DE1961034A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxinmonomethylaethern - Google Patents
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinen DigoxinmonomethylaethernInfo
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Description
BOEHRIIiGER MANNHEIM GMBH . ' ' 1668.
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-'
methyläthern. .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von reinen Bigoxin-monomethyläthern. ■
Es ist bekannt, daß Derivate des Digoxins, in denen eine oder zwei
Hydroxylgruppen der Digitoxosereste durch Alkylreste mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen veräthertf sind, enteral besser resorbiert werden
als Digoxin selbst und sich daher als peroral applizierbare Therapeutika
zur Behandlung der Herzinsuffizienz des Menschen sehr gut eignen (vgl. HoIl, Pat. Anm. Nr. 68.13409).
Aus Tierversuchen und umfangreichen klinischen Beobachtungen hat sich
inzwischen ergeben, daß zwei Monomethyläther des Digoxins von besonders
großem Wert für die Behandlung der Herzmuskelschwäche sinds Es handelt
sich hierbei um das 3"'-O-Methyldigoxin und insbesondere um das 4"·-0-Methyldigoxin.
Beide Verbindungen lassen sich nach dem Verfahren der HoIl. Patentanmeldung
Nr. 68.13409 zwar durch Umsetzung mit üblichen O-Hethylierungs·
mitteln, wie Dimethylsulfat oder Diazomethan unter den an sich bekannten Verfahrensbedingungen herstellen·. Jedoch war am Prioritätstag
der obengenannten Anmeldung weder die exakte Konstitution der Digoxinmonomethyläther
bekannt, noch war es möglich, die Mothylierungsreaktion
ohne Anwendung des giftigen und explosiven Diazomethane, das für ein
großtechnisches Herstellungsverfahren kaum infrage kommt, auf-der Monoaethyliorungsstufe
anzuhalten.
BAD 100824/2209
Bei üblichen Methylierungsverfahren, beispielsweise nit DiEethylaulfat,
entstehen in beträchtlichen Mengen (20-30 $) Digoxin-polyäther,
die nicht mehr zu Digoxin oder Monoaethyl-digoxiii eritmethyliert
werden können. Dies bedeutet einen erheblichen Verlust an teuren *
Aus gangsmaterial, der noch dadurch erhöht wird, daß die gewünschten
Konomethyl-äther von den Polymethyl-äthern chromatographisch abgetrennt werden müssen. Auch kann es bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach dem Verfahren der HoIl. Patentanaeld.ung ITr. 08.I3409
vorkommen, daß Digitoxose abgespalten wird, wodurch unbrauchbares Digoxigenin entsteht.
Es wurde nun gefunden, daß man unter Vermeidung dieser Nachteile
die beiden obengenannten .Digoxin-monoaethyläther durch die an sich
bekannte Umsetzung von Digoxin mit Dinethy!sulfat in Gegenwart von
Bariumhydroxyd überraschenderweise dadurch rein gewinnen kann, daß
man dem Reaktionsgemisch entweder AluminiuEisopropylat oder Aluminiumoxyd
und ein inertes organisches Lösungsmittel zusetzt, das vorgeröinigte
und.mit Chloroform verdünnte Reaktionsgenisch mit Pyridin
versetzt, im Vakuum einengt und in an sich bekannter Weise von nicht
umgesetztem Digoxin abtrennt.
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgesäßen Verfahrens bestehen
darin, daß die Anwendung von Diazomethan völlig vermieden werden
kann, daß Polymethyldigoxine in so untergeordnetem Maße entstehen,
daß auf eine chromatographische Reinigung verzichtet werden kann und daß durch Auswahl der Verfahrensmaßnahmen die Kethylierung je
nach Wunsch ausschließlich auf die 3"1- oder 4"'-Hydroxylgruppe
des Digitoxoserestes gelenkt werden kann. ■
Da3 erfindungsgemäße Verfahren verbilligt die Herstellung dieser
wertvollen Herzglykoside außerdem erheblich, weil die Rückführung des abgetrennten Digoxins in den Methylierungsprozc3 eine fast vollständige
Umsetzung des wertvollen Ausgangsproduktes Digoxin ermöglicht.
109-8 24/22 0 9- ": BAD ORIGINAL
Die Aufklärung der Struktur der erfindungsgemäß erhaltenen -Konomethyläther
des Digoxins durch partielle Hydrolyse mit Ό,O5n Salzsäure zu
Digoxigenin-mono-digitoxosid, Digoxigenin-bis-digitoxosid und Digoxigenin,
sowie durch vollständige Säurespaltung mit 0,ln Schwefelsäure
und Kachweis der abgespaltenen Cymaroae und 4-0-Kethyldigitoxo3e ergab,
daß durch den erfindungsgemäßen Zusatz von Aluminiumoxyd und einem inerten organischen Lösungsmittel 4" ' -O-Nethyläigoxin entsteht, während ,
die Reaktion unter Zugabe von Aluminrum-isopropylat zum 3"'-O-Hethyldigoxin
führt. · .
Als inerte Lösungsmittel kommen alle mit Dimethylformamid mischbaren
Lösungsmittel infrage, welche von Dimethylsulfat unter den Reaktionsbedingungen
nicht angegriffen werden; die Kenge des zugesetzten Lösungsmittels
muß von Fall zu Fall ermittelt werden- Eine der eingesetzten Menge Dicethylformamid entsprechende Zugabe hat sich als günstig erwiesen.
Besonders bewährt hat sich für diesen Zweck !Toluol. Außerdem
kann man Benzol, Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Äthylenchlorid
oder Chloroform und Cyclohexan verwenden..
Die Aufarbeitung und Reinigung des erhaltenen Geaischs aus Digoxin-□ono^ethyläther
und nicht umgesetztem Digoxin erfolgt nach der Einengung
des Rohprodukts im Vakuum unter Pyridinzusatz nach dem Prinzip
der Eultiplikativen Verteilung, beispielsweise mit Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff
-Kethanol-Vasser -(1:1; 1:1), wobei der jeweilige
O-Kethyläther des Digoxins nach Einengen der organischen
Phase und Umkristallisation, beispielsweise aus Aceton, rein anfällt.
Das in der wässrigen Phase befindliche Digoxin wird mit . Chloroform extrahiert und einem weiteren Methylierungsgang zugeführt.
In den folgenden Beispielen wird das erfindüngsgemäße Verfahren näher
erläutert. ...
•A
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• m 9 ♦
Λ Λ β « «
Beispiel 1
1 g Digoxin und 300 mg Aluminium-isopropyl-at werden in 8 ml Dimethylformamid
gelöst und nach Zugabe von 580 mg Bariumhydroxyd unter Rühren
bei Raumtemperatur mit 0,8 ml Dimethylsulfat versetzt- Danach wird
4 Stunden.bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt,
über Kieselgur abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen, mit 4 ml Pyridin versetzt und im Vakuum eingeengt» Der Rückstand wird in
Chloroform aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit Chloroform ausgeschüttelt
und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen über Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt. Zur Abtrennung des nicht umgesetzten
Digoxins wird der Trockenrückstand einer multipl'ikativen Verteilung
mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser
(lil:l.:l) unterworfen. Die organische Phase liefert nach den Einengen und kristallisation aus Aceton 510 ag 3"'-O-Methyldigoxin;
Fp. 226-229°C.
Das in der wässrigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform
extrahiert und einem weiteren Methylierungsgang zugeführt.
W 100 g Digoxin werden in 800 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen
gelöst. Danach wird mit 800 ml Toluol verdünnt, mit 6ö g
•Bariumhydroxyd und 80 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann) versetzt
und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 60 Minuten 80 ml
Dimethylsulfat in 800 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird
20-24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 2,4 Liter Chloroform
verdünnt, über 100 g Kieselgur abgesaugt, mit 2,4 Liter Chloroform
gewaschen, mit 4OO ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen
Rückstand eingeengt. Dieser wird in 3 Liter Chloroform aufgenommen und dreimal mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die ge-
•A
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BAD
sammelten V/aachwasser werden noch einmal mit 5OQ 13I Chloroform ausgeschüttelt
und die vereinigten Chloroformphasen über Katriuasulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand
zur Trennung von Methyldigoxin und Digoxin einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol
-Wasser 1:1:1:1 unterworfen. Die organische Phase liefert
nach Einengen und Kristallisation aus Aceton 46 g 4"'-Q-Methyldigoxin;
Fp.
Das in der wässrigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform
extrahiert und einem weiteren Methylierungsgang zugeführt.
10982A.//2209
Claims (2)
1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von. reinen Mgoxin-Eononiethyläthern
durch Umsetzung von Mgoxin mit Dimethylsulfat- in
Dimethylforaamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd, dad-urch gekennzeichnet,
daß man entweder Aluniniumoxyd und ein inertes .organisches
Lösungsmittel oder Aluminiuinisopropylat- zusetzt, das mit Chloroform
verdünnte Reaktionsgemisch unter Zusatz von Pyridin.in-Vakuum
einengt und anschließend in an sich bekannter Weise von nicht umgesetztem Digoxin abtrennt»
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als
inertes organisches LÖs'ungsmittel Toluol verwendet.
BAD ORiGiNAL
109824/2209
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Cited By (1)
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