PL100060B1 - Sposob wytwarzania nowych 3 beta-/4'-keto-alfa-ramnozylo/-14 beta-hydroksybufa-4,20,22-trienolidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3j3-(4'-keto ,22-trienolidów. Zwiazki te sa glikozydami nasercowymi.Wiadome jest z literatury fachowej, z opisów patentowych np. nr nr 81544, 83079 i 68476, ze proscylary- dyna oraz jej pochodne wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, predestynujace je do stosowania w niewydolnosci serca.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wywodzace sie z proscylarydyny odznaczaja sie szczególnie wartosciowymi wlasciwosciami farmakologicznymi w szczególnosci dzialaniem kardiotonicznym, przy czym resorpcja tych zwiazków jest praktycznie calkowita.Z przeprowadzonych badan biologicznych, stosujac jako substancje porównawcza proscylarydyne uzyska- no nastepujace wyniki: Substancja Dawka Aktywnosc Resorpcja mg/kg LD10o % Zwiazek otrzymany wg wynalazku Proscylarydyna 0,765 0,765 0,633 0,465 96% 16,5%2 100060 Zdanych tych wynika w sposób oczywisty, ze wskutek bardzo niskiej resorpcji substancji porównawczej przy stosowaniu jej dziala jej tylko mala czesc.Blisko 100% resorpcja zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku jest w swietle powyzszych danych zupelnie nieoczekiwana. Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki te dzieki reaktywnej grupie ketonowej moga sluzyc w odróznieniu od proscylarydyny i znanych jej pochodnych do wytwarzania innych szczególnie aktywnych zwiazków.Wedlug wynalazku 3|3-(4'-keto-a-L-ramnozylo)-14j^hydroksybufa-4,20,22- trienolidy wytwarza sie droga zmydlenia zwiazków o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, albo Rt i R2 razem oznaczaja atom tlenu.Zmydlenie prowadzi sie korzystnie za pomoca rozcienczonych kwasów lub zasad, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze przedstawionym na rysunku mozna wytwarzac w dwuetapowej reakcji z proscylarydyny A droga reakcji z ortoestrami czteroalkilowymi kwasu weglowego albo przez reakcje z aktywna pochodna kwasu weglowego, taka jak 1,1'-karbonylodwuimidazol, ester benzylowy kwasu imidazolo-N-karboksy- lowego, estry kwasu eh loroweglowego, fosgen lub estry kwasu piroweglowego, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwas i nastepnie utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 4' za pomoca sulfotlenku dwumetylowego w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu i chlorku pirydyniowego.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku nowy glikozyd nasercowy posiada wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuje on dobre dzialanie kardiotoniczne, zwlaszcza resorpcja jest znacznie lepsza w porównaniu z glikozydem nasercowym proscylarydyna, z której sie wywodzi. Zwiazek ten mozna wiec stosowac do leczenia niewydolnosci serca. Stosuje sie dawki 0,05-5,0 mg, korzystnie 0,125 -2,0 mg. Ponadto zwiazek ten dzieki swej reaktywnej grupie ketonowej w reszcie ramnozy stanowi produkt posredni o wielostron¬ nym zastosowaniu. Tak na przyklad przez reakcje z ortoestrami mozna z niego w znany sposób otrzymac nadzwyczaj czynne zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przerabiac na preparaty farmaceutyczne, takie jak tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje lub proszki zwilzalne. Tabletki mozna na przyklad otrzymac przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi srodkami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkurczajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana, stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami do osiagniecia przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypol i metylen, karboksymetyloceluloza, acetoftalan celulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Drazetki mozna wytwarzac przez powlekanie rdzeni wytworzo¬ nych analogicznie do tabletek srodkami zwykle stosowanymi do powlekania drazetek, takimi jak kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu uzyskania przedluzonego efektu wzglednie w celu zapobiegania niezgodnosciom rdzen moze skladac sie z kilku warstw. Równiez powloka drazetki w celu uzyskania przedluzonego efektu moze skladac sie z kilku warstw, przy czym mozna stosowac srodki pomocnicze wymienione wyzej przy omawianiu tabletek.Roztwory substancji czynnej moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier, oraz srodek poprawiajacy smak, na przyklad substancje aromatyzujace takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Moga one ponadto zawierac srodki ulatwiajace dyspergowanie lub srodki zageszczajace, takie jak pochodna sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, takie jak 1 -hydroksybenzoesany.Kapsulki zawierajace substancje czynna mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze substancje czynna miesza sie z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i mieszanina ta napelnia kapsulki zelatynowe.Czopki mozna wytwarzac na przyklad przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne.Przyklad I. 3,01 g (5 mmoli) 3j3-(2',3'-dwumetoksymetylideno-4'-keto-a-L-ramnozylo)-14/3-hydro ksy - bufa-4,20,22-trienolidu miesza sie z 1 ml 2n kwasu solnego wciagu 1/2 — 1 godziny w temperaturze pokojowej.Koniec reakcji ustala sie droga chromatografii cienkowarstwowej. Otrzymany roztwór rozciencza sie 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje 50 ml octanu etylu. Ekstrakty ponownie przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc roztwarza sie w 50 ml metanolu, zadaje 3 ml 1 m roztworu kwasnego weglanu sodowego i ogrzewa w ciagu okolo 5 minut w temperaturze 30°C. Po zakonczeniu reakcji (porównanie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej) mieszanine zobojetnia sie kwasem octowym, zateza pod obnizonym cisnieniem do niewielkiej objetosci, a pozostalosc rozdziela pomiedzy wode i octan etylu.Ekstrakty suszy sie, zateza do sucha, a otrzymany produkt w kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2 - 0,5 mm) eluuje sie chloroformem-acetonem w stosunku 3:1. Otrzymuje sie 1,76 g (66% wydajnosci teoretycznej 30-(4'-keto a-L-ramnozylo)-140-hydroksybufa-4, 20,22-trienolidu, który topnieje w zakresie temperatur 142-145°C (bez¬ postaciowy).100 060 3 Przyklad II. 2,92 g (5 mmoli) 3|3-(2',3'-etoksymetylideno-4'-keto-a-ramnozylo)-14 0-hydroksybufa- 4,20,22-trienolidu rozpuszcza sie w 50 ml czterowodorofuranu i miesza z 1 ml 2n kwasu solnego w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji (porównanie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej) zobojetnia sie trójetyloamina, zateza pod obnizonym cisnieniem, po czym poddaje dalszej obróbce w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 1,93 g (73% wydajnosci teoretycznej) 3j3-(4'-keto-a-L-ramnozy- lo)- 140-hydroksybufa-4,2O,22- trienolidu, przy czym otrzymana substancja jest pod kazdym wzgledem identyczna z produktem otrzymanym w przykladzie I.Przyklad III. 1,66g (3 mmoli) 3j3-(2',3'-cyklokarbonylo-4'-keto-a-L-ramnozylo) -140hydroksybufa- 4,20,22-trienolidu rozpuszcza sie w 30 ml metanolu i zadaje 5 ml 1 m roztworu kwasnego weglanu sodowego.Mieszanine miesza sie wciagu okolo 15 minut w temperaturze 40°C. Po zakonczeniu reakcji (porównanie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej) mieszanine zobojetnia sie, zateza pod obnizonym cisnieniem do niewielkiej objetosci i poddaje dalszej obróbce w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 8,11 mg (51% wydajnosci teoretycznej) 3j3-(4'-keto-a-L-ramnozylo) -14j3-hydroksybufa- 4,20,22-trienolidu, przy czym otrzyma¬ na substancja jest pod kazdym wzgledem identyczna z produktem otrzymanym w przykladzie I. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3j3-(4'-keto-a-L-ramnozylo) -14j3-hydroksybuf a 4,20,22-trienolidów, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza nizsza grupe al koksyIowa, albo Rt i R2 razem oznaczaja atom tlenu, poddaje sie hydrolizie. o chJ R, R2 PL PL PL PL PL