JPS62502339A - ４−アミノキノリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アミノキノリンの製造方法 発明の背景 本発明は公知の薬剤を製造する新規な方法を提供する。さらに詳しくは、本発明 は１−ＣＣ４−フルオロフェニル）スルホニルシー４−Ｃ＋−ＣＣｔ−Ｃトリフ ルオロメチル）−４−キノリニル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジンを製造する 新規な方法を提供する。

この化合物は米国特許第４１６７５６７号に開示されている。この化合物は抗高 血圧剤として有用であることが知られており、現在アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ 　）社で開発中である。この化合物はロスラジン（１ｏｓｕｌａｚｉｎｅ　）な るＵＳＡＮ名を有するものである。

情報の開示 米国特許第４１６７５６７号は１−１ｍ（４−フルオロフェニル）スルホニル〕 −４−Ｃ４−ＣＣ７−Ｃトリフルオロメチル）−４−キノリニル〕アミノ〕ベン ゾイル〕ピペラジンを製造する方法を開示している。

発明の要約 本発明は、詳しくは、： 式Ｃ−５の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を式ｃ−６の化合物と反 応させて式Ｃ−７の化合楽土許容される酸付加塩の製造方法 を提供する。

［医薬上許容される塩」なる語は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸 塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩などを包含する。これらの塩は水和物形であってもよい。

本発明はロスラジンを製造する新規な方法を提供する。先行技術の方法は、チャ ートＡかられかる如く、該方法の第一工程においてロスラジンの製造で用いられ る最も高イ匝な化合物、４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンを使用す る。この試薬は非常に高価であり、反応は高収率で進行するが、該方法の残りの 工程を実施すると、この出発物質からの最終生成物の収率は比較的低くなる。換 言すると、７−トリフルオロメチル−４−クロロキノリンの点でこの方法は効率 的でない。先行技術において開示されている如く、この化合物を製造するもう１ つの方法はチャートＢに示された方法である。高価な出発物質に基づく収率はや はり低い。

チャー）Ａでは、塩酸の存在において、アルコール中の４−クロロ−７−トリフ ルオロメチルキノリン（弐Ａ−１）を４−アミ７安息香酸と反応させて式Ａ−３ のＰ−Ｃ（７−）リフルオロ−メチル−４−キノリル）アミノ〕安息香酸を得る 。この化合物を塩化チオニルで処理して対応する式Ａ−４の塩化物を得る。次い で、この化合物を無水ピペラジンで処理して式Ａ−６の１−Ｃｐ−ＣＣｒ−Ｃト リフルオロメチル）−４−キノリル〕アミン〕ベンゾイル〕ピペラジンを得る。

次いで、この化合物を塩化Ｐ−フルオロベンゼンスルホニル（式Ａ−６）で処理 して所望する式Ａ−３の生成物、１−〔（４−フルオロフェニル）スルホニルツ ー４−Ｃ４−ＣＣフーＣトリフルオロメチル）−４−キノリニル〕アミノ〕ベン ゾイル〕ピペラジンを得る。

例えば、米国特許第４１６７５６７号、実施例１７参照。

チャートＢでは、ピペラジン６水和物（弐Ｂ−１）を塩化Ｐ−ニトロベンゾイル と反応させて（米国特許第４１６７５６７号、調製例１、パート（ａ）参照）ｐ −ニトロベンゾイルピペラジン（弐Ｂ−３）を得る。次いで、炭素上のパラジウ ム触媒（米国特許第４１６７５６７号、調製例１、パー）（ｂ））を用いてこの 化合物を水素化して式Ｂ−４のＰ−アミノ−ベンゾイルピペラジンを得る。次い で、米国特許第４０２５６２９号の実施例９に記載されている方法を用いてこの 化合物を４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン（式Ｂ−５）で処理する 。前記した如く（チャー）Ａ）、この化合物を所望する生成物に変換する。

本発明は最終工程で４−クロロ−７−トリフルオロメチルーキノリンを使用し、 それによってこの試薬に基づく最終生成物の高収率を得る新規な方法を提供する 。式■の化合物を得る２つの方法をチャー）Ｃに示す。明らかな如く、この両方 法は結局最終工程として本発明の方法を用いるものである。

チャートＣでは、前記した如く（チャートＢに示した如く）、式ｃ−３およびＣ −３Ａの化合物が製造される。

式Ｃ−５の化合物（１−（４−アミノベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニ ル）スルホニルピペラジン）は４−アミノベンゾイルピペラジン化合物（弐〇− ３Ａ）を塩化Ｐ−フルオロベンゼンスルホニルテ処理することによって該化合物 から製造される（以下の調製例１参照）。別法として、式Ｃ−３のｐ−二）ロベ ンゾイルピペラジンを塩化Ｐ−フルオロベンゼンスルホニルで処理して弐〇−４ の化合物（４−［４−フルオロベンゼンスルホニル：）−１−（４−二トロベン ゾイル〕ピペラジン）を得、次いでこれを公知の方法により（例えば、水素ガス を酸化白金または炭素上のパラジウム触媒と共に用いて）水素化して式ｃ−５の 化合物を得る（以下の調製例２．３および４も参照）。

本発明の方法（Ｃ−５からｃ−７への変換）は次の如く行つ。：１−１ｍ４−フ ルオロベンゼンスルホニル〕−４−Ｃ４−アミノベンゾイルコピペラジン、また はその医薬上許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）を適当な溶媒（例えば、ク ロロホルム、塩化メチレン、または１．２−ジクロロエタン、好ましくはクロロ ホルム）に溶解する。塩の場合は、公知の方法により（例えば、水酸化ナトリウ ム、トリエチルアミンのような三級有機アミン塩基、水酸化カリウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素カリウムの水性洗 浄を用いて）該溶液を塩基性とする。層を分離し、有機層を洗浄する。共溶媒（ 例えば、エタノール、メタノール、ｎ−プロパツール、およびｎ−ブタノール） を加えてもよい。単一の反応溶媒として以下のいずれの溶媒中でも反応は進行す る。

：クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、前記したアルコール 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。

該反応に対して好ましい溶媒は２種の溶媒の混合物である。何故ならば、驚くべ きことに、形成される生成物は匹敵する容量のいずれかの溶媒単独よりもかかる 溶媒混合物に溶切し易いからであり、かくして好ましい溶媒は２種の溶媒の混合 物である。１つの共溶媒は塩素化炭化水素であるクロロホルム、塩化メチレンお よび１．２−ジクロロエタンより選択され、他の共溶媒はアルコールであるメタ ノール、エタノール、ｎ−ププロノールおよびｎ−ブタノールの群から選択され る。塩素化炭化水素溶媒：アルコール溶媒の比（容量／容量）は１：１から１ｏ ：１まで変化させることができ、好ましくは該比は約２＝１ないし５：１である 。

クロロホルムとエタノールの混合物が好ましい。何故ならば、（１）クロロホル ムは十分に沸点が高くて有利な反応速度を可能とする；および（２）エタノール は、明らかに、例えば、メタノールよりも４−クロロ−７−トリフルオロメチル キノリン反応体とゆっくりと反応するからである。

次いで、１−［４−フルオロベンゼンスルホニル〕−４−［４−アミノベンゾイ ルコピペラジンと同一の溶媒に溶解した４−クロロ−７−トリフルオロメチルキ ノリンを反応容器に加える。該反応においてエタノール性塩化水素をこの時点で 加えることができる。温度は約２０℃から混合物の還流温度までの範囲、好まし くは還流温度に維持する。反応は１５ないし３５時間、好ましくは２４時間行う 。反応混合物を減圧下で濃縮し、例えば、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジ オキサン、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチ ルを用いて結晶化させる。

所望により、実施例２でさらに詳しく記載する如く、生成物は（もとの反応溶媒 中に溶解させた後）トルエン、酢酸エチル、ベンゼン、ジオキサン、ジエチルエ ーテルまたはテトラヒドロフランから再結晶してもよいＯ 本発明の化合物の使用は米国特許第４１６７５６７号に開示されており、参照の ためここに特に組み入れる。

以下に示す実施例によって本発明はさらに十分に理解されるであろう。

調製例１　１−（４−アミノベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）スル ホニルピペラジン チャートＣ（Ｃ−３Ａからｃ−５への変換）参照。

塩化メチレン２０．ｒ中の４−アミノベンゾイルピペラジンｏ、ｏｏｓモルおよ びトリエチルアミン０．００５モルの懸濁液に塩化メチレン中の塩化Ｐ−フルオ ロベンゼンスルホニル約１９の溶液を室温にて滴下する。

滴下完了後、得られた混合物を窒素下で３０分間攪拌する。前記の混合物を冷水 に入れてクエンチし、塩化メチレン５０−で２回抽出する。次いで、該塩化メチ レン溶液を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油を 得、これを無水エーテルでトリチュレートして白色結晶の表記化合物１．４Ｆ（ ８０％）を得る。

調製例２　１−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）スル ホニルピペラジン チャー）Ｃ（Ｃ−３からＣ−４への変換）参照。

塩化メチレン２５ｄ中の（調製例１に記載した如くＦｌｔＪした）４−ニトロベ ンジルピペラジン０．０１モルの溶液に塩化メチレン中の塩化Ｐ−フルオロベン ゼンスルホニル０．０１モルの溶液を滴下する。反応混合物を窒素下に維持する 。滴下完了後、得られた混合物を３０分間攪拌する。次いで、該混合物を冷水中 に入れてクエンチし、塩化メチレン５０−で２回抽出する。

該塩化メチレン溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し て油を得る。無水エーテルでトリチュレートして白色結晶の表記化合物３．２ｙ （８２％）を得る。融点１７９−１８１゜調製例３　４−Ｃ４−フルオロベンゼ ンスルホニル）−１−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン チャー）ｃ（ｃ−４からｃ−５への変換）参照。

無水エタノール２００．ｒ中の調製例２の化合物および炭素上の５％パラジウム 触媒０．２ｆの混合物を１時間水素添加する。次いで、前記混合物に塩化メチレ ン２００−を加え、混合物を濾過する。を液を濃縮して油とする。これを無水エ ーテルでトリチュレートして白色結晶の生成物１．５ｙ（８３％）を得る。融点 ２０８〜２１０゜ 元素分析値ＣエフＨ０８ＦＮ３ＳＯ３（分子量３６７．３４）として計算値（３ ）：Ｃ，５６，１９；Ｈ，４，９９；Ｎ、１１．５７：Ｆ、５．２３；Ｓ、８． ８１ 実測値（５１０：Ｃ，５５，７４：Ｈ，４，７６；Ｎ、１１．５５；）−１−（ ４−アミノベンゾイルコピペラジン塩酸塩の調製 チャー）Ｃ（Ｃ−４からｃ−５への変換）参照。

原　料 ４−Ｃ４−フルオロベンゼンスルホ ニル）−１−（４−ニトロベンゾイ ルコピペラジン　（２２，８８モル）９．７５ＫＦ氷酢酸、貯蔵タンク　４０ガ ロン 白金酸化物（エンゲルハルト（ Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）　１６３８　）　３６．００９メタノール、無水　９０ ガロン 濃塩酸　（２５，２モル）　２．１０／酢酸エチル、ＣＰ　１５０ｚ ンルカフロツク（５ｏｌｋａ　Ｆｌｏｃ　）　必要に応じ塩化メチレン、ＣＰ　 ３７．３ガロン 装　置 ３０ガロンのオートクレーブ スパークラ−フィルター ５０ガロンのガラスライニングを施したタンク１００ガロンのガラスライニング を施した反応容器（ＧＤ−１００６） １００ガロンのガラスライニングを施した受液器（ＧＲ−１０１２） ステンレス鋼フィルター 操作 １、窒素で不活性化した３０ガロンのオートクレーブに４−Ｃ４−フルオロベン ゼンスルホニル）−１−（４−ニトロベンゾイルコピペラジン４．５ＫＦと氷酢 酸６７．５１を充填する。混合物を４５℃まで加温して固体を溶解し、次いで混 合物を２５℃まで冷却する。

液を５　Ｑ　ｐｓｉｇ水素下で攪拌して必要な３モル当量の水素を吸収させる。

溶液が３５℃に達すれば常に攪拌機を止め、混合物を２５℃まで冷却してから再 び攪拌する。

３、スパークラ−フィルタ上のツルカフロックを通して混合物を濾過し、涙液を ５０ガロンのガラスライニングを施した洗浄タンク中に集める。オートクレーブ をすすぎ、混合物を氷酢酸２．０ガロンで濾過する。

４．４−Ｃ４−フルオロベンゼンスルホニル〕−１−〔４−ニトロベンゾイルコ ピペラジン４．７７１１で工程１の 〜３をくり返し、両操作から炉液と洗液を合して５０Δ ガロンの洗浄タンクに入れる。

５、合した炉液を濃塩酸２．１０ｊで処理し、混合物を１０分間攪拌し、溶液を 窒素で不活性化した反応容器中に導入する。洗浄タンクを氷酢酸２．０ガロンで すすぐ。

６、反応混合物を３時間、６５℃まで加熱し、次いで真空蒸留（ジャケット温度 ８５℃、シェド・バキューム）によって溶液を濃縮して１５．０ガロンとする。

７、酢酸エチル１９０ｚを反応容器中の熱濃縮物中にゆっくり吹き込み、その問 いずれの混濁物も結晶として消散させる。

８、混合物を冷水で２０℃まで冷却する。

９、留出物を無水メタノール３０ガロンで希釈し、捨てる。

１０、工程８からの結晶を固定したステンレス鋼フィルター上で集め（涙液は貯 めておく）、該結晶を酢酸エチル３．０ガロンですすぎ、該フィルター上で乾燥 する。

１１、結晶をＴＬＣ（７ナルテハ（Ａｎａｌｔｅｃｈ　）　ＣＦ　、　５％メタ ノール／塩化メチレン、紫外光）で調べる。該結晶は２つの主成分（Ｒｆ−０， ４３，８５％；Ｒｆ−０，３１゜１５％）を含んでいた。

１２、ＴＬＣで有意量の生成物の不存在を確認した後、工程１０からの涙液を捨 てる。

再結晶 １３、窒素で不活性化した反応容器に工程１０からの結晶を充填する。

１４、無水メタノール１４０１を固定ドラムから反応容器中に導入する。

１５、塩化メチレン１４０１を加える。

１６、混合物を攪拌しながら還流下（４４℃）で加熱する。全ての固体を溶解さ せる。

１７、酢酸エチル１２０１を固定ドラムから還流中の溶液中に吹き込む。

（注：酢酸エチルの添加の終期には結晶状固体はごくわずかしか存在しない。） １８、混合物を大気圧下で蒸留して濃縮し、約２５ガロン（反応容器温度６２℃ ）とする。攪拌しながら混合物を２０℃まで冷却する。

１９、工程１８からの留出物を捨てる。

２０、ステンセス鋼フィルターを通しての濾過により結晶状生成物を集める。濾 過ケーキを酢酸エチル３．０ガ２１、固体を真空オーブン中で５０°Ｃにて乾燥 する。重量６．７２ＫＩ＋（７３，５％） ２２、炉液を濃縮して約３ガロンとし、酢酸エチル３ガロンを熱溶液中に吹き込 む。

２３、混合物を冷却し、濾過によって結晶を集め、該結晶を酢酸エチルですすぐ 。炉液を捨てる。５０℃にて結晶を真空オーブン中で乾燥する。重量４５０ｙ（ ５％） ２４、ＴＬＣ分析（アナルテハＧＦ、６％メタノール／塩化メチレン、紫外光） により、第一収量は９９．９％を超える１つのスポット；第二収量は９８％を超 える１つのスポットであることが示される。ＲＥ　−０，４３ニル〕−４−Ｃ４ −ＣＣ７−Ｃ）リフルオロメチル）−４−キノリニル〕アミノ〕フェニル〕ベン ゾイルピペラジン１塩酸塩・ヘミ水和物 チャー）Ｃ（Ｃ−５からＣ−７への変換）参照。

エタノール１５．Ｚ中の７−トリフルオロメチル−４−クロロキノリン０．００ ２モル、調製例３の（１−（４−アミノベンゾイル）−４−（４−フルオロフェ ニル）スルホニルピペラジン）０．００２モルおヨヒエタノール性塩酸０．７ｄ Ｃ４モル）の溶液を窒素下で１８時間、加熱して還流する。次いで、前記の溶液 を真空中で濃縮し、残渣をメタノール／塩化メチレンから結晶化させて黄色結晶 の表記化合物０．８Ｆ（６６％）を得る。融点２９８〜３００゜ 実施例２　ｔ−Ｃ（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−４−〔４−［Ｃ７− （）リフルオロメチル）−４−キノリニル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジン１ 塩酸塩の調製 チャー）Ｃ（Ｃ−５からｃ−７への変換）参照。

１００ガロンのガラスライニングを施した反応容器２００ガロンのガラスライニ ングを施した洗浄タンク ２４’の正方形のステンレス鋼フィルターセスコ（５ｅｔｈｃｏ　）インライン フィルター１、クロロホルム１２５１を固定ドラムから窒素下に維持した１００ ガロンの容器中に導入する。

２、よく攪拌しなから１−〔４−フルオロベンゼンスルホニル］−４−［：４− アミノベンゾイル〕ピペラジン塩酸塩６４００ｒを加える。反応容器を再び窒素 でフラッシュする。

３、水酸化ナトリウムのペレット６７２．５９を水３．５ガロンに溶解する。

４、流入口を通して水酸化す）　ＩＪウム溶液を一度に該クロロホルム懸濁液に 加える。

５、攪拌を継続して実質的に全ての固体を溶解させる。

６、水性溶液の一部を採取してｐＨをモニターし、要すればさらに水酸化ナトリ ウムを添加して塩基性とする。

７、次いで層を分離する。クロロホルム（下）層を分離して２００ガロンの洗浄 タンクに入れる。水性層はｐＨを７に調整した後播てる。

８、該有機層を水１８７１で洗浄する。

９、該有機（下）層を、きれいにして乾燥した第２の１００ガロン容器に導入す る。

１０、水性層をＴＬＣによって残存する出発物質の存在についてモニターする。

有意量の出発物質が存在しないと、ｐＨを６．５〜８．５に調整して該物質を捨 てる。該ＴＬＣ分析は６９６メタノール／塩化メチレンを用いてアナルテハＧＦ プレートで行い、紫外光（ＵＶ）で検出する。

１１、セスコツイルターを通して無水エタノール６４．Ｏｌを反応容器中に導入 する。

１２、大気圧下で溶媒４０〜６０１を蒸留により除去して混合物を乾燥する。次 いで、反応混合物を３０℃まで冷却する。

１３、固定貯蔵器からセスコインラインフィルターを通シテクロロホルムｘｓ、 ｏｚ中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン３７０８Ｆの溶液を１０ ０ガロンの反応容器中に導入する。

１４、気体状の塩化水素を５８．４９が吸収されるまであらかじめ秤量した無水 エタノール９０〇−中に通気することによって、実験室用フード中で、無水の塩 化水素溶液を調製する。

１５、次いで、エタノール性塩化水素溶液を反応混合物中に導入する。腐食性の 塩化水素ヒユームに注意されたし。

１６、混合物を２４時間、還流下で加熱する。（該溶液は清澄とするべきである 。さらにクロロホルムを加える必要があるかも知れない。） １７．１０％水酸化す）ＩＪウム溶液数滴で試料を処理することによって熱反応 混合物を調べる。アナルテハＧＦプレートおよび６％メタノール／塩化メチレン を用い、紫外光で検出して、該有機性の一部分をＴＬＣで分析し、出発物質と生 成物を比較する。

１８、反応が約９５％完了すると、混合物を減圧下で濃縮して約２２ｚ（６，０ ガロン）とする。クロロホルム留出物を捨てる。

１９、溶液がまだ熱いうちにセスコインラインフィルターを通して固定ドラムか ら酢酸エチル１５０１をＣＤ−１００６中に導入する。添加速度はゴム状沈殿物 を避けるのに十分なくらいゆっくりとするべきである。

２０、冷水での冷却により混合物を１８℃まで冷却する。

２１、得られた黄色固体を固定したステンレス鋼フィルター上で集める。前記の 如く、クロロホルムを含むｒ液をＴＬＣで調べる。有意量の生成物が残存しなけ れば、涙液を捨てる。有意量の生成物が残存すると、沖液を濃縮して第２収量を 集める。

２２．５０℃にて真空オーブン中で結晶状濾過ケーキを乾燥する。

２３、ＴＬ（：分析（アナルテハＧＦ、６％メタノール／塩化メチレン、紫外光 ）によりＲｆ値が０．５１の１つのスポットが示される。

２４、きれいで、乾燥した窒素で不活性化した反応容器中に工程２２の乾燥した 生成物を充填する。

２５、反応容器を窒素で再び不活性化し、セスコツイルターを通して固定ドラム からメタノール７５／を容器中に導入する。

２６、セスコツイルターを通して塩化メチレン２３０１を加える。

２７、よく攪拌しながら、溶液を加熱して還流する。（全ての固体を溶解させな ければならない。）２８、還流中に、セスコツイルターを通して固定ドラムから トルエン１５０１を吹き込む。

２９、混合物を濃縮して約２０ガロンとする。蒸留を停止する時、ジャケット温 度は１２８℃であり、ヘッド温度は１０５℃である。

３０、冷水で溶液を２０℃まで冷却し、固定した２４″ステンレス鋼フイルター 上で固体を集め、スケリソルブＢ　（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　）　（主と してｎ−ヘキサンの商業的混合物）ですすぐ。

３１、生成物を真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥する。重量８．９２９Ｃ９ ４％） ３２、ＴＬＣ分析（アナルテハＣＦ、５％メタノール／塩化メチレン、紫外光） によって１個のスポットが示される。

元素分析値Ｃ２□Ｈ２３Ｆ４ＣＩＮ４ＳＯ３として計算値（剣、Ｃ，５４゜５０ 　；Ｈ，３，９０；Ｎ、　９．４０　；Ｃｚ、　５．９６；Ｓ、５．３９；Ｆ、 １２．７７ 実測値（支）：　Ｃ，５４，３８；Ｈ，３，９７；Ｎ、９．４４；Ｃ／、６．０ ４；Ｓ、５．５０；Ｆ、１２．３５ ＨＰＬＣ分析では不純物は合計０．１０％であることが示される。

追　加　注　記 １、セスコ（インライン）フィルターは微細ないずれの粒子状物質も除去するた めに用いる。

２、記載した水酸化ナトリウムのモル比を用いる場合、さらに塩基を加える必要 がなかった。ｐＨのチェックと調整は慎重に測定して反応が完了したことを確認 する。

３、この蒸留は共沸によりすべての水を除去するのに必要であり、無水の生成物 の調製に対して限定的である。

４、を液は残存する所望の生成物の検知可能な量を有するべきではない。

式 Ｃ５ Ａ　−７Ａ　−Ｂ チャートＢ チャートＣ 国際調丘報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ：：Ｅ　ｒＮＴＥＲ，ＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ，ｊＯＲＴ　ＯＮ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｃ−５： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ−５の化合物またはその医薬上許容される 酸付加塩を式Ｃ−６： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ−６の化合物と反応させて式Ｃ−７の化合 物を得ることを特徴とする式Ｃ−７： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ−７で示される化合物またはその医薬上許 容される酸付加塩の製造方法。
2. ２．該反応を共溶媒中で行い、該反応温度を還流温度に維持し、かつ、式Ｃ−６ の化合物が塩酸塩である前記第１項の方法。