DE2104179B2 - exo-2-Phenyl-bicyclo- [2,2,1] -heptan-2- (N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
exo-2-Phenyl-bicyclo- [2,2,1] -heptan-2- (N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch interessante Verbindungen.
2-Phenyl-bicyclo-[2,2,l]-heptan-2-(N-methyl-piperidol-4)-carbonsäureester bekannt Für diese Verbindung
ist ein Schmelzpunkt von 86-88°C angegeben worden. Weiter ist in der genannten Patentschrift gesagt
worden, daß die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen eine starke anticholinergische Wirkung
besitzen.
Es hat sich nun gezeigt, daß der in der deutschen
Patentschrift 10 44 809 beschriebene 2-Phenyl-bicyclo-{2^,l]-heptan-2-(N-methyl-piperidol-4)-carbonsäureester aus zwei Verbindungen besteht, von denen
die eine die exo- und die andere die endo-Form darstellt.
Von diesen beiden Formen zeigt die exo-Form eine überraschend starke Wirkung als zentral wirksames
Anticholinergicum.
Gegenstand der Erfindung ist der exo-2-Phenyl-bicyclo-^Alj-heptan^-iN-methyl-piperidol^carbonsäureester sowie dessen Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung sind weiter Verfahren zur Herstellung von exo-2-Phenyl-bicyclo-[2,2,l]-heptan-2-(N-methyl-piperidoI-4)-carbonsäureester sowie
dessen Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das Gemisch der endo- und exo-Form durch Kristallisation trennt oder
b) exo-2-Phenyl-btcyclo-[2^,l]-heptan-2-carbonsäurechlorid mit N-Methylpiperidol-(4)- in einem
inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren Oberfuhrt.
Als physiologisch verträgliche Säuren seien beispielsweise genannt: Salzsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsaure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsaure und Methylschwefelsäure.
T«W.»lli»
■ ut/vllw
Substanz
Versuchsanordnung I
ED50
mg/kg intraperitoneal
Versuchsanordnung 2
ED50
mg/kg subcu tan
Versuchsanordnuitg3
ED50
;j.g/kg intravenös
Endo-Form
Atropin
6,8
13,0
16,3
1,2
12,2
6,0
82,0
32,0
35,0
In der Versuchsanordnung 1 wurde die anticholinerge
Wirksamkeit der cuen Substanzen durch die Beeinflussung der Piloearpin-Erregung an Ratten ermittelt
(H. Kreiskott Arch. exp. Path. PharmakoL 247, 317, [1964]). In der Tabelle ist als ED50 die Dosis angegeben,
die bei der Hälfte der Tiere das Symptom Lecken verhindert Die EDjo wurde nach J. T. Litchfield jr. und F.
Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 95. 99 [1949]) ermittelt
Die zweite Versuchsanordnung gibt die Beeinflussung der am Meerschweinchen durch Physostigmin hervorgerufenen Sinistrotorsion wieder (M. C de Jonge und A.
B. M. Funcke, Arch. int. Pharmacodyn. 137,357 [1962]). Die ED50 wurde nach dem statistischen Verfahren von
W. J. Dixon und A. M. Mood (J. Am. Batist Assoo, 43,
109, [1948]) ermittelt.
in der Versuchsanordnung J wurden die nachteiligen
peripheren Wirkungen durch die Messung der Cholinolyse am Meerschweinchen-Ileum in situ bestimmt (N.
Brock et al. Arch. exp. Path. PharmakoU 215, 512,
[1952]). Der Dauerspasmus wurde durch Neostigmin erzeugt. Aus den Werten wurde die Dosis (ED50)
graphisch ermittelt die eine 50%ige Reduktion des Spasmus bewirkt.
Aus den Versuchen ergibt sich, daß die neuen Substanzen gute zentral wirksame Anticholinergika
sind, die bezogen auf Atropin geringere periphere Nebenwirkungen besitzen. Die neuen Substanzen
eignen sich daher besonders gut zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Symptome.
Die neuen Substanzen sollen in täglichen Dosen von etwa 0,01 bis 0,1 mg/kg oral beim Menschen verabfolgt
werden.
2-PhenyI-bicycIo-[2Al]-heptan-2-(N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester
(exo-Form)
10 g 2-Phenyl-bicyclo{2Äl]-heptan-2-{N-methyI
piperidoMJ-carbonsiureester (exo-endo-Gemisch)
vom Fp. - 86-88°C werden in 8OmI η-Hexan in der Siedehitze gelöst Nach Stehen über Nacht bei +5"C kristallisieren 6 g einer Substanz vom Fp. = 55° C aus. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus 40 ml n-Hexan wird der 2-PhenyI-bicyclo-[2Al]-heptan-2-(N-methyl-piperidol-4)-carbonsäureester, C2OH27NO2, in sterisch einheitlicher exo-Form vom Fp. = 57—59° C erhalten.
piperidoMJ-carbonsiureester (exo-endo-Gemisch)
vom Fp. - 86-88°C werden in 8OmI η-Hexan in der Siedehitze gelöst Nach Stehen über Nacht bei +5"C kristallisieren 6 g einer Substanz vom Fp. = 55° C aus. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus 40 ml n-Hexan wird der 2-PhenyI-bicyclo-[2Al]-heptan-2-(N-methyl-piperidol-4)-carbonsäureester, C2OH27NO2, in sterisch einheitlicher exo-Form vom Fp. = 57—59° C erhalten.
2-Phenyl-bicyclo-[2Äl]-heptan-2-{N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester
(exo-Form)
Die Lösung von 35,2g 2-PhenyI-bicyclo-[2Äljheptan^-carbonsä'jrechlorid
(exo-Form) und 44,5 g N-MethylnineridQ«-(4) Ln 100 ml Toluol wird !2 Stunden
am RückfhiBkühler gekocht, da? Reaktionsgemisch mit
200 ml Wasser versetzt, die organische Phase mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, anschließend mit 2 N-HCl
extrahiert, aus den sauren Auszügen durch Zugabe von Alkali die Base ausgefällt und in Äther aufgenommen.
Nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung hinterbleibt ein öliger Rückstand, der beim Lösen in
200 ml η-Hexan und nachfolgendem Abkühlen kristallisiert Der 2-Phenyl-bicydo-[2Al]-heptan-2-(N-methyl-piperidoI-4)-carbonsäureester
(exo-Form) schmilzt bei 57-59°Q
2-Phenyl-bicyclo-{2Äl]-heptan-2-(N-methyI-
piperidol-4)-carbonsäureester-methysulfat
(exo-Form)
Zur Darstellung des Methysulfats werden zu der Lösung von 8,7 g 2-PhenyI-bicydo-[2£,l]-heptan-2-(N-methyl-piperidoI-4)-carbonsäureester
(exo-Form) in 10 ml Essigsäureäthylester unter Eiskühlung 2,7 g Dimethylsulfat gegeben. Die exo-Form des
quartärer. Salzes kristallisiert nach kurzer Zeit aus,
C22H23O6NS, Fp.= 177-178° C (aus Essigsäureäihylester).
Claims (3)
1. exo-2-Phenyl-bicycIo-[2Al]-hePtan-2-(N-methyI-piperidoI-4)-carbonsäureester sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von exo-2-Phenyl-bicyc!o-[2Al]-heptan-2-(N-methyl-piperidoI-4)-car-
bonsäureester sowie dessen Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) das Gemisch der endo- und exo-Form durch
Kristallisation trennt oder
b) exo^-Phenyl-bicyclo-pAlJ-heptan^-carbonsäurechlorid mit N-Methylpiperidol-(4) in
einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Trennung des Gemisches aus endo- und exo-2-Phenyl-bicyclo[2Äl]-heptan-2-{N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester durch fraktionierte Kristallisation gelingt am besten in Kohlenwasserstoffen mit
einem Siedepunktbereich von etwa 80—150° Q
Die Umsetzung von exo-2-Phenyl-bicyclo-[2Äl]-heptan-2-carbonsäurechlorid mit N-Methylpiperidol-(4)
erfolgt vorzugsweise im Temperaturbereich von 70—140°G Als Lösungsmittel sind aprotische organisehe Lösungsmittel geeignet, wie z. B. Benzol, Toluol
und Xylole. Exo-2-PhenyI-bicycIo-pAl]-heptan-2-carbonsäurechlorid ist erhältlich aus exo-2-PhenyI-bicyclo-[2Al]-heptan-2-carbonsäure vom Fp. =
156-157-C.
is Die Tabelle zeigt die gute Wirkung der neuen
Verbindungen bezogen auf die freie Base (I). Zum Vergleich sind die Werte für die entsprechende
Endo-Form sowie für Atropin — ebenfalls t J die freie
Base bezogen — aufgeführt
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