksietyy1i)es ter i; 10) 2,6-dimetyy1i-4-(2,3-dikloorif enyy1i)-1,4-dihydropyridi i-ni-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-/2-(2-morf olinoetyylit io)etyy1x7- 5-< 2-metoksietyy1i) esteri; 11) 2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridi ini-3, 5-dikarbokeyy 1 ihappo-3-/2-<2-N, N-dimetyy1iaminoetyy1 it io)-etyyli7-5-metyyl ies ter i ; 12) 2,6-dimetyy1i-4-(3-nitrof enyy1i)-1,4-dihydropyr idi ini - . . 3,5-dikarboksyylihappo-3-/2-<N,N-dimetyyliaminoetyylitio)- etyyli7-5-metyyliesteri; 13) 2,6-dimetyy1i-4-<3-syanofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarbokeyylihappo-3-^2-< 2-N,N-dimetyy1iaminoetyy1it i o) -etyyli?-5-metyylieeteri.

Uudet välituotteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Niinpä 6 80677 a^) kaavan IIa mukainen yhdiste % 5 n 4 R CCCOR l> Il O o 14 5 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa

NH- O

i II

C = CH-C lila U i 2 rd oar^ 7 5 jossa A ja R ja R ovat edellä määriteltyjä, niin että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste; tai 2 a ) kaavan Hb mukainen yhdiste T Hb

CH

r5CCCOAR2 n 12 5 jossa R , R , R ja A ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Illb mukaisen yhdisteen kanssa

NH- O

I II

C = CH-C mb

i5 U

R5 R^ jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, niin että saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai b^) kaavan IV mukainen yhdiste

II

7 80677 (pr(

T IV

HC = 0 jossa R^ on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavojen Va

0 O

•I J! C-CH^-C Va

Is I 4

R OR

ja lila

NH0 O

1 II

C = CH-C Ula 15 1 2

R OAR

2 4 5 mutaisten yhdisteiden kanssa, joissa R , R , R ja A ovat edellä määriteltyjä, niin että saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai 2 1 b ) edellä olevan kaavan IV mukainen yhdiste, ;jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavojen Vb 0 9 1! Il C-CH0-C Vb U I 2

R3 OARZ

ja Illb

NH~ O

T2 li C = CH-C Illb '5 I 4

Rb OR

2 4 5 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R , R , R 3a A ovat edellä määriteltyjä, niin että saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai c^-) edellä olevan kaavan Ha mukainen yhdiste, jossa R^, 4 5 R ja R ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Via mukaisen yhdisteen kanssa β 80677 o o II I| C-CH2-C via |5 * | 2

R OAR

2 5 jossa R , R ja A ovat edellä määriteltyjä, ammoniakin läsnäollessa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai 2 12 c ) edellä olevan kaavan Ilb mukainen yhdiste, jossa R , R 5 ’ ' R ja A ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIb mukaisen yhdisteen kanssa,

O O

Il li C-CHo-C VIb |5 2 | 4

R OR

4 5 jossa P ja R ovat edellä määriteltyjä, ammoniakin läsnäollessa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai λ d) edellä olevan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavojen Va ja Vb mu- 2 4 5 kaistn yhdisteiden kanssa, joissa R , R , R ja A ovat edellä määriteltyjä, ammoniakin läsnäollessa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja sen jälkeen, jos niin halutaan, millä tahansa menetelmällä a > - d) saatu yhdiste muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai oleellisesti ottaen puhtaaksi stereoisomeerikseen.

Reaktiot a ) - d) suoritetaan liuottimessa tai ilman liuotinta, mielellään vedessä tai orgaanisessa liuottimessa. Reak- o tiot suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä 20-200 C.

Menetelmä voidaan toteuttaa myös lähtien mistä tahansa yhdisteestä, joka on saatu välituotteena missä tahansa prosessivai- 9 80677 heessa, ja suorittaen puuttuva prosessivaihe, tai keskeyttäen menetelmä missä tahansa prosessivaiheessa, tai muodostaen lähtöaine reaktio-olosuhteissa, tai kun reaktiokomponentti mahdollisesti on läsnä suolan muodossa.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmän valinnasta voivat uudet yhdisteet olla läsnä optisina antipodeina tai rasemaatteina tai, jos ne sisältävät kaksi asymmetristä hiiliatomia, isomeeriseoksina (rasemaattiseoksina).

Isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan komponenttien fysikaalis-kemiallisista eroista riippuen erottaa kahdeksi stereoisomeeriseksi (diastereomeeriseksi) puhtaaksi rasemaa-tiksi esim. kromatografisesti ja/tai fraktionaalisella kiteytyksellä.

Saatu rasemaatti voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla, kromatografiän avulla tai reaktiolla optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat suoloja yhdisteiden kanssa, ja sen jälkeen erottamalla näin saadut suolat esim. diastereomeeristen suolojen erilaisen liukoisuuden perusteella, joista antipo-dit voidaan vapauttaa sopivan reagenssin avulla. Sopivia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-tolyyliviinihapon, hydroksimeripihkahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon ja viinihapon L- ja D-muodot. Mielellään erotetaan se, joka kahdesta antipodista on aktiivisempi.

Reaktioissa käytetään mielellään sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edullisiin lopputuotteisiin ja varsinkin mainittuihin edullisiin lopputuotteisiin.

Lähtöaineet ovat ennestään tunnettuja, tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä .

10 80677

Keksintö kattaa myös naiden emäksisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät myrkkyvaikutuksettomat suolat. Tällaisia suoloja voivat muodostaa mm. seuraavat orgaaniset ja epäorgaaniset hapot: suolahappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, viinihappo, maitohappo, meripihkahappo, sitruunahappo, hydroksimeripihka-happo, omenahappo, sorbiinihappo, akoniittihappo, salisyylihappo, ftaalihappo, embonihappo, n-heptaamhappo tai mikä tahansa elintarvikkeiden lisäaineeksi hyväksytty happo.

Näin ollen keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä mainittaessa tarkoitetaan vapaata amiimemästä, olipa yhdisteet sitten kuvattu yleisesti tai spesifisesti, edellyttäen, ettei yhteys, joissa tällaisia ilmauksia käytetään, esim. esimerkeissä, ole ristiriidassa tämän merkityksen kanssa. Kantaja-aine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusame tai kapseli.

Edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita muiden dihydropyridiinien, kuten kaavan IA mukaisten yhdisteiden, valmistamiseksi, (cT1 h 4 U'

R OOC TA

*X X » r ^ fr ^ r

H

jossa A on suora- tai haaraketjuinen, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja R tarkoittaa yhtä tai kahta (voivat olla samoja tai erilaisia) fenyylirenkaan subetituenttia, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: alempi alkyyli, NO«, CN, 4 c CF3, Cl tai Br; R on suora- tai haaraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai sellainen suora- tai haara- n 80677 ketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jossa hiiliketjun keskeyttää happiatomi; ja Rs on alempi alkyyliryhmä; sekä näiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.

Tällaiset yhdisteet tunnetaan ennestään kohonnutta verenpainetta alentavina aineina. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 264 611 selostettu yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloori-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyy-li-5-metyyliesteri (felodipiini).

Edellä olevan kaavan IA mukaisen tietyn yhdisteen valmistamisessa yleensä käytetty menetelmä johtaa yhdisteseokseen, mitä tulee esteriryhmien substituentteihin. Tämä symmetristen ja hieman epäsymmetristen aineiden seos on hyvin vaikea erottaa eri komponentteihinsa, mistä syystä syntyy erittäin epäpuhdas valmiste.

Nyt esillä olevan keksinnön mukaisesti tämä ongelma on 12 80677 ratkaistu valmistamalla selvästi erittäin epäsymmetrinen kaavan I mukainen välituote, joka on orgaaninen monofunk-tionaalinen emäs. Käyttämällä sen orgaanisia emäsominai-suuksia se voidaan helposti erottaa ei-toivotuista sivutuotteista ja sen jälkeen muuntaa kaavan IA mukaiseksi puhtaaksi yhdisteeksi. Uudella menetelmällä saadaan aikaan erittäin puhtaita lopputuotteita, jotka varsinkin sisältävät erittäin vähäisen määrän rakenteellisesti lähisukua olevia dihydropyridiinikarboksyylihappoestereitä.

Menetelmälle on tunnusmerkillistä se, että edellä olevan kaavan I mukainen yhdiste käsitellään liuottimessa Raney-katalyytillä niin, että saadaan edellä olevan kaavan IA mukainen yhdiste.

Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli, dioksaani, tet-rahydrofuraani, bentseeni, tolueeni, asetoni, metyylietyyli-ketoni ja etyyliasetaatti.

Raney-katalyyttinä voidaan käyttää Raney-nikkeliä tai Raney-kobolttia.

Menetelmä on edullista toteuttaa välillä 15-100°C olevassa lämpötilassa.

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.

2

Esimerkki 1 (menetelmä b ) 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-/Tl·- (2-N,N-dimetyyliaminoetyylitio)- etyyli7~5-metyyliesterin valmistus_

Seosta, jossa on 2,9 g 2,3-diklooribentsaldehydiä, 2,3 g 3-aminokrotonihapon metyyliesteriä, 4,7 g asetoetikkahapon 2-(2-N,N-dimetyyliaminoetyylitio)etyyliesteriä ja 125 ml isopropanolia, refluksoitiin yön yli. Sitten seos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin sekoituksen alaisena

II

13 80677 100 ml 0,4 M HC1. Seos uutettiin eetterillä. Sitten vesi-faasi uutettiin metyleenikloridilla. Sitten metyleeniklo-ridifaasia ravisteltiin 1 M natriumhydroksidin kanssa. Kun kuivattiin ja metyleenikloridi haihdutettiin, saatiin otsikon yhdiste öljynä, jonka ^H- ja ^C-NMR-spektrit vastasivat annettua rakennetta. Saanto: 37 %.- 2

Esimerkki 2 (menetelmä a ) 2 f6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-/2- (2-morfolinoetyylitio) etyyl_i7- 5-(2-metoksietyyli)esterin valmistus_.

Seosta, jossa oli 12,9 g 2,3-diklooribentsylideeniasetyyli-etikkahappo-2-(2-morfolinoetyylitio)etyyliesteriä ja 4,7 g 3-aminokrotonihappo*-2-metoksietyyliesteriä 50 mlrssa pyri-diiniä, refluksoitiin 4 tuntia.. Sitten seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 mlraan metyleenikloridia. Saatu liuos pestiin kahdesti 50 ml:11a 2 M suolahappoa ja sen jälkeen kahdesti 2 M natriumhydroksidilla. Kun orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin otsikon yhdiste öljynä. 1 13 H- -ja C-NMR-spektrit vastasivat annettua rakennetta. Saanto: 61 %.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin myös (katso taulukkoa I): /v, R1

4 / R

ROOC JS COOA-S-B-N

"T| ^r6 r5 r5

H

14 80677

CJ

ή X

C_J '—' ' ' —· ^ .—. χ (Λ .—ι

I f-H .—I I < LT) tCCi CJ

r j UDCJCJ CJ CJ -a-ex ο cn χ χ χχιοι—ι

ι—I V / s t CJ) I ‘—' £>1 !>1 pH

. ι -ΓΊ1 ι O ο -π -π ·γί τι

- LD'-nO1-·θΟιη>—ΙΓΠ'-Η'-ΙγΗι—IrH

£ GJ ^ Γ\ ΐΟ C3J CD (_D ι—I LQ ι—I *0 '0 Ό Ό 0

Ij X OOcntDtoOcocnmininp-;r-i2j ~ ^ cm cn —ι cn r-ir-HrnLni\muicc

fO

cn

(M

jj

..-. rMCnrMCMCMCMrMCMrMrMCMmiN

φ g XXJJXIXlXlXJDXlX)iDU(D CM

C ι-t X

0) 01 u g Jj .

^ CM CM CM CM CM CM CM CM CN CM m CM CM (rj CMCNCMCNCNCNCMCNCMCMCMCNCNu xxxxxxxxxxxxx — PQ CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJUCJx

CMCMCMrMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

CNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCMCNCMCN

xxxxxxxxxxxxxx

CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJOCJ

.: esi

X CM CM

CJ X X

cnmcnmcncnmcn cj rocj n vo XXXXXXXX JZX-C χ

(¾ CJCJCJCJCJCJCJCJ CLCJCL CJ

A χ χ Λ I (-) CJ 1 CM I CM cm ο cn cncncncnmmcntn x m x cn cn XXXXXXXX CJXcj x OS CJCJCJCJCJCJCJCJ —· cj .—. Cj

CM p^j (M

x x x X CJ U u

CJ CM pg CM

CM CM X χ X

—' X CJ CJ CJ

cn cj α o mcncncnx cncnmcnmcnp-jcnm ^ χχχχοχχχχχΧχΧΧ PS CJCJCJCJ^CJCJOCJCJCJcjC-J0 cncncncncncncncncncnrncnmrn

XXXXXXXXXXXXXX

PS CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

i-H

CJ

•r-4 (Μ (Μ T3 o a χ ι , z x cj cn ^ III» K cn(McnCMrIss = i = i = r

H

0

Ji CD

λ; -·-» 2 tn η Λ n r-iCMcn^cncoiMojcjio·—iCMcn'i a a r.

Eh Sh C

is 80677

Kaikille taulukossa I esitetyille yhdisteille on mitattu ^H-NMR- ja 13-NMR-spektri.

Esimerkki 3 (uusi menetelmä) 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3.5-dikarbokswlihappo-3-etwli-5-metwliesterin valmistus 1,95 g 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropy-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2-(2-N,N-dimetyyliamino-etyylitio)etyyli]-5-metyyliesteriä liuotettiin 50 ml saan etanolia. Seokseen lisättiin Raney-nikkeliä ja saatua seosta refluksoitiin 10 minuuttia. Sitten seos suodatettiin ja haihdutettiin. Sitten jäännökseen lisättiin 50 ml 1 M suolahappoa ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin isopropyylieetteris-tä. Näin saatiin otsikon yhdiste, sp. 145°C. ^H-NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta. Saanto: 73 %.

16 80677

Nya dihydropyridinmellanprodukter Föreliggande uppfinning hänför sig tili nya föreningar som kan användas som mellanprodukter för framställning av andra dihydropyridiner.

Ett ändamäl med föreliggande uppfinning är att ästadkomma mellanprodukter för framställning av nya dihydropyridiner för behandling av kardiovaskulära sjukdomar ooh andra sjuk-domar där glattmuskelrelaxering är terapeutiskt betydelse-full, och särskilt föreningar med antihypertensiva egenska-per.

Adalat® (nifedipin) med formeln

L JJ^NOa I H

H3COOC COOCHa I c H3C ^ ch3

H

beskriven i tyska patentet nr 1 670 827 är känd för att ha cerebral kärldilaterande effekt, effekt emot angina pectoris och blodtryckssänkande effekt.

Medel som avslappar vaskulär glattmuskulatur kan användas för behandling av arteriell hypertension, emedan sädana patienter lider av förhöjt, perifert motständ mot blodflöde. Föreningar som interfererar med vaskulär glattmuskelaktivi-tet har använts kliniskt under ätskilliga är. Emellertid har deras användbarhet ofta begränsats, beroende pä otill-räcklig effektivitet och/eller beroende pä sidoeffekter. Sidoeffekter (utanför det kardiovaskulära systemet) har ofta värit förbundna med egenskaper hos medlet som inte är relevanta med den glattmuskelrelaxerande effekten. I vissa

II

17 80677 fall har de vasodilaterande effekterna ocksä haft en negativ effekt pä hjärtats kontraktilitet.

Det framgär därav att utvecklingen av specifika glattmuskel-relaxerande medel som saknar sidoeffekter kan erbjuda en terapeutisk fördel vid arteriell hypertension och för be-handling av ischemisk hjärtsjukdom och av akut sviktande hjärta. Vidare kan sädana medel ocksä vara användbara i behandling av andra tillständ med förhöjd aktivering av inälvsglattmuskulaturen.

Det har nu överraskande visat sig att föreningarna enligt formeln I, deras syraadditionssalter eller optiska isomerer, foV1

R4OOC^ J<T^.COOAR1 I

RS^\NJ^\RB

H

där R1 är en eller tvä (lika eller olika) substituenter pä fenylringen valda ur gruppen bestäende av lägre alkyl, NO2, CN, CF3, Cl och Br; A är en rak eller grenad alkylen- R3

grupp med 2-5 kolatomer; R1 är gruppen -S-B-N^ där B

^R6 är en rak eller grenad alkylengrupp med 2-5 kolatomer och vardera av R3 och R6, som kan vara lika eller olika, kan vara en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, bensyl eller de kan tillsammansa bilda en morfolino-grupp; R4 är en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer i vilken alkylgrupp kolkedjan avbrytes av en syreatom; och Rs är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, kan användas som mellanproduk-ter vid framställning av dihydropyridiner med en specifik muskelrelaxerande effekt.

ιβ 80677

Raka eller grenade alkylengrupper med 2-5 kolatomer kan vara -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-f -CH2CH2CH2CH2CH2-/ -CHCH2-, -CH2CH-, -CHCH2CH2-,

I I I

CH3 CH3 CH3 ch3 ch3

I I

-ch2chch2-, -ch2ch2ch-.

Lägre alkyl är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sekundär butyl, iso-butyl, och tertiär butyl.

Raka eller grenade alkylgrupper med 1-5 kolatomer kan vara -CH3, -C2H2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, ch3 -CW , -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3.

^CaHs

Raka eller grenade alkylgrupper med 1-5 kolatomer där kol-kedjan avbrytes av en syreatom kan vara CH3 -ch2ch2och3, -ch2ch2oc2h5, -chch2och3, -ch2ch2ch2och3, -CHCHaCH2OCH3.

ch3

Speciellt föredragna föreningar enligt uppfinningen är följande.

1) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester; 1 it 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-(2-metyletyl)ester; i9 80677 3) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl)-5-etylester; 4) 2,6-dimety1-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl)-5-(2-metoxietyl)ester; 5) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl)-5-metylester; 6) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-morfolinoetyltio)etyl]-5-metylester; 7) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N-isopropyl-N-bentsylaminoetyltio)-etyl]-5-metylester; 8) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(3-N,N-dimetylaminopropyltio)etyl)-5-metylester; 9) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N-isopropyl-N-bentsyletyltio)etyl)- 5-(2-metoxietylJester; 10) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorifenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-morfolinoetyltio)etyl)-5-(2-meto-xietylJester; 11) 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester; 12) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester ; 20 80677 13) 2,6-dimetyl-4-(3-syanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl] -5-metylester;

De nya mellanprodukterna erhälles enligt i och för sig kända metoder.

Sälunda, a1) omsättes en förening med formeln Ila

X

II

R5CCC0R4 Ila

II II

o o där R1, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln Ilia NH2 0 I II m*

C = CH-C

I I

Rs OAR2 där A och R2 och Rs har ovan angiven betydelse, till bild-ning av en förening med formeln I; eller a2) omsättes en förening med formeln lib O')—" R1

V

II

R5CCC0AR2 lib

II II

o o där R1, R2 R5 och A har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln Illb

II

2i 80677

NHa O

I I mb

C = CH-C

I I

R5 R4 där R4 och RB har ovan angiven betydelse, till bildning av en förening med formeln I; eller

b1) omsättes en förening med formeln IV

R1 HC = 0 där R1 har ovan angiven betydelse, med föreningarna enligt formlerna Va 0 0

I I

C-CHa-C Va

I I

Rs OR4 och Ilia

NHa O

I I ma

C = CH-C

I I

Rs OAR2 där R2, R4, R5 och A har ovan angiven betydelse, till bildning av en förening med formeln I; eller b2) omsättes en förening med formeln IV ovan, där R1 har ovan angiven betydelse, med föreningarna enligt formlerna Vb 22 80677 0 o

5 I

C-CHa-C Vb

1 I

R5 OAR2 och Illb

NHa O

I I mb

C = CH-C

I I

R= OR4 där R2, R4, R5 och A har ovan angiven betydel.se, tili bildning av en förening med forroeln I; eller c3-) omsättes en förening med formeln Ha ovan, där R1, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med en förening enligt formeln Via

0 O

1 I

C-CHa-C Via

I I

R5 OAR2 där R2, R5 och A har ovan angiven betydelse, i närvaro av ammoniak, tili bildning av en förening med formeln I; eller c2) omsättes en förening med formeln Hb ovan, där R1, R2, R5 och A har ovan angiven betydelse, med en förening enligt formeln VIb

0 O

« g C-CHa-C VIb

1 I

R5 OR4 där R4 och R5 har ovan angiven betyldelse, i närvaro av ammoniak, tili bildning av en förening med formeln I eller 23 80677 d) omsättes en förening med formeln IV ovan, där R1 har ovan angiven betydelse, med föreningarna enligt formlerna Va och Vb, där R2, R4, Rs och A har ovan angiven betydelse i närvaro av ammoniak, tili bildning av en förening enligt formeln I, varefter, om s& önskas, föreningen erhällen enligt nägon av metoderna ax)-d) överföres tili ett fysiolo-giskt acceptabelt sait därav och/eller överföres tili en i huvudsak ren stereoisomer därav.

Reaktionerna a1)-d) utföres i närvaro eller fränvaro av ett lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av vatten eller ett organiskt lösningsmedel. Reaktionerna utföres vid en temperatur av 20-200°C.

Uppfinningen avser ocksä varje utföringsform av förfarandet, enligt vilket man utg&r frän en förening som erhällits som en mellanprodukt i nägot förfarandesteg, och man genomför det felande processteget eller man avbryter processen i nägot steg, eller vid vilket man bildar ett utgängsmaterial under reaktionsbetingelserna, eller vid vilket en reaktions-komponent, möjligen i form av dess sait, är närvarande.

De nya föreningarna kan, beroende pä valet av utgängsmate-rial och förfarande, föreligga som optiska antipoder eller racemat, eller, om de inneh&ller minst tvä asymmetriska kolatomer, föreligga som en isomerblandning (racematbland-ning).

Isomerblandningarna (racematblandningarna) som erhälles kan, beroende pä fysikalisk-kemiska skillnader hos komponen-terna, separeras i de tvä stereoisomera (diastereomera) rena racematen, exempelvis medelst kromatografi och/eller fraktionerad kristallisation.

De erhällna racematen kan separeras enligt kända metoder, exempelvis medelst rekristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, medelst mikroorganismer, eller medelst en reaktion med optiskt aktiva syror som bildar salter utav 24 80677 föreningen, och separering av de sälunda erhällna salterna, exempelvis medelst olika löslighet av de diastereomera salterna, frän vilka antipoderna kan frigöras genom päverkan av ett lämpligt medel. Lämpliga användbara optiskt aktiva syror är exempelvis L- och D-formerna av vinsyra, di-o-tolylvinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra. Företrädesvis isoleras den mer aktiva delen av de tvä antipoderna.

Lämpligen användes sädana utgängsmaterial för att genomföra reaktionerna enligt uppfinningen, vilka material leder tili grupper av slutprodukter som är företrädesvis önskvärda och i synnerhet tili nämnda föredragna slutprodukter.

UtgängsmateriäIen är kända eller, om de är nya, kan erhällas enligt i och för sig kända förfaranden.

Den föreliggande uppfinningen hänför sig ocksä tili farma-ceutiskt acceptabla icke-toxiska salter av de basiska för-eningarna. Sädana salter innefattar de som erhällits ur organiska och oorganiska syror, säsom, utan begränsning, klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra, svavelsyra, metan-sulfonsyra, ättiksyra, vinsyra, mjölksyra, bärnstenssyra, citronsyra, äppelsyra, maleinsyra, sorbinsyra, aconitsyra, salicylsyra, ftalsyra, emboninsyra, n-heptansyra eller vad som heist till tillsatsämne för livsmedel acceptabelt sait.

Sälunda är nämnandet av de nya föreningarna enligt uppfinni-gen relaterat tili den fria aminbasen, även om föreningarna är generellt eller specifikt beskrivna förutsatt att samman-hanget i vilket sädana uttryck användes, exempelvis i exem-plen, inte svär emot denna betydelse. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande spädningsmedel eller en kap-sel.

Föreningarna enligt formeln I ovan är användbara mellanpro-dukter för framställningen av andra dihydropyridiner, säsom föreningar med formeln 25 8 0 6 7 7 foVRl

H

R*OOC>VX\V^COOA-H IA

X Γ R5

H

där A är en rak eller grenad alkylengrupp med 2-5 kolatomer och R1 är en eller tvä (lika eller olika) substituenter pä fenylringen valda ur gruppen bestäende av lägre alkyl, NOa, CN, CF3, Cl eller Br; R* är en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer i vilken alkylgrupp kolkedjan avbrytes av en syreatom och R5 är en lägre alkylgrupp; eller ett fysiolo-giskt acceptabelt sait eller optisk isomer därav.

Sädana föreningar är tidigare kända som antihypertensiva medel. Tili exempel föreningen 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-etyl-5-metyl-ester (felodipin), som beskrives i US-patentet nr 4 264 611.

De vanligen använda förfarandena för framställning av nägon förening enligt formeln IA ovan ger som resultat att man erhäller en blandning av föreningar med avseende pä substi-tuenterna pä estergrupperna. Denna blandning av symmetriska och nägot osymmetriska substanser är mycket svär att separe-ra i sinä enskilda komponenter, varför en högst oren preparation erhälles.

Enligt den föreliggande uppfinningen loses detta problem genom att man framställer en uppenbart osymmetrisk mellan-produkt enligt formeln I som är en organisk monofunktionell bas. Genom att använda dess organiska basegenskaper kan den lätt separeras frän icke önskvärda biprodukter och varefter man överför den rena substansen enligt formeln I

26 8 0 6 7 7 med ett förfarande, som inte ger upphov tili nägra biproduk-ter, tili slutprodukten med formeln IA. Det nya förfarandet ger upphov tili slutprodukter med en mycket hög grad av renhet, vilka särskilt innehäller mycket obetydlig mängd av strukturalt närbesläktade dihydropyridinkarboxylsyra-estrar.

Förfarandet kännetecknas av att man behandlar en förening med formeln I ovan i ett lösningsmedel med en Raney-kataly-sator, varvid en förening med formeln IA ovan erhälles.

Lämpliga lösningsmedel är metanol, etanol, dioxan, tetrahyd-rofuran, bensen, toluen, aceton, metyletylketon, etylacetat.

Som Raney-katalysatorer kan användas Raney-nickel och Raney-kobolt.

Förfarandet utföres lämpligen vid en temperatur pä 15-100°C.

Följande exempel illustrerar uppfinningen, emellertid utan att därvid begränsa den.

Exempel 1 (metod b2)

Framställning av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihyd-ropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylarainoetyl- tio^etvn-5-metvlester_

En blandning av 2,9 g 2,3-diklorbensaldehyd, 2,3 g 3-amino-krotonsyrametylester, 4,7 g acetoättiksyra 2-(2-N,N-dimetyl-aminoetyltio)etylester och 125 ml isopropanol äterloppsko-kades över natten. Blandningen indunstades därefter och tili äterstoden sattes under omrörning 100 ml 0,4 M HCl. Blandningen extraherades med eter. Vattenfasen extraherades därefter med metylenklorid. Metylenkloridfasen skakades med 1 M NaOH. Efter torkning och indunstning av metylenklo-riden erhölls titelföreningen som en oija med 1H och 13C-NMR-spektra överensstämmande med den givna strukturen. Utbyte: 37 %.

27 80677

Exempel 2 (metod aa)

Framställning av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihyd-ropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-morfolinoetyltio)etyl]- 5-(2-metoxietvltester_

En blandning av 12,9 g 2,3-diklorbensylidenacetyl-ättiksyra- 2-(2-morfolinoetyltio)etylester och 4,7 g 3-aminokrotonsyra-2-metoxietylester i 50 ml pyridin, äterloppskokades i 4 timmar. Sedan indunstades blandningen och äterstoden löstes i 100 ml metylenklorid. Den erhällna lösningen tvättades tvä gänger med 50 ml 2M saltsyra och därefter tvä gänger med 2M NaOH. Efter torkning och indunstning av organiska fasen, erhölls titelföreningen som en oi ja. ^-H och 13C-NMR-spektra överensstämde med givna strukturen. Utbyte: 61 %.

Följande föreningar har ocksä framställts (se tabell I): R1 R3

R4OOC\^\^ COOA-S-B-N

1X X*

H

28 80677 Η — ο

>—> X

CJ ^

^ ^ ^ X H

I—I I—I »—I .—I >—* Lfl —· CJ

rj incjo c_) c_j ί 3 x ο cn X x X X tn r-( S >— . I .¾ I □ Ο -η ·η ·Γ7 -o

0i ui 1/1 o O O tn I—< rn r—I r-c rN

“ CO^^O <D CD cd CD !—I OO 00 <0 li, m QOcncDUDOcscjifnLnLnnr-ia cn n ·—I rn «-π I—irOLDr^tnixito

CN

I -°

(Od) CN(NCNCNCN(NCNCN<N(NCNr\j CN

4-1 T3 JDX1J3J3JDI3J3JD-QJD(0X1(D CN

ä S 5

(n M X

CN CN CN CN CM CN CN CM* CN CM CN CN (Γ) CMfMCMCMCMCMCMCMCMCM tN CM CM 5 xxxxxxxxxxxxx — JQ OCJCJCJCJCJCJCJCJOCJLJCJl

CMCMCMCMCMCMCMCMCNCMCMCMCMCM

(NCMCMCMCMCMCMCNCMCMCMCMCNCM

xxxxxxxxxxxxxx

CJCJUCJUCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

CM

X CM CN

O X X

cncnmcncncncncn o m cj m vo XXXXXXXX XXX x o' CJCJCJLJCJCJLJCJ Q. CJ Q. ' u A x x Λ CJ u f

CM CM CM

X - cj cn rn cncncncncncncncn X cn χ cn

m XXXXXXXX cjXcj X

05 CJCJCJCJCJCJCJCJ ·—< CJ CJ

CM CM CM

x x x

X CJ u CJ

CJ CM CM CM

CM CM X X X

*-* X CJ CJ CJ

m ο o o o mcncn-cnx mmmmcncnmcncn Μ· ΧΧΧΧΟΧΧΧΧΧΧχΧΧ

05 CJOCJCJ—'CJCJCJCJCJCJcjCJCJ

cncncncnrnmcncncnmcnmtnm

m XXXXXXXXXXXXXX

05 CJCJCJCJCJCJCJ(JCJCJ<J<JCJCJ

CJ

•H

CM CM Ό 0 0 2 1 2 2 cj cn ~c I I * α cnCMcnCMstsss = *s£*

H

CP

r-I C

«Η *H

0) G

"to 21 r-HCMcn^cnuJiNcnoiO'-'CMcn^·

Enrobe

Cn G

För alla de i tabell I framföra föreningar har mätts ^H-NMR- och 13-NMR-spektra.

29 80677

Exempel 3 (nytt förfarande)

Framstälining av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3,5-dikarboxvlsvra-3-etvl-5-metvlester_ 1,95 g 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylsyra-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester löstes i 50 ml etanol. Raney-nickel tillsattes och blandningen äterloppskokades i 10 minuter. Blandningen filtrerades därefter och indunstades. Tili äterstoden sattes därefter 50 ml 1 M HC1 och blandningen extraherades med eter. Eterfasen torkades och indunstades. Äterstoden kris-talliserades ur isopropyleter. Titelföreningen erhölls; smältpunkt: 145°C. ^-H-NMR-spektrum överensstämde med den givna strukturen. Utbyte: 73 %.

Claims (9)

1. 30 80677
2. 1. Kaavan I mukaiset välituotteet, niiden happoadditio-suolat tai optiset isomeerit, "oVRl T" R400CS^^\^ COOAR1 I I I H jossa R1 tarkoittaa yhtä tai kahta (voivat olla samoja tai erilaisia) fenyylirenkaan substituenttia, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: alempi alkyyli, NOa, CN, CF3, Cl ja Br; A on suora- tai haaraketjuinen, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä; R1 on ryhmä R2 -S-Β-ϊΓ , jossa B on suora- tai haaraketjuinen, 2-5 hiili-^R6 atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja kukin ryhmistä R2 ja Re, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla suora- tai haaraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, bentsyyli tai ne voivat yhdessä muodostaa morfolinoryhmän; R4 on suora- tai haaraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai sellainen suora- tai haaraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jossa hiiliketjun keskeyttää happiatomi; ja R5 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu 2 siitä, että se on yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2—(2— N,N-dimetyyliaminoetyylitio)etyyli]-5-metyyliesteri. 3i 80677
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2—(2— N,N-dietyyliaminoetyylitio)etyyli]-5-metyyliesteri.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2-(2-morfolinoetyylitio)etyyli]-5-metyyliesteri.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2-(2-N-isopropyyli-N-bentsyyliaminoetyylitio)etyyli]-5-metyyliesteri .
6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on yhdiste 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-[2-(3-N,N-dimetyyliaminopropyylitio)etyyli]-5-metyyliesteri, tai näiden happoadditiosuola tai optinen isomeeri.
7. 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen välituote, tunnettu siitä, että yhdiste valmistetaan optisen isomee-rinsä muodossa.
8. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen välituote, tunnettu siitä, että yhdiste valmistetaan happoadditiosuo-lansa muodossa.
9. 9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-8 mukainen välituote, sen suola tai optinen isomeeri, tunnettu siitä, että sitä käytetään välituotteena terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinien valmistuksessa. 32 80677