DE1961034C - Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-methyläthern - Google Patents

Description

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Es ist bekannt, daß Derivate des Digoxins, in vollständige Umsetzung des wertvollen Aurgangs-

denen eine oder zwei Hydroxylgruppen der produktes Uigoxin ermöglicht.

Digitoxosereste durch Alkylreste mit I bis 2 Koh- Die Aufklärung der Struktur der erhndungsgeimU

lenstofiatomen veräthert sind, enteral besser resor- erhaltenen Monomethylather des Digoxins durch

bjert werden als Digoxin selbst und sich daher als 5 partielle Hydrolyse mit 0,05 η Salzsaure zu Digoxi-

peroral applizierbare Therapeutika zur Behandlung genin-mono-digiioxosid, Digoxigenin-bis-digitoxosid

der Herzinsuffizienz des Menschen sehr gut eignen und Digoxigenin sowie durch vollständige Säure-

(vgl. niederländische Auslegeschrift 68 13409). spaltung mit (U η Schwefelsäure und Nachweis der

Aus Tierversuchen und umfangreichen klinischen abgespaltenen Cymarose und 4-O-Methyldigitoxose

Beobachtungen hat sich inzwischen ergeben, daß io ergab, daß durch den erfindungsgemalien Zusatz

zwei Monomethyläther des Digoxins von besonders von Aluminiumoxyd und einem inerten organischen

großem Wert für die Behandlung der Herzmuskel- Lösungsmittel 4"'-O-McthyIdigoxin entsteht, wah-

schwäche sind: Es handelt sich hierbei um das rend die Reaktion unter Zugabe von Alunimumi-

3"'-O-Methyldigoxin und insbesondere um das isopropylat zum 3"'-O-Methyldigoxm fuhrt.

4"'-O-Methyldigoxin. 15 Als inerte Lösungsmittel kommen o* mit Di-

Beide Verbindungen lassen sich nach dem Vor- methylformamid mischbaren Lösungsmittel in Frage,

fahren der niederländischen Auslegeschrift 68 13409 welche von Dimcthylsulfa'. unter den Reaktions-

zwar durch Umsetzung mit üblichen O-Methylie- bedingungen nicht angegriffen werden; die Menge

rungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder Diazomethan, des zugesetzten Lösungsmittels muß von Fall /u

unter den an sich bekannten Verfahrensbedingungen " Fall ermittelt werden. Eine der eingesetzten Menge

herstellen. Jedoch war am Prioritätstag der oben- Dimethylformamid entsprechende Zugabe hat sich

genannten Anmeldung weder die exakte Konstitution als günstig erwiesen. Besonders bewährt hat sich

der Digoxinmonomethyläther bekannt, noch war es für diesen Zweck Toluol. Außerdem kann man

möglich, die Mcthylierungsreaktion ohne Anwen- Benzol, Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie

dung des giftigen und explosiven Diazomethans, das 25 Äthylenchlorid oder Chloroform und Cyclohexan

für ein großtechnisches Herstellungsverfahren kaum verwenden.

in Frage kommt, auf der Monomethylicrungsstufe Die Aufarbeitung und Reinigung des erhaltenen

anzuhalten. Gemischs aus Digoxinmonomethyläther und nicht

Bei üblichen Methylierungsverfahren, beispiels- umgesetztem Digoxin erfolgt nach der Einengung

weise nit Dimethylsulfat, entstehen in beträchtlichen 3° des Rohprodukts im Vakuum unter Pyridinzusatz

Mengen (20 bis 30" 0) Digoxin-polyäther, die nicht nach dem Prinzip der multiplikativen Verteilung,

mehr zu Digoxin oder Monomethyl-digoxin ent- beispielsweise mit Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-

methyliert werden können. Dies bedeutet einen er- Methanol-Wasser (1:1:1:1), wobei der jeweilige

heblichen Verlust an teurem Ausgangsmaterial, der O-Methyläther des Digoxins nach Einengen der

noch dadurch erhöht wird, daß die gewünschten 35 organischen Phase und Umkristallisation, beispiels-

Monomethyl-äther von den Polymethyl-äthem weise aus Aceton, rein anfällt. Das in der wäßrigen

chromatographisch abgetrennt werden müssen. Auch Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform

kann es bei der Aufarbeitung des Reaktions- extrahiert und einem weiteren Mcthylicrungsvorgang

gemisches nach dem Verfahren der niederländischen zugeführt.

Auslegeschrift 68 13409 vorkommen, daß Digitoxosc 40 In den folgenden Beispielen wird das erfindiings-

abgespalten wird, wodurch unbrauchbares Digoxi- gemäße Verfahren näher erläutert,
genin entsteht.

Es wurde nun gefunden, daß man unter Vcrmei- . .

dung dieser Nachteile die beiden obengenannten Beispiel

Digoxin-monotnethyläther durch die an sich bc- 45

kannte Umsetzung von Digoxin mit Dimethylsulfat 1 g Digoxin und 300 mg Aluminium-isopropylat

in Dimethylformamid in Gegenwart von Barium- weiden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach

hydroxyd überraschenderweise dadurch rein gewin- Zugabe von 580 mg Bariumhydroxyd unter Rühren

ncn kann, daß man dem Reaktionsgemisch entweder bei Raumtemperatur mit 0,8 ml Dimethylsulfat ver-

Aluminiumoxyd und ein inertes organisches Lösungs- 5° setzt. Danach wird 4 Stunden bei Raumtemperatur

mittel oder Aluminiumisopropylat zusetzt, das vor- gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, über Kicscl-

gcrcinigte und mit Chloroform verdünnte Reaktions- gur abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen, mit

gemisch mit Pyridin versetzt, im Vakuum einengt 4 ml Pyridin versetzt und im Vakuum eingeengt,

und in an sich bekannter Weise von nicht umgcsetz- Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen

tem Digoxin abtrennt. 55 und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die gesam-

Dic wesentlichen Vorteile des crflndungsgemaßen molten Waschwasser werden noch einmal mit Chloro- Vcrfahrens bestehen darin, daß die Anwendung von form ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroform* Diazomethan viJIHg vermieden werden kann, daß phasen, nach Trocknen über Natriumsulfat, Im Polymethyldigoxine in so untergeordnetem Maße Vakuum eingeengt. Zur Abtrennung des nicht um-

entstehen, daß auf eine chromatographischc Relni- ⁶" gesetzten Digoxins wird der Trockenrlickstand einer

gung verzichtet werden kann und daß durch Auswahl multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch

der Verfahrensmaßnahmen die Methylrorung je nach Chloroform •Tetrachlorkohlenstoff- Methanol-Wasser

Wunsch ausschließlich auf die 3'"- oder 4"'-Hydro- (1:1:1:1) unterworfen. Die organische Phase liefert

xylgriippe des Digiloxoscrcsles gelenkt werden kann. nach dem Einengen und Kristallisation aus Aceton

Das ernudungsgemälk· Verfahren verbilligt die «5 510 mg y'-O-Methyldlgoxin; Fp. 226 bis 229° C.

llcrsiullung dieser wertvollen Herzglykoside außer- Das in der wüßrlgen Phase befindliche Digoxin

dem erheblich, weil die Rückführung des ahgetrenn- wird mit Chloroform extrahiert und einem weiteren

ten Dii'oxins in den Mcfhylicrungspro/eß cine fust Mcthylicrungsgang zugeführt.

Beispiel 2

K)Og Digoxin werden in 800 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Danach wird mit 800 ml Toluol verdünnt, mit 60 g Bariumhydroxyd und 80 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann) versetzt und unter Rühren' bei Raumtemperatur innerhalb 60 Minuten 80 ml Dimethylsulfat in 800 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird 20 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 2,4 I Chloroform verdünnt, über 100 g Kieselgur abgesaugt, mit 2,41 Chloroform gewaschen, mit 400 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. Dieser wird in 3 1 Chloroform aufgenommen und dreimal mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt und die verewigten Chloroformphasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand zur Trennung von Methyldigoxin und Digoxin einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser 1:1:1:1 unterworfen. Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Aceton 46 g 4'"-0-Methyldigoxin; Fp. 226 bis 229° C.

Das in der wäßrigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform extrahiert und einem weiteren Methylierungsgang zugeführt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxinmonomethyläthern durch Umsetzung von Digoxin mit Dimethylsulfat in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Aluminiumoxyd und ein inertes organisches Lösungsmittel oder Aluminiumisopropylat zusetzt, das mit Chloroform verdünnte Reaktionsgemisch unter Zusatz von Pyridin im Vakuum einengt und anschließend in an sich bekannter Weise von nicht umgesetztem Digoxin abtrennt.