JPS6139938B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式Ｌ： （式中R²は水素又は低級アルキルを、またＲはシ
クロブチルメチル又はシクロプロピルメチルをそ
れぞれ表わす）で示されるＮ−置換された−14−
ヒドロオキシ−３−置換された−モルフイナン類
の新規合成法に関する。 スリルを求める青年又は日常生活の現実から逃
避しようとする人達による薬剤乱用は現代社会に
おいて益々一般化しつつある。広く乱用されてい
る薬剤の種類はコデイン、モルヒネ、メペリジン
等の様な麻酔薬である。製薬工業界および政府に
よつて新しい非−耽溺性鎮痛剤および（又は）麻
酔抑制剤を発見し開発しようとする試みは上記薬
の時間と金の莫大な消費となる様な強い耽溺性の
為である。 出発物質としてあへんアルカロイド類によらず
然も市販するに便利な式Ｌで示されることを特徴
とする上記化合物類の合成法の開発が本発明の日
的であつた。 本発明の目的は２−（メトオキシベンジル）−
１・２・３・４・５・６・７・８−オクタヒドロ
イソキノリンの様な容易に入手出来る２−（ｐ−
アルコオキシベンジル）−１・２・３・４・５・
６・７・８−オクタヒドロイソキノリンから式Ｌ
をもつ化合物類を完全に合成する製法によつて本
発明の目的は達成されたのである。 本発明によつて製造される化合物類は塩基性モ
ルフイナン核をもちそれは次の図式によつて番号
をつけて表わされる： モルフイナン核中には３非対称炭素（＊印）が
あるが、９と13位置に結合したイミノエタノ系が
シス−（１・３−Ｚ軸）−溶融に対し幾何学的に束
縛されるから２ジアステレオメル（ラセミ）型の
みが可能である。したがつてこのラセミ体はＢと
Ｃ環の接合において、即ち炭素14の配列において
のみ違つている。変動しうるのは５（13）と８
（14）結合間のシスとトラン関係のみである（ニ
ユーヨーク市、アカデミープレス、Ed.ジヨージ
デステベンス、鎮痛剤、137ページ（1965）参
照）。５（13）と８（14）結合が互にシスであれ
ば化合物類は普通“モルフイナンス”という。
“モルフイナン”の図示法はdlラセミ混合物およ
びその分離したｄとｌ異性体を包含する意味であ
る。 本発明の式Ｌによつて特徴とする“モルフイナ
ン”化合物類は各２光学異性体、即ち左旋性およ
び右旋性異性体として存在する。この光学異性体
は次のとおり図示出来る：

【式】および

【式】 本発明は光学異性体の分離型を含むすべてのモ
ルフイナン異性体の製法を包含するのである。 光学異性体は例えばｄ−又はｌ−酒石酸又はＤ
−（＋）−α−プロモカンフア−スルフオン酸を使
つて形成されたジアステレオメル塩の分別晶出法
によつて分離又は単離出来る。本発明の化合物の
左旋性異性体類が最も好ましいい実施態様であ
る。 本明細書において“低級アルキル”とは炭素原
子１乃至６個をもつアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル等と定義する。“製薬上
許容される酸付加塩”とは本発明の化合物類の無
機および有機酸塩類でアミン官能基をもつ医薬の
無毒塩類を生成するに普通使用するすべての塩類
を包含するものと定義する。例をあげれば式Ｌを
もつ化合物類を塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、亜燐
酸、臭化水素酸、マレイン酸、りんご酸、アスコ
ルビン酸、くえん酸又は酒石酸、パモイン酸、ラ
ウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイ
ン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレン
スルフオン酸、リノル酸、又はリノレン酸等と混
合して生成した塩類がある。 本発明のモルフイナン化合物LV（Ｒがシクロ
プロピル又はシクロブチルでありかR₂が低級ア
ルキルである）およびLXが（Ｒがシクロプロピ
ル又はシクロブチルである）は４−６工程より成
る完全合成法で製造される。この合成法は効率よ
くまた工業的に便利と思われる。図式はＮ−シ
クロブチルメチル−14−ヒドロオキシ−３−メト
オキシモルフイナン（LVa）を使うＮ−シクロブ
チルメチル−３・14−ジヒドロオキシモルフイナ
ン（LXa）の製法を示す。 実施例３の方法によりａおよびａの様な化
合物の９・10−エポオキシド基を開いてＲがシク
ロブチル又はシクロプロピルでありかつR₂が低
級アルキルである次の図式（およびその４光学異
性体）によつて示される形態で存在しうる９・10
−ジオール化合物類が得られる。 本発明の方法により化合物ａおよびａの
９・10−エポオキシド基を開いて得た実質的にす
べての生成物は化合物Va（およびその対応する
鏡像）のトランス−９β・10α−ジオール関係を
もち僅かに痕跡量の望ましくいにジオールａを
含むと考えられる。 故に本発明は式： （式中Ｘはカルボニル（＝０）又は水素を、Ｒは
シクロプロピル又はシクロブチルを、またR²は
低級アルキル、出来ればメチルをそれぞれ表わ
す）で示される新規の中間体を包含する。 本発明の好ましい実施態様は (a) 式： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR₂は低級アルキル基を表わす）をも
つ化合物を不活性有機溶媒中でボラン又はボラ
ン発生源で還元した式： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとす
る）をもつ化合物の硼素錯塩を生成し、 (b) 化合物の硼素錯塩を酸処理して式LV： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）を
もつ化合物を生成し、かつ必要ならば (c) 化合物LVのR²O−エーテル官能基を
NaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリ
ジン塩酸塩と処理して裂開し式LX： （式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示され
る化合物を生成する 連続工程より成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、
またR²は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わ
す）で示される化合物の製法である。 式Ｌを特徴とする化合物類の上記製法の好まし
い実施態様は次の方法である： (1) 工程(a)はテトラヒドロフラン、トルエン又は
ベンゼン中で行なう： (2) 工程(a)において式化合物はボランジメチル
硫化物で還元する： (3) 工程(a)において３ふつ化硼素、３ふつ化硼素
テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふつ化硼素 アルキルエーテレートより成る群から選ばれ
た化合物と硼水素化ナトリウムを反応させてそ
の場で発生したボランで式をもつ化合物を還
元する： (4) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.33乃至2.0モルの割合でボランを使用す
る： (5) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.6乃至1.9モルの割合でボランを使用する： (6) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.75モルの割合でボランを使用する： (7) 工程(a)を約50乃至115℃の温度に加熱して行
なう： (8) 工程(a)を還流トルエン中で行なう： (9) 工程(b)において化合物の硼素鎖塩を燐酸、
オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸より成る
群から選ばれた酸で処理する： (10) 工程(b)において化合物の硼素錯塩を無水燐
酸および５酸化燐で処理する： (11) 工程(b)において化合物の硼素錯塩を充分過
剰の無水燐酸と５酸化燐で処理する： (12) 工程(b)を50−100℃の温度範囲内で行なう： (13) 工程(b)を70−75℃の範囲内で行なう； (14) 工程(b)を70〜75℃の温度範囲内で水燐酸お
よび５酸化燐を使つて行なう。 本発明の他の好ましい実施態様は (a) 式： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は低級アルキルをそれぞれ表わ
す）で示される化合物を不活性有機溶媒中ボラ
ン又はボラン発生源で還元して式： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）を
もつ化合物の硼素錯塩を生成し： (b) 化合物の硼素鎖塩を水性酸で加水分解して
化合物を生成し： (c) 化合物を燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸およ
びポリ燐酸より成る群から選ばれた酸で環化が
本質的に完了する迄処理して式LV： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）で
示される化合物を生成し、かつ必要ならば (d) 化合物LVのR²O−エーテル官能基を
NaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリ
ジン塩酸塩で裂開して式LX： （式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示さ
れる化合物を生成する： 連続工程より成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は水素又は低級アルキルをそれぞ
れ表わす）で示される化合物類の製法である。 また工程(c)は化合物をボランで処理し後上記
のとおり酸触媒で処理する分離工程で行なうこと
も出来る。 式Ｌを特徴とする化合物類の上記製法の好まし
い実施態様は (1) 工程(c)を70−90℃の温度範囲で行なう：およ
び (2) 工程(c)を80−85℃の温度範囲で無水燐酸を使
用して行なう： ことである。 本発明の最も好ましい実施態様は (a) 式Va： をもつ化合物Vaをトルエン中で化合物Va約１
モル当り約1.75モルの割合のボランと約50乃至
115℃に加熱して還元し式ａ： をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： (b) 化合物ａの硼素錯塩を充分過剰の無水燐
酸：５酸化燐6.4：１の混合物と環化が本質的
に完了する迄約70−75℃の温度に加熱処理して
式LVa： をもつ化合物を生成し；かつ必要ならば (c) 化合物LVaをNaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭化
硼素又はピリジン塩酸塩で脱メチル化反応を行
なつて式LXa： をもつ化合物を生成し；また必要ならば (d) 化合物LXaをこの技術分野で知られた方法で
その製薬上許容される酸付加塩に転化する連続
工程より成る式L′： （式中Ｒは水素又はメチルを表わす）で示され
る化合物の製法である。 化合物類Ｎ−シクロプロピルメチル−14β−ヒ
ドロオキシ−３−メトオキシ−モルフイナン、Ｎ
−シクロブチルメチル−14β−ヒドロオキシ−３
−メトオキシモルフイナン、Ｎ−シクロプロピル
メチル−３・14β−ジヒドロオキシモルフイナン
およびＮ−シクロブチルメチル−３・14β−ジヒ
ドロオキシモルフイナンは知られて居り米国特許
第3819635号に記載されている。 本明細書において“不活性有機溶媒”とは反応
によつて変化しない様に反応に与らない有機溶媒
を意味する。この様な溶媒は塩化メチレン、クロ
ロフオルム、ジクロロエタン、テトラクロロメタ
ン、ベンゼン、トルエン、エーテル、酢酸エチ
ル、キシレン、テトラヒドロフランジオクサン、
ジメチルアセトアミド等である。 本明細書中温度はすべて摂氏、度を以つて表わ
し、VPCは蒸気相クロマトグラフ法を意味す
る。IRは赤外線スペクトルを、またNMRは核磁
気共鳴スペクトルをそれぞれ意味する。 実施例 １ ２−シクロブチルカルボニル−１−（ｐ−メト
オキシベンジル）−１・２・３・４・５・６・
７・８−オクタヒドロイソキノリン（ａ） 塩化メチレン200ml中に１−（ｐ−メトオキシベ
ンジル）−１・２・３・４・５・６・７・８−オ
クタヒドロイソキノリン塩酸塩ａ（29.4ｇ、
0.1モル）を溶解し氷浴中で冷却撹拌しながらし
ずかにトリエチルアミン（22.2ｇ、0.22モル）を
加えた。この混合物を０乃至５℃の温度に保ち撹
拌しながらこれに塩化メチレン30ml中に塩化シク
ロブチルカルボニル（13ｇ、0.107モル）を含む
液を一滴づつ加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌した後水100mlを加え更に10％硫酸50mlを加
えて酸性とし塩化メチレン層を分離した。望むな
らばａを含む塩化メチレン液を直接次工程に使
用してもよいしあるは濃縮して油とし放置すれば
固化する。固体試料をアセトンから晶出させて結
晶性生成物ａが得られる。融点89−91℃。 上の方法においてアシル化反応にプロトン受容
体として普通使われる種々の有機第３級アミン類
はトリエチルアミンの代りに使用出来る。この様
なアミン類にはトリ（低級）アルキルアミン類、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン等がある。 実施例 ２ ２−シクロブチルカルボニル−９・10−エポキ
シ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒド
ロイソキノリン類（ａとａ）Ａ法−過酢酸
酸化法 塩化メチレン230ml中に２−シクロブチルカル
ボニル−１−（ｐ−メトオキシベンジル）−１・
２・３・４・５・６・７・８−オクタヒドロイソ
キノリンａ（0.1モル）の溶液に過酢酸（40
％、23.8ｇ、0.12モル）を温度30−35℃を保つ様
な速度で加えた。出来た液を室温で１時間撹拌し
水200mlを加えた後10％重亜硫酸ナトリウム液100
mlを加えて過剰の過酢酸を分解した。塩化メチレ
ン相を分離し減圧濃縮して油状残渣を得た、これ
を蒸気相クロマトグラフ法分析（VPC）によつ
てしらべた処トランスａとシスａ異性体エポ
オキシドの23：78の割合の混合物より成るもので
あつた。必要ならばこのエポオキシド２種をアル
ミナ又はシリカカラムを使つてカラムクロマトグ
ラフ法によつて分離出来る。（溶離剤ジエチルエ
ーテル使用）。 ｐ−メトオキシベンジル基とオキシラン基の立
体関係において少量エポオキシド（ａ、融点
118゜）は“トランス形態”をもち、また主エポ
オキシド（ａ、融点82−84゜）は“シス形態”
をもつていた。 Ｂ法−ペルトリフルオロ酢酸酸化法 塩化メチレン125ml中に２−シクロブチルカル
ボニル−１−（ｐ−メトオキシベンジル）−１・
２・３・４・５・６・７・８−オクタヒドロイソ
キノリンａ（0.05モル）の溶液に炭酸ナトリウ
ム（20ｇ、0.19モル）を加え混合物を０゜に冷却
した。塩化メチレン35ml中に無水トリフルオロ酢
酸（16.6ｇ、0.077モル）と90％過酸化水素（2.94
ｇ、0.077モル）を０℃で混合してペルトリフル
オロ酢酸の液をつくつた。ａの反応混合物に過
酸液を反応温度を０乃至５゜に保つ様な速度で滴
加した。添加終了後反応混合物を０乃至５℃で30
分間撹拌した後10％重亜硫酸ナトリウム液を加え
てCO₂の発生が止む迄撹拌して過剰の過酸を分解
した。塩化メチレン相を水洗し無水硫酸ナトリウ
ム上をとおして乾燥し減圧濃縮して油状残渣を得
た。これはVPCによればトランス：シス比35：
65のａとａ異性体エポオキシドであつた。 実施例 ３ ２−シクロブチルカルボニル−９・10−ジヒド
ロオキシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペ
ルヒドロイソキノリン（Vaとａ） 実施例２の過酢酸酸化法からのａとａ異性
体エポオキシド混合物をアセトン300mlに溶解し
０℃に冷却した。この液に先づ水30mlを加えた後
温度を25℃以下に保つ様な速度で濃硫酸30mlを加
えた。反応混合物を25゜で1.5時間撹拌した後水
150mlとトルエン300mlを加えた。この２相混合物
を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性としトルエ
ン層を分離し濃縮して油状残渣を得た。この油を
シクロヘキサン300mlと撹拌し得た白色固体懸濁
液を過して固体を捕集した。この白色固体は
VPCによつて主として望むトランスジオールVa
と少量のトランス異性体ジオールａより成ると
わかつた。最初のアミンａから計算したVa収
率は75％であつた。シクロヘキサン液は硫酸で
処理して更にトランスジオールの10％収率を得
た。白色固体をアセトニトリルから更に晶出精製
して融点145−147゜の物質を得た。上記使用の濃
硫酸の代りに硝酸、塩酸、臭化水素酸の様な他の
酸類又はアルキルスルフオン酸、トリフルオロ酢
酸の様な強有機酸類も使用出来る。 上記方法による少量の純トランスエポオキシド
ａの加水分解は望むトランスジオールａのみ
が得られるが主シスエポオキシドａの加水分解
は望むトランスジオールａと共に少量のトラン
スジオール異性体ａが出来る、そのａ：ａ
比率は86：14である。 実施例 ４ ２−シクロブチルメチル−９・10−ジヒドロオ
キシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒ
ドロイソキノリン（ａ） テトラヒドロフラン300ml中に２−シクロブチ
ルカルボニル−９・10−ジヒドロオキシ−１−
（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒドロイソキノ
リン（30.0ｇ、0.08モル）の溶液に窒素雰囲気の
もとで注射針をとおしてボランジメチル硫化物生
（き）溶液（14ml、0.14モル）を加えた。得た混
合物を２時間還流加熱した後減圧濃縮して溶媒を
除去した。得たシクロブチルメチルアミンａの
ボラン錯化合物は直接次反応に使用出来るし又は
塩酸の様な水性酸で加水分解してaa（融点120
−122℃）が得られる。トランスジオールVaアミ
ド官能基を次のボラン発生源で還元してもａが
得られる： (1) ボラン−テトラヒドロフラン錯化合物。 (2) 硼水素化ナトリウムと３ふつ化硼素ガス又は
３ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又は
３ふつ化硼素アルキルエーテレートを使用して
テトラヒドロフラン中その場で発生したボラ
ン。 実施例 ５ Ｎ−シクロブチルメチル−14β−ヒドロオキシ
−３−メトオキシモルフイナン（LVa） Ａ法−ボラン錯化合物を使用する環化反応 実施例４のボラン還元反応から得たボラン錯化
合物残渣に無水燐酸（85％燐酸と５酸化燐からつ
くつた）320ｇと５酸化燐50ｇを加えた。この混
合物を室温で30分間撹拌した後70−75゜で４時間
撹拌した。反応混合物を水2000mlでうすめた後濃
水酸化アンモニウム600mlと砕氷１の混合物中
に注入した。この混合物をヘプタン400mlで抽出
しヘプタン抽出液を硫酸ナトリウム上をとおして
乾燥した後濃縮して油状生成物LVa23.1ｇ（85％
収率）を得た。この油をアセトンにとかし無水塩
化水素ガスで処理して生成物LVaの結晶性塩酸塩
を得た。融点248−250℃。 Ｂ法（比較例）−どんな硼素錯塩も使用せぬ環化
方法 ２−シクロブチルメチル−９・10−ジヒドロオ
キシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒド
ロイソキノリンa1.5ｇと無水燐酸16.0ｇを80−
85゜で23時間撹拌した。この反応混合物を水20ml
でうすめた後氷と濃水酸化アンモニウム35mlの混
合物中に注入した。混合物を塩化メチレン40mlで
抽出し抽出液を濃縮して油1.15ｇを得た。蒸気相
クロマトグラフ法−分光分析法によつて油は望む
Ｎ−シクロブチルメチル−14β−ヒドロオキシ−
３−メトオキシモルフイナンLVa57％、脱水され
た副成物27％および非環化ａ原料物質15％より
成るものであつた。 実施例 ６ 左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−14β−ヒドロ
オキシ−３−メトオキシモルフイナン
（LVa′） 実施例１の方法において右旋性１−（ｐ−メト
オキシベンジル）−１・２・３・４・５・６・
７・８−オクタヒドロイソキノリン塩酸塩の代り
にラセミ体ａを用い次いで実施例２−５の方法
を適用して左旋性生成物LVa′を得た。 実施例４と５の方法を次のとおり行なつた。ト
ルエン100ml中に左旋性２−シクロブチルカルボ
ニル−９・10−ジヒドロオキシ−２−（ｐ−メト
オキシベンジル）ペルヒドロイソキノリン（10
ｇ、0.0267モル）の液に窒素雰囲気のもとで注射
針をとおしてボランジメチル硫化物生溶液（６
ml、0.057モル）を加えた。得た液を３時間還流
蒸留し減圧濃縮して約40mlの溶媒を除去し左旋性
シクロブチルルメチルアミンa′のボラン錯化合
物を直接環化反応に使つた。 左旋性シクロブチルメチルアミンa′の環化反
応は無水燐酸200ｇと５酸化燐35ｇを０−25゜の
温度で撹拌しながら上記トルエン−ボラン錯化合
物混合物を少しづつ加えて行なつた。添加完了後
混合物を70℃加熱し５時間撹拌した後これを濃水
酸化アンモニウム400mlを約25゜の温度に保つに
充分の氷との混合物中に注入した。この混合物を
トルエンで抽出しトルエン抽出液を水洗した後減
圧濃縮して左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−14β
−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフイナン
（LVa′）塩基を得た。この油状塩基を硫酸で処理
して硫酸塩に転化し左旋性Ｎ−シクロブチルメチ
ル−14β−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−モル
フイナン7.2ｇを得た。融点232−237℃（分解）
〔α〕_d−55.4℃。（ｃ＝0.56、CH₃OH）。 実施例 ７ ２−シクロプロピルカルボニル−１−（ｐ−メ
トオキシベンジル）−１・２・３・４・５・
６・７・８−オクタヒドロイソキノリン（
ｂ） 実施例１の方法において使用した塩化シクロブ
チルカルボニルの代りに等モル量の塩化シクロプ
ロピルカルボニルを使つて首題物質ｂを生成し
た。 実施例 ８ ２−シクロプロピルカルボニル−９・10−エポ
キシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒ
ドロイソキノリン類（ｂおよびｂ） 実施例２の方法において使用したラセミ体ａ
の代りに等モル量のｂを使つて首題化合物ｂ
とｂを生成した。 実施例 ９ ２−シクロプロピルカルボニル−９・10−ジヒ
ドロオキシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）
ペルヒドロイソキノリン（ｂ、ｂ） 実施例３の方法において使用したラセミ体ａ
およびｂの代りに等モル量のｂおびｂを使
つて首題化合物ｂとｂを生成した。 実施例 10 ２−シクロプロピルメチル−９・10−ジヒドロ
オキシ−１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペル
ヒドロイソキノリン（ｂ） 実施例４の方法において使用したラセミ体Va
の代りに等モル量のVbを使つて首題化合物ｂ
を生成した。 実施例 11 Ｎ−シクロプロピルメチル−14β−ヒドロオキ
シ−３−メトオキシモルフイナン（LVb） 実施例５の方法において使用したラセミ体ａ
の代りに等モル量のｂを使つて首題生成物LVb
を生成した。 実施例 12 Ｎ−シクロブチルメチル−３・14−ジヒドロオ
キシモルフイナン（LXa） 48％HBr10ml中にＮ−シクロブチルメチル−14
β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフイナン
（LVa）（1.0ｇ、2.58ミリモル）の混合物を窒素
雰囲気のもとで５分間還流蒸留した。冷却後反応
混合物を水で稀釈し水酸化アンモニウム水溶液で
アルカリ性とした。この液をクロロフオルムで数
回抽出し併せた抽出液を無水硫酸ナトリウム上を
とおして乾燥した。溶媒を蒸発して得た油730mg
を乾燥エーテルにとかした得た液をけい藻土−木
炭をとおし過した。液を塩化水素を飽和させ
た乾燥エーテルで処理し得た塩酸塩を捕集してメ
タノール−アセトンから晶出させてＮ−シクロブ
チルメチル−３・14−ジヒドロオキシモルフイナ
ン塩酸塩LXa565mg（56.5％）を得た。融点272−
274゜（分解）。IRとNMRスペクトルは構造と一
致した。 C₂₁H₂₉NO₂・HCi・１／２CH₃OHに対する分析値％： 計算値：Ｃ、67.97；Ｈ、8.49；Ｎ、3.49。 測定値：Ｃ、68.10；Ｈ、8.14；Ｎ、3.80。 上記の乾燥エーテル液を適当する酸類で酸性
としてLXaの種々の“製薬上許容される酸付加塩
類”を得た。 Ｎ−シクロブチルメチル−14β−ヒドロオキシ
−３−メトオキシモルフイナンの３−メトオキシ
エーテル官能基はNaSC₂H₅、３臭化硼素、又は
ピリジン塩酸塩の様なエーテル裂開剤で処理して
裂開し望むジメチル化した生成物LXaを得ること
も出来る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式 （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを
   表わしかつR²は低級アルキルを表わす）で示
   される化合物を不活性有機溶媒中でボランで還
   元して式 （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）で
   示される化合物の硼素錯塩を生成し、 (b) その化合物の硼素錯塩を酸処理して式
   LV： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）で
   示される化合物を生成しかつ必要ならば (c) 化合物LVのR²O−エーテル官能基を
   NaSC₂H₅、臭化水素、３臭化硼素又はピリジ
   ン塩酸塩で裂開して式LX （式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示さ
   れる化合物を生成する 連続工程より成ることを特徴とする式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを
   表わしかつR²は水素又は低級アルキルを表わ
   す）で示される化合物類の製法。 ２ 工程(a)において式をもつ化合物をボランジ
   メチル硫化物で還元する特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。 ３ 工程(a)において式をもつ化合物を硼水素化
   ナトリウムと３ふつ化硼素又は硼水素化ナトリウ
   ムと３ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又
   は硼水素化ナトリウムと３ふつ化硼素アルキルエ
   ーテレートの反応によつてその場で発生した硼素
   で還元する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 工程(a)において化合物約１モルに対し1.33
   乃至2.0モルのボランを使う特許請求の範囲第１
   項乃至３項のいずれかに記載の方法。 ５ 工程(a)を約50乃至115℃の温度に加熱して行
   なう特許請求の範囲第１項乃至４項のいずれかに
   記載の方法。 ６ 工程(b)において化合物の硼素錯塩を燐酸、
   オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸より成る群
   から選ばれた酸で処理する特許請求の範囲第１項
   乃至５項のいずれかに記載の方法。 ７ 工程(b)において化合物の硼素錯塩を無水燐
   酸と５酸化燐で処理する特許請求の範囲第１項乃
   至第５項のいずれかに記載の方法。 ８ 工程(b)を50乃至100℃の温度で行なう特許請
   求の範囲第１項乃至７項のいずれかに記載の方
   法。 ９ 還元工程(a)の次に環化工程(c)の前に化合物
   の硼素錯塩を水性酸で加水分解させる特許請求の
   範囲第１項乃至８項のいずれかに記載の方法。