DE2437693A1

DE2437693A1 - Neue proscillaridinderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2437693A1
Application number: DE2437693A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Hoefeke; Walter Dr Loesel; Werner Dr Traunecker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1974-08-05
Publication date: 1976-02-26
Also published as: CA1057737A; DD124603A5; ES451976A1; PH11776A; JPS5139670A; GB1511172A; IL47861A0; ZA754998B; NO140189C; LU73140A1; PL100061B1; NO140189B; DK136219B; DK136219C; ES440004A1; BE832101A; RO75385A; SU578007A3; AT347045B; DK353075A

Description

Case 1/514-Loe/sa

CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN

Neue Proseillaridinderivate und Verfahren zu

deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R die Gruppe -0-

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/2

-Z-

R-, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 P'ohlenstoff-

atomen,

Ro eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder P-, und Rp gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,

sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel IT,

(II)

worin R, R-, und R₂ die oben angeführte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise oder,

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

worin R die oben angeführt Bedeutung hat mit einem Orthoester der allgemeinen Formel IV

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/3

R₃C(OR₄), (IV)

worin R, ein Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat wie beispielsweise I,l'-Carbonyldiimida2ol, Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokohlensäureestern in an sich bekannter Weise, oder

c.) Herstellung einer Verbindung,worin R₁ und R₂ gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten durch Verseifung von Verbindungen der Formel I, worin R-, und Rp eine andere Bedeutung als Sauerstoff haben, in Gegenwart saurer Katalysatoren in an sich bekannter Weise.

Für die Oxidation der durch die -Formel II beschriebenen Verbindungen haben sich folgende an sich bekannte Methoden wegen der Einfachheit der Durchführung und der rasch und mit sehr hohen Ausbeuten verlaufenden Reaktion besonders bewährt:

Oxidation mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridiniumchlorid. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet sind insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol öder auch Äthylacetat, da in diesen Medien der gebildete Dicyclohexylharnstoff unlöslich ist und ausfällt. Die Oxidation mit Dimethylsulfoxyd kann auch in Gegenwart des Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes und Triäthylamin ausgeführt werden.

60 98 09/0926 - . ■ . ^lk.

Nach Verfahren b) läßt sich eine Verbindung der Formel III mit "freien Hydroxygruppen durch Umesterung mit Orthocarbonsäuretrialkylestern bzw. Orthokohlensäuretetraalkylestern in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie z« B. p-Toluolsulfonsäure oder durch Veresterung mit einem aktiven Kohlensäurederivat wie z. B. !,l'-Carbonyldiiraidazol, Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokohlensäureester zweckmäßigerweise in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, nötigenfalls In Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich herstellen aus Proscillaridin A dtirch sauer katalysierte Umsetzung mit Orthokohlensäuretetraalkylestern bzw. Orthoameisensäuretrialkylestern oder durch Umsetzung mit einem aktiven Kohlensäurederivat wie z. B. !,l'-Carbonvldiiiaida-. zol, Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokohlensäureester nötigenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels.

Das Ausgangsprodukt der allgeaeinen Formel III kann nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren vorzugsweise mit verdünnten Säuren bzw. Basen bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel aus der Verbindung der Formel I hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle pharmakologische Eingenschaften. Besonders hervorzuheben sind hier die Verbindungen, in denen R^ das Wasserstoffatom und R₂ eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten. Sie zeigen eine gute cardiotonische

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Wirksamkeit, insbesondere ist ihre Resorptionsquote im Vergleich zu dem ihnen zugrundeliegenden eingangs erwähnten Herzglykosid Proscillaridin wesentlich verbessert. Sie können zur Behandlung von Herzinffizienzen eingesetzt werden. Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5, Q mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen. Außerdem stellen sie durch ihre reaktionsfähige Oxogruppe am Rhamnoserest vielseitig anwendbare Zwischenprodukte dar.

Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines ^; Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzieliing eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie 1-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die V/irkstoffe'mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ' ohne deren Umfang zu beschränken, bei den Angaben über die Rf-Werde bedeuten die Abkürzungen KG 60 F-254, DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254 der Firma E.Merck, Darmstadt und LM Laufmittel.

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Beispiel 1:

2' 3' -Methoxymethyliden-Proscillaridin

In einer Reaktionslösung bestehend aus 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, 3 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 50 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure werden 5,31 g (10 m Mol) Proscillaridin zur Umsetzung gebracht. Wenn nach ca. 10 Minuten die Reaktion beendet ist, wird mit Triäthylamin neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Essigester-Petroläther (40-80°) kristallisiert. Ausbeute: 5,3 g d.s. 93 % der Theorie Fp.: 135-138°C.

Beispiel 2:

2'-3^f-Äthoxymethyliden-Proscillaridln

2,66 g (5 m Mol) Proscillaridin werden analog Beispiel mit 2 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 20 mg wasser¹-freier p-Toluolsulfonsäure in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wurde aus Essigester-Petroläther kristallisiert, Ausbeute: 2,61 g d.s. 89 % der Theorie Fp.: 139-141⁰C.

Beispiel 3:

3ß-(2* .3^f-Methoxvmethvliden-4'-oxu-tt-L-rhamnQSYl)-ⁱ-l4ßhydroxy-buf a-4.20.22-trienolid

1,720 g ( 3 m Mol) 2', 3'-Methoxymethyliden-Proscillaridin, gelöst in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid, Werden mit

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650 mg (6 m Mol Pyridinhydrochlorid und 3,7 g (18 m MoI) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1-2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromat!graphisch festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt, abgesaugt, das Filtrat mit 500 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt. Die Waschlösungen werden nochmals mit 50 ml Äthylacetat geschüttelt; die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Essigester im Verhältnis (2:1) gereinigt und aus Chloroform/Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 1,47 g d.s. 86 % der Theorie; Fp.: 213-215⁰C

Beispiel 4:

3ß-(2',3^f-Methoxvmethvliden-4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-bufa-4.20_t22-trienolid

2,00 g (3,5 m Mol) 2'^'-Methoxymethyliden-Proscillaridin, gelöst in einer Mischung aus 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 5 ml Triäthylamin, werden mit einer Lösung von 1,8 g (11 m Mol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid versetzt. Nach etwa 1 Stunde wird die Lösung mit Äthylacetat versetzt und nacheinander mit 2 η Salzsäure, 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand über eine Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Essigester im Verhältnis (2:1) gereinigt. Ausbeute: 1,22 g d.s. 61 % der Theorie; Fp.: 211-216⁰C

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Beispiel 5:

3ß- (2' ,3'-Methoxvmethvliden-4¹ -oxo-Q>-L-rhamnosvl)-l4ßhydroxy-bufa-4.20.22-trienolid

520 mg 3ß-(4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-14-hydroxy--bufa-4,20,22-trienolid werden in 10 ml absolutem Dioxan gelost und mit 0,5 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 10 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Nach der Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Petroläther (40-80°) verbleiben 319' mg (d.s. 56 % der Theorie) der gewünschten Verbindung.

Das Produkt ist in jeder V/eise identisch mit der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung.

Beispiel 6

3ß- (2' , 3'-Äthoxyäthyliden-4' -oxo-q -L-rhamnosyl)-l4ßhydroxy-bufa-4 , 20₁22-trienolid

2,35 g (4 m Mol) 2¹^'-Äthoxyäthyliden-Proscillaridin werden analog Beispiel 3 mit Dimethylsulföxid in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorid und Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Reinigung über eine Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit. Chloroform-Essigester im Verhältnis (2:1) werden 2,12 g, das sind 87 % der Theorie der gewünschten Verbindung erhalten. Schmelzbereich: 113-115 C (amorph)

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- ίο -

Beispiel 7:

3ß-(2' .3'-Äthoxväthvliden-4^>-oxo-a-L-rhainnosYl)-l4ßhvdroxy-bufa-4.20,22-trienolid

529 mg (1 m Mol) 3ß-(4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxybufa-4,20,22~trienolid werden wie in Beispiel 5 ausgeführt, mit 0,5 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 287 mg, das sind 49 % der Theorie an 3ß-(2', 3'-Äthoxyliden-4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxy-bufa-4.20,22-trienolid. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel. 6 hergestellten Verbindung,

Beispiel 8;

3ß- (2' - 3' - Dimethoxymethyliden- 4' - oxo- α- L- rhamnosyl) - 14ßhydroxy-bufa-4.20.22-trienolid

1,81 g (3 m Mol) 2¹^'-Dimethoxymethyliden-Proscillaridin werden in einer Mischung von 10 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Triäthylamin gelöst und mit 1,75 g (11 m Mol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 10 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach ca. 30-50 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit der etwa 10-fachen Menge Wasser versetzt, und nacheinander mit 2 η Salzsäure, 5%iger Natriuinhydrogencarbonatlö'sung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule (o,2-o,5 mm) mit Chloroform-Essigester (3:1) chromatographiert. Man kristallisiert aus Essigester-Petroläther. Ausbeute 1,23 g d.s. 68 % der Theorie; Fp.: 190-191°C

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- li -

Beispiel 9*.

3ß-(2'.3'-Diäthoxymethyliden-4'-oxo-a-L-rharnnosvlQ-lA-ßhydroxy-buf a-4, 20.22-trienolid

1,89 g (3 m Mol) 2'^'-Diäthoxymethyliden-Proscillaridin werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in 30 ml Dimethylsulfoxid mit 650 mg (6m Mol) Pyridinhydrochlorid und 3,7 g (18 ra Mol) Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt und aufgearbeitet.

Nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Essigester im Verhältnis 2:1 verbleiben 1,52 g, d.s. 81 % der Theorie, an gewünschter Verbindung Schmelzbereich: 106-107°C (amorph)

Beispiel 10:

3ß- (2'.3'-Cyclocarbonyl-A'-oxo-a-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxybufa-4.20.22-trienolid

1,9 g (3 m Mol) 3ß-(2',3^!-Diäthoxymethyliden-4^l-oxo-a -L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml 2 η Salzsäure 1/2 - 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch festgestellt. Die Reaktionslösung wird nach beendeter Reaktion mit Triäthylamin neutralisiert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Aceton-Essigester im Verhältnis (70:15:15) gereinigt. Es verbleiben 379 mg (d.s. 23,5 % der Theorie) der gewünschten Substanz.

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R_v-Wert: 0,44 LM: Chloroform-Aceton (7:3); Träger: KG 60 F₂C^; Rp-Wert (Ausgangsmaterial): 0,58; (LM und Träger wie oben)

Beispiel 11:

3ß-(2'_t3'-Cvclocarbonvl-4^l-oxo-a-L-rhamnosvl)-14ß-hvaroxvbufa-4.2Q.22-trienolid

1,67 g (3m Mol) Proscillaridin-2'_f3'-Cyclocarbonat werden nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsvorschrift mit 650 mg (6 m Mol) Pyridiniumchiorid und 3,7 g (18 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid umgesetzt und aufgearbeitet. Nach chromatographischer Auftrennung des Reaktionsgemisches an einer Kieselgelsäule (0,2-0,5 mm) mit Chloroform-Essigester im Verhältnis (2:1) verbleiben 153 mg der gewünschten Verbindung. Sie ist in allen Eigenschaften mit der nach Beispiel a) synthetisierten Verbindung identisch.

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Pharmazeutische Zubereitungen

A) Tabletten

1 Tablette enthält:

3ß-(2',3'-Methoxymethyliden-4'-oxo-oc - L- rhamno syl)- 14ß- hydr oxybufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 85,75 mg

Kartoffelstärke 30,0 mg

Gelatine 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

120,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40⁰C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.

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B) Dragfees

1 örageekern enthält:

3B-2·,3'-Äthoxyäthyliden-4^foxo-a -L-rhamno syl)-14ß-hydroxybufa-4.20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 32,25 mg

Haisstärke 15,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg Herstellungsverfahren;

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 %igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40⁰C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt.

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 85 mg.

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C) Tropfen

Zusammensetzung;

100 ml Tropfenlösung enthalten:

3ß-(2',3'~Äthoxyäthyliden-4^foxo-a-L-rhamnosyl)-I4ß-hydroxybufa-4,20,22-trienolid 0,0125 g

Saccharin-Natrium 0,3 g

Sorbinsäure 0,1 g

Äthanol ' 30,0 . g

Herrenliköressenz

(Haarm. & Reimer) 1,0 g

Dest. Wasser ad 100,0 g

Herstellungsverfahren;

Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und
Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropfenlösung enthält 0,125

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D) Ampullen

1 Ampulle enthält:

3(3-(2' ,3^!-Cyclocarbonyl-4'-oxo~a-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxybufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Polyäthylenglykol

Weinsäure 150,0 mg

Dest. Wasser ad 3,0 ml

Herstellungsverfahren;

In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei,

Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120⁰C.

E) Suppositoryen

1 Zäpfchen enthält:

3ß-(2¹,3'-Methoxymethyliden-4'-oxo-oc - L- rhamno sy1)-I4ß- hy droxybufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg

Milchzucker 4,75 mg

Zäpfchenmasse

(z.B. V/itepsol W 45) 1695,0 mg

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Herstellungsverfahren:

Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines "intauchhoinögenisators in die geschmolzene und auf 4O^0-C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°⁽¹ ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen, Zäpfchengewicht: 1,7 g„. -

60 9 8 09/09 2S-ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

l.)/'\eue Verbindungen der allgemeinen Formel T

4-

''CH.

R.

worin R nie Gruppe -0-

π η ein V/asserstoffatom oder eine AlkoxyeruptJe mit l-'i- Kohlenstoffatomen,

P₉ eine Alkoxvffruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder .R-, und 9.p p-emeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten.

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BAD ORIGINAL
2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel T

worin R, R-, und Rp die oben angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II>

HO

CH

-0

(II)

.0

worin R, R-, und R_? die oben genannte Bedeutung haben in an sich bekannter Weise oxidiert, oder

/20

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b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

worin R die oben angeführte Bedeutung hat mit einem Orthoester der allgemeinen Formel IV

R₃C(OR₄).

(IV)

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R^ Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten-oder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat wie beispielsweise Ι,Ι'-Carbodiimidazol, Imidazol-N-carbonsäurebenzylester, Chlorkohlensäureester, Phosgen oder Pyrokoh^ensäureester in an sich bekannter Weise umsetzt, oder 4

c) daß man, falls R, und Rp gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ und R₂ eine andere Bedeutung als Sauerstoff haben, in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

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3.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoff der allgemeinen Formel I
4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise formuliert.

ozizinae

ees'

ORIGINAL INSPECTED