DE1923250C3 - 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2-H-1,4-benzodiazepin-2-on - Google Patents
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Description
und Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise das 1-Natriumderivat der Verbindung der Formel
(II)
mit einem 2-Halogenäthanol oder mit Äthylenoxyd
umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Präparate mit sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein
Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz
davon und ein pharmazeutisches Trägermaterial enthalten.
Die Erfindung betrifft das 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- -(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2- H-1,4-benzodiazepin-2-on
der Formel I
CH2CH2OH
N-C= O
(I)
C = O
und dessen Säureadditionssalze.
mit einem 2-Halogenäthanol oder mit Äthylenoxyd umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in
ein Säureadditionssalz überführt.
Bevorzugte Halogenäthanole sind 2-Bromäthanol
und 2-Chloräthanol. Die Reaktion des 1-Natriumderivats
der Verbindung der Formel II mit einem 2-Halogenäthanol wird vorzugsweise in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, wie niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthern wie Diäthyläther und
Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd
durchgeführt.
Die Verbindung der Formel I eignet sich als Sedativum aufgrund ihrer schlafinduzierenden Wirkung.
Diese Verbindung und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können in entsprechenden
Dosen den individuellen Anforderungen entsprechend, z. B. enteral oder parenteral in Form von Tabletten,
Suspensionen, Lösungen, Kapseln oder Dragees verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel 1 bildet pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen und
organischen pharmazeutisch anwendbaren Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansullonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure.
Hydroxy-nieder-alkylbenzodiazepine sind eine an sich bekannte Substanzklasse; solche Benzodiazepine
werden beispielsweise beschrieben in den AT-PS 2 56 114 und 2 24 121. Das 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-
(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
der Formel 1 ist jedoch bisher nicht spezifisch beschrieben worden und besitzt eine besonders
ausgeprägte schlafinduzierende Wirkung.
Überraschenderweise zeichnet sich das erfindungsgemäße Benzodiazepinderivat gegenüber vorbekannten
Verbindungen zum Teil durch eine überlegene Wirkungsintensität, zum Teil durch ein modifiziertes
Wirkungsspektrum aus. Beispielsweise ist die anmeldungsgemäße Verbindung überraschenderweise im
Kampf-Test und im Test an der geneigten Ebene um ein Vielfaches stärker aktiv als die entsprechende vorbekannte
Substanz, die sich von der erfindungsgemäßen nur dadurch unterscheidet, daß sie in ortho-Stellung des
5ständigen Phenylnngs unsubstituiert ist. Andererseits ist die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise
dem bekannten Schlafmittel Flurazepam, welches in beiden Phenylringen die gleiche Substitution wie die
erfindungsgemäße Verbindung aufweist, oder dem bekannten Schlafmittel Nitrazepam im Hypnosetest, im
Kampf-Test und im Test an der geneigten Ebene deutlich überlegen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Eine Lösung von 10 g (0,0346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 10,6 ml einer Lösung von 0,0415 Mol Natriummethoxyd
in Methanol behandelt Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 8,7 g (0,06"92 Mol)
2-Bromäthanol versetzt Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 80° erhitzt und dann auf 200 ml Wasser
gegossen. Die Reaktionsprodukte werden abgetrennt, in 100 ml Dichlormethan gelöst, darauf mit Wasser
(2 χ 100 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das zurückbleibende
Öl (10,5 g) wird aus Äther kristallisiert und die ätherische Phase filtriert Die Mutterlauge wird
eingedampft, in Benzol gelöst und über 200 g Kieselerde
filtriert. Die Kieselerde wird mit Äther eluiert bis alle Verunreinigungen entfernt sind. Das 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1
-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhält man durch Verenden von Methanol als Eluierungsmittel.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Öl. Ein Überschuß von äthanolischer Salzsäure wird
zugefügt und darauf Äther zugesetzt, wobei das Salz ausfällt Nach dreimaliger Umkristallisation des Salzes
aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1 -(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid als schwachgelbe Primsen vom Schmelzpunkt 194—196° (Zers.).
Eine Lösung von 1 g (0,00346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 0,9 ml
(0,00415 Mol) einer 4,69 N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol versetzt. Die Mischung wird eine
halbe Stunde gerührt, darauf wird eine Losung von 0,45 g (0,0105 Mol) Äthylenoxyd in 5 ml trockenem
Ν,Ν-Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und I
Stunde bei 60° gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit
1,5 g (0,015 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 50 ml Toluol versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden zum
Rückfluß erhitzt, darauf in einem Eisbad gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt (pH 9) und die
Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 5 ml 3 N-Natriumhydroxydlösung behandelt und nach 30
Minuten wird die Mischung zuerst mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und dann mit Ammoniumhydroxyd
basisch gestellt. Das Produkt wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, welches dann mit 50 ml
gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge-
Γ)
dampft wird.
Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml Benzol gelöst
und durch 50 g Silicagel filtriert Das Silicagel wird mit 200 ml Benzol und dann mit 250 ml Äthylacetat eluiert
Die Äthylacetatfraktionen werden zur Trockene eingedampft, in 5 ml Äthanol gelöst und mit einem Überschuß
von äthanolischer Salzsäure behandelt Daraufhin wird Äther zugefügt und das 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
hydrochiorid abfiltriert Man erhält schwachgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 195—197° (verschlossenes
Röhrchen).
Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:
| Pro Kapseln | |
| 7-Chlor-5-(2-f luorphenyl)-1 -(2-hy | |
| droxyäthyl)- 1,3-dihydro-2H -1,4-ben- | |
| zodiazepin-2-on | 10 mg |
| Milchzucker | 165 mg |
| Maisstärke | 30 mg |
| Talk | 5 mg |
| Gesamtgewicht | 210 mg |
Das 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl).-1 -(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
der Milchzucker und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mixer gemischt. Die Mischung wird weiter durch eine
Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in den Mixer zurückgebracht, der Teig zugefügt
und sorgfältig vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:
Pro Tablette
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1 -(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H
-1,4-ben-
zodiazepin-2-on 25,00 mg
Dicalciumphosphatdihydrat,
Dicalciumphosphatdihydrat,
ungemahlen 175,00 mg
Maisstärke 24,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Gesamtgewicht 225^0Ö7ng
Das 7-Chlor-5-(2-riucrphenyl)-1 -(2-hydroxyäihyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und die Maisstärke werden gemischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die Mischung wird dann mit Dicalciumphosphat
und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt, zerkleinert und granuliert. Die Granulate werden durch
ein Sieb, bei langsamer Geschwindigkeit, gepreßt und das restliche Magnesiumslearat zugefügt. Die Mischung
wird vermischt und verpreßt.
Claims (1)
1. 7-Chlor-5-(2-fluorpheny])-1 -(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4benzodiazepin-2-on
der Formel
CH2CH2OH
N-C = O
N-C = O
(D
Erfindungsgemäß erhält man diese Verbindungen dadurch, daß man Ln an sich bekannter Weise das
1 -Natriumderivat der Verbindung der Formel
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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