CH639083A5 - Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer le composé de formule:

CH-,CH03ïCKo0

COOK

et ses sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on oxyde sélectivement un composé de formule:

CH-,CH0HCHo0

où D représente un radical oxydable en un radical —COOH et, si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.

Le radical D peut être un radical alkyle, par exemple un radical alkyle inférieur (par exemple en Cl à C10), comme un radical méthyle, un radical aralkényle, par exemple un radical styryle, un radical acyle, par exemple un radical alcanoyle inférieur tel qu'acé-tyle ou un radical aldéhyde, par exemple un radical formyle. L'oxydation peut être exécutée suivant les techniques classiques qui ne modifient par ailleurs pas la molécule et, par exemple, un radical alkyle peut être oxydé par le dioxyde de sélénium, par exemple au reflux dans le dioxanne aqueux. Les radicaux aralkényle peuvent être oxydés, par exemple, au moyen de permanganate de potassium neutre ou alcalin dans l'éthanol aqueux et les radicaux acyle peuvent être oxydés, par exemple, au moyen d'un hypochlorite aqueux, tel que l'hypochlorite de sodium. Les radicaux aldéhyde peuvent être oxydés, par exemple, au moyen d'oxyde d'argent.

Les composés de formule III peuvent être préparés par cyclisa-tion d'un composé de formule:

CH-)CH0HCH~0

OCHoCOD

CH3CH0CH2

où D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin.

Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I sont, notamment, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, et les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, de même que les sels formés avec des bases organiques appropriées, par exemple les sels formés avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les hydroxyalkylamines ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils manifestent une activité pharmacologi-que dans l'organisme animal, et ils sont en particulier utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharma-cologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais N° 1292601). Chez l'homme, les modifications tant subjectives qu'objectives consécutives à l'inhalation d'un antigène spécifique par un patient sensibilisé sont inhibées par une administration préalable des nouveaux composés. Les nouveaux composés sont donc indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Les nouveaux composés sont indiqués aussi pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque, pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence. Les nouveaux composés s'indiquent aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions entre antigènes et anticorps sont à l'origine du malaise, par exemple le rhume des foins, certaines affections de l'œil comme le trachome, et l'eczéma atopique, outre l'allergie gastro-intestinale, spécialement chez l'enfant, par exemple l'allergie au lait.

Pour les applications envisagées ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le résultat recherché. En règle générale cependant, les résultats obtenus sont satisfaisants lorsque les composés sont administrés en doses de 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps lors de l'essai décrit

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dans l'exemple 27 du brevet anglais N° 1292601. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 1 à 3500 mg et de préférence d'environ 500 à 2000 mg et peut être administrée en 1 à 6 prises/d ou sous une forme à dégagement progressif. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration (par inhala- s tion ou par l'œsophage) comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables et en particulier le composé de formule I sous forme libre 10 offrent l'avantage d'être plus aisément absorbés ou d'être moins irritants pour le système gastro-intestinal ou bien d'exercer moins d'effets secondaires de toxicité ou encore d'être plus actifs lorsqu'ils sont administrés par l'œsophage que les composés d'une structure semblable à celle du composé de formule I. 15

Le composé de formule I existe sous des formes optiquement actives. Le procédé selon l'invention fournit également les isomères optiques du composé de formule I, de même que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Le composé peut être dédoublé en ses isomères optiques suivant les techniques habituelles.

L'invention est illustrée par l'exemple suivant.

Exemple a) On dissout 2,6 g de 5-(2-hydroxypropoxy)-2-méthyl-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne et 1,1 g de dioxyde de sélénium dans 150 ml de dioxanne aqueux à 20% et on chauffe la solution au reflux pendant 24 h. On filtre la suspension et on chasse le dioxanne sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme, puis on extrait la solution chloroformique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait bicarbonique à l'acide chlorhydrique dilué et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. La cristallisation dans l'acétone donne l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-4-one-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carbonylique fondant à 135-137° C.

b) 5-(2-Hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopy-ranne-2-carboxylate de sodium

On prépare une solution de 2,0 parties d'hémihydrate de l'acide 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique et de 0,53 partie de bicarbonate de sodium dans 20 parties d'eau, puis on la filtre et on la lyophilise pour obtenir 2,1 parties de 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre brun pâle.

R

Claims (3)

1. 639 083
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical D est un radical alkyle, aralkényle, acyle ou aldéhyde.

   2

   REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer le composé de formule :

   CH->CHGHCH~C

   CODH

   ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde sélectivement un composé de formule:

   CH-XHOHCH-O

   où D représente un radical oxydable ou un radical — COOH et, si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.
3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical D est un radical alkyle et on exécute l'oxydation au moyen de dioxyde de sélénium.