DK145931B - Fremgangsmaade til isolering og rensning af den cis(z)-isomereaf 2-chlor-9-(3'-(n'-2-hydroxyethylpiperazin)-propyl-iden)-thioxanthen,estre deraf eller ugiftige syreadditionssalte af disse forbindelser - Google Patents

Description

(is) DANMARK (w) t \Ra/

i|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od U5931 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3332/7^· (51) Int.CI.3 C 07 D 335/20 (22) Indleveringsdag 21 * Jun* ^ 97 (24) Løbedag 21 . jun. 197^· (41) Aim. tilgængelig 2β . dec. 197^· (44) Fremlagt 1 8 · aPr · 1 983 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 25- jun. 1 973* 30152/73* GB

(71) Ansøger KEFALAS A/S, Ottiliavej 7-9, Valby, DK.

(72) Opfinder Niels Lassen, DK.

(74) Fuldmægtig - (54) Fremgangsmåde til isolering og rensning af den cis(Z)-isomere af 2-chlor-9-(5'-(Ν'-2-hydro= xyethylpiperazin)-propyl-i= den)-thioxanthen, estre deraf eller ugiftige syreadditions= salte af disse forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til jQ isolering og rensning af cis(Z)-isomeren af 2-chlor-9-j3'- (N1-2-hydroxyethylpiperazin)-propyliden3~thioxanthen, kar- f'O boxylsyreestre deraf med karbo xylsyrer med fra eet til seks- CJ) LQ ten carbonatomer inklusive eller syreadditionssalte af disse forbindelser med syrer, der i terapeutiske doser er ugiftige.

tt

O

145931 - 2 -

Forbindelsen 2-chlor-9-[31-(N'-2-hydroxyethylpiperazin)-prop-yl-iden]-thioxanthen har i en del år været på markedet i form af en blanding af cis(Z)- og trans-(E)-isomeren og især vist sig anvendelig som et kraftigt virkende neuroleptikum ved behandling af psykotiske patienter, hovedsageligt skizofrene patienter. Isomerblandingen - som i det følgende benævnes clopenthixol, der er den generiske betegnelse - er effektiv i doser fra omkring 5 mg til omkring 25 mg per doseringsenhed. Clopenthixol bruges fortrinsvis i form af et syreadditionssalt, såsom dihydrochloridet, i orale doseringsformer. Ved fremstilling af clopenthixol ifølge fremgangsmåden beskrevet i Dansk Patent Nr. 107.356 opnås en blanding af isomere, hvori omkring 35% - for det meste fra 30-50% - af cis (Z)-isomeren, her og i det følgende benævnt cis(Z)-clopenthixol, er til stede.

En adskillelse af de isomere efter de retningslinier, som er beskrevet i Dansk Patent nr. 107.356 for fremstilling af de rene isomere, fører ikke til fremstilling af den aktive cis(Z)-isomer i akceptabel renhedsgrad. Hverken fraktioneret krystallisation af diverse salte eller af basen i forskellige opløsningsmidler fører til det ønskede resultat, idet trans(E)-isomeren, som er den tungest opløselige, først krystalliserer ud, og af de derved vundne moderlude kan kun opnås cis(Z)-isomer forurenet med inaktiv trans(E)-isomer,

Det har nu overraskende vist sig, at hvis man ifølge den foreliggende opfindelse benzoylerer remanensen opnået fra ind-dampning af moderluden fra udkrystallisation af den tungtoplø-selige trans(E)-isomer og omkrystalliserer den resulterende blanding af benzosyreestre af et opløsningsmiddel, udkrystalliserer benzosyreesteren af cis(Z)-isomeren i ren tilstand. Af denne ester vindes den rene cis(z)-isomer nemt ved en konventionel hydrolyse eller ved reduktion med lithiumaluminiumhy-drid.

overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ejendommelig ved, at der fra en blanding af cis(Z)- og trans(E)-isomerer af 2-chlor-9- [3'-(N'-2-hydro-xyethylpiperazin)—propyliden]-thioxanthen indeholdende 30-50% af cis(Z)-isomeren, fjernes det meste af trans(E)-isomeren ved 145931 - 3 - udkrystallisation fra et organisk opløsningsmiddel, hvorpå moderluden inddampes, remanensen benzoyleres med et reaktionsdygtigt derivat af benzosyre, såsom anhydrid eller syrehalogenid, og den opnåede blanding af isomere benzosyreestre krystalliseres af et organisk opløsningsmiddel, hvorpå den udfældede benzosyreester af den rene cis(Z)-isomer hydrolyseres eller reduceres med lithiumalumi-niumhydrid på i og for sig kendt måde, og den dannede rene cis (Z)-isomer af 2-chlor~9- [3(N'-2-hydroxyethylpiperazin)-propyliden} -thioxanthen isoleres som den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt eller, om ønsket, den opnåede,rene cis(Z)-isomer acyleres med et reaktivt derivat af en karboxyl-syre med fra eet til seksten carbonatomer inklusive., „og den opnåede ester isoleres som den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt.

De opløsningsmidler, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er fortrinsvis alkoholer som f.eks. metanol, eta-nol, propanol eller n-butanol, ketoner som f.eks. acetone methyl-isobutylketon eller ætere som f.eks. diethylether eller diisopropyl-ether. Andre opløsningsmidler kan imidlertid meget vel være anvendelige, og også blandinger af forskellige opløsningsmidler kan anvendes ifølge opfindelsen.

De reaktive karboxylsyrederivater, som kan anvendes, hvis der ønskes fremstillet en ester af den rene cis(Z)-isomer, er fortrinsvis derivater af alifatiske karboxylsyrer som f.eks. eddikesyre, propionsyre, iso-propionsyre, valerianesyre, ka-prylsyre, ønantsyre, dekansyre eller palmitinsyre. Især estere af de højere karboxylsyrer som ønantsyre, dekansyre og palmitinsyre har vist sig værdifulde, idet de i form af olieopløsninger til injektion har vist sig at have en kraftig forlænget virkning sammenlignet med den ikke-esterificerede cis(Z)-clopenthixol, samtidig med at bivirkningerne har været mindre udprægede.

Som eksempler på ugiftige syreadditionssalte kan nævnes hydro-chlorider, hydrobromider, sulfater, acetater, fosfater, nitrater, guinater, metansulfonater, ethansulfonater, laktater, citrater, tartrater, bitartrater, maleater, benzoater, ascor-bater, embonater eller salicylater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende illustreres ved eksempler.

- 4 - 145931

Eksempel 1. 100 g af en isomerblanding af 2-chlor-9-[3'- (N'-2-hydroxyethyl-piperazin)-propyliden3“ thioxanthen (indeholdende 35% af cis(Z)-isomeren) i form af en olie opløstes i 500 ml isopropylether. Ved henstand udkrystalliserede 50 g af den inaktive trans(E)-isomer, som sugedes fra. Moderluden inddampedes, og remanensen opløstes i 300 ml tør acetone. Til opløsningen tilføjedes 20 g benzoylchlorid, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter afkøling tilføjedes en opløsning af tør hydrogenchlorid i ether til pH 3. Bundfaldet, som bestod af . . en blanding af de isomere benzosyreestre, sugedes fra og behandledes med 1 liter af en 10% vandig natriumcarbonat-opløsning og rystedes derefter med 500 ml ether indtil alt var opløst. Etherfasen skiltes fra, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes til et rumfang på omkring 200 ml. Ved afkøling udkrystalliserede 30 g af benzosyreesteren af cis(Z)-isomeren af clopenthixol. Efter omkrystallisation fra ether smeltede den ved 101-103°C.

Benzosyreesteren hydrolyseredes ved opvarmning på dampbad med en opløsning af 10 g kaliumhydroxyd i 100 ml ethanol i 15 minutter. Efter afkøling hældtes blandingen i vand og ekstrahe-redes med ether. Etheropløsningen tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes til omkring 150 ml. Ved afkøling og henstand udkrystalliserede 20 g af den rene cis (Z)-isomer af 2-chlor-9-C3,-(N'-2-hydroxyethylpiperazin)-propyl iden]-thioxanthen. Krystallerne sugedes fra og tørre des. Smp.: 84-85°C.

Dihydrochloridet fremstilledes ved at tillede tør hydrogen-chlorid til en opløsning af basen i ethanol og smelter ved 250-260°C under sønderdeling.

Alternativt reduceredes benzosyreestren af den rene cis(Z)-isomer med 2,5 g lithiumaluminiurnhydrid i ether under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling tildryppedes tilstrækkeligt vand til at få bundfaldet til at sætte sig, hvorpå etheropløsningen dekanteredes.

Derefter behandledes etheropløsningen som angivet ovenfor. Udbytte: 18 g ren cis(Z)-isomer, der smeltede ved 84-85°C.

- 5 - 145931

Eksempel 2. 50 g af cis(Z)-isomeren af 2-chlor-9-[3'-(N'-2- hydroxyethylpiperazin)-propyliden]-thioxanthen opløstes i 250 ml tør acetone. Derpå tilføjedes 26 g dekanoylchlorid, og blandingen opvarmedes på et dampbad under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling tilføjedes en opløsning af tør hydrogenchlor id i ether til pH 3. Det krystallinske bundfald filtreredes fra og våskedes med acetone. 71 g af dihydrochloridet af dekansyreesteren af cis (Z)-isomeren af 2-chlor-9-{3 (N'-2-hydroxyethylpiperazin) -propyliden ] -thioxanthen opnåedes derved som et hvidt, krystallinsk_ bundfald, der smeltede ved 180-190°C.