DK146127B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4h-1-benzopyran-2-carboxylsyre eller salte eller estre deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK (¾ §(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 146127 Β

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 3090/75 (51) lnt.CI.3: C 07 D 311/24 (22) Indleveringsdag: 08 jul 1975 (41) Aim. tilgængelig: 11 jan 1976 (44) Fremlagt: 04 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 10 jul 1974 GB 30647/74 (71) Ansøger: ‘FISONS LIMITED; London W1X OAH, GB.

(72) Opfinder: Hugh 'Cairns; GB, Richard 'Hazard; GB, John 'King; GB, Thomas Brian 'Lee; GB.

(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylsyre eller salte eller estre deraf

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre med formlen I; CH3CH0HCH20 0

0 [>- Il I-COOH

** (T

Ϊ CH3CH2CH2 9 f m ^ eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med baser eller en farmaceutisk ac- j ceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer.

2 146127

Denne forbindelse og nævnte derivater deraf er farmakologisk virkscrtme, idet de navnlig haarmer frigørelsen og/eller virkningen af farmakologiske mediatorer, der stanmer fra in vivo-kombinationen af visse typer antistof og specifikt antigen, f .eks. kombinationen af reaginisk antistof med specifikt antigen.

I dansk patentansøgning nr. 4088/71 (fremlæggelsesskrift nr. 129.162) er omhandlet en gruppe med ovennævnte forbindelse I nært beslægtede 4-oxo-4H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyreforbindelser, der er substitueret i 5-stillingen med en 2-hy-droxy-n-propoxygruppe, men ikke i 8-stillingen med en n-propylgrtppe, eller er substitueret i 8-stillingen med en n-prqpylgruppe, men ikke i 5-stillingen med en 2-hydroxy-n-propoxygruppe, hvilke forbindelser har en farmakologisk virkning af sartite art som forbindelsen med formlen I. Sidstnævnte forbindelse udmærker sig imidlertid sammenlignet ned de kendte forbindelser navnlig ved overraskende at ahgnrhprps bedre ved oral indgift, således som nedenfor nærmere dokumenteret.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 5-(2-hydroxy-n-pro- poxy)-4-oxo-8-n-propyl-4R-l-benzopyran-2-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med baser eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer er ejendommelig ved, at man (a) ringslutter en forbindelse med formlen II: CH,CH0HCH„0 CH3CH2CH2 "12 hvor A og A henholdsvis repræsenterer gruppeparrene:

(i) -C0CH2C0C0R og -OM eller Hal, eller (ix) -H og -0-G(GOOM)=CH-C00M

hvor R repræsenterer -OM eller en dertil hydrolyserbar gruppe, M repræsenterer hydrogen eller et alkalimetal, pg Hal repræsenterer et halogenatom, (b) selektivt hydrolyserer eller'oxiderer en forbindelse med formlen III: CH-CHOHCH-O 0 0Λ- CH3CH2CH2 3 146127 hvor D repræsenterer en gruppe, der kan hydrolyseres eller oxideres til en gruppe -COOH, (c) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formlen IV: CH-CHOHCH-O 0 3 2I jj uh

^ Λ. J-.COOH

Y MM

CH3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (d) selektivt hydrogenerer en forbindelse med formlen V: ch3chohch2o 0

—C00H V

CH2=CHCH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (e) på i og for sig kendt måde omdanner en forbindelse med formlen VI: CH3CH0HCR20 Ra Rb

Mill

M—G00H

ch3ch2ch2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, hvor Ra og Rb sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en gruppe -CS-, eller Ra og Rb sammen danner en kæde -S-(CH2)n-S-, hvor n er 2 eller 3, til en forbindelse med formlen I eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (f) omsætter en forbindelsen med formlen VII: H0 0 ΛΛ vii

. I I_-C00H

γ\ο/ CH3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer 4 146127 eller et thalliumsalt af 5-OH-gruppen deraf, med propylenoxid eller en forbindelse med formlen VIII:

ch3chohch2x VIII

hvor X repræsenterer en let fraspalterlig gruppe, (g) selektivt reducerer en forbindelse med formlen IX: 0 CH_C0CH„0 „ ΑΛ CR3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, eller (h) selektivt hydrolyserer eller hydrogenolyserer en forbindelse med formlen X: ch3chych2o °

MIL

^ —C00H

CH3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, hvor Y er en gruppe, der kan hydrolyseres til en gruppe -OH, eller (i) behandler en forbindelse med formlen Ic: ch3chohch2o 0 γί o)-' CH CH„CH„ 3^2 hvor E er en carboxylsyregruppe eller en ester deraf eller et salt deraf med baser forskelligt fra et ønsket salt , en nitrilgruppe, en syrehalogenidgruppe eller en amidgruppe, med en forbindelse indeholdende en tilgængelig farmaceutisk acceptabel kation og i stand til at omdanne gruppen E til det ønskede farmaceutisk acceptable salt af en carboxylsyregruppe, og om ønsket omdanner en vundet forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt- eller ester-derivat deraf af den i kravets indledning angivne art eller omdanner et vundet salt- eller ester-derivat af den i kravets indledning angivne art af en forbindelse med formlen I til den frie syre eller til et andet 5 146127 farmaceutisk acceptabelt salt- eller ester-derivat deraf af den i kravets indledning angivne art.

2 Når A er en gruppe -OM, kan ringslutningen i proces (a)(i) gennemføres ved opvarmning og under basiske eller neutrale betingelser. Det foretrækkes imidlertid at gennemføre ringslutningen i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre, og i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. ethanol.

Reaktionen kan gennemføres ved fra ca. 20° til ca. 150°C. Gruppen -COR er fortrins- 2 vis en estergruppe, idet R for eksempel kan være en lavere alkoxygruppe. Når A er Hal, kan ringslutningen gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, fortrinsvis et højtkogende polært opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved hjælp af en stærk base, for eksempel et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. 80° til ca. 200°C i fravær af fri oxygen, f.eks. under en indifferent atmosfære, såsom nitrogen.

Ringslutningen ifølge fremgangsmåde (a)(ii) kan gennemføres ved at behandle den pågældende forbindelse med formlen II med et ringslutningsmiddel, for eksempel et. dehydratiseringsmiddel,såsom chlorsulfonsyre,polyphosphorsyre eller svovlsyre. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under vandfri betingelser og kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0° til ca. 100°C.

Ved fremgangsmåde (b) kan gruppen D være f.eks. en ester-, syrehalogenid-> amid- eller nitrilgruppe, der kan hydrolyseres til en gruppe -G00H. Hydrolysen kan gennemføres ved anvendelse af sædvanlig teknik, f.eks. under mildt basiske betingelser, f.eks. under anvendelse af natriumcarbonat eller natriumbicarbonat, eller under sure betingelser, f.eks. en blanding af vandig dioxan og saltsyre, eller hydrogenbromid i eddikesyre. Hydrolysen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. 25°C til ca. 120°C afhængigt af de anvendte forbindelser. Alternativt kan gruppen D være en alkylgruppe, f.eks. en lavere alkylgruppe (f.eks. C^-C^q), såsom methyl, en aralkenylgruppe, f.eks. styryl, en acylgruppe, f.eks. en lavere alkanoylgruppe, såsom acetyl, eller en aldehydgruppe, f.eks. formylgruppe. Oxidationen kan gennemføres under anvendelse af sædvanlig teknik, der ikke iøvrigt modificerer molekylet, idet for eksempel en alkylgruppe kan oxideres under anvendelse af selendioxid, f.eks. under tilbagesvaling i vandig dioxan. Aralkenyl-grupper kan oxideres under anvendelse af for eksempel neutralt eller alkalisk ka-liumpermanganat i vandig ethanol, og acylgrupper kan oxideres under anvendelse af for eksempel et vandigt hypochlorit, f.eks. natriumhypochlorit. Aldehydgrupper kan oxideres under anvendelse af f.eks. sølvoxid.

Ved fremgangsmåde (c) kan dehydrogeneringen gennemføres ved oxidation under anvendelse af mildt oxidationsmiddel, f.eks. selendioxid, palladiumsort, chloranil, blytetraacetat eller triphenylmethylperchlorat. Alternativt kan dehydrogeneringen 6 146127 gennemføres indirekte ved halogenering efterfulgt af dehydrohalogenering,f.eks.ved behandling med N-bromsuccinimid eller pyridiniumbromidperbromid til dannelse af 3-brom—derivatet, der derefter dehydrobromeres. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. et halogeneret carbonhydrid, xylen eller iseddikesyre. Reaktionen kan gennemføres ved o o forhøjet temperatur, f.eks. fra 25 til 150 C.

Ved fremgangsmåde (d) kan hydrogeneringen gennemføres under anvendelse af katalytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse af en palladium-på-trækul-katalysator i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol. Reaktionen kan hensigtsmæs- o 0' sigt gennemføres ved fra ca. 20 til ca. 80 C, fortrinsvis ved lidt højere end atmosfærisk tryk.

Ved fremgangsmåde (e) kan, når Ra og Rb sammen danner en kæde -S-CCI^) -S-, omdannelsen omfatte oxidativ hydrolyse og kan gennemføres i et vandigt polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandig ethanol, acetone eller tetrahydrofuran.

Den oxidative hydrolyse kan gennemføres i nærværelse af et oxidationsmiddel, f.eks. mercurichlorid, et N-halogenosuccinimid, såsom N-brom— eller N-chlor—succinimid, en persyre, såsom periodsyre, eller p-toluensulfonchloramid eller et salt deraf. Når der anvendes mercurichlorid, kan reaktionen gennemføres i nærværelse af en base, f.eks. mercurioxid, cadmiumcarbonat eller calciumcarbonat. N-Halogenosucci-nimider kan anvendes alene eller i nærværelse af et sølvsalt, f.eks. sølvper-chlorat eller sølvnitrat. Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved en temperatur fra ca. 15°C til ca. 100°C.

Når Ra og Rb sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en gruppe -CS-,kan omdannelsen omfatte hydrolyse og kan gennemføres i nærværelse af en forbindelse af ét tungtmetal,f.eks. en forbindelse af gruppe Ib, Ilb eller Illb i det periodiske system ifølge Mendeleef, som katalysator. Egnede forbindelser omfatter kviksølv-, thallium- og sølvforbindelser, f.eks. kviksølv(II)acetat eller -chlorid, thallium(III)trifluoracetat eller sølvoxid. Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af vand og et organisk opløsningsmiddelsystem, såsom acetone-eddikesyre, alkanoler, tetrahydrofuran/methanol eller tetrahydrofuran. Alternativt kan reaktionen gennemføres ved alkylering efterfulgt af hydrolyse. I sådanne tilfælde kan reaktionen gennemføres med (i) et alkylhalogenid eller -sulfonat (f.eks. methyliodid) i et fugtigt opløsningsmiddel, f.eks. acetone, (ii) et alkylfluor— sulfonat og vand i svovldioxid, eller (iii) et trialkyloxoniumfluorborat efterfulgt af vandig natriumhydroxid.

Ved fremgangsmåde (f) kan den let fraspaltelige gruppe X være en anion-dannende gruppe, f.eks. en halogenidgruppe, såsom bromid eller iodid, eller en alkyl- eller aryl-sulfonatgruppe, f.eks. en methansulfonatgruppe. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. en lavere alkanol, en keton, såsom acetone eller isobutylmethylketon, 7 146127 eller dimethylformamid. Reaktionen kan også gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. kaliumcarbonat, og eventuelt også i nærværelse af en katalysator, f.eks. kaliumiodid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på 25 til 150°C. Når der ved fremgangsmåde (f) anvendes propylenoxid, kan reaktionen gennemføres i nærværelse af en katalysator, f.eks. benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid. Når der til fremgangsmåde (f) anvendes et thalliumsalt som nævnt, kan reaktionen gennemføres ved forhøjet temperatur, og produktet kan udvindes fra reaktionsblandingen ved opløsningsmiddelekstraktion.

Reduktionen ved fremgangsmåde (g) kan gennemføres ved anvendelse af et metalhydrid, f.eks. et borhydrid, såsom natriumborhydrid. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, bis(2-methoxyethyl)ether eller en blanding deraf og kan hensigtsmæssigt gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0° til ca. 40°C. Alternativt kan reduktionen gennemføres ved anvendelse af hydrogen og en katalysator, f.eks. palladium på kul. Den katalytiske reduktion kan gennemføres i opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved en temperatur på fra ca. 20° til ca. 100°C.

Ved fremgangsmåde (h) kan gruppen Y være en ethergruppe -ORx, hvor Rx kan være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, fortrinsvis indeholdende fra 1 til 10 carbonatomer, f.eks. en methyl- eller t-butyl-gruppe. Alternativt kan gruppen Rx være en phenylmethylgruppe, f.eks. en benzyl- eller triphenylmethyl-gruppe, hvori phenylgruppen eventuelt er substitueret, f.eks. med en nitrogruppe. Alternativt kan gruppen -ORx være en del af en blandet acetal, idet -ORx for eksempel kan være en tetrahydropyranylether. Ethergrupperne -ORx kan fjernes ved behandling af forbindelsen med formlen X med syre i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne. Når Rx er en methylgruppe eller ligekædet alkylgruppe, kan etheren således behandles med en syre, f.eks. hydrogenbromid, i f.eks. vand, iseddike eller trifluoreddikesyre, ved en temperatur på fra 0°G til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Når Rx er en forgrenet alkylgruppe, f.eks. t-butyl, kan etheren behandles med en syre, f.eks. hydrogenchlorid, i f.eks. methanol, sædvanligvis ved ca. stuetemperatur. Når Rx er en phenylalkyl-gruppe eller substitueret phenylalkylgruppe, kan etheren behandles med en syre, f.eks. hydrogenbromid, i f.eks. vand, iseddike eller trifluoreddikesyre, ved en temperatur på fra 0°G til kogepunktet for opløsningsmidlet. Alternativt kan etheren underkastes hydrogenolyse, f.eks. i nærværelse af en palladium/carbon-katalysator i f.eks. ethanol eller iseddike^. ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca, 60°C. Når Rx er en del af en blandet acetal, kan etheren hydrolyseres med en syre, f.eks. 20 %'s, vandig svovlsyre, sædvanligvis ved ca. stuetemperatur.

Gruppen -ORx kan også repræsentere en estergruppe, f.eks. med formlen -OCORy, hvor Ry kan være hydrogen, en alkylgruppe, fortrinsvis med fra 1 til 10 carbonatomer (f.eks. methyl) og eventuelt substitueret med halogen (f.eks. tri-fluormethyl), eller en phenylgruppe. Fjernelsen af estergruppen kan gennemføres Q 146127

O

under sure eller fortrinsvis under basiske betingelser under anvendelse af f.eks. natriumcarbonat eller natriumhydroxid, i for eksempel vand eller ethanol, ved temperaturer beliggende fra 0°G til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.

Y kan også være et halogenatom, f.eks. et chloratom, en diazogruppe, eller en sulfonatgruppe, f.eks. en methansulfonat- eller p-toluensulfonatgruppe. Hydrolysen af grupperne Y, der ikke er grupper -OKx, kan gennemføres under mildt basiske betingelser, f.eks. under anvendelse af natriumhydroxid i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserae, f.eks. vand eller ethanol. Alternativt kan, når gruppen Y er en diazogruppe, hydrolysen gennemføres under anvendelse af vand. Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0°C til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.

Ved fremgangsmåde (i) omfatter forbindelser, der kan omdanne gruppen E til et farmaceutisk acceptabelt salt af en carboxylsyregruppe, f.eks. baser og ionbyt-terharpikser, der indeholder farmaceutisk acceptable kationer, f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, ammonium- og egnede nitrogenholdige organiske kationer. I almindelighed foretrækkes det at danne det farmaceutisk acceptable salt ved at behandle den fri syre med formlen I med en passende base, f.eks. med et jordalkali-metal- eller alkalimetal-hydroxid, -carbonat eller -bicarbonat i vandig opløsning eller ved en metatetisk proces. Når der anvendes en stærkt basisk forbindelse, skal det,f.eks. ved at holde temperaturen tilstrækkelig lav, sikres, at forbindelsen med formlen I ikke hydrolyseres eller på anden måde nedbrydes. Det farmaceutisk acceptable salt kan udvindes fra reaktionsblandingen ved f.eks. opløsningsmiddeludfældning og/eller ved fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning, f.eks. ved frysetørring.

1 2

Forbindelserne med formlen II, hvor A og A repræsenterer gruppeparret -COCH2COCOR og -OM eller Hal, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XI: CH~GH0HCHo0 3 2i

-COCH3 XI

. I _L

CH3CH2CH2 hvor L er en gruppe -OM eller Hal som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen XII:

R’CZCZR XII

hvor R er som defineret ovenfor, R* er en fraspaltelig gruppe, f.eks. en alkoxy-, halogen-, amino-, substitueret amino- (f.eks. en alkylamino- eller arylsulfonylaminogruppe) eller substitueret alkylamino-gruppe, der er reaktiv med carbanionen af gruppen -C0CH3 af 9 146127 forbindelsen med formlen XI, hvert Z er et carbonyloxygenatom, eller det ene Z kan repræsentere to halogenatomer, og det andet et carbonyloxygenatom, og om nødvendigt hydrolysere den resulterende forbindelse til en forbindelse med formlen II. De foretrukne forbindelser med formlen XII er dialkyloxalater, f.eks. diethyloxalat.

. 1 2

Forbindelsen med formlen II, hvor A og A repræsenterer gruppeparret -H

og -0-C(C00M)=CH-C00M, kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen XIII: CH„GH0HCH 0 Λ

XIII

—oh CH3CH2CH2 med et dialkylacetylendicarboxylat på sædvanlig måde efterfulgt om nødvendigt af hydrolyse.

Forbindelserne med formlen III kan fremstilles på en måde analog med fremgangsmåde (a)(i) under anvendelse af et udgangsmateriale med formlen XIV: ch3chohch2o

-C0CH2C0D

^JJ_OM XIV

CH3CH2CH2 hvor M og D er som ovenfor defineret.

Forbindelserne med formlen XIV kan fremstilles ud fra kendte forbindelser på en måde analog med den, der er beskrevet ovenfor for fremstilling af de tilsvarende forbindelser med formlen II.

Forbindelsen med formlen IV kan fremstilles ved at ringslutte en forbindelse med formlen XV: ch3chohch2o

rj/^N__C0CH=CH-C00M i Λ-OM XV

ch3ch2ch2 hvor M er som ovenfor defineret, ved at behandle forbindelsen med formlen XV med en base i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne.

10 146127

Forbindelserne med formlen XV kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XI, hvor L er en gruppe -OM, med glyoxalsyre eller en ester deraf. Alternativt kan forbindelserne med formlen XV fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen XIII med maleinsyreanhydrid i et opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre f.eks. AlGl^, og dekomponere det resulterende kompleks med fortyndet syre.

Forbindelsen med formlen IV kan også fremstilles ved selektiv hydrogenering af forbindelsen med formlen I.

Forbindelserne med formlerne V, VII, IX og X er enten kendte, eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved fremgangsmåder analoge med fremgangsmåde (a) ovenfor. Alternativt kan disse forbindelser fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af i og for sig kendt teknik.

Forbindelser med formlen VI kan fremstilles ud fra forbindelsen med formlen I eller ud fra kendte forbindelser under anvendelse af sædvanlig i og for sig kendt teknik.

Forbindelsen med formlen I og mellemprodukterne for denne forbindelse kan isoleres fra deres reaktionsblandinger under anvendelse af sædvanlig teknik.

Farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen I med baser omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte (f.eks. af natrium, kalium og lithium) og jordalkalime-talsalte (f.eks. calcium- eller magnesiumsalte) og salte med organiske baser, f.eks. salte med lavere alkylaminer, såsom methylamin eller ethylamin, med substituerede lavere alkylaminer, f.eks. hydroxysubstituerede alkylaminer, eller med simple monocycliske nitrogen-heterocycliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morpholin.

De farmaceutiske acceptable estre af forbindelsen I med en alkanol med 1-10 C-atomer kan fremstilles ved sædvanlig teknik, f.eks. esterificering eller transesterificering.

Forbindelsen med formlen I og de nævnte farmaceutisk acceptable derivater deraf er som ovenfor omtalt navnlig anvendelige, fordi de hæmmer frigørelsen og/ eller virkningen af farmakologiske mediatorer, der stammer fra in vivo-kombina-tionen af visse typer antistof og specifikt antigen, f.eks. kombinationen af rea-ginisk antistof med specifikt antigen (se Eksempel A i ovennævnte danske patentansøgning nr. 4088/71). På mennesker bliver både subjektive og objektive ændringer, der stammer fra inhalering af specifikt antigen af sensibiliserede personer, hæmmet ved forud indgift af de hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser skal således anvendes til behandling af astma, f.eks. allergisk astma. De hidtil ukendte forbindelser skal også anvendes ved behandling af såkaldt "indre" astma (hvor der ikke kan påvises nogen sensibilitet over for ydre antigen). De hidtil ukendte forbindelser skal også anvendes ved be- n 146127 handling af andre tilstande, hvor antigen-antistof-reaktioner er ansvarlige for sygdom, f.eks. høfeber, visse øjentilstande, f.eks. trachoma, atopisk eksem og mave-tarm-allergi, navnlig hos børn, f.eks. mælkeallergi.

Ved de ovennævnte anvendelser vil den anvendte dosis naturligvis variere med den anvendte forbindelse, anvendelsesmåden og den ønskede behandling. I almindelighed opnås imidlertid tilfredsstillende resultater, når forbindelserne anvendes i en dosis på fra 0,1 til 50 mg pr. kg legemsvægt hos dyr. For mennesker er den angivne totale daglige dosis i området fra ca. 1 mg til ca. 3.500 mg, fortrinsvis fra ca. 500 mg til ca. 2.000 mg, der kan indgives i flere doser fra 1 til 6 gange daglig eller i en form med forhalet frigøring. Enhedsdosisformer, der er egnede til anvendelse (ved inhalering eller gennem spiserøret), omfatter fra ca. 0,17 til ca. 600 mg af forbindelsen blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt fortyndings-, bære- eller hjælpemiddel.

De omhandlede forbindelser har som ovenfor omtalt navnlig den fordel, at de absorberes bedre ved oral indgift end de kendte nært beslægtede forbindelser med lignende farmakologisk aktivitet. Dette kan demonstreres ved følgende absorptionsforsøg på rotter, hvor der til sammenligning er anvendt to fra ovennævnte danske patentans. nr. 4088/71 kendte forbindelser.

Rotter fik en oral dosis på 100 mg/kg af forsøgsforbindelsen. Blodprøver blev taget 4 timer efter dosering, og chromonmængden i prøven bestemtes. Der blev opnået følgende resultater: 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l- benzopyran-2-carboxylsyre 7 yg/ml 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-allyl-4H-l- benzopyran-2-carboxylsyre 2 yg/ml 5-(3-methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l- benzopyran-2-carboxylsyre-natriumsalt 4 yg/ml

De omhandlede forbindelser har endvidere den fordel, at de er mindre irriterende for mave-tarm-kanalen eller har færre toxiske bivirkninger eller er mere aktive, når de indgives gennem spiserøret, end forbindelser med tilsvarende struktur som forbindelsen med formlen I.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

12 146127

Eksempel 1 5-(2-Hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre.

Ca) 2-Hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-3-n-propylacetophenon.

En oplosning af 7,5 dele 3-allyl-2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-aceto-phenon i 120 dele ethanol blev behandlet med 0,5 dele 5 %’s palladium-på-trækul- katalysator. Blandingen blev rystet og udsat for en hydrogenatmosfære under tryk o (3,16 kg pr. cm ) i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter katalysatoren blev frafiltreret, og ethanolen blev afdampet, hvorved vandtes 7,2 dele 2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-3-n-propylacetophenon.

Analyse: fundet %: C 66,0, H 7,97 beregnet for £^4^^0^ %: C 66,7, H 7,93.

(b) 5~(2-Hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre.

Til en opløsning af natriumethoxid, fremstillet ved at opløse 1,9 dele natrium i 50 dele ethanol, blev der sat en opløsning af 5,0 dele 2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-3-n-propylacetophenon og 7,3 dele diethyloxalat i 70 dele di-ethylether. Blandingen blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer, hvorefter den blev afkølet, hældt i 200 dele ether, og blandingen blev ekstraheret ved rystning med 3 portioner vand på hver 100 dele. Den totale vandige ekstrakt blev syrnet med koncentreret saltsyre, hvorefter den blev ekstraheret med 3 portioner på hver 70 dele chloroform. Den totale chloroformekstrakt blev inddampet, og den som inddampningsrest vundne brune olie blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time med 45 dele ethanol og 5 dele koncentreret saltsyre. Opløsningsmidlerne blev derefter afdampet, og den som inddampningsrest vundne olie blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 minutter med en blanding af 10 dele methanol, 90 dele vand og 10 dele natriumbicarbonat. Methanolen blev afdampet, og den som inddampningsrest vundne vandige opløsning blev filtreret og derefter syrnet med koncentreret saltsyre. En olie udfældede, der blev ekstraheret over i 50 dele ether. Etheropløs-ningen blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes 2,0 dele 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran~2-car-boxylsyre-hemihydrat som et blegbrunt fast stof, smp. 135-137°C.

Analyse: fundet %: C 60,45, H 5,71 beregnet for C^gBt^gOg, 1/2 ^0 %: C 60,9, H 6,04 (c) Natrium-5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat.

En opløsning af 2,0 dele 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n~propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre-hemihydrat og 0,53 dele natriumbicarbonat i 20 dele vand blev fremstillet, filtreret og frysetørret, hvorved vandtes 2,1 dele natrium-5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat som et bleg- 13 146127 brunt pulver. Dette salt har en tendens til at indeholde varierende mængder vand og at dekomponere før smeltning. Spektrale data bekræfter imidlertid dannelsen af natriumsaltet.

Eksempel 2

Til en omrørt opløsning af natriumborhydrid (0,4 g) i 0,02N vandig natriumhydroxid (30 ml) blev der dråbevis sat en opløsning af 5-(2-oxo-propoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-ben2opyran-2-carboxylsyre (2,3 g) i 0,02N vandig natriumhydroxid (100 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer, derefter afkølet i is og syrnet med fortyndet saltsyre.

Der herved dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxyl-syre, smp. 134-136°C.

Eksempel 3 5-(2-Hydroxypropoxy)-2-methyl-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran (2,6 g) og selendioxid (1,1 g) blev opløst i 20 %'s vandig dioxan (150 ml) og opvarmet ved tilbagesvaling i 24 timer. Suspensionen blev filtreret, og dioxanen blev fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i chloroform (100 ml), og chloroformopløsningen blev ekstraheret med mættet vandig natriumbicarbonat« Bicarbonatekstrakten blev syrnet med fortyndet saltsyre, og det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Krystallisation af acetone gav 5-(2-hydroxy-n-propoxy)- 4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 135-137°C.

Eksempel 4

En blanding af 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propyl-4-thioxo-4H-l-benzopyran-2- carboxylsyre (0,025 g), methyliodid (3 dråber), acetone (10 ml) og vand (4 dråber) blev omrørt i mørke ved stuetemperatur i 2 dage. Koncentrering af reaktionsblandingen gav et lysebrunt fast stof, der ved krystallisation af acetone gav 5-(2-hydroxy-n—propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopynan—2—carboxylsyre, smp. 133-135 C.

Eksempel 5

En opløsning af 5-(2-hydroxypropoxy)-8-propyl-4-spiro-2 *-(l«,3*-dithian)- 4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre (0,1 g) og periodsyre (0,1 g) i en blanding af acetone (15 ml) og vand (5 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Fjernelsen af acetonen i vakuum frembragte et fast stof, der blev vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 133-135°C.

Eksempel 6

En blanding af 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-car-bonitril (1,0 g), dioxan (20 ml) og fortyndet saltsyre (20 ml) blev opvarmet under 14 146127 tilbagesvaling i 24 timer. Dioxanen blev afdampet, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med chloroform (100 ml). Ghloroformopløsningen blev ekstraheret med mættet vandig natriumbicarbonat (50 ml), og derefter blev bicarbonatekstrakten syrnet med fortyndet saltsyre. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H- 1- benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 135-137°C.

Eksempel 7

En suspension af 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxamid (1,0 g) i IN natriumhydroxidopløsning (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil der forelå en homogen opløsning. Syrning med fortyndet saltsyre gav et bundfald, der blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l“benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 135-137°C.

Eksempel 8

Til en opløsning af ethyl-5-(2-iodopropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran- 2- carboxylat (0,1 g) i 50 %'s vandig dioxan (15 ml) blev der sat sølvperchlorat (0,08 g). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer, filtreret og inddampet til tørhed. Den brune, faste inddampningsrest blev krystalliseret af ethanol, hvorved vandtes ethyl-5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzo-pyran-2-carboxylat, smp. 95-96°C identisk i alle henseender med autentisk materiale.

Eksempel 9

En opløsning af 5-(2-formyoloxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre (0,1 g) i 5 %'s vandig natriumbicarbonat (10 ml) blev opvarmet på dampbad i 2 timer. Opløsningen blev afkølet, syrnet med fortyndet saltsyre, og det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 134-136°C.

Eksempel 10

En suspension af 5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]-4-oxo-8-propyl-4H- 1- benzopyran-2-carboxylsyre (0,12 g) i ethanol (3 ml), vand (2 ml) og koncentreret saltsyre (1 dråbe) blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Blandingen blev derefter ekstraheret med chloroform (3 x 20 ml), og chloroformekstrakterne blev samlet, tørret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev krystalliseret af acetone, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran- 2- carboxylsyre, smpl. 134-135°C.

Eksempel 11

Til en suspension af ethyl-8-allyl-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-2-carboxylat (1,2 g) i ethanol (50 ml) blev der sat 5% palladium-på-trækul 15 146127 (0,2 g). Den resulterende suspension blev derefter hydrogeneret ved et tryk på 4 atmosfærer. Efter 30 minutter ophørte hydrogenoptagningen. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Den faste inddamp-ningsrest blev krystalliseret af ethanol, hvorved vandtes ethyl-5-(2-hydroxy-n-pro-poxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat, smp. 95-96°C, identisk i alle henseender med autentisk materiale.

Eksempel 12

En blanding af ethyl-5-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat (2,2 g), 2-hydroxy-propylbromid (5 g), vandfrit kaliumcarbonat (5 g) og acetone (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 dage. Efter afkøling blev reaktionsblandingen filtreret, og acetonen blev fjernet fra filtratet i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest blev opløst i chloroform (100 ml), og chloroformopløs-ningen blev vasket med IN vandig natriumhydroxidopløsning (50 ml) og vand (50 ml) og derefter tørret. Fjernelsen af chloroformen i vakuum gav et brunt fast stof, der ved krystallisation af ethanol gav ethyl-5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-earboxylat, smp. 95~96°C, identisk i alle henseender med autentisk materiale.

Eksempel 13

En blanding af 3-(2-hydroxypropoxy)-6-propylphenol (5 g), dimethylacetylen-dicarboxylat (3,55 g) og "Triton B" (reg. varemærke) (4 dråber) blev opvarmet på dampbad i 16 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, og den resulterende suspension blev ekstraheret med chloroform (3 x 100 ml). Chloroformekstrakterne blev samlet, tørret og derefter inddampet i vakuum.

Den resulterende olie blev suspenderet i 5N vandig natriumhydroxid (100 ml) og opvarmet under tilbagesvaling, indtil der vandtes en homogen opløsning. Efter afkøling blev opløsningen syrnet med fortyndet saltsyre og derefter ekstraheret med chloroform (3 x 100 ml). Chloroformestrakterne blev samlet, tørret og derefter inddampet i vakuum.

Den resulterende olie blev opløst i chlorosulfonsyre (10 ml), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, førend den hældtes på is/vand (500 g). Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand, tørret og krystalliseret af acetone, hvorved vandtes 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxyl-syre, smp. 135-137°C.

Eksempel 14

En blanding af ethyl-2,3-dihydro-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat og N-bromosuccinimid (1,1 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i carbontetrachlorid (100 ml) i 6 timer. Opløsningen blev afkølet, vasket med vand, tørret og inddampet. Den faste inddampningsrest blev krystalliseret af 16 140127 ethanol, hvorved vandtes ethyl-5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzo-pyran-2-carboxylat, smp. 95-96°C, identisk i alle henseender med autentisk materiale.

Eksempel 15

Til en opløsning af 2-bromo-6-(2-hydroxypropoxy)-3-propyl-acetophenon (7,5 g) i tør dimethylformamid (50 ml) blev der sat ether-vasket natriumhydrid (1,81 g) og en opløsning af ethylkaliumoxalat (7,8 g) i tør dimethylformamid (200 ml). Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen blev hældt i fortyndet saltsyre, og den resulterende suspension blev ekstraheret med chloroform (3 x 100 ml). Chloroformekstrakterne blev samlet, tørret og inddampet.

Den resulterende olie blev opløsti dimethylformamid (50 ml) og sat til en blanding af ether-vasket natriumhydrid (1,81 g) i tør dimethylformamid (50 ml).

Denne blanding blev opvarmet under nitrogen ved 150°G i 5 timer, afkølet og derefter hældt i fortyndet saltsyre. Opløsningen blev ekstraheret med chlorofom (3 x 100 ml), og chloroformekstrakterne blev samlet, vasket med vand, tørret og inddampet. Rivning af den resulterende olie gav et fast stof, der ved krystallisation af acetone gav 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 134-135°C.

Claims (1)

17 145127 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre med formlen I: CH CHOHCH 0 0 JnA \^XqJ}—COOE GH3GH2bH2 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med baser eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, kendetegnet ved, at man (a) ringslutter en forbindelse med formlen II: CH_CH0HCH„0 φπ: CH3CH2CH2 '12 hvor A og A henholdsvis repræsenterer gruppeparrene: (i) -COCH2COCOR og -OM eller Hal, eller (ii) -H og -0-C(C00M)=CH-C00M hvor R repræsenterer -OM eller en dertil hydrolyserbar gruppe, ’ M repræsenterer hydrogen eller et alkalimetal, og Hal repræsenterer et halogenatom, (b) selektivt hydrolyserer eller oxiderer en forbindelse med formlen III: CHoCH0HCH„0 0 ΑΛ i y CH3CH2CH2 hvor D repræsenterer en gruppe, der kan hydrolyseres eller oxideres til en gruppe -G00H, (c) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formlen IV: 18 146127 CH-CHOHCH-O O ¢0- CH3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (d) selektivt hydrogenerer en forbindelse med formlen V: CH.CHOHCH.O 0 ΛΛ I I —C00H v CH2=CHCH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (e) på i og for sig kendt måde omdanner en forbindelse med formlen Vis CH3CH0HCH20 Ra Rb ΓΥΧ J)-COOH ch3ch2ch2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, hvor Ra og Rb sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en gruppe -CS-, eller Ra og Rb sammen danner en kæde -S-(CH2)n-S-, hvor n er 2 eller 3, til en forbindelse med formlen I eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer, (f) omsætter en forbindelsen med formlen VII: H0 0 VII . I I_.COOH CH3CH2CH2 eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf med en alkanol med 1-10 C-atomer eller et thalliumsalt af 5-0H-gruppen deraf, med propylenoxid eller en forbindelse med formlen VIII: ch3chohch2x VIII