PT877612E - Utilizacao de derivados da piperazina para o tratamento de doencas cognitivas - Google Patents

Utilizacao de derivados da piperazina para o tratamento de doencas cognitivas Download PDF

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Description

GIZ
-1 - DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DA PIPERAZINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS COGNITIVAS"
Este invento diz respeito ao uso de certos derivados da piperazina para a manufactura de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos.
Os derivados piperazínicos são aqueles que derivam da fórmula geral:
R (I) /T\
R1 N N—X e dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Na fórmula (I) R é um hidrogénio ou alquilo inferior, R1 é um arilo ou azoto contendo um radical heteroarílico, e X é um grupo da fórmula -(CH2)nCR2R3.CONR4R5 ou -A-NR6COR7 em que -2- n é um dos números inteiros 1 ou 2, R é hidrogénio ou alquilo inferior, Λ R é um radical arilo ou um radical aril-alquilo inferior R4 é um hidrogénio ou alquilo inferior, R5 é hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 ou 12 átomos de carbono, ou cicloalquil-alquilo inferior, ou R4 e R5, juntos com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um anel azetidínico, pirrolidínico, piperidínico, hexahidroazepínico, morfolínico ou piperazínico, o qual pode ser substituído opcionalmente por alquilo inferior, arilos ou aril-alquilo inferior, A é uma cadeia de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquilo inferior, R6 é um radical heteroarílico mono ou bicíclico, e R7 é um hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, um grupo da fórmula -N8R9 [em que R9 é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior e R10 é hidrogénio, alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, -CO-arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo inferior ou R8 e R9 juntos com um átomo de azoto a que estão ambos ligados, representam um anel heterocíclico saturado que pode conter um outro heteroátomo] ou um grupo da fórmula OR11 [em que R11 é um alquilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior].
Os compostos preferidos da fórmula (I)) são os de R
(Π) R1-N N-(CH2)nCR2R3CONR4R5 • 12 3 ou os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis (em que n, R, R , R , R , R4eR5 são definidos como acima) O termo "inferior", como é utilizado aqui, significa que o radical referido tem 1 a 6 átomos de carbono. De preferência esses radicais contém de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais "alquilo inferior" são o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo e isopentilo. Exemplos de grupos cicloalquilo são o ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Um exemplo preferido é ciclohexilo. Grupos cicloalquilo incluem grupos bicíclicos, triciclicos e tetracíclicos, e.g. adamantilo. De preferência o grupo cicloalquilo contém de 3 a 12 átomos de carbono.
Quando aqui utilizado, "arilo" significa um radical aromático contendo 6 a 12 átomos de carbono (e.g. fenilo ou naftilo) que opcionalmente podem ser substituídos por um ou mais substituintes. Os substituintes preferidos são alquilo inferior, alcoxilo inferior (e.g. metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), halogénios, halo-alquilo inferior (eg trifluorometilo), nitro, nitrilo, amido, alcoxi inferior-carbonilo, amino, alquil inferior-amino ou di-alquil inferior-amino. Dois substituintes do anel aromático podem estar ligados formando assim um outro sistema anelar. -4-
Quando R1 é um radical arilo, de preferência é um radical fenilo contendo um substituinte na posição orto. Um exemplo preferido de R1 é o o-alcoxi(de baixo peso molecular)-fenilo, eg o-metoxifenilo. R1 pode ser também, por exemplo, um radical 1-naftil, opcionalmente substituído nas posições 2 ou 7 por, por exemplo, alcoxilo inferior.
Os exemplos preferidos de aril—alquilo inferiors são o benzilo e o fenetilo, em que os anéis fenílicos podem ser substituídos por substituintes como os descritos acima.
Quando aqui é utilizado, "azoto contendo um radical heteroarílico" significa um anel aromático contendo um ou mais átomos de azoto como heteroátomos (eg piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo) que podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes como alquilos de baixo peso molecular, alcoxilos de baixo peso molecular, halogénios, trifluorometilo, amino, alquil inferior-amino ou di-alquil inferior-amino. De preferência, o radical heteroarilo é monocíclico.
Quando R6 é um radical bicíclico heteroarílico, os dois anéis do radical podem conter heteroátomos ou só um dos anéis pode conter um ou vários heteroátomos. Neste último caso o radical R6 está ligado ao resto da molécula da fórmula (I) através de um anel contendo o(s) heteroátomo(s).
Exemplos de radicais R6 heteroarílicos, incluem radicais monocíclicos contendo um heteroátomo, eg piridilo substituído opcionalmente (particularmente 2-piridilo), radicais monocíclicos contendo dois heteroátomos, eg tiazolilo (particularmente 2-tiazolilo) e radicais bicíclicos contendo um ou dois heteroátomos eg quinolinilo ou isoquinolinilo (particularmente 2-quinolinilo). -5-
Os derivados da piperazina da fórmula (I) e os seus métodos de preparação são descritos, por exemplo, em:
GB 2230780A GB 2230781A GB 2248836A e GB 2255337A
Os compostos nomeados em GB 2230780A são descritos como agentes anti-depressores ou anti-ansiolíticos. Os compostos descritos em GB 2230781A, GB 2248836A e GB 2255337A são descritos como antagonistas de 5-HTia, úteis no tratamento de distúrbios do CNS, tais como a ansiedade, como anti-depressivos, hipotensivos e como agentes para regulação do ciclo vigília / sono, hábitos de alimentação e/ou funções sexuais.
Os compostos da fórmula (I) preferidos são: N-tert-butil-3-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-2-fenilpropanamida e o seu enantiómero (S). 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 - {4- [ 1 - [4-(2-metoxifenil)-piperazinil] ] -2-fenil} -butanoil-lH-azepina (-)-(R)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 - {4-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-2-fenil} -butanoil-1 H-azepina N- {2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-etil} -N-(2-piridinil)-ciclohexano-carboxamida e os seus sais de ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Este invento encontra a sua aplicação num método de tratamento de -6- distúrbios cognitivos, que compreende a administração a um paciente humano com necessidade dele, de uma quantidade efectiva de um composto da fórmula (I), como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
Os compostos são úteis no tratamento de distúrbios cognitivos, tais como falta de memória e estados de demência. Exemplos destes estados ocorrem, por exemplo, na demência senil (eg doença de Alzheimer), lesões no cérebro causadas por trombose e danos no cérebro, e enfraquecimento da memória devido à idade.
Nesta descrição, o termo "tratamento" e "tratar" dizem respeito à administração dos compostos que impedem o distúrbio, assim como o tratamento do distúrbio ou para aliviar os sintomas do distúrbio. . A eficácia dos compostos para o tratamento de distúrbio cognitivos pode ser examinado de duas maneiras. Em primeiro lugar, a influência dos compostos na aprendizagem e memória em animais normais é examinada pela comparação com o rendimento de animais tratados com os compostos e animais tratados com o controle. Espera-se dos compostos, que melhorem a aprendizagem e a memória, que aumentem o rendimento enquanto que compostos que interfiram com a aprendizagem e a memória, previsivelmente diminuem o rendimento nas tarefas de aprendizagem e memória. Em segundo lugar, numa tentativa de modelar doenças específicas, as deficiências em aprendizagem e memória podem ser induzidas experimentalmente e é examinada a capacidade das substâncias alvo para eliminarem os resultantes déficits cognitivos observados . Por exemplo, de maneira a induzir déficits cognitivos e modelar a deficiência na neurotransmissão glutamatérgica central, a qual ocorre na Doença de Alzheimer, podem ser administrados antagonistas dos receptores do glutamato aos animais a serem testados, utilizando um procedimento comportamental -7- adequado (labirinto de manga radial). Neste procedimento o antagonista de 5-HTia selectivo, (-),(R)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-l- {4-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-2-fenil}-butanoil-lH-azepina, mostrou fazer reverter os déficits induzidos pelo antagonista dos receptores do glutamato, MK-801. Os animais aprenderam e memorizaram em que partes do dispositivo conseguiam obter recompensas de comida. A administração de MK-801 (0,1 mg/kg i.p.) aumentou significativamente o número de erros feitos pelos animais, comparativamente aos controles pré-tratados com placebos. Em doses de 0,3 a 3,0 mg/kg s.c., o antagonista de 5-HTiA selectivo, (-)-(R)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-2-fenil}-butanoil-lH-azepina, mostrou fazer reverter significativamente os déficits induzidos pelo antagonista dos receptores do glutamato, MK-801.
Os compostos podem ser utilizados para o tratamento dos distúrbios cognitivos na forma de bases livres ou como sais de ácidos de adição.
Exemplos de sais de ácidos de adição são aqueles formados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como os ácidos sulfurico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, oxálico e succínico.
Os compostos da fórmula (I) contém um ou mais átomos de carbono assimétricos, de tal maneira que o composto pode existir em diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem, por exemplo, existir na forma de racematos ou formas opticamente activas.
Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios cognitivos, na forma de composições farmacêuticas, as quais compreendem um composto da fórmula (I) ou um seu sal de ácido de adição farmaceuticamente -8- aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo adequado conhecido na arte pode ser utilizado para a preparação da composição farmacêutica. Em tal composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido com um líquido.
As composições na forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (eg cápsulas de gelatina mole e dura), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, ajudantes de compressão, ligantes ou desintegrantes de comprimidos; pode ser também um material encapsulante. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está intimamente misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado, em proporções adequadas, com um veículo com as necessárias propriedades de compressão e compactado até uma forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm preferivelmente até 99% do ingrediente activo, eg de 0,03 a 99%, de preferência de 1 a 80% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iónica. O termo "composição" destina-se a incluir a formulação de um ingrediente activo contendo um material de encapsulado como veículo, para originar uma cápsula em que o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado pelo veículo, que está assim associado a ele. Da mesma maneira, as pílulas são incluídas.
As composições em forma líquida incluem, por exemplo, soluções, -9- suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura dos dois ou óleos e gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral ou parenteral incluem a água (de preferência contendo aditivos como os acima mencionados, eg derivados da celulose, de preferência uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois, eg glicerol e glicois) e os seus derivados e óleos (eg óleo de coco ffaccionado e óleo de araquis). Para a administração parenteral, o veículo pode ser também um éster lípidico, tal como oleato de etilo ou miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são utilizados em composições na forma de líquidos estéreis, para a administração parenteral.
Composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para injecções, por exemplo, intramusculares, intraperitoniais ou subcutâneas. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é activo oralmente, pode ser administrado oralmente em composições na forma líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica é numa forma de dosagem unitária, eg comprimidos ou cápsulas. Em tais formas, a composição é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo pós em saquetas, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou saquetas contendo líquidos. A forma da dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido por si só, ou um número apropriado de qualquer destas composições na forma de pacote. A quantidade do ingrediente activo, na dose unitária da composição pode ser variada ou ajustada, de 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular e a actividade do ingrediente activo.
Os Exemplos ilustrativos deste invento, são os seguintes:
Exemplo 1
Preparação de Comprimidos Quantidade por comprimido (mg) (-),(R)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-{4-[4- 1 5 10 (2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-2-fenil} - butanoil-1 H-azepina Celulose microcristalina 49,25 47,25 44,75 Amido de milho modificado para ser 49,25 47,25 44,75 comestível Estearato de Magnésio 0,5 0,5 0,5
Os comprimidos são preparados de quantidades de ingredientes em bruto, nas proporções dadas acima.
Todos os ingredientes activos, a celulose e uma porção do amido de - 11 - milho, são misturados e granulados numa pasta, contendo 10% de amido de milho. O granulado resultante é peneirado, seco e misturado com o restante amido de milho e o estearato de magnésio. O granulado resultante é depois prensado em comprimidos contendo 1, 5 e 10 mg do ingrediente activo por comprimido.
Exemplo 2
Preparação de cápsulas cheias de pós Quantidade (mg) N-tert-butil-3-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-2-fenilpropanamida 10 15 Avicel 45 Lactose 153 Amido (1500 NF) - 117 Glicolato de amido de sódio - 6 Estearato de Magnésio 2 2
As formulações são preparadas pela mistura dos ingredientes em proporções dadas acima e enchendo as duas partes das cápsulas de gelatina dura, com a quantidade requerida da mistura resultante, originando cápsulas contendo 10 ou 15 mg do composto activo.
Lisboa, 31 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de derivados piperazínicos de fórmula geral (I) R (I) /ΤΛ R1-N N—X ou dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. em que R é um hidrogénio ou alquilo de baixo peso molecular, R1 é um arilo ou azoto contendo um radical heteroarílico, e X é um grupo da fórmula - (CH2)nCR2R3. CONR4R5 ou -A-NR6COR7 em que n é um dos números inteiros 1 ou 2, R2 é hidrogénio ou alquilo de C\.e, R3 é um radical arilo ou um radical aril-alquilo de Ci_6 R4 é um hidrogénio ou alquilo de Ci_6, R5 é hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 -2- ou 12 átomos de carbono, ou cicloalquil-alquilo de Ci_6, ou R4 e R5, juntos com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um anel azetidínico, pirrolidínico, piperidínico, hexahidroazepínico, morfolínico ou piperazínico, o qual pode ser substituído opcionalmente por alquilos de baixo peso molecular, arilos ou aril-alquilo de C].6, A é uma cadeia de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, substituída opcionalmente por um ou mais grupos alquilo de Ci.6, R6 é um radical heteroarílico mono ou bicíclico, e n R é um hidrogénio, alquilo de Ci_6, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo-al-quilo inferior, arilo, aril-alquilo de Ci_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci.6, um grupo da fórmula -N8R9 [em que R9 é hidrogénio, alquilo de Q.6, arilo ou aril-alquilo de Ci_6 e R10 é hidrogénio, alquilo de Q.6 -CO-alquilo de Q.6, -CO-arilo, aril-alquilo de C].6, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo de Cj.6 ou R8 e R9 juntos com um átomo de azoto a que estão ambos ligados, representam um anel heterocíclico saturado que pode conter um outro heteroátomo] ou um grupo da fórmula OR11 [em que R11 é um alquilo de Q.6, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo de Ci_6, arilo, aril-alquilo de C\.e, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_6] para a manufactura de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos.
  2. 2. A utilização, como reivindicado na Reivindicação 1, em que o composto da fórmula geral (I) tem a fórmula: -3- r R í R1-N Λ N-(CH2)nCR2R3CONR4R5 (Π) em que n, R, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como na reivindicação 1.
  3. 3. A utilização, como reivindicado na Reivindicação 1, em que o composto da fórmula geral (I) é N-tert-butil-3-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-2-fenilpropanamida e o seu enantiómero (S). 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 - {4-[ 1 -[4-(2-metoxifenil)-piperazinil]]-2-fenil} -butanoil-ΙΗ-azepina ou (-)-(R)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1- {4-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-2-fenil} -butanoil-1 H-azepina N- {2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]-etil} -N-(2-piridinil)-ciclohexano-carboxamida. Lisboa, 31 de Agosto de 2000
    Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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