NL8100808A

NL8100808A - 2-amino-3-hydroxy(fenyl)methylfenylazijnzuren, hun esters en amiden.

Info

Publication number: NL8100808A
Application number: NL8100808A
Authority: NL
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1980-02-19
Filing date: 1981-02-18
Publication date: 1981-09-16
Also published as: IT8167177A0; IL61945A0; JPS56131552A; CH648283A5; BE887566A; AU538240B2; JPH0153266B2; IT1146744B; DE3105285A1; CA1156655A; GB2071086A; GB2071086B; FR2476071A1; FR2476071B1; IL61945A; AU6733081A

Description

VO 153¼ -1- .

2-amino-3-Ihydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuren, bun esters en aaiden

De uitvinding beeft betrekking op 2-amino-3-[hydroxy(fenyl)-aetbyl] fenylazijnzuren, hun metaalzcuten, hydraten daarvan, bun esters en bun smiden, -welke farmacologische werkzaamheid hebben in warmbloedige dieren en op famaceutische methoden en preparaten, waarbij 5 deze verbindingen worden gebruikt.

2-amino-3-(5 en 6)benzoylfenylazijnzuren, bun esters, metaal-zouten en hydraten daarvan met ontstekingremmende werking zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.045.516 en 4.126.635-

Eet Zuidafrikaanse octrooischrift 68/4682 beschrijft benzoyl-10 fenylaceetaaiden welke een reeks substituenten kunnen bevatten op niet nader aangegeven plaatsen van de_£enylgroep. Geen van de daar met name genoende verbindingen zijn aminofenylaceetamiden.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn 2-amino-3-[hydroxy-(fenyl)methyl]f enylazi jnzuren, hun metaalzouten, hydraten daarvan, hun 15 esters en amiden met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ een waterstofatoaa of een lage alkylgroep, 2 3 4 R een OH-groep, een OM-groep, een 0-lage alkylgroep of een groep -HR R , 3 4 R en R ieder een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een cycloalkyl- groep, f enylgroep, een lage aikylf enylgroep, een lage alkcxygroep, een 20 halogeenatocm of een trifluormethylgroep of 3 4 R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische groep, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een fractie daarvan, wanneer het kation meerwaardig is, 25 Am een primaire aminogroep of een dimethylaminogroep, X een waterstof of halogeenatocm, een lage alkylgroep of een trifluormethylgroep en Y een waterstof- of halogeenatocm, een lage alkylgroep, een lage alkoxy-groep, een trifluomethylgroep of een methylthicgroep voorstellen, terwijl 30 n een geheel getal is van 1-3 en, wanneer n groter is dan 1, dan kunnen de verschillende groepen Y gelijk of verschillend zijn, terwijl de formule ook hydraten van alle bovengenoeade verbindingen cmvat.

In de bovengenoeade definitie van de symbolen en in de hieronder 8100808 -2- in de beschrijving voorkomende passages wordt ..onder "laag alkyl" verstaan een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, zoals een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl-, of octylgroep.

5' Onder "laag alkcxy" wordt verstaan een -0-laag alkylgroep.

Onder "cycloalkyl" wordt in deze beschrijving verstaan, een cyclische alkylgroep met 3-9 koolstofatcmen, bij voorbeeld een cyclo-propyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, methylcyclohexyl- of cycloheptylgroep.

10 Onder "halogeenatoom" wordt in deze beschrijving verstaan een fluor-, chloor-, brocm- of jodiumatocm en bij voorkeur een fluor-, chloor— of broamatocm.

Onder "heterocyclische groep" wordt verstaan een groep, zoals een morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, of dergelijke 15 groep.

Onder "fanuaceutisch aanvaardbaar kation" wordt verstaan ieder .metaalkation, dat aanvaardbaar is voor inwendige.toediening aan warmbloedige dieren, bij voorbeeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, zink-, koper- en aluminium!onen en hydratatiewater. Bij voorkeur ge-20 bruikt men een natriumion.

Qntstekingremmende bewerking werd gedemonstreerd bij laboratorium-dieren met een modificatie van de Evans-Blue Carrageenan Pleura!

Effusion Assay of Sancilio, L. F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-201 (1969).

25 De verbindingen kunnen ook worden toegepast als koorts onderdruk kend middel, als analgeticum en om samenklonteren van bloedplaatjes te verhinderen. Verbindingen, waaraan de voorkeur wordt gegeven cm hun ontstekingremmende werking, hebben de formule 1, waarin 1 R een waterstofatoom of een methylgroep, p 30 R een OH-, OM- of 0-lage alkylgroep,

Am een NH^- of dimethylaminogroep, X een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep of een trifluor-methylgroep, Y een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxy-35 groep, een trifluormethylgroep of een -S-lage alkylgroep, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een fractie daarvan, wanneer het kation meerwaardig is en 8100808 -3- n een geheel getal van 1-3 voorstellen.

Een doel van de uitvinding is daar cm nieuwe 2-amino-3- [hydroxy-(f enyl)methyl]fenylazijnzuren, hun metaalzouten, hydraten, amiden en esters te verschaffen.

5 Een ander doel is een nieuwe werkwijze te verschaffen cm levende dierlijke lichamen te "behandelen, in het bijzonder van zoogdieren, cm ontsteking te verlichten, onder toepassing van deze 2-amino-3-[hydroxy-(fenyl)methyl]fenylazijnzuren en de genoemde derivaten daarvan.

De genoemde zuren, zouten, esters en amiden kunnen, afgezien 10 van de hieronder genoemde uitzonderingen, worden bereid door het earbonyl- gedeelte van de als uitgangsmateriaal gebruikte 2-amino-3-benzoylf enyl- azijnzuren, hun zouten, esters en amiden, te reduceren, naar behoefte door hydrogeneren met palladium op kool of door reductie met natriumboor- hydride volgens de vergelijking A van het formuleblad, waarin de ver- schillende substituenten de bovengenoeude betekenis hebben. Wanneer in 2 verbindingen met formule 2 R . een Oïï-groep is, dan veroorzaakt hydrogeneren met palladium op kool een cyclisatie. In dat geval kan. men natrium-boorhydride gebruiken in tweemaal de stoechicmetrische hoeveelheid.

Bij voorkeur echter zet men R cm in een zout (OM) of zijn equivalent 20 in een basische oplossing 'en hydrogeneert daarna met waterstof en palladium op kool, gevolgd door voorzichtig aanzuren met een zwak zuur, zoals azijnzuur, zoals weergegeven door de vergelijking B van het formuleblad. Verhitten boven 30°C leidt tot verlies van hydroxylgrcepen onder vorming van een f enylmethylderivaat.

25 Verbindingen met formule 1, waarin X of Y een halogeenatocm is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige precursor met formule 2, door reduceren met natriumboorhydride omdat hydrogeneren met palladium op kool dan verlies van halogeen zal veroorzaken.

Wanneer Y een -S-laag-alkylgroep is in de verbindingen met for-30 mule 2, dan leidt hydrogeneren tot verlies van de -S-laag-alkylgroep.

Wanneer.de Y een -S-laag-alkylgroep is, bereidt men de overeenkomstige verbindingen met formule 1 daarcm bij voorkeur uitgaande van een verbinding met formule 1, waarin Y een fluoratoam is, zoals weergegeven in reactieschema C, waarin de verschillende substituenten de 35 bovengenoemde betekenis hebben.

2

Verbindingen volgens de uitvinding, waarin R een OE-groep is, kunnen worden bereid volgens reactiescheaa D.

8 1 0 0 8 0 3 -h-

De formules 1A-TG -worden alle cmvat door formule 1.

2

De uitgangsmaterialen met formule 2, waarin R een OH-groep, OM-groep of -O-laag-alkylgroep is en Am een aminogroep of dimethylamino-groep is, kunnen worden bereid, zoals beschreven in het Amerikaanse oc-5 trooischrift k.0^5-576.

. . . 2 3 k .

Uitgangsmaterialen met formule 2, waarin R een groep -NR R is, kunnen warden bereid, zoals beschreven in de octrooiaanvrage 0J8.860 van 26 septenber 1979 volgens het reactieschema E van het formuleblad, waarin de verschillende substituenten de eerder genaamde betekenis 10 hebben, maar waarin Y niet een -S-laag-alkylgroep is en R^ een laag-alkylgroep of een fenylgroep is. De verbindingen met formule 2b, waarin Am een dimethylaminogroep is, kunnen worden bereid door verbindingen met formule 2b, waarin Am = cm te zetten met formaldehyde en cyaan boor hydride . De bereiding van de verbindingen met formule 2b en tussen-15 produkten daarvoor worden toegelicht in de bereidingen 1-29.

Bereiding 1 h- [2- (methylthioacetyl)]morf oline.

Een mengsel van 1(0,2 g (0,3 mol) ethylmethylthioacetaat en 1 30 g (1,5 mol) morfoline werd onder terugvloeikoeling 70 uur gekookt.

20

Gefractioneerd destilleren bij verminderde druk leverde k5 g (86%) van een produkt met kookpunt 10U—105°C bij 0,05 mm kwik bij de tweede maal destilleren.

Analyse:. Berekend voor C^H^NOgS: C,V7,98; H, 7^8; N, 7,99 Gevonden : C, Vf,55; H, 7,59; H, 8,18 25 . .

Bereiding 2 2-methylthio-N-methylaceetamide.

Een mengsel van 13¾ g (1,0 mol) ethylmethylthioacetaat en 310 g (10,0 mol) methylamine werd in een bom 72 uur verhit op 150°C. De overmaat amine en de gevormde ethanol werden afgedestilleerd en de achter-30 blijvende dunne stroop werd gedestilleerd, waarbij 112 g (9W van het gewenste aceetamide werd verkregen als kleurloze vloeistof met kookpunt 76-78°C bij 0,¾ mm kwikdruk.

Analyse: Berekend voor C^H^STOS: C, 1(0,31; H, 7,61; ïl, 11,75 Gevonden : C, 39,78; Η, 7,β9; N, 11,88 35 Bereiding 3 2-methylthio-U ,U-dimethylaceetamide.

Een mengsel van 13¾ g (1,0 mol) ethylmethylthioacetaat en 360 g (8,0 mol) dimethylamine werd in een bom 90 uur verhit op 150°C.

8100808 -5-

De oveinaat aaine en de gevoimde ethanol werden af gedestilleerd en het residu werd gedestilleerd, waarbij 129 g (97$) van het gewenste aceetamide werd verkregen als een heldere, kleurloze vloeistof met kookpunt 76-77°C bij 0,5 am kwikdruk.

5 Analyse: Berekend voor C^H^NOS: C, 1*5,08; H, 8,32; N, 10,51 Gevonden : C, 1*3,88; H, 8,1*1; N, 10,60

Bereiding h 2-(2-propylthio)aceetamide.

Aan een mengsel van 1*6,7 g (0,5 mol) 2-chlooraceetamide in 200 ml 10 absolute ethanol werd in een langzame strocm een oplossing toegevoegd van 38,1 g (0,5 mol) 2-propaanthiol in 100 ml absolyte ethanol en iU0 g 50$’s waterige natriumhydroxyde. Het mengsel werd onder terug-vloeikoeling 1 uur verhit en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in methyleenchloride 15 en de oplossing werd gedroogd met magnesiumsulfaat. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd opnieuw ingedampt. Bij staan kristalliseerde het stroopachtige residu. Herkristalliseren uit isopropylether leverde 59,0 g (89$) witte plaatjes met smeltpunt 52-5**°C.

Analyse: Berekend voor C^H^HOS: C, 1*5,08; H, 8,32; ïf, 10,51 20 Gevonden : C, 1*5,05; H, 8,32; ΪΓ, 10,55 3ereiding 5 2-(1-propylthio)aceetamide.

Met dezelfde procedure als in bereiding 1*, maar met een gelijke molaire hoeveelheid 1-propaanthiol in plaats van 2-propaanthiol, ver-25 kreeg men 61,2 g (92$) van het gewenste aceetamide. De witte kristallen hadden een smeltpunt van 29,5-51,0°C.

Analyse: Berekend voor C^H^HOS: C, 1*5,08; H, 8,32; H, 10,51

Gevonden : C, 1*1*,97; H, 8,21*; 10,1*0

Bereiding 6 1 2 3 4 5 6 8100808 2-amino-3-benzoyl-5-chloor-a- (methylthio)fenylaceetamide.

2

Aan een koude oplossing (-70°C) van 12,77 g (0,055 mol) van 3 2-amino-5-chloorbenzofenon in 300 ml methyleenchloride werd onder een 4 stikstofatmosfeer toegevoegd 6,0 g (0,0552 mol) van tert.butylhypochloriet 5 in 20 ml methyleenchloride. Ha nog 15 minuten roeren werd een suspensie 6 toegevoegd van 5,8 g (0,055 mol) a-(methylthio)aceetamide in 150 ml methyleenchloride. Het mengsel werd 1 uur geroerd bij -65°C. Hieraan werd 5,6 g triëthylamine (0,055 mol) toegevoegd en men liet de oplossing op- -6- warmen tot kamertanperatuur. Het reaction engs el werd geëxtraheerd met meerdere porties water en de organische laag werd gedroogd met mag-nesiumsulfaat. De oplossing werd in vacuum ingedampt tot ongeveer 200 ml en het produkt kristalliseerde als een gele vaste stof met 5 smeltpunt 173,5-174,5°C. Opbrengst 6,86 g (37,358).

Analyse: Berekend voor C^H^gOgSCl: C,-57,40; H, 4,52; H, 8,37 Gevonden : C, 57,38; H, 4,50; N, 8,51

Bereiding 7 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)fenylaceet amide, 10, Aan een koude oplossing (-70°V) van 19,7 g (0,10 mol) 2-amino- benzofenon in 300 ml methyleenchloride werd onder een stikstofatmosfeer een oplossing toegevoegd van 11,5 g (0,10 mol) 95%’s tert.butylhypo-chloriet in 30 ml methyleenchloride, na 10 minutèn gevolgd door een oplossing van 10,5 g (0,1 mol) methylthioaceetamide in 300 ml tetrahy-15 drofuran. Tijdens--.deze toevoegingen werd de tanperatuur gehouden op ten hoogste -55°C. Ha nog een uur bij -60°C liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het gevormde neerslag werd afgefiltreerd.

Het neerslag werd gesuspendeerd in 200 ml methyleenchloride en 11 g (0,11 mol) triëthylamine werd toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten ge-20 roerd. Daarna werd de oplossing tweemaal gewassen met telkens 100 ml water en de organische fase werd daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gewassen met diëthylether en gedroogd, waarbij men 13,0 g (43$) lichtgeel poeder verkreeg met smeltpunt 153-155°C.

25 Analyse: Berekend voor C^H^-NgO S: C, 63,98; H, 5,37; H, 9,33

Gevonden : C, 63,61*; H, 3,59; H, 9,25 ·

Bereiding 8 2-amino-3-(4-chloorb enzoyl)-a-(fenylthio)f enylac eetamid e.

Aan een koude oplossing (-70°C) van 34,6 g (0,15 mol) 2-amino-4'~ 30 chloorbenzofenon in 500 ml methyleenchloride werd 17,3 g (0,15 mol) 95%'s tert.butylhypochloriet toegevoegd, na 10 minuten gevolgd door een oplossing van 25,0 g (0,15 mol) fenylthioaceetamide in 400 ml tetrahydro-furan, welke oplossing in de loop van 20 minuten werd toegevoegd. Tijdens dit toevoegen werd de tanperatuur gehouden op ten hoogste -6k°C.

35 Ha 2 uur werd 20 g (0,2 mol) triëthylamine toegevoegd en men liet het mengsel opwarmen tot kamertanperatuur. Het mengsel werd drooggedampt en het residu werd verdeeld tussen water en methyleenchloride. Het materiaal 8100808 -7- dat in geen van "beide fasen oploste» -werd afgefiltreerd» gewassen met 20%1 s waterige ethanol en gedroogd, waarbij 36 g (61/¾) lichtgeel poeder werd verkregen met smeltpunt 189-191°C.

Analyse: Berekend voor C^H^N^O^SCl: C, 63,55; H, ^,32; H, 7,06 5 Gevonden : C, 63,73; H, b,36; N, 7,16

Bereiding 9 U-(2-( 2-amino->3<-ben2oylf enyl) -2- (methylthio) ac etyl )morf oline.

Aan een koude oplossing (-65°C) van 9,9 g (0,05 mol) 2-amino-benzofenon en 8,8 g (0,05 mol) k-(a-methylthio)aeetylmorfoline in 200 ml 10 methyleenchloride werd een oplossing toegedruppeld van 5,8 g (0,05 mol) 95¾1 s tert.butylhypochloriet in 20 ml methyleenchloride. Na nog een uur bij -60°C werd 5,1 g (0,05 mol) triethylamine toegevoegd en men liet het mengsel opwarmen tot kamertsuperatuur. De oplossing werd tweemaal gewassen met 100 ml water, gedroogd met magensiumsulfaat en onder ver-15 minderde druk drooggedampt. Het residu werd geehrcmatografeerd met 600 g silicagel, terwijl het elueren eerst gebeurde met di£ sopropylether en daarna met 10#’s aceton in diïsopropylether. Het eluaat werd .drooggedampt, het residu werd opgelost in 150 ml ethanol en de oplossing werd uitgegoten in UOO ml water. De niet opgeloste vaste stof werd herkristal-20 liseerd uit diëthylether en gedroogd. Opbrengst 12,3 g (62¾) gele kristallen met smeltpunt 119-121°C.

Analyse: Berekend voor C’ 6i+,8U; H, 5,99; N, 7,56

Gevonden : C, 65,01; H, 5,99; N, 7,57

Bereiding 10 25 2-amino-3-benzoyl-5-chloor-a-[(l·-chloorfenyl)thio]fenylaceetamide.

Aan een koude oplossing (-70°C) van 20 g (0,0863 mol) 2-amino-5-chloorbensofenon in 500 ml methyleenchloride werd in een stikstofatmos-feer een oplossing toegevoegd van 9,^-8 g (0,088 mol) tert .butylhypochloriet in 50 ml methyleenchloride. Na 15 minuten roeren werd een oplos-30 sing toegevoegd van 17,35 g (0,0863 mol) a-(U-chloorfenylthio)aceetamide in 500 ml van een 50/50-mengsel van tetrahydrofuran en methyleenchloride. Het mengsel werd 2 uur geroerd bij -70°C, 8,72 g (0,0863 mol) triethylamine werd toegevoegd en onder roeren liet men de oplossing in 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met 35 meerdere porties water en de organische laag werd gedroogd met magnesium-sulfaat. De oplossing werd ingedampt tot ongeveer 500 ml. Daarna werd 500 ml methyleenchloride toegevoegd cm het produkt neer te slaan, dat na 8100808 -8- filtreren en drogen 16,62 g {kk-,7%) woog. De gele vaste stof smelt bij 198-200°C.

Analyse: Berekend voor 6^2^2^^½; 58,^8; Sj 3,7^; N, 6,^9

Gevonden : C, 58,^9; H, 3,77; N, 6,67 5 Bereiding 11 2-amino-3-benzoy1-5-chloor-a-(fenylthio)fenylaceetamide.

Aan een koude oplossing (-70°C) van 80,72 g (0,3^9 mol) 2-amino-5-chloorbenzofenon in 1,5 1 methyleenchloride werd onder stikstof 39,1 g (0,360 mol) tert.butylhypochloriet toegevoegd in 100 ml methyleenchloride. 10 Na 10 minuten roeren werd een oplossing van 59,1 g (0,35*·· mol) a-(fenyl-thio)aceetamide in 1,5 1 tetrahydrofuran toegevoegd. Het mengsel werd 1,25 uur geroerd bij. -65°C, 37,5 g (0,371 mol) triëthylamine werd toegevoegd en men liet de oplossing opwaïmen tot kamertaaperatuur. Het reactie-mengsel werd geëxtraheerd met enkele porties water en de organische 15 laag werd gedroogd met watervrij natriumsulfaat. De oplossing werd in vacuum ingedampt, waarbij een gele vaste stof neersloeg, welke na her-kristalliseren uit acetonitril een gele kristallijne vaste stof leverde met smeltpunt 190-191°C (ontleding).

Analyse: Berekend voor C^H^NgOgSCl: C, 63,55; H, U,32; N, 7,06 20 Gevonden : C, 63,62; H, ^,29; N, 7,08

Bereiding 12 2-amino-3-benzoyl-a-(fenylthio)fenylaceetamide.

Op dezelfde wijze als bij bereiding .11, maar met een gelijke molaire hoeveelheid 2-aminobenzofenon in plaats van 2-amino-5-chloor-25 benzofenon werd het gewenste aceetamide verkregen in een opbrengst van 57$. Na herkristalliseren uit een mengsel van methyleenchloride, diëthyl-ether en hexaan, had de verbinding een smeltpunt van 153-15^°C·

Analyse: Berekend voor C21Hi8N2°2S: C, 69,59; H, 5,01; N, 7,73 Gevonden : C, 69,33; H, 5,00; N, 7,76 30 Bereiding 13 2-amino-3-benzoyl-a- (methylthio)-N-methylfenylaceetamide.

Een oplossing van 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenon in 350 ml methyleenchloride werd afgekoeld tot -70°C en een oplossing van 17,9 g (0,15 mol) 2-methylthio-N-methylaceetamide in 20 ml methyleenchloride 35 werd toegevoegd. Aan het op -70°C gehouden mengsel werd een oplossing toegedruppeld van 17,2 g (0,15 mol) 95$'s tert.butylhypochloriet in 30 ml methyleenchloride. De temperatuur werd 1,5 uur gehouden op ten 8100808 -9- hocgste -65°C en daarna werd snel 15*1 g (0*15 mol) triëthylamine toegevoegd. Men liet de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur en daarna werd de oplossing gewassen met water . De organische oplossing werd droogge-dampt en het residu kristalliseerde bij mengen met isopropylether.

5 De vaste stof werd herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 31 g (£>5%) gele naalden werden verkregen met smeltpunt 11+9,0-150*0°C.

Analyse: Berekend voor C^ïï^lTgOgS: C, 6^,9^; H, 5*77; ïï, 8,91 Gevonden > : C, 65,2*+; Η, 5,83; N, 8,99

Bereiding 14 10 2-amino-3-benzoyl-a- (methylthio) -H ,Ν-dimethylf enylac e et amid e.

Een oplossing van 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenon in 350 ml methyleenchloride werd af gekoeld tot -70°C en daaraan werd 20,0 g (0,15 mol) 2-methylthio-ir,ϊϊ-dimethylaceetamide toegevoegd. Aan het mengsel werd bij -70°C een oplossing toegedruppeld van 17,2 g (0,15 mol) 15 95%'s tert.butylhypochloriet in 30 ml methyleenchloride. De temperatuur werd 1,5 uur gehouden op ten hoogste -65°C en daarna werd snel 15,1 g (0,15 mol) triëthylamine toegevoegd. Men liet de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur en de oplossing werd gewassen met water. De organische oplossing werd drocggedampt en het residu kristalliseerde bij mengen 20 met isopropylether. De vaste stof werd herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 39*8 g (81$) heldergele kristallen werden verkregen met smeltpunt 153—155°C.

Analyse: Berekend voor gE^H^O^S: C, 65,83; H, 6,14; N, 8,53

Gevonden : C, 65,87; H, 6,15; N, 8,52 25 Bereiding 15 2- amino-3-(1+-f luorbenzyl}-a-(n-propylthio)fenylaceetamide.

Een oplossing van 21,5 g (0,1 mol) V-fluor-2-aminobenzofenon in If-OO ml methyleenchloride werd af gekoeld tot -T0°C en in de loop van 15 minuten werd 11,5 g (0,1 mol) 95#'s tert .butylhypochloriet toege-30 voegd, terwijl de temperatuur werd gehouden op ten hoogste -66°C.

Aan deze oplossing werd in de loop van 10 minuten een oplossing toegevoegd van 13,3 g 2-n-propylthioaceetamido in 50 ml methyleenchloride.

De oplossing werd 1 uur geroerd tussen -65°C en -T0°G en daarna liet men de oplossing opwarmen tot 0°C. Bij die temperatuur werd 10,2 g 35 (0,1 mol) triëthylsmine toegevoegd. De oplossing werd nog 10 minuten geroerd en daarna gewassen met water. De organische oplossing werd gedroogd met magnesiumsulf aat. ïïa droogdampen onder verminderde druk werd 8 1 0 0 8 0 8 -10- het residu gekristalliseerd uit isopropanol en gedroogd, waarna 19,5 g (56%) gele kristallen werden verkregen met smeltpunt 1U0-1^2°C.

Analyse: Berekend voor C^ÏÏ^ÏÏ^SF: C, 62,U1; H, 5,53; N, 8,09 Gevonden : C, 62,3U; H, 5,58; U, 8,0¼ 5 Bereiding 16

Op dezelfde manier als in bereiding 8 werden bereid: 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(fenylthio)f enylac eetamide, 2-amino-3- (b-'tr if luormetbylbenzoyl) -a- (f enylthio) f enylac eetami de, 2-amino-3-(2,k-dichloorbenzoyl)-a-(fenylthio)fenylaceetamide, en 10 2-amino-3- (2, U-dif luorbenzoyl) -a- (f enylthio) f enylaceetamide.

Uitgaande van de fenylthioaceetamide, tert.butylhypochloriet en 2-amino-2'-f luorbenzofenon, 2-amino-k'-trifluormethylbenzofenon, 2-amino-2',1)·'-dichloorbenzofenon, en 15 2-amino-2!,U’-difluorbenzofenon.

Bereiding 17 2-amino-3-benzoyl-5“Chloor-ct- (methylthio) -N-methylf enylaceetamide. Aan een op -70°C gekoelde oplossing van 38,3 g (0,166 mol) van 2-amino-5-chloorbenzofenon in 1 1 methyleenehloride, werd onder stikstof 20 toegevoegd 18,05 g (0,167 mol) tert.butylhypochloriet. De oplossing werd 15 minuten geroerd en daarna werd een oplossing van 20,3 g (0,171 mol) 2-methylthio-U-methylaceetamide in 100 ml methyleenehloride toegevoegd.

De oplossing werd 2 uur geroerd bij -70°C en daarna werd 25 ml triëthyl-amine toegevoegd. Men liet de oplossing onder roeren opwaïmen tot kamer-25 tanperatuur en daarna werd de oplossing geëxtraheerd met water en de organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat. Het volume van de oplossing werd verminderd tot ongeveer kOO ml, ether werd toegevoegd en de oplossing werd een nacht in een koelkast geplaatst bij ongeveer 0°C.

Een vaste kristalliseerde en werd afgescheiden en in hoog vacuum onge-30 veer b uur gedroogd bij 50°G. Het gewicht was 31,56 g (5^,6$) en het smeltpunt 170-171°C.

Analyse: Berekend voor C^H^ÏÏgOgSCl: C, 58,53; H, 1)-,91; N, 8,03 Gevonden : C, 56,68; H, U,91; N, 8,13

Bereiding 18 35 3-benzoyl-2-(N-methylamino)-a- (methylthio)fenylaceetamide.

Wanneer men bij bereiding 7 een equimolaire hoeveelheid 2-N-methyl-aminobenzofenon gebruikt in plaats van 2-aminobenzofenon, verkrijgt men 8100808 -11- de hierboven genoemde verbinding.

Bereiding 19 2-amino-3-benzoyl-5-ckloorfenylaceetamide,

Een mengsel van 21,3¾ g (0,0639 mol) 2-amino-3-benzoyl-5-chloor-a-5 (methylthio)fenylaceetamide en een overmaat raney-nikkel werden in een mengsel van 900 ml absolute ethanol 200 ml dimethyl? omaamide bij kamertemperatuur ^5 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door celliet cm het raney-nikkel te verwijderen. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd, waarbij een gele vaste stof overbleef, welke na her-10 kristalliseren smolt bij 213,5-215,5°C (ontleding).

Analyse: Berekend voor C^^H^^2^3^: ^2^0; H, ^-,5^-5 H, 9,70

Gevonden : C, 62,35; H, J+,58; H, 9,7¾

Bereiding 20 2-amino-3-benzoyl-fenylaceetamide.

15 Onder roeren werd aan een oplossing van 9,7 g (0,032 mol) 2-aminc-3- benzoyl-a-(methylthio)-fenylaceetamide in 100 ml tetrahydrofuran 80 g nat raney-nikkel toegevoegd (driemaal gewassen met water en drier aal met tetrahydrofuran). Ha 10 minuten werd het raney-nikkel uit het mengsel afgefiltreerd en het substraat werd in vacuum drooggedampt. Het residu 20 werd gekristalliseerd uit isopropanol, waarbij 6,0 g (73$) gele naalden werd verkregen metfsmeltpunt 178,5-180,0°C.

Analyse: Berekend voor Ο^Η^Ν^Ο^: C, 70,85; H, 5,55; H, 11,02 Gevonden : C, 70,53; H, 5,53; H, 11,0¾

Bereiding 21 25 2-amino-3- (t-chloorbenzoyl )f enylaceetamide.

Onder roeren weid aan een oplossing van 28,5 g (0,077 mol) 2-amino-3-(^-chloorbenzoyl)-a-(fenylthio)fenylaceetamide in 1 1 tetrahydrofuran 230 g nat Raney-nikkel toegevoegd (driemaal gewassen met water en driemaal met tetrahydrofuran). Ha 15 minuten werd het mengsel 30 afgefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt, waarbij 17,¾ g (8U$) gele kristallijne vaste stof werd verkregen.

Herkristalliseren uit isopropanol en tweemaal herkristalliseren uit absolute ethanol leverde gele naalden met smeltpunt 212-215°C,

Analyse: Berekend voor C^H^H^Cl: C, 62,U0; H, U,5^; H, 9,70 35 Gevonden : C, 62,76; H, fc,5Ö; H, 9,83

Bereiding 22 U-(2-(2-amino-3-benzoylf enyl) acetyl )morfoline.

Onder roeren werd aan een oplossing van 18,5 g (0,05 mol) U-[2-(2- 8100808 -12· amino-3-benzoylf enyl)-2-(methylthio) acetyl] morfoline in 300 ml tetrahydrofuran 150 g nat Raney-nikkel toegevoegd. Ha 15 minuten werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. Ha herkristalliseren van het residu uit isopropanol, verkreeg 5 men 13,3 g (82$) heldergele kristallen met smeltpunt 156,5-158,5°C. Analyse: Berekend voor Ο^Η^ΪΓ^Ο^: c» TO,35; H, 6,22; H, 8,64 Gevonden : C, 70,24; H, 6,21; H, 8,63

Bereiding 23 2- am ino-3-benzoyl-H-m ethylfenylac eetamid e.

10 Een oplossing van 22,5 g (0,072 mol) 2-amino-3-benzoyl-a-(methyl thio )-H-methylfenylaceetamide in 400 ml tetrahydrofuran werd 10 minuten behandeld met 160 g nat Raney-nikkel (drianaal gewassen met water en drianaal met tetrahydrofuran). Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit iso-15 propanol, waarbij 17,2 g (89%) gele naalden werd verkregen.

Smeltpunt 145-146°C.

Analyse: Berekend voor C16H16N2°2: ü’ 71’62; E> 6’01; 119 10>kk

Gevonden : C, 71,76; H, 6,05; H, 10,52

Bereiding 24 20 2-amino-3-benzoyl-H ,H~dimethylf enylac eet amide.

Een oplossing van 33,0 g (0,1 mol) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio )-N,H-dimethy If eny laceetamide in 500 ml tetrahydrofuran werd 10 minuten behandeld met 240 nat Raney-nikkel (drianaal gewassen met water en drienaal met tetrahydrofuran). Het mengsel werd gefiltreerd en het fil-25 traat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol, waarbij 27,2 g (96%) gele naalden werd verkregen. Smeltpunt 123-124°C. Analyse: Berekend voor.C H^N^: C, 72,32; H, 6,43; H, 9,92

Gevonden : C, 72,34; H, 6,42; N, 9,98

Bereiding 25 30 2-amino-3-(4-fluorbenzyl)-fenylaceetamide.

Een oplossing van 24,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(4-fluorbenzoyl-a-(n-propylthio)fenylaceetamide in 300 ml tetrahydrofuran werd behandeld met 250 g nat Raney-nikkel (drianaal gewassen met water en drianaal met tetrahydrofuran). Het mengsel werd een uur geroerd en daarna gefiltreerd. 35 Het filtraat werd in vacuum drooggedampt en het residu werd herkristal-liseerd uit 95%'s ethanol, waarbij 14,8 g (78%) gele naalden werd verkregen met smeltpunt 184-186°C.

3100808 -13-

Analyse: Berekend τοογ C5 66,17; Ξ, ^,81; IT, 10,29

Gevonden : C, 66,32; H, US81; N, 10,^8

Bereiding 26

Op dezelfde manier als in "bereiding 2 werden verkregen: 5 2-amino-3-( 2-f luorbenzoyl)f enylaceetamide, 2-smino-3-(2,^-diehloorbenzoyl)fenylaceetamide, 2-amino-3-(2,l*-difluorbenZoyl)f enylaceetamide, en 2-amino-3-(U-trif luormethylbenzoyl)fenylaceetamide Uitgaande van: 10 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(fenylthio)fenylaceetamide, 2-amino-3-(2,^-dichloorbenzoyl)-a-(fenylthio)fenylaceetamide, 2-amino-3- (2, V-dif luorbenzoyl) -a- (f enylthio) fenylac eet amide, en 2- amino-3-(k-trifluormethylbenzoyl) -ct-(f enylthio )f enylaceetamide. Bereiding 27 15 2=amino-3-benzoyl-5-chloor-W-methylf enylaceetamide.

Een oplossing van 28,33 g (0,08l mol) 2-amino-3-benzoyl-5-chloor-a-(methylthio)-ll-methylaceetamide in 1 1 tetrahydrofuran -werd bij kamertemperatuur 2 uur behandeld met een overmaat Raney-nikkel. De oplossing werd gefiltreerd door celliet. Het achtergebleven Raney-nikkel werd 20 gewassen met aceton en de wasvloeistof werd gefiltreerd. De verenigde organische filtraten werden gedroogd met magnesium sulfaat en daarna ingedampt tot ongeveer 300 ml. Een overmaat ether werd toegevoegd en men liet de oplossing 1 uur staan bij kamertemperatuur en daarna een nacht in een koelkast. De neergeslagen gele vaste stof woog na drogen 25 20,9^ g (85,68$) en had een smeltpunt van 1T9-180°C,

Analyse: Berekend voor C^H^ITgO^Cl: C, 63,^8; H, h,99; Ν', 9,25 Gevonden : C, 63,kh; S, k,99; N, 9,27

Bereiding 28 3- benzoyl-2-(N-methylamino)fenylaceetamide.

30 Wanneer men in bereiding 20, 3-benzoyl-2-(N-methylamino)-a-(methyl- thio )fenylaceetamide gebruikt in plaats van 2-amino-3-benzoyl-a-(methyl-thio)fenylaceetamide, verkrijgt men de hierboven genoemde verbinding. Bereiding 29 3-benzoyl-2- (N ,ïT-dimethylsmino}f enylaceetamide.

35 Sen oplossing van 12,7 g (0,05 mol) 2-amino-3-benzoylfenylaceet amide in 150 ml acetonitril werd viermaal behandeld met 16 ml (0,2 mol) 37$'s formaldehyde, 6,h g (0,1 mol) natriumcyaanboorhydride en 2 ml 8100808 -Ill- ijsazijn, terwijl na elke behandeling 15 minuten werd geroerd. Tenslotte werd het mengsel uitgegoten in verdunde NaOH-oplossing en driemaal geëxtraheerd met diëthylether. De etherextracten werden gecombineerd, gedroogd met magnesium sulfaat en drooggedam.pt. Het produkt werd ge-5 isoleerd door chrcmatografie in een kolom.

De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden: Voorbeeld I

2-amino-3- [hydroxy(f enyl )methyl] f enylazi jnzuurhydraat (1 :1).

Onder roeren werd aan een oplossing van 2 g (0,0072 mol) natrium-2-10 amino-3-benzoylfenylacetaathydraat in 25 ml water toegevoegd 25 ml 3N natriumhydroxyde, gevolgd door 0,285 g (0,0075 mol)’ natriumboorhydride.

De gevoimde gele oplossing werd 18 uur geroerd in welke tijd de kleur van déoplossing aanzienlijk lichter werd. De oplossing werd gefiltreerd, afgekoeld en langzaam geneutraliseerd met ijsazijn. Het verkregen 15 witte neerslag woog 1,3 g (65%); de stof sinterde bij..115°C en smolt bij 160°C.

Analyse: Berekend voor C^H^ÏÏO^: C, 65,^» H, 6,22; N, 5>09 Gevonden : C, 65,13; H, 6,21; II, 5,08

Voorbeeld II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 8100808 20. Natriumzout van 2-amino-3-[hydraxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuur,

Een oplossing van 1 h-58 g (0,05 mol) natriumzout van 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuuimonohydraat in 250 ml leidingwater werd een nacht bij kamertsuperatuur gehydrogeneerd met 10% 's palladium op kool. Het mengsel werd gefiltreerd door celliet en het verkregen filtraat werd onder 2 verminderde druk drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd door 3 driemaal afdampen met telkens 50 ml absolute ethanol, waarna een witte 4 vaste stof was verkregen. De vaste stof werd herkristalliseerd uit een 5 mengsel van methanol en' diëthylether en daarna uit ethanol en water, 6 waarna 7»0 g (53$) witte vaste stof was verkregen met smeltpunt 273°C.

7

Analyse: Berekend voor C,_H., N0_Na: C, 6^,51; H, 5»05; N, 5»02 15 14 3 8

Gevonden : C, 6U,37; Ξ, 5»07; N, 5»03 9

Voorbeeld III

10 2-amino-5-chloor-3-[hydroxy(fenyl )m ethyl] fenylazijnzuur.

11

Onder roeren werd aan een oplossing van 12,5δ g (0,0U mol) 12 natriumzout van 2-amino-3-benzoyl-5-chloorfenylacetaat in 100 ml water toegevoegd 100 ml 3N natriumhydroxyde-oplossing, gevolgd door 1 ,6 g (0,ok mol) natriumboorhydride. Het mengsel werd 3 uur geroerd, tot de -15- oplossing helder oranje werd. Daarna werd de oplossing geneutraliseerd met azijnzuur (schuimen). Een neerslag werd gevormd hij toevoegen van overmaat azijnzuur en dit neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Een roomkleurige vaste stof werd verkregen (10,2 g) 5 (19%) met smeltpunt 13U°C (ontleding).

Analyse: Berekend voor C^^H^CUTO^: C, 61,76; H, U,8U; W, U,80 Gevonden : C, 61,69; H, U,81; W, U,76

Voorbeeld IV

Katriumzout van 2-amino-3-[hydroxy(U-chloorfenyl)methyl]fenylazijn-10 zuurhydraat (U:1).

Een mengsel van 9>0 g (0,029 mol) natriumzout van 2-amino-3-(U-chloorbenzoyl)fenylaeetaatmonohydraat in 200 ml water en 100 ml 2%'s vaste ITaOH-oplossing werd gefiltreerd door celliet en het filtraat werd behandeld met 1,1 g (0,3 mol) natriumboorhydride. Het mengsel werd 15 "bij kamertemperatuur 3 uur geroerd en opnieuw gefiltreerd door celliet.

Het filtraat werd aangezuurd met azijnzuur (schuimen). De gevormde witte vaste .stof werd af gefiltreerd en gewassen met water. De vaste stof werd onder roeren gesuspendeerd in een oplossing van 1,1 g (0,03 mol) ffaOH in 150 ml water. De oplossing werd gefiltreerd en het filtraat 20 werd met 15#'s zoutzuur getitreerd tot pH 8,5. ïïa een nacht staan bij kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd door celliet en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd met absolute ethanol, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die uit water kon worden herkristalliseerd en na drogen 1,2 g woot (kl%).

25 Saeltpunt 138°C (ontleding).

Analyse: Berekend voor C^H^CUTO^ifa. H, U,28; N, h,k2

Gevonden : C, 56,62; Ξ, U,28j H, U,Uo

Voorbeeld V

Wanneer men bij de werkwijze volgens voorbeeld I in plaats van 30 het natriumzout van 2-smino-3-benzoyifenylazijnzuurdihydraat gelijke molaire hoeveelheden van de onderstaande stoffen gebruikt: Hatrium-2-aminc-3-benzoyl-5-chloorfenylacetaat,

Habrium-2-smino-3-(U-chloorbenzoyl)fenylacetaathydr aat, Ethyl-2-amino-3-(U-chloorb enzoyl)fenylacetaat, 35 Natrium-2-amino-3-(U-fluorbenzoyl)fenylacetaat,

Watrium-2-amino-3-(3,U-dichloorbenzoyl)fenylacetaat, Hatrium-2-amino-3- (3-meth.oxy~U-chloorben.zoyl) f enylacetaat, 8100808

“V

-16- dan verkrijgt men: 2-amino-3-[hydroxy (f enyl )m ethyl] -5-chloorfenylazijnzuur, 2-®mino-3- [hydroxy (il-chloorf enyl )methyl] f enylazijnzuur, Ethyl-2-amino-3- [hydroxy (if-chloorf enyl )methyl] f enylacetaat , 5 2-amino-3-[hydroxy(U-fluorfenyl )methylf enylazijnzuur,

2-amino-3- [hydroxy (3, U-di chloorf enyl )methyl] f enylazijnzuur. 2-amino-3- [hydroxy (3-methoxy-4-chloorfenyl )methyl] f enylazijnzuur. Voorbeeld VI

Wanneer men bij de werkwijze volgens voorbeeld II gelijke molaire 10 hoeveelheden in plaats van het natriumzout van 2-amino-3-benzoylfenyl-azijnzuurmonohydraat gebruikt van de onderstaande stoffen ΕΓ atrium- 2-am ino-3 -b enz oy1-5-methoxyf eny lac et aat s e s quihydraat, Ethyl-2-amino-3-b enz oylf enylacet aat,

Methyl-2-amino-3-benzoylfenylacetaat, 15 Methyl-2-dimethylamino-3-benzoylf enylacetaat,

Natrium-2-amino-3-benzoyl-a-methylfenylacetaathydr aat, Kalium-2-amino-3-benzoylfenylacetaat hydraat,

Natrium-2-amino-3- (U-methoxybenzoyl )f enylacetaat, dan verkrijgt men 20 Ethyl-2-amino-3-[hydroxy(fenyl )m ethyl]fenylacetaat,

Methyl-2-amino-3-[hydroxy(fenyl)methyl] fenylacetaat,

Methyl-2-dimethylamino-3- [hydroxy (f enyl )methyl] f enylacetaat, · 2-amino-3-[hydroxy(fenyl )methyl] fenylazijnzuur, 2=amino-3-[hydroxy(fenyl )m ethyl] fenylazijnzuur, 25 2-amino-3- [hydroxy( 1-met hoxyf enyl )m ethyl] f enylazijnzuur.

Voorbeeld VII -

Wanneer men bij de werkwijze volgens voorbeeld I gelijke molaire hoeveelheden in plaats, van het natriumzout van 2-amino-3-benzoylf enylazijnzuur gebruikt van onderstaande stoffen: 30 2-amino-3-benzoyl-5-chloorfenylaceetamide, 2-am.ino-3-benzoyl-fenylaceetam.ide, k-[2- (2-amino-3-benzoylf enyl) acetyl]morf oline, · 2-amino-3-benzoyl-N-methylfenylaceetamide, 2-amino-3-benzoyl-N,ïï-dimethylfenylaceetamide, 35 2-amino-3-(U-fluorbenzoyl)fenylaceetamide, 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)fenylaceetamide, 2-amino-3- (2, 1*-di chloor benzoyl )f enylaceetamide, 8100808 -1?- 2-amino-3-(2,U-difluorbenzoyl)fenylaceetamide, 2-amino-3- (^-trif luorm ethylb enz oy 1 )f enylac eet amide, 2- amino-3-benzcyl-5-chloor-N-methylfenylaceetamide, 3- benzoyl-2-(N,N-dimethylamino )f enylac eet amide, 5 dan verkrijgt men: 2-smino-3- [hydroxy (f enyl)methyl] -5-chloorfenylaceet amide, 2-amino-3-[hydroxy(fenyl )methyl]f enylaceetamide, k-{2-{2-amino-3-[hydroxy(fenyl )m ethyl] }acetyl}morfoline, 2-amino-3- [hydraxy(f enyl)methyl] -N-methylf enylaceetamide, 10 2-amino-3- [hydroxy (f enyl )methyl] -Ν,Ν-dimethylf enylaceetamide, 2-aminc-3-[hydroxy(U-fluorfenyl)methyl] fenylaceetamide, 2-amino-3-[hydroxy(2-fluorfenyl )methyl]fenylaceetamide, 2-amino-3- [hydroxy (2, k-dichloorf enyl )methyl] f enylac eetamide, 2-amino-3- [hydroxy (2, l+-dif luorf enyl )m ethyl] f enylaceetamide, 15 2-amino-3- [hydroxy (U-trif luormethylf enyl )methyl] f enylaceetamide,

2-smino-3- [hydroxy (f enyl )methyl] -5-chloor-N-methylf enylaceetamide, 2-(N,N-dimethylamino )-3- [hydroxy (fenyl)methyl] f enylaceetamide. Voorbeeld VIII

Natriumscut van 2-amino-2-(hydroxy(U-methylthiofenyl )methyl]-20 fenylazijnzuur.

De genoemde verbinding wordt bereid door eerst een oplossing in ethanol te bereiden van 2-amino-3-Khydroxy-( U-fluorfenyl)methyl] -fenylazijnzuur met een equivalente hoeveelheid natriumhydroxyde en deze oplossing te koken onder terugvloeikoeling met een overmant methyl-25 mercaptide, waarna de verbinding op gebruikelijke wijze kan worden geïsoleerd.

Voorbeeld IX

2-amino-3- [hydrcxy (U-methylthiof enyl )m ethyl] f enylaceetamide.

De bovenstaande verbinding kan worden bereid door koken onder 30 terugvloeikoeling in ethanol van 2-amino-3- [hydroxy (U-f luorf enyl }m ethyl] -f enylaceetamide met een oveimaat natriumm ethyhaer captide, waarna men het produkt op gebruikelijke wijze isoleert.

Formulering en toediening;

De uitvinding heeft eveneens betrekking cp nieuwe farmaceutische 35 preparaten, welke de verbindingen volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel bevatten. Werkzame hoeveelheden van elk van de bovengenoeade farmacologisch werkzame verbindingen kunnen worden toegediend aan een 8100808 -18- levend dierlijk lichaam op een reeks manieren, hij voorbeeld oraal in de vom van capsules of tabletten, parenteraal in de vorm van steriele oplossingen of suspensies en in sommige gevallen intraveneus in de vorm van steriele oplossingen.

5 Qa de nieuwe preparaten volgens de uitvinding te bereiden wordt het werkzame bestanddeel verwerkt in een geschikte drager, bij voorbeeld een farmaceutische drager. Geschikte farmaceutische dragers, die bruikbaar zijn volgens de uitvinding zijn o.a, zetmeel, gelatine, glucose, magnesimearbonaat, lactose, moutsuiker, en dergelijke. Vloeibare pre-10 paraten vallen eveneens onder de uitvinding en geschikte vloeibare dragers zijn: ethanol, propyleenglycol, glycerol, glucosestroop, en dergelijke.

De farmacologisch werkzame verbindingen kunnen doelmatig worden toegediend in een eenheidsdosis .tussen 0,1 en 2βθ mg of meer, afhanke- t 15 lijk van de grootte van het betrokken dier. Bij voorbeeld kan een groot dier, zoals een paard, tabletten bevatten met 500-1000 mg werkzame stof. De eenheidsdosis kan een geschikt aantal malen per dag worden toegediend, zodat de dagelijkse dosis kan variëren van 0,3-^50 mg. 5-25 mg. per eenheidsdosis. lijkt zeer gunstig.

20 Het is slechts nodig, dat de werkzame stof wordt toegediend in' een werkzame hoeveelheid, d.w.z. zodanig, dat een werkzame dosis wordt verkregen, die verenigbaar is met de gebruikte doseringsvorm. De juiste individuele dosis en de juiste dagelijkse dosis kunnen uiteraard slechts worden bepaald onder toepassing van de gebruikelijke medische beginselen 25 en onder toezicht van een arts of veearts.

De werkzame stoffen volgens de uitvinding kunnen worden verenigd met andere farmacologisch, werkzame stoffen of met buffezmiddelen, zuurbindende middelen, en dergelijke voor toediening en de hoeveelheid werkzame stof in de preparaten kan binnen ruime grenzen worden gevarieerd. 30 Onderstaand volgen enkele voorbeelden van preparaten, bereid volgens de uitvinding.

/ 1. Capsules.

Capsules werden bereid met resp. 5 mg, 25 mg en 50 mg werkzame stof/capsule·. Bij grotere hoeveelheden werkzame stof kan desgewenst de hoeveel-35 heid lactose worden aangepast.

8100808 -19-

Typisch mengsel Tan de Per capsule • capsules______ mg_

Werkzame stof 5,0

Lactose 296,7 5 Zetmeel 129,0

Magnesiumstearaat 1*,3

Totaal 1*35,0 mg

Andere capsuleformulering en bevatten bij voorkeur een grotere dosis -werkzame stof bij voorbeeld als volgt:

Per capsule Ingrediënten m ... Werkzame stof 25,0 Lactose 306,5 Zetmeel 99,2 Magnesiumstearaat >.3 Totaal 1*35,0 mg 10 15

In elk van de gevallen mengt men eerst de gekozen werkzame stof gelijkmatig met de lactose, het zetmeel en het magnesiumstearaat, waarna het mengsel wordt gebruikt can capsules af te vullen.

20 2. Tabletten.

Een typische formulering voor een tablet, dat 3,0 mg werkzame stof/tablet bevat volgt. Deze formulering kan eveneens worden gebruikt met andere hoeveelheden werkzame stof, door de hoeveelheid dicalciumfosfaat aan te passen.

25 Per tablet mg (1) Werkzame stof 5,0 (2) Maïszetmeel 13,6 (3) Maïszetmeel (pasta) 3,1* (¾) Lactose 79,2 (5) Dicalciumfosfaat 68,0 (6) Calciumstearaat 0,9 170,1 8100808 -20-

Meng de componenten 1, 2, k en 5· Verwerk 3 tot een 10%'s pasta in water. Granuleer het mengsel met de zetmeelpasta en zeef de natte massa door een zeef met openingen van 2,b mm. Droog de natte granules en zeef ze door een zeef met openingen van 1,1)· mm. Meng de gedroogde 5 granules met het calciumstearaat en sla het geheel tot tabletten.

3. Steriele 2$'s injectie-oplossingen.

3 Per cm 2 0 mg 0,5$ g/cm3 q.s.

Werkzame stof

Conserveermiddel, bij voorbeeld 10 chloorbut anol

Water voor injecties

Bereid een oplossing, filtreer deze, vul die af in ampullen, smelt ze dicht en steriliseer ze door verhitten.

Diverse modificaties en equivalenten van de werkwijzen aan de 15 deskundigen duidelijk zijn, zonder dat deze daarom de uitvinding beperken.

8100808

Claims

1. Verbinding met formule 1, waarin Η** een waterstofatocm of een lage alkyl groep, R^ een OH, OM, -0-laag-alkyl of -WK^,

3 U R en R ieder een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een cycloalkyl-5 groep, een fenylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door laag alkyl, een lage alkoxygroep, een halogeenatocm of een trifluormethylgroep of ook samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische groep, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een equivalent daarvan, wanneer het kation meerwaardig is,

10 Am een primaire amincgroep (-M,,), of een dimethylaminogroep, X een waterstof- of halogeenatocm, een lage alkylgroep of een trifluor-methylgroep, ï een waterstof- of halogeenatocm, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, een trifluormethylgroep of een methylthiogroep en 15 n een geheel getal van 1-3 voorstellen, terwijl, wanneer n groter is dan 1, de verschillende groepen Y gelijk of verschillend kunnen zijn, alsmede hydraten van dergelijke verbindingen.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 2-amino-3-[hydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuur is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino-3-[hydroxy(fenyl )methyl]f enylazijnzuurhydraat (1:1) is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze het natrimzout is van 2-amino-3-[hydr oxy (f enyl )m et hyl]f enylazi jnzuur.

5- Verbieding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino-5-25 J chlcor-3-[hydroxy(fenyl )methyl] fenylazijnzuur is.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino-3-[hydroxy(U-ehloorfenyl)methyl] f enylazi jnzuur is.

7. Verbinding volgens conclusie 1, welke bestaat uit het natriumzout van 2-amino-3- [hydroxy (4-chloorf enyl )methyl] f enylazi jnzuurhydr aat (¼:1). 30

8. Werkwijze cm ontstekingen in een levend dierlijk lichaam te verlichten door inwendig toedienen van een werkzame hoeveelheid van een verbinding als beschreven in êén der conclusies 1-7.

9· Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de verbinding 2-amino-3-[hydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuur is.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met liet kenmerk, dat men 2-amino-3-[hydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuurhydraat (1:1) gebruikt. 35 8100808 -22-

11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men het natriumzout gebruikt van 2-amino-3- [hydroxy(fenyl)methyl] fenylazijnzuur.

12. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 2-amino-5-chloor-3-[hydroxy(fenyl)methyl] fenylazijnzuur gebruikt.

13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 2-amino-3- [hydroxy(^-chloorfenyl)methyl] fenylazijnzuur gebruikt. 1U. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men het (^:1) hydraat gebruikt van het natriumzout van 2-amino-3-[hydroxy(h-chloorfenyl)methyl]fenylazijnzuur. 10 15· Farmaceutisch preparaat met ontstekingremmende werking, met het kenmerk, dat het als werkzame component een verbinding van een der in conclusie 1 cmschreven verbindingen bevat.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding 2-amino-3-[hydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuur is. 15 17· Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding 2-amino-3-[hydroxy(fenyl )methyl] fenylazijnzuur hydraat (1:1) is.

18. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding het natriumzout is van 2-amino-3-[hydroxy( f enyl )m ethyl] fenylazijnzuur.

19· Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding 20 2-amino-5-chloor-3-[hydroxy(fenyl)methyl]fenylazijnzuur is.

20. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding 2-amino-3- [hydroxy(U-chloorfenyl)methyl] fenylazijnzuur is.

21. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de verbinding het (U: 1)-hydraat is van het natriumzout van 2-amino-3-[hydroxy(U-chloor- 25 fenyl)methyl]fenylazijnzuur.

22. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 1 R een waterstofatoom of een methylgroep, 2 R een OH, OM of -O-laag-alkylgroep, Am een of dimethylaminogroep, 30. een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep of een trifluor-methylgroep, Y een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkyl- of alkoxygroep, een trifluormethylgroep of een -S-laag-alkylgroep, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation of een equivalent daarvan, wan-35 neer het kation meerwaardig is en n een geheel getal van 1-3 voorstellen. 810080