NO140497B - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-isomeren 2-klor-9-(3`-(n`-hydroksyetyl-piperazino-n)-propyliden)-tiaxanten, alifatiske karboksylsyreestere med 1-16 karbonatomer av denne og syreaddisjonssalter av disse forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-isomeren 2-klor-9-(3`-(n`-hydroksyetyl-piperazino-n)-propyliden)-tiaxanten, alifatiske karboksylsyreestere med 1-16 karbonatomer av denne og syreaddisjonssalter av disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO140497B NO140497B NO742275A NO742275A NO140497B NO 140497 B NO140497 B NO 140497B NO 742275 A NO742275 A NO 742275A NO 742275 A NO742275 A NO 742275A NO 140497 B NO140497 B NO 140497B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isomer
- propylidene
- acid
- carboxylic acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 benzoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFPIAZLQTJBIFN-BLLMUTORSA-N 2-[4-[(3e)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)propyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C/1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\1 WFPIAZLQTJBIFN-BLLMUTORSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229960001184 clopenthixol Drugs 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001954 decanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av den nye a-isomer av 2-klor-9-[3'-(N<1->2-hydroksy-etylpiperazino-N)-propyliden]-tiaxanten, alifatiske karboksylsyreestere med 1-16 karbonatomer av denne og de ikke-giftige syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Forbindelsen 2-klor-9-[3'-(N'-2-hydroksyetylpiperazino-N)-propylidenj-tiaxanten har i noen år, i form av en blanding av cis-trans-isomerene, vist seg som en verdifull neuroleptisk droge ved behandlingen av psykotiske forstyrrelser, særlig schizofrene pasienter.
Forbindelsen, som i det folgende kalles klopentiksol (r INN)
for korthets skyld, er effektiv i doser på fra ca. 5 mg til ca.
25 mg pr. doseenhet. Klopentiksol brukes fortrinnsvis i form av syreaddisjonssalter, slik som dihydrokloridet, i orale doseen-hetsformer. Når klopentiksol fremstilles etter metoden som er beskrevet i U.S. patent nr. 3 116 291 oppnåes en blanding av isomerer, hvor tilnærmet 35 %, for det meste ca. 30 - 50 %, av den mest aktive isomer (for enkelthets skyld kalt oc-klopentiksol) er tilstede.
En separering av isomerene etter de linjer som er trukket opp
i U.S. patent nr. 3 116 291 har sviktet. Når fraksjonert krystallisasjon av enten cen frie base eller et syreaddisjonssalt av denne i forskjellige opplosningsmidler ble forsokt krystalliserte den inaktive 3-isomer som er den mest uopploselige all-tid forst ut, og fra moderluten, som resulterer fra krystallisasjonene, ble bare blandinger av a- og p-isomerer oppnådd.
Det er nå ifolge fremgangsmåte etter nærværende oppfinnelse overraskende blitt funnet at benzoylering av resten som oppnås fra krystallisasjonen av (3-isomeren og krystallisasjon av den resulterende blanding av benzosyreestrene av a- og j3-isomerene bevirket at den rene benzosyreester av oe-isomeren av klopentiksol krystalliserte ut.
Fra denne ester kan den rene a-isomer lett oppnås ved vanlig forsåpning eller reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
Folgelig, fremgangsmåten for å fremstille og rense den rene oc-isomer av 2-klor-9- [3'-(N'-2-hydroksyetylpiperazino-N)-propy-lidenj-tiaxanten karakteriseres ved at fra en blanding av isomerer, som inneholder fra ca. 30 - 50 % av a-isomeren, fjernes mesteparten av (3-isomeren ved krystallisasjon fra et organisk opplbaiingsmiddel, moderluten fordampes, resten oppløses i et egnet oppløsningsmiddel og benzoyleres med et aktivt benzosyrederivat, slik som anhy-dridet, kloridet, bromidet eller lignende,den resulterende blanding av isamere benzosyreestre utsettes for krystallisasjon fra et organisk opplosningsmiddel, og den resulterende benzosyreester av den rene a-isomer forsåpes eller reduseres på kjent måte til den rene oc-isomer som isoleres som sådan eller i form av et ikke-giftig syreaddisjonssalt av denne, eller, hvis onsket, den rene a-isomer acyleres med et reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre med fra 1 til 16 karbonatomer inklusive, og den resulterende ester isoleres som sådan eller i form av et addisjonssalt av denne med en farmasoytisk aksepterbar syre.
Opplosningsmidlene som brukes for krystallisasjonene kan være alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, n-butanol eller lignende, ketoner slik som aceton, metyl iso-butylketon eller lignende, eller etre slik som dietyleter, diisopropyleter eller lignende. Andre opplosningsmidler kan imidlertid også brukes. Fortrinnsvis anvendes imidlertid etre, slik som dietyleter eller diisopropyleter.
De reaksjonsvillige alifatiske karboksylsyrederivater
som anvendes for forestringen ifølge oppfinnelsen, f.
eks. eddiksyre, propionsyre, iso-propion-
syre, valeriansyre, kapronsyre, enansyre, dekansyre, palmitinsyre og lignende. Spesielt har estrene av hoyere karboksyl-syrer, slik som enansyre, dekansyre og palmitinsyre vist seg verdifulle i form av oljeaktige opplosninger for injeksjon, hvilke oljeaktige opplosninger har prolongert virkning i sam-menligning med den ikke-forestrede oc-isomer av klopentiksol.
Som ikke-giftige syreaddisjonssalter av de nye a-isomerer ifolge oppfinnelsen kan nevnes hydrokloridene, hydrobromidene, sul-fatene, acebatene, fosfatene, nitratene, kinatene, metansulfo-natene, etansulfonatene, laktatene, sitratene, tartratene, bi-tartratene, maleatene, benzoatene, askorbatene, embonatene, salicylatene og lignende.
De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen .
EKSEMPEL 1
g- isomeren av 2- klor- 9-[ 3'-( N'- 2- hvdroksv- etylpiperazino- N)-propyliden|- tiaxanten. benzosyreesteren av denne og dihydrokloridet.
lOO g av en blanding av isomerer av 2-klor-9-[3<1->(N'-2-hydroksy-etylpiperazino-N)-propyliden]-tiaxanten (som inneholder 35 %
av oc-isomeren) i form av en olje ble opplost i 500 ml isopro-pyleter. Etter henstand krystalliserte 50 g av (3-isomeren, som smelter ved 100-102°C, ut og ble suget av. Moderluten ble fordampet, og resten opplost i 300 ml torr aceton. Til oppløsnin-gen ble tilsatt 20 g benzoylklorid og blandingen ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 10 minutter. Etter avkjoling ble en opplosning av tort hydrogenklorid i eter tilsatt til pH 3. Fellingen, som besto av en blanding av de isomere benzosyreestre ble suget av og behandlet med 1 1. av en 10%'s vandig opplosning av natriumkarbonat og deretter rystet med 500 ml eter, inntil alt hadde gått i opplosning. Eterfasen ble skilt fra, torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og fordampet til et volum på ca. 200 ml. Etter avkjoling krystalliserte 30 g av benzosyreesteren av ct-isomeren av klopentiksol ut. Etter om-krystallisasjon fra eter smelter den ved 101 - 103°C.
Esteren ble forsåpet ved oppvarmning på et dampbad med en opplosning av 10 g kaliumhydroksyd i 100 ml etanol i 15 minutter. Etter avkjoling ble blandingen helt i vann og ekstrahert med eter. Eteropplosningen ble torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og fordampet til ca. 150 ml. Etter henstand og avkjoling krystalliserte 20 g av den rene o-isomer av 2-klor-9-[3'-(N-2-hydroksyetylpiperazino-N)-propyliden]-tiaxanten ut. Krystallene ble suget fra og torket. S.p. 84 - 85°C.
Dihydrokloridet ble fremstilt fra en opplosning av basen i etanol ved tilsetning av vannfritt hydrogenklorid og er et hvitt krystallinsk stoff som smelter ved 250 - 260°C under spaltning.
Benzosyresteren av den rene a-isomer kan også reduseres med 2,5 g litiumalumi niumhydrid fra en opplosning i torr eter ved oppvarmning under tilbakelopskjoling i 30 minutter. Etter avkjoling ble tilstrekkelig vann tilsatt dråpevis for at fellingen får sette seg av, hvoretter eteropplosningen ble dekan-tert. Eteropplosningen ble behandlet som beskrevet foran.
EKSEMPEL 2
Dekansyreesteren av g- isomeren av 2- klor- 9- f3'-( N'- 2- hydroksv-etyl- piperazino- N)- propyliden|- tiaxanten og det dihydrokloridT 50 g av ct-isomeren av 2-klor-9- [3 1 - (N' - 2-hydroksyety1-pipera-zino-N)-propyliden]-tiaxanten ble opplost i 250 ml torr aceton. Derpå ble 26 g dekanoylklorid tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet på et dampbad under tilbakelopskjoling i 1 time. Etter avkjoling ble en opplosning av tort hydrogenklorid i eter tilsatt til pH 3. Den krystallinske felling ble filtrert fra og vasket med aceton. 71 g av dihydrokloridet av dekan-syreesteren av a-isomeren av 2-klor-9-[3'-(N'-2-hydroksyety1-piperazino-N)-propyliden]-tiaxanten ble oppnådd som et hvitt krystallinsk stoff som smelter ved 180 - 190°C.
a-klopentiksol eller en ester av denne og de ikke-giftige syreaddisjonssalter av denne (i det folgende kollektivt kalt "aktive komponenter") kan administreres til dyr, slik som hun-ner, katter, hester, får eller lignende, inklusive mennesker, både oralt og parenteralt, og kan brukes f.eks. i form av
tabletter, kapsler, pulvere, siruper eller i form av de van-lige sterile opplosninger for injeksjon. Resultater oppnådd på mennesker har vært meget lovende.
Mest hensiktsmessig administreres den aktive komponent oralt
i enhetsdoseform slik som tabletter eller kapsler, og hver doseenhet inneholder et ikke-giftig syreaddisjonssalt av en av de nevnte forbindelser i en mengde på fra ca. 1 til ca. 50 mg, mest foretrukket imidlertid fra ca. 5 til 25 mg, beregnet som det frie amin, og den totale daglige dose varierer vanlig-vis fra ca. 3 til ca. 300 mg. De noyaktige individuelle doser
såvel som daglige doser vil selvfølgelig i spesielle tilfeller bli bestemt etter etablerte medisinske prinsipper under anvis-ning av en lege.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling og rensning av cl-isomeren av 2 -klor-9-/3'-(N'-2-hydroksyetylpiperazino-N) -propyliden7-tiaxanten, en alifatisk karboksylsyreester med 1-16 karbonatomer av denne ogsyreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at fra en blanding av isomerer som inneholder fra 30 - 35 % av fli-isomeren fjernes mesteparten av fl -isomeren ved krystallisasjon fra et organisk oppløsningsmiddel, moderluten fordampes, resten oppløses i egnet oppløsningsmiddel, og benzoyleres med et aktivt benzosyrederivat, den resulterende blanding av isomere benzosyreestere underkastes krystallisasjon fra et organisk oppløsningsmiddel, og den resulterende benzosyreester av den rene fl(-isomer forsåpes eller reduseres på kjent måte til den rene o^-isomer, som isoleres som sådan eller i form av et ikke-giftig syreaddisjonssalt av denne, eller hvis ønsket acyleres cCrisomeren med et reaksjonsdyktig derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 1-16 karbonatomer inklusive, og den resulterende ester isoleres som sådan eller i form av et syre-addis jonssalt av denne med en farmasøytisk aksepterbar syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3015273A GB1469108A (en) | 1973-06-25 | 1973-06-25 | Thiaxanthene derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742275L NO742275L (no) | 1975-01-20 |
| NO140497B true NO140497B (no) | 1979-06-05 |
| NO140497C NO140497C (no) | 1979-09-12 |
Family
ID=10303144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742275A NO140497C (no) | 1973-06-25 | 1974-06-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-isomeren 2-klor-9-(3`-(n`-hydroksyetyl-piperazino-n)-propyliden)-tiaxanten, alifatiske karboksylsyreestere med 1-16 karbonatomer av denne og syreaddisjonssalter av disse forbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3996211A (no) |
| JP (2) | JPS5941992B2 (no) |
| AT (1) | AT335452B (no) |
| BE (1) | BE816855A (no) |
| CA (1) | CA1037478A (no) |
| CH (1) | CH608235A5 (no) |
| DE (1) | DE2429101C3 (no) |
| DK (1) | DK145931C (no) |
| ES (1) | ES427596A1 (no) |
| FI (1) | FI57411C (no) |
| FR (1) | FR2233997B1 (no) |
| GB (1) | GB1469108A (no) |
| IE (1) | IE39399B1 (no) |
| NL (1) | NL189712C (no) |
| NO (1) | NO140497C (no) |
| SE (1) | SE416653B (no) |
| ZA (1) | ZA743509B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1010870A (en) * | 1972-12-08 | 1977-05-24 | Niels Lassen | Thiaxanthene derivative and method |
| JPS60211236A (ja) * | 1984-04-02 | 1985-10-23 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 卓上型加熱調理器 |
| JPS62163897U (no) * | 1986-04-08 | 1987-10-17 | ||
| JP2709360B2 (ja) * | 1989-09-21 | 1998-02-04 | 東邦レーヨン株式会社 | ポリイミド樹脂三次元網目構造を有する成形体及びその製造方法 |
| DE4020422A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Basf Ag | Reaktivfarbstoffe mit einem triphendioxazin-chromophor |
| DK238190D0 (da) * | 1990-10-03 | 1990-10-03 | Lundbeck & Co As H | Depotderivater |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US20080139573A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Copharm | Treatment of resistant Schizophrenia and other CNS disorders |
| CN103214453A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 珠氯噻醇的分离纯化方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2622084A (en) * | 1951-11-02 | 1952-12-16 | American Cyanamid Co | Isolation of piperazine |
| US2794831A (en) * | 1954-11-08 | 1957-06-04 | Union Oil Co | Separation of isophthalic and terephthalic acids |
| BE585338A (no) * | 1958-12-04 | |||
| CH410002A (de) * | 1959-06-30 | 1966-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur cis-/trans-Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen |
| US3149103A (en) * | 1959-07-14 | 1964-09-15 | Kefalas As | 2-substituted-9-(3'-aminopropylidene)-thiaxanthene amine exchange reaction |
-
1973
- 1973-06-25 GB GB3015273A patent/GB1469108A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-05-29 IE IE1133/74A patent/IE39399B1/xx unknown
- 1974-06-03 ZA ZA00743509A patent/ZA743509B/xx unknown
- 1974-06-12 AT AT485174A patent/AT335452B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-17 US US05/479,814 patent/US3996211A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-17 CA CA202,560A patent/CA1037478A/en not_active Expired
- 1974-06-17 NL NLAANVRAGE7408046,A patent/NL189712C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-18 DE DE2429101A patent/DE2429101C3/de not_active Expired
- 1974-06-21 DK DK333274A patent/DK145931C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-21 NO NO742275A patent/NO140497C/no unknown
- 1974-06-24 JP JP49071443A patent/JPS5941992B2/ja not_active Expired
- 1974-06-24 ES ES427596A patent/ES427596A1/es not_active Expired
- 1974-06-24 SE SE7408245A patent/SE416653B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-06-25 FI FI1938/74A patent/FI57411C/fi active
- 1974-06-25 CH CH869674A patent/CH608235A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-25 BE BE145883A patent/BE816855A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-25 FR FR7422112A patent/FR2233997B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-09-29 JP JP57168685A patent/JPS5874678A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI57411B (fi) | 1980-04-30 |
| NO742275L (no) | 1975-01-20 |
| NL189712C (nl) | 1993-07-01 |
| BE816855A (fr) | 1974-10-16 |
| DK145931C (da) | 1983-09-26 |
| JPS5941992B2 (ja) | 1984-10-11 |
| DK333274A (no) | 1975-02-17 |
| FI57411C (fi) | 1980-08-11 |
| JPS5036479A (no) | 1975-04-05 |
| FR2233997B1 (no) | 1977-12-09 |
| JPS6139310B2 (no) | 1986-09-03 |
| GB1469108A (en) | 1977-03-30 |
| DE2429101B2 (de) | 1977-11-10 |
| US3996211A (en) | 1976-12-07 |
| IE39399B1 (en) | 1978-09-27 |
| IE39399L (en) | 1974-12-25 |
| DE2429101C3 (de) | 1978-07-06 |
| ATA485174A (de) | 1976-07-15 |
| JPS5874678A (ja) | 1983-05-06 |
| FR2233997A1 (no) | 1975-01-17 |
| FI193874A (no) | 1974-12-26 |
| CA1037478A (en) | 1978-08-29 |
| ZA743509B (en) | 1975-05-28 |
| AU6970474A (en) | 1975-12-04 |
| ES427596A1 (es) | 1976-07-16 |
| NL7408046A (no) | 1974-12-30 |
| AT335452B (de) | 1977-03-10 |
| DE2429101A1 (de) | 1975-01-30 |
| DK145931B (da) | 1983-04-18 |
| SE7408245L (no) | 1974-12-26 |
| SE416653B (sv) | 1981-01-26 |
| NO140497C (no) | 1979-09-12 |
| CH608235A5 (no) | 1978-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2445584C3 (de) | L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO140497B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-isomeren 2-klor-9-(3`-(n`-hydroksyetyl-piperazino-n)-propyliden)-tiaxanten, alifatiske karboksylsyreestere med 1-16 karbonatomer av denne og syreaddisjonssalter av disse forbindelser | |
| JPH06228130A (ja) | 結晶ｒｓ−チオクト酸およびエナンチオマー純粋結晶ｒ−又はｓ−チオクト酸、およびその製法 | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| WO2016058472A1 (zh) | 维生素d2与d3的共晶及其制备方法和用途 | |
| DE2107835C3 (no) | ||
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| US3609183A (en) | {60 -{8 {11 -(dimethylaminoalkyl)phenyl{9 -4-methoxy-{60 {40 -nitrostilbene compounds | |
| IL34238A (en) | Morpholinyl ethers and process for their preparation | |
| US4279914A (en) | Thrombocyte aggregation inhibiting composition and methods | |
| US2625567A (en) | 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes | |
| Park et al. | METHOXYMERCURATION OF THE CINNAMIC ACIDS | |
| US4038395A (en) | Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds | |
| US3882164A (en) | Dextrorotatory 3r-n-monomethyl-amino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonicyclohexene-1 and process for the production thereof | |
| DE2026080B2 (de) | 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| Bloch et al. | Allostrophanthidin | |
| DE2749279C2 (de) | 1,3-Benzodioxin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1793828C3 (de) | 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung | |
| DE2029084C3 (de) | alpha-lsomeresdes Decansäureesters von 10- eckige Klammer auf 3-(4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyQ-propyliden eckige Klammer zu -2-trifhiormethylthioxanthen und dessen nicht-toxische Säureadditionssalze sowie Verfehlen zu seiner Herstellung | |
| JP2741441B2 (ja) | Ｎ−アルキル−チアゾリジン誘導体 | |
| US2841609A (en) | Dextro-6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-5-methyl-3-hexanone, salts thereof, and preparation thereof | |
| DE1568253C (de) | N substituierte 1,2 Diphenyl 2 acyloxy 3 amino methyl butene | |
| DE2424523A1 (de) | Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3312516A1 (de) | Kernsubstituierte phenylalkylenguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2220361A1 (de) | Neue Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |