JPH08502743A - 認知障害を治療するためのピペラジン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のピペラジン誘導体は認知障害の治療に有用である。式（Ｉ）において、Ｘは（IIａ）：-（ＣＨ₂）_nＣＲ²Ｒ³．ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵または（IIｂ）：-Ａ-ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷［式中、ｎ、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は特定の意味を有する］で示される基である。

Description

【発明の詳細な説明】 認知障害を治療するためのピペラジン誘導体の使用 本発明は、認知障害の治療におけるある種のピペラジン誘導体の使用に関する 。 これらのピペラジン誘導体は、一般式： で示されるもの、および、それらの医薬上許容される酸付加塩である。 式（Ｉ）において、 Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ¹はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基、 Ｘは式： -（ＣＨ₂）_nＣＲ²Ｒ³．ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ （IIａ） または -Ａ−ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷ （IIｂ） ［式中、ｎは整数１または２の一方、 Ｒ²は水素または低級アルキル、 Ｒ³はアリール基またはアリール（低級）アルキル基、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル、 Ｒ⁵は水素、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシクロア ルキル、またはシクロアルキル（低級）アルキル、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジノ、 ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ 環を表し、これらの環は、所望により、低級アルキル、アリールまたはアリール （低級）アルキルで置換されていてもよく、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていても よい炭素原子数２〜４のアルキレン鎖、 Ｒ⁶は単環式または二環式のヘテロアリール基、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリール（低級）アルキル、式：-ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁹は水素、低級ア ルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、Ｒ¹０は水素、低級アルキ ル、-ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アル キル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキル、あるいは、Ｒ⁸ およびＲ⁹は、それらがいずれも結合する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さら なるヘテロ原子を含有していてもよい）を表す］で示される基、あるいは、式： ＯＲ¹¹［式中、Ｒ¹¹は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級） アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ アリール（低級）アルキル］で示される基である］で示される基である。 式Ｉの好ましい化合物は、 ［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義］ で示されるもの、または、それらの医薬上許容される酸付加塩である。 ここで用いる「低級」なる用語は、言及する基が１〜６個の炭素原子を含有す ることを意味する。好ましくは、かかる基は１〜４個の炭素原子を含有する。 「低級アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。シクロアルキル基の例 は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。好ましい例 はシクロヘキシルである。シクロアルキル基には、二環式、三環式および四環式 （例えば、アダマンチル）の基が含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は３ 〜１２個の炭素原子を含有する。 ここで用いる場合、「アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族 基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味するが、かかる基は、所望により 、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基は、低 級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト キシ）、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニ トロ、ニトリル、アミド、（低級）アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）ア ルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノなどの置換基である。芳香環上の ２個の置換基は、互いに結合して、別の環系を形成していてもよい。 Ｒ¹がアリール基である場合、オルト位に置換基を有するフェニル基が好まし い。Ｒ¹の好ましい例は、ｏ-（低級）アルコキシフェニル（例えば、ｏ-メトキ シフェニル）である。Ｒ¹は、例えば、１-ナフチル基でもあり得るが、かかる基 は、所望により、２位または７位が、例えば、（低級）アルコキシで置換されて いてもよい。 アリール（低級）アルキルの好ましい例は、ベンジルおよびフェネチルである が、かかるフェニル環は上記のような置換基で置換されていてもよい。 ここで用いる場合、「窒素含有ヘテロアリール基」は、ヘテロ原子として１個 またはそれ以上の窒素原子を含有する芳香環（例えば、ピリジニル、ピリミジニ ルまたはピラジニル）を意味するが、かかる基は、所望により、１個またはそれ 以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ 、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノなどの置換基で置換 されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は単環式である。 Ｒ⁶が二環式のヘテロアリール環である場合には、かかる基の両方の環がヘテ ロ環原子を含んでいても、一方の環だけがヘテロ原子を含んでいてもよい。後者 の場合、基Ｒ⁶は、ヘテロ原子を含有する環を介して、式（Ｉ）の分子の残りの 部分に結合している。 ヘテロアリール基Ｒ⁶の例には、１個のヘテロ原子を含有する単環式の基（例 えば、所望により、置換されていてもよいピリジル（特に、２-ピリジル））、 ２個のヘテロ原子を含有する単環式の基（例えば、チアゾリル（特に、２-チア ゾリル））および１または２個のヘテロ原子を含有する二環式の基（例えば、キ ノリニルまたはイソキノリニル（特に、２-キノリニル））が含まれる。 式（Ｉ）のピペラジン誘導体およびそれらの製造方法は、例えば、 GB 223078OA GB 2230781A GB 2248836A GB 2255337A に開示されている。 GB 2230780Aに開示されている化合物は、抗うつ薬および／または抗不安薬と して説明されている。GB 2230781A、GB 2248836AおよびGB 2255337Aに開示され ている化合物は、不安症などのＣＮＳ疾患の治療に有用な５-ＨＴ_1A拮抗物質と して、抗うつ薬、血圧降下薬として、ならびに、睡眠／覚醒周期、摂食行動およ び／または性的機能を調節する薬剤として、開示されている。 式（Ｉ）の好ましい化合物は： Ｎ-tert-ブチル-３-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２- フェニルプロパンアミドもしくはその（Ｓ）-エナンチオマー、 ２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［１-［４-（２-メトキシフ ェニル）ピペラジニル］］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピン、 （−）-（Ｒ）-２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［４-（２-メ トキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピ ン、 Ｎ-［２-［４-（２-メトキシフェニル）-１-ピペラジニル］エチル］-Ｎ-（２ -ピリジニル）シクロヘキサンカルボンアミド、 および、それらの医薬上許容される酸付加塩である。 本発明は、ある実施態様では、認知障害を治療する方法を提供する。かかる方 法は、それを必要とするヒトに、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される酸付加塩の有効量を投与することからなる。第２の実施態様では 、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付 加塩の、認知障害を治療するための医薬品の製造への使用を提供する。 これらの化合物は、記憶障害や痴呆状態などの認知障害の治療に有用である。 かかる状態の例は、例えば、老年痴呆（例えば、アルツハイマー病）、卒中や脳 の外傷によって引き起こされる脳の障害、ならびに、加齢と関係した記憶障害に 見られる。 本明細書では、「治療」および「治療する」なる用語は、上記化合物を投与し て、障害を予防するだけでなく、障害を治療したり、障害の症状を緩和すること に関する。 認知障害を治療する上記化合物の効力は、２通りの方法で調べることができる 。第一に、正常な動物の学習や記憶に対する化合物の影響を、化合物で処理した 動物の成績を賦形剤で処理した対照動物と比較することによって調べる方法であ る。学習や記憶を向上させる化合物は、成績を向上させると期待されるのに対し 、学習や記憶を妨害する化合物は学習や記憶の課題における成績を降下させると 予想される。第二に、特定の疾患モデルを形成する試みでは、学習や記憶の障害 を実験的に誘発し、得られた認知障害を好転させる目的物質の能力を調べること ができる。例えば、認知障害を誘発し、中枢性グルタミン酸作動性の神経伝達に おける障害（アルツハイマー病に見られる）のモデルを形成するには、グルタミ ン酸レセプターの拮抗物質を動物に投与すればよく、これら動物は、次いで、適 当な行動法（例えば、放射状分岐迷路）で試験される。この方法では、選択的な ５-ＨＴ_1A拮抗物質の（−）-（Ｒ）-２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１- ［４-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニル］ブタ ノイル-１Ｈ-アゼピンがグルタミン酸レセプター拮抗物質のＭＫ８０１によって 引き起こされる認知障害を好転させることが示されている。動物は、報酬である 餌の位置を確認する ことができる装置の各部分を学習し記憶することを要求される。ＭＫ-８０１ を投与（０．１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）すると、これらの動物が誤りを犯す回数は 、賦形剤で前処理した対照と比較して有為に増加した。０．３および３．０ｍｇ ／ｋｇｓ．ｃ．の投与量では、５-ＨＴ_1A拮抗物質の（−）-（Ｒ）-２，３，４ ，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン -１-イル］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピンは、ＭＫ-８０１によって 誘発された認識障害を有為に好転させた。 上記化合物は、それらの遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩として、認知 障害を治療するのに用いればよい。 酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレ イン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、 シュウ酸およびコハク酸などの無機酸や有機酸から形成されるものである。 式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有するので、これらの 化合物は様々な立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、 例えば、ラセミ化合物または光学活性体として存在することができる。 上記化合物は、医薬組成物の形態で、認知障害を治療するのに用いればよい。 かかる医薬組成物は、医薬上許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物または その医薬上許容される酸付加塩を含有する。かかる医薬組成物は、当該分野で公 知のいかなる適当な担体を用いても製造することができる。かかる組成物におい て、担体は、一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物であ る。 固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟 質ゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が含まれる。固形担体は、例えば、香 味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物質であり得る；それはカプ セル化材料でもあり得る。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固体であり、や はり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必 要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮 される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％まで、例えば０．０３％〜９９％ 、好ましくは１％〜８０％の有効成分を含有する。適当な固形担体には、例えば 、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン 交換樹脂が含まれる。 「組成物」なる用語は、カプセル化材料を担体として有効成分を処方し、カプ セル剤を与えることを含むことを意図している。ここで、有効成分は担体（場合 によっては、他の担体を用いてもよい）に取り囲まれており、それゆえ、それと 組み合わされている。同様に、カシェ剤も含まれる。 液状組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤お よび加圧組成物が含まれる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物 または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁 することができる。液状担体は、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤 、香味剤、懸濁化剤、濃稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節 剤などの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投 与用の液状担体の適当な例には、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース 誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、 アルコール、例えば、グリセリンおよびグリコール）およびそれらの誘導体、な らびに、油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含まれる。非経口投与の場 合、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルを担体と することもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いら れる。 無菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内また は皮下注射によって利用することができる。無菌液剤は静脈内投与することもで きる。上記化合物が経口的に活性である場合には、液状または固形組成物の形態 で経口的に投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤またはカプセル 剤である。このような形態では、かかる組成物は適当量の有効成分を含有する単 位投与量に細かく分割される；単位投与形態は、包装された組成物、例えば、分 包散剤、バイアル、アンプル、予め充填した注射器または液体を入れた小袋など とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体 であるか、あるいは、かかる組成物を適当数だけ包装形態にしたものであり得る 。単位投与量の組成物中における有効成分の量は様々に変更し得るものであるが 、特別の必要性や有効成分の活性によって、０．５ｍｇ以下〜７５０ｍｇ以上に 調節すればよい。 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例１ 多量の成分から上記の割合で錠剤を製造する。 活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一部をすべて混合し、１０ ％コーンスターチ・パスタ剤に造粒する。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥さ せ、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを配合する。次いで 、得られた顆粒を、１錠あたり有効成分を１、５および１０ｍｇ含有する錠剤に 圧縮成形する。 実施例２ かかる製剤の製造は、これら成分を上記の割合で混合し、得られた混合物の所 要量を二つ割り型の硬質ゼラチンカプセルに充填して、１０または１５ｍｇの活 性化合物を含有するカプセルを得ることによって、行われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 フレッチャー，アラン イギリス、バークシャー・エスエル１・３ ジーダブリュー、スラフ、ファーンハム・ ロード、グレース・コート２番 (72)発明者 ホワイト，アラン・チャップマン イギリス、サリー・ティーダブリュー20・ ０エヌエス、エングルフィールド・グリー ン、バルケリー・クロース７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ¹はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基、 Ｘは式： -（ＣＨ₂）_nＣＲ²Ｒ³．ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ （IIａ） または -Ａ-ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷ （IIｂ） ［式中、ｎは整数１または２の一方、 Ｒ²は水素または低級アルキル、 Ｒ³はアリール基またはアリール（低級）アルキル基、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル、 Ｒ⁵は水素、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシクロア ルキル、またはシクロアルキル（低級）アルキル、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジノ、 ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ 環を表し、これらの環は、所望により、低級アルキル、アリールまたはアリール （低級）アルキルで置換されていてもよく、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていても よい炭素原子数２〜４のアルキレン鎖、 Ｒ⁶は単環式または二環式のヘテロアリール基、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリール（低級）アルキル、式：-ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁹は水素、低級ア ルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル 、-ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アルキ ル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキル、あるいは、Ｒ⁸お よびＲ⁹は、それらがいずれも結合する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さらな るヘテロ原子を含有していてもよい）を表す］で示される基、あるいは、式：Ｏ Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）ア ルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア リール（低級）アルキル］で示される基である］で示される基である］ で示されるピペラジン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩の、認知障害 を治療するための医薬品の製造への使用。 ２．一般式（Ｉ）の化合物が式： ［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１と同意義］ を有する請求項１記載の使用。 ３．式（Ｉ）の化合物が、Ｎ-tert-ブチル-３-［４-（２-メトキシフェニル） ピペラジン-１-イル］-２-フェニルプロパンアミドもしくはその（Ｓ）-エナン チオマ、 ２，３，４，５，６，７-へキサヒドロ-１-［４-［１-［４-（２-メトキシフ ェニル）ピ ペラジニル］］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピン、 （−）-（Ｒ）-２，３，４，５，６，７-へキサヒドロ-１-［４-［４-（２-メ トキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピ ン、または、 Ｎ-［２-［４-（２-メトキシフェニル）-１-ピペラジニル］エチル］-Ｎ-（２ -ピリジニル）シクロヘキサンカルボンアミドである請求項１記載の使用。 ４．認知障害を治療する方法であって、 それを必要とするヒトに、有効量の一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ¹はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基、 Ｘは式： -（ＣＨ₂）_nＣＲ²Ｒ³．ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ （IIａ） または -Ａ-ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷ （IIｂ） ［式中、ｎは整数１または２の一方、 Ｒ²は水素または低級アルキル、 Ｒ³はアリール基またはアリール（低級）アルキル基、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル、 Ｒ⁵は水素、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシクロア ルキル、またはシクロアルキル（低級）アルキル、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジノ、 ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ 環を表し、これらの環は、所望により、低級アルキル、アリールまたはアリール （低級）アルキルで置換されていてもよく、 Ａは、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていても よい炭素原子数２〜４のアルキレン鎖、 Ｒ⁶は単環式または二環式のヘテロアリール基、 Ｒ⁷は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル キル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリール（低級）アルキル、式：-ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁹は水素、低級ア ルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル 、-ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アルキ ル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキル、あるいは、Ｒ⁸お よびＲ⁹は、それらがいずれも結合する窒素原子と共に、飽和ヘテロ環（さらな るヘテロ原子を含有していてもよい）を表す］で示される基、あるいは、式：Ｏ Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）ア ルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア リール（低級）アルキル］で示される基である］で示される基］ で示されるピペラジン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を投与するこ とからなる治療方法。 ５．一般式（Ｉ）の化合物が式： ［式中、ｎ）Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項４と同意義］ を有する請求項４記載の方法。 ６．式（Ｉ）の化合物が、Ｎ-tert-ブチル-３-［４-（２-メトキシフェニル） ピペラジン-１-イル］-２-フェニルプロパンアミドもしくはその（Ｓ）-エナン チオマー、 ２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［１-［４-（２-メトキシフ ェニル）ピペラジニル］］-２−フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピン、 （−）-（Ｒ）-２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［４-（２-メ トキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニル］ブタノイル-１Ｈ-アゼピ ン、または、 Ｎ-［２-［４-（２-メトキシフェニル）-１-ピペラジニル］エチル］-Ｎ-（２ -ピリジニル）シクロヘキサンカルボンアミドである請求項４記載の方法。 ７．認知障害を治療するための医薬組成物であって、医薬上許容される担体と 、請求項１記載の式（Ｉ）のピペラジン誘導体またはその医薬上許容される酸付 加塩とからなる医薬組成物。