HRP20050248A2 - Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia - Google Patents

Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia

Info

Publication number
HRP20050248A2
HRP20050248A2 HR20050248A HRP20050248A HRP20050248A2 HR P20050248 A2 HRP20050248 A2 HR P20050248A2 HR 20050248 A HR20050248 A HR 20050248A HR P20050248 A HRP20050248 A HR P20050248A HR P20050248 A2 HRP20050248 A2 HR P20050248A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
quinolin
disorders
dihydro
disorder
ethyl
Prior art date
Application number
HR20050248A
Other languages
English (en)
Inventor
Lynn Andreana Tonja
Sung Yong Cho Stephen
Michael Graham James
Fay Gregory Tracy
Ralph Howard Harry
Edward Kornberg Brian
Shridhar Nikam Sham
Andrew Pflum Derek
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of HRP20050248A2 publication Critical patent/HRP20050248A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na heterociklički supstituirane piperazine, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te na njihovu upotrebu u liječenju shizofrenije i drugih poremećaja središnjeg živčanog sustava (CNS).
Heterociklički supstituirani derivati piperazina prema ovom izumu pokazuju aktivnost antagonista dopaminskih receptora D2 i serotoninskih receptora 2A (5-HT2A).
Drugi heterociklički derivati piperazina korisni u liječenju shizofrenije navode se u US patentu br. 5,350,747, objavljenom 27. rujna 1994., te u US patentu br. 6,127,357, objavljenom 3. listopada 2000. Ovi patenti uključeni su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Drugi derivati piperazina i piperidina za koje se navodi da su korisni kao antipshotici su oni koje se navodi u Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 93/04684, objavljenom 18. ožujka 1993., te u Evropskoj patentnoj prijavi EP 402644A, objavljenoj 19. prosinca 1990. Ove patentne prijave uključene su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1
[image] ,
gdje X je sumpor, kisik, SO, SO2, CH2 ili NR10;
Y je dušik ili CH;
Z je dušik ili CH;
A je -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR11- ili -(CH2)mC(R12R13)-, gdje se R12 i R13 neovisno bira između (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, hidroksi i aminoalkila;
ili R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, tvore karbonilnu skupinu;
m je cijeli broj od 1 do 4;
R4 i R9 se neovisno bira između vodika, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, halogena, nitro, cijano, amino, (C1-C4) alkilamino i di-(C1-C4) alkilamino;
ili, kada X je NR10, jedan od R4 i R9 može tvoriti, zajedno s ugljikom na koji je vezan i zajedno s R10 i dušikom na koji je vezan, heterociklički prsten s 4-7 članova prstena, od kojih su 1-3 člana prstena heteroatomi, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, a gdje su preostali članovi prstena ugljici, uz uvjet da kada R11 tvori prsten s jednim od R4 i R9, drugi od R4 i R9 je odsutan;
R10 i R11 se neovisno bira između vodika, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora;
R1 je vodik, (C1-C4) alkil, izborno supstituiran s 1-3 atoma fluora, aril, -C(O)R14, gdje R14 je aril, (C1-C4) alkil, aril-(C1-C4) alkil- ili heteroaril-(C1-C4)alkil-, gdje alkilni ostaci u aril-(C1-C4) alkil- skupinama i heteroaril-(C1-C4) alkil- skupinama mogu izborno biti supstituirani s 1-3 atoma fluora, gdje arilni i heteroarilni ostaci u ovim skupinama mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, nitro, amino, cijano, (C1-C6) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C6) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora;
R2 i R3 se neovisno bira između vodika, halogena, (C1-C4) alkila, (C1-C4) alkoksi, arila, aril-(C1-C4) alkil-, heteroarila i heteroaril-(C1-C4) alkil-, gdje alkilni ostaci u (C1-C4) alkilnim i (C1-C4) alkoksi skupinama mogu izborno biti supstituirani s 1-3 atoma fluora, a također mogu biti neovisno izborno supstituirani s amino ili hidroksi supstituentom, gdje alkilni ostaci u aril-(C1-C4) alkil- i heteroaril-(C1-C4) alkilnim skupinama mogu izborno biti supstituirani s 1-3 atoma fluora, gdje arilni i heteroarilni ostaci u ovim skupinama mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, nitro, amino, cijano, (C1-C6) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C6) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora;
ili jedan od R2 i R3 može tvoriti, zajedno s ugljikom na koji je vezan i zajedno s ugljikom u kinolinonskom prstenu u W1, zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten s 4-7 članova prstena, od kojih 1-3 člana prstena mogu biti heteroatomi, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, a gdje su preostali članovi prstena ugljici, uz uvjet da kada W1 tvori prsten s jednim od R2 i R3, drugi od R2 i R3 je odsutan;
W1 je CR5R6 i W2 je CR7R8, gdje isprekidana linija od W1 do W2 predstavlja izbornu dvostruku vezu, uz uvjet da kada je veza između W1 i W2 dvostruka, tada R5 i R7 su odsutni;
R5, R6, R7 i R8 neovisno se bira između vodika, halogena, nitro, cijano, amino, (C1-C4) alkilamino, di-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, i (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora;
ili bilo koja dva od R5, R6, R7 i R8 koji su vezani na atome ugljika, uzeti zajedno s jednim ili više ugljika na koje su vezani, tvore (C3-C7) zasićeni ili nezasićeni karbociklički prsten ili (C5-C7) zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten, gdje se 1 ili 2 člana prstena bira između dušika, kisika i sumpora, uz uvjet da ugljik u kinolinonskom prstenu u W1 ne može tvoriti prsten s dva od R5, R6, R7 i R8, a također tvoriti prsten R2 ili R3;
te farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje A je -(CH2)mO-.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje A je -(CH2)mNR11-.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje A je -(CH2)mC(R12R13)-.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje A je -(CH2)mCH2-.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje X je sumpor.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje X je SO ili SO2.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje X je CH2 ili NR10.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje X je kisik.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje Z je dušik.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na spojeve formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje Y je dušik.
Primjeri poželjnih izvedaba ovog izuma su sljedeći spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
mesilatna sol 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona;
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-7-klor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonat;
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid;
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on;
6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on; i
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on.
Gore nabrojane spojeve nadalje se skupno navodi kao "Spojeve skupine A".
Termin "alkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale s nerazgranatim, razgranatim ili cikličkim ostacima ili njihove kombinacije. Primjeri "alkilnih" skupina uključuju, no ne ograničuju se na metil, etil, propil, izopropil, butil, iso-, sec- i tert-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i slično.
Termin "aril", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje aromatski prstenasti sustav bez heteroatoma u prstenu (npr. fenil ili naftil).
Termin "alkoksi", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači "alkil-O-", gdje "alkil" je definiran kao gore. Primjeri "alkoksi" skupina uključuju, no ne ograničuju se na metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.
Termin "alkenil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje nezasićene ugljikovodične radikale s jednom ili više dvostrukih veza između dva atoma ugljika, gdje navedeni ugljikovodični radikal može imati nerazgranate, razgranate ili cikličke ostatke ili njihove kombinacije. Primjeri "alkenilnih" skupina uključuju, no ne ograničuju se na etenil, propenil, butenil, pentenil.
Termin "heteroaril", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje monocikličke aromatske heterocikle s 5 ili 6 članova prstena, od kojih 1-4 mogu biti heteroatomi, koje se neovisno bira između N, S i O, i biciklički aromatski heterocikli s 8-12 članova prstena, od kojih 1-4 mogu biti heteroatomi, koje se neovisno bira između N, S i O.
Termin "jedan ili više supstituenata", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na broj supstituenata, koji se kreće od 1 do maksimalnog mogućeg broja supstituenata na temelju broja dostupnih mjesta za vezanje.
Termini "halo" i "halogen", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuju fluor, klor, brom i jod.
Termin "liječiti", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na povlačenje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi ili sprječavanje jednog ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja.
Termin "liječenje", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi se na čin liječenja, kao što je "liječiti" definirano neposredno gore.
Spojevi formule 1 i Spojeve skupine A, te farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva, u ovoj se specifikaciji skupno navodi kao "nove spojeve prema ovom izumu" i "aktivne spojeve prema ovom izumu".
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili Spoja skupine A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Spojevi formule 1 i Spojevi skupine A mogu sadržavati kiralne centre, te stoga mogu postojati u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere i sve stereoizomere spojeva formule 1 i Spojeva skupine A, i kao racemske smjese i kao pojedinačne enantiomere i dijastereoizomere takvih spojeva, njihove smjese, te na sve farmaceutske pripravke i postupke liječenja definirane gore koji ih sadrže odnosno u kojima se ih se upotrebljava. Pojedinačne izomere može se dobiti poznatim postupcima, poput optičkog razdvajanja, frakcijske kristalizacije, optički selektivne reakcije ili kromatografskog razdvajanja kod dobivanja konačnog produkta ili njegovog međuprodukta. Pojedinačni enantiomeri spojeva formule 1 i Spojeva skupine A mogu imati prednosti, u usporedbi s racemskim smjesama ovih spojeva, u liječenju različitih poremećaja ili stanja.
Od spojeva formule 1 i Spojeva skupine A koji su bazični svi mogu tvoriti širok raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti bazični spoj iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, koju se jednostavno prevede u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensima, a zatim prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Prilikom pažljivog otparavanja otapala lako se dobije željenu čvrstu sol. Kiseline koje se upotrebljava za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih bazičnih spojeva prema ovom izumu su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih (tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)) soli.
Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve, istovjetne onima formule 1 i Spojevima skupine A, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuju od onih uobičajenih u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, te farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu, primjerice oni u koje se ugrađuju radioaktivni izotopi poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti osobito su poželjni izotopi tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza, te, stoga, može biti poželjna u izvjesnim okolnostima. Izotopno obilježene spojevi formule 1, Spojeve skupine A i njihove predlijekove općenito se može dobiti provođenjem postupaka opisanih u Shemama i/ili Primjerima, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.
Spojevi formule 1 i Spojevi skupine A imaju korisna farmaceutska i medicinska svojstva.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira iz skupine koju čine jedna epizoda ili povratni veliki depresivni poremećaji, distimični poremećaji, depresivna neuroza i neurotska depresija, melankolična depresija, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipična depresija (ili reaktivna depresija) uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarni poremećaji ili manična depresija, primjerice, bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje/hiperaktivni poremećaj (ADHD); smetnje u ponašanju povezane s duševnom zaostalošću, autistični poremećaj, te poremećaj ponašanja; anksiozni poremećaj, poput paničnog poremećaja sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; granični poremećaj ličnosti; shizofrenija i drugi psihotični poremećaji, primjerice shizofreniformni poremećaji, shizoafektivni poremećaji, sumanuti poremećaji, kratkotrajni psihotični poremećaji, inducirani psihotični poremećaji, psihotični poremećaji s deluzijama ili halucinacijama, psihotične epizode anksioznosti, anksioznost povezana s psihozom, psihotični poremećaji raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaji raspoloženja povezani s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja povezani sa shizofrenijom; delirij, demencija, te amnestički i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaji kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalni poremećaji kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisnička ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularni poremećaji, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje količine spoja formule 1 ili Spoja skupine A, ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Spojeve formule 1 i Spojeve skupine A, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u ovoj se specifikaciji također skupno navodi kao "nove spojeve prema ovom izumu" i "aktivne spojeve prema ovom izumu".
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1 ili Spoja skupine A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice, bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja kratkotrajni psihotični poremećaji, inducirani psihotični poremećaji, psihotični poremećaji s deluzijama ili halucinacijama, psihotične epizode anksioznosti, anksioznost povezana s psihozom, psihotični poremećaji raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaji raspoloženja povezani s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaji raspoloženja povezani sa shizofrenijom; delirij, demencija, te amnestički i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1 ili Spoja skupine A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između velike depresije, depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem u djetinjstvu, postpartalne depresije, distimije, ciklotimije i bipolarnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između shizofrenije, shizoafektivnog poremećaja, sumanutog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog tvarima, kratkotrajnog psihotičnog poremećaja, induciranog psihotičnog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog općim medicinskim stanjem, te shizofreniformnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između autizma, pervazivnog razvojnog poremećaja, te deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između općeg anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, te fobija, uključujući socijalnu fobiju, agorafobiju, te specifične fobije.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; i ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak u kojem spoj formule 1 primjenjuje na čovjeku radi liječenja bilo koja dva ili više komorbidnih poremećaja ili stanja koje se bira između onih poremećaja i stanja koje se navodi u svim gore navedenim postupcima.
Prilikom liječenja depresije, anksioznosti, shizofrenije ili svih drugih poremećaja i stanja koje se navodi gore u opisima postupaka i farmaceutskih pripravaka prema ovom izumu, nove spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u kombinaciji s jednim ili više drugih antidepresiva ili antianksioznih sredstava. Primjeri klasa antidepresiva koje se može upotrijebiti u kombinaciji s aktivnim spojevima prema ovom izumu uključuju inhibitore povratnog unosa noradrenalina, selektivne inhibitore povratnog unosa serotonina (SSRI), antagoniste NK1 receptora, inhibitore monoamin-oksidaze (MAOI), reverzibilne inhibitore monoamin-oksidaze (RIMA), inhibitore povratnog unosa serotonina i noradrenalina (SNRI), antagoniste čimbenika otpuštanja kortikotropina (CRF), antagoniste α-adrenoreceptora, te atipične antidepresive. Pogodni inhibitori povratnog unosa noradrenalina uključuju tercijarnoaminske triciklike i sekundarnoaminske triciklike. Pogodni tercijarnoaminski triciklici i sekundarnoaminski triciklici uključuju amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, dotiepin, butripilin, iprindol, lofepramin, nortriptilin, protriptilin, amoksapin, dezipramin i maprotilin. Pogodni selektivni inhibitori povratnog unosa serotonina uključuju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin. Primjeri inhibitora monoamin-oksidaze uključuju izokarboksazid, fenelzin i tranilciklopramin. Pogodni reverzibilni inhibitori monoamin-oksidaze uključuju moklobemid. Pogodni inhibitori povratnog unosa serotonina i noradrenalina namijenjeni upotrebi prema ovom izumu uključuju venlafaksin. Pogodni antagonisti CRF uključuju spojeve opisane u Međunarodnim patentnim prijavama objavljenim kao WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 i WO 94/13677. Pogodni atipični antidepresivi uključuju bupropion, litij, nefazodon, trazodon i viloksazin. Pogodni antagonisti NK1 receptora uključuju one koje se navodi u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 01/77100.
Pogodne klase antianksioznih sredstava koja se može upotrijebiti u kombinaciji s aktivnim spojevima prema ovom izumu uključuju benzodiazepine i serotoninske 1A (5-HT1A) agoniste ili antagoniste, osobito parcijalne agoniste 5-HT1A, te antagoniste čimbenika otpuštanja kortikotropina (CRF). Pogodni benzodiazepini uključuju alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam, klorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam, te prazepam. Pogodni agonisti ili antagonisti 5-HT1A receptora uključuju buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivna neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije) uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice, bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj i ciklotimični poremećaj; poremećaj ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugi kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu:
(a) spoja formule 1 ili Spoja skupine A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) dodatnog farmaceutski aktivnog spoja koji je antidepresivno ili antianksiozno sredstvo, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu su aktivni spojevi "a" i "b" prisutni u količinama koje kombinaciju čine djelotvornom u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između velike depresije, depresivne epizode, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem u djetinjstvu, postpartalne depresije, distimije, ciklotimije i bipolarnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između shizofrenije, shizoafektivnog poremećaja, sumanutog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog tvarima, kratkotrajnog psihotičnog poremećaja, induciranog psihotičnog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog općim medicinskim stanjem, te shizofreniformnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između autizma, pervazivnog razvojnog poremećaja, te deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između općeg anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, te fobija, uključujući socijalnu fobiju, agorafobiju, te specifične fobije.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; i ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak, gdje se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka.
Sljedeća specifičnija izvedba ovog izuma odnosi se na gore navedeni postupak u kojem se spoj formule 1 i dodatno antidepresivno ili antianksiozno sredstvo primjenjuje na čovjeku radi liječenja bilo koja dva ili više komorbidnih poremećaja ili stanja koje se bira između onih poremećaja i stanja koje se navodi u svim gore navedenim postupcima.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice, bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugi kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje, uključujući čovjeka, koji sadrži:
spoj formule 1 ili Spoj skupine A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol;
dodatni farmaceutski aktivni spoj koji je antidepresivno ili antianksiozno sredstvo, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
farmaceutski prihvatljivu podlogu;
pri čemu su aktivni spojevi "a" i "b" prisutni u količinama koje pripravak čine djelotvornim u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Detaljni opis izuma
Aktivne spojeve prema ovom izumu može se dobiti kao što je opisano u sljedećim reakcijskim shemama. Ukoliko se drugačije ne naznači, A, W1, W2, X, R i R1-R11 u reakcijskim shemama i raspravi, niže, su definirani kao gore.
Shema A
[image]
Shema A ilustrira postupak dobivanja spojeva formule 2 reakcijom spoja formule ii sa spojem formule XCO(CH2)mQ, gdje m je cijeli broj od 1 do 4, X je bilo halogen ili OH, a Q je bilo halogen, mesilat ili tosilat. Kada X predstavlja halogen, reakciju se u pravilu provodi u prisustvu Lewisove kiseline, poput aluminijevog bromida (AlBr3), aluminijog klorida (AlCl3), galijevog triklorida (GaCl3), željeznog(III) klorida (FeCl3), cinkovog klorida (ZnCl2), antimonovog pentaklorida (SbCl5), cirkonijevog tetraklorida (ZrCl4), kositrenog tetraklorida (SnCl4), borovog triklorida (BCl3), borovog trifluorida (BF3) ili antimonovog triklorida (SbCl3). Reakciju se može provesti u nepolarnim otapalima, poput kloroforma, diklormetana ili ugljičnog disulfida, ili u polarnim otapalima, poput nitrobenzena, ili se može provoditi u čistom, u prisustvu Lewisove kiseline u suvišku. Reakciju se u pravilu provodi na temperaturi od 25 °C do približno 120 °C, u trajanju od približno 1-6 sati. Kada X predstavlja OH, reakciju se u pravilu provodi u prisustvu protonske kiseline, poput polifosforne ili sumporne kiseline.
Shema B
[image]
Shema B ilustrira postupak dobivanja spojeva formule 3 redukcijom odgovarajućih spojeva formule 2. U spojevima formula 2 i 3, Q i m su definirani kao gore, u opisu Sheme 1. Reakcija prikazana u Shemi B može se provesti uz upotrebu trietilsilana u trifluoroctenoj kiselini, na temperaturi od približno sobne, do temperature refluksa otapala, u trajanju od približno do 24 sata. Alternativno se reakciju može provesti uz upotrebu boran-tert-butilamina, u prisustvu Lewisove kiseline, poput aluminijevog klorida, ili uz upotrebu borandimetilamina, u prisustvu Lewisove kiseline, poput titanijevog tetraklorida u inertnom otapalu, poput diklormetana, kloroforma ili nitrobenzena, na gore navedenim temperaturama.
Shema C
[image]
Shema C ilustrira postupak dobivanja spojeva formule 5, koji uključuju Spojeve skupine A, reakcijom spoja formule 3, kao što je opisano u Shemi B, sa spojem formule 4. Reakciju se u pravilu provodi u prisustvu baze, poput kalijev karbonat, natrijev karbonat, trietilamin, ili diizopropiletilamin. Upotrijebljeno otapalo može biti voda, acetonitril, dioksan, benzen, toluen, tetrahidrofuran, metil-izobutil-keton, ili kombinacija dva od gore navedenih otapala. Anorganske soli, poput natrijevog ili kalijevog halogenid (npr. natrijevog ili kalijevog jodida) može se upotrijebiti kao katalizatore u toj reakciji. Temperature reakcije mogu se kretati od temperature okoliša do upotrijebljene temperature refluksa otapala, po mogućnosti od približno 80-120 °C, u trajanju od približno 1-96 sati, po mogućnosti od približno 12-48 sati.
Shema D
[image]
Shema D ilustrira postupak dobivanja spojeva formule 4 (iz Sheme C) reakcijom spoja formule 5A, gdje je E bilo brom, klor, tosilat, mesilat ili triflat, uz piperazin u suvišku (po mogućnosti 5-6 molarnih ekvivalenata u odnosu na 5). Reakciju se u pravilu provodi u čistom, u hermetički zatvorenoj posudi, na temperaturi u rasponu od 100-250 °C, po mogućnosti oko 200 °C, u trajanju od približno 1-30 sati, po mogućnosti od približno 12-24 sata. Moguće je i upotreba katalizatora, poput bakrenih (brončanih), kositrenih ili željezih strugotina. Alternativno se reakciju može provesti u prisustvu baze, poput natrijevog karbonata, kalijevog karbonata ili natrijevog bikarbonata, uz katalizator, poput natrijevog ili kalijevog jodida, u otapalu poput acetonitrila, dioksana, toluena ili ksilena. U takvim uvjetima temperatura reakcije može ovisiti o upotrijebljenoj temperaturi refluksa otapala, a po mogućnosti je od približno 80-140 °C. Reakciju se u pravilu provodi u trajanju od približno 1-96 sati, po mogućnosti od približno 12-48 sati.
Shema E
[image]
Shema E ilustrira postupak dobivanja cikličkih sulfinamida formule 7 i cikličkih sulfonamida formule 8 iz benzizotiazola formule 6, gdje je G klor, brom ili piperazin-1-il. Reakciju se provodi u prisustvu oksidansa, poput H2O2, CrO3, NaIO4, t-BuOCl, natrijevog perborata, perkiselina (tj. m-klorperbenzojeve kiseline, peroctene kiseline), kalijevog hidrogenpersulfata, mravlje kiseline, KNO3 ili HNO3 u sumpornoj kiselini, te acil-nitrita, u rasponu temperatura od –10 °C do 100 °C, no po mogućnosti na oko –10 °C do 40 °C. Reakciju se u pravilu provodi u trajanju od 1-48 sati, no po mogućnosti između 4 i 12 sati. Ako se upotrijebi dovoljno oksidansa, spojeve formule 8 može se dobiti isključivo iz spojeva formule 6 ili 7.
Shema F
[image]
Shema F ilustrira postupak dobivanja spojeva formule 10 reakcijom spojeva formule 9 sa spojevima formule X(CH2)mX, gdje X je bilo brom ili klor, m je cijeli broj od 1 do 4, Y je bilo OH ili NHR11, a YY je O ili NR11. Spojeve formule 9 gdje Y je OH može se dobiti kao što je opisano u dokumentima DE 415096, US 3819637, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 47, 155, (2000.), te Chem. Heterocyclic Compd., 6, 1283, (1970.). Spojeve formule 9 gdje Y je NHR11 može se dobiti kao što je opisano u J. Chem. Soc., C, 183, (1969.), J. Med. Chem., 32, 1173, (1989.), Chem. Ber., 36, 1175, (1903.), te J. Chem. Res. Miniprint, 9, 2068, (1997.). Gore navedenu reakciju u pravilu se provodi u prisustvu baze, poput NaOH, KOH, K2CO3, NaH, NaOMe ili NaOEt, uz upotrebu otapala poput tetrahidrofurana, etanola, metanola, butan-2-ona, metil-izobutil-ketona, acetona ili N,N-dimetilformamida. Reakciju se može provesti na temperaturama u rasponu od približno temperature okoliša do približno upotrijebljene temperature refluksa otapala, a u pravilu se provodi u trajanju od približno 1-24 sata, po mogućnosti između približno 4 i približno 12 sati. Reakcijom spojeva formule 10 sa spojevima formule 4 (Shema D), postupcima opisanim u Shemi C, dobije se odgovarajuće spojeve formule 5.
Shema G
[image]
Prema Shemi G spojeve formule 11 može se prevesti u spojeve formule 12 obradom akrilolil-kloridom, u prisustvu pogodne baze, poput piridina ili trietilamina, po mogućnosti trietilamina, u pogodnom otapalu, poput piridina, benzena, toluena, dikloretana ili diklormetana, po mogućnosti diklormetana, na temperaturi od približno 0-60 °C, po mogućnosti na sobnoj temperaturi, u trajanju od približno 30 minuta do približno 24 sata, po mogućnosti u trajanju od približno 2 sata. Spojeve formule 13 može se dobiti iz spojeva formule 12 obradom etilnim esterom metilaminooctene kiseline, u smjesi metanola i trietilamina, u prisustvu 2,6-di-tert-butilkrezola, približno na temperaturi refluksa reakcijske smjese, u trajanju od približno 24 sata. Spojeve formule 13 može se prevesti u spojeve formule 14 obradom pogodnom bazom, poput natrijevog metoksida ili kalijevog t-butoksida, po mogućnosti kalijevog t-butoksida, u pogodnom polarnom ili eterskom otapalu, poput dimetilformamida (DMF), diglima, dioksana ili tetrahidrofurana (THF), po mogućnosti (THF), na temperaturi od približno 5-10 °C, u trajanju od približno 4 sata. Spojeve formule 15 može se dobiti iz spojeva formule 14 obradom jakom mineralnom kiselinom, poput klorovodične, sumporne ili polifosforne kiseline, po mogućnosti polifosfornom kiselinom, na temperaturi od približno 100-150 °C, po mogućnosti na približno 130 °C, u trajanju od približno 1-10 sati, po mogućnosti u trajanju od približno 3 sata.
Spojeve formule 18 može se dobiti iz spojeva formule 16 kao što je prikazano niže, u Shemi H.
Shema H
[image]
Prema Shemi H spojeve formule 17 može se dobiti obradom spojeva formule 16 1,4,7-trioksaspiro[4.4]nonan-9-karboksilnom kiselinom (čije je dobivanje opisano u Primjeru 168), po mogućnosti kiselinski klorid, kojeg se može dobiti obradom odgovarajuće kiseline oksalil-kloridom u diklormetanu, u prisustvu pogodne baze, poput piridina, kalijevog karbonata, natrijevog karbonata, diizopropiletilamina ili trietilamina, po mogućnosti trietilamina. Spojeve formule 18 može se dobiti obradom spojeva formule 17 jakom mineralnom kiselinom, poput klorovodične, sumporne ili polifosforne kiseline, na temperaturi od približno 0-100 °C. Po mogućnosti, ovu reakciju provodi se uz upotrebe sumporne kiseline, na približno 60 °C, u trajanju od približno 10 minuta do približno 5 sati, po mogućnosti približno 45 minuta.
Dobivanje drugih spojeva formule 1 i Spojeva skupine A koji nisu specifično opisani u gore navedenom eksperimentalnom dijelu može se postići uz upotrebu kombinacija reakcija opisanih gore, koje će biti očigledne stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od reakcija prodiskutiranih ili prikazanih gore, tlak nije kritičan, ukoliko se drugačije ne naznači. Općenito su prihvatljivi tlakovi od približno 50,7-506,6 kPa (0,5-5 atm), a kao stvar pogodnosti poželjan je tlak okoliša, tj. približno 101,3 kPa (1 atm).
Spojeve formule 1 i Spojeve skupine A, te međuprodukte prikazane u reakcijskim shemama, gore, može se izdvojiti i pročistiti konvencionalnim postupcima, poput prekristalizacije ili komatografskog razdvajanja.
Spojeve formule 1 i Spojeve skupine A, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, može se primijeniti na sisavcima bilo oralno, parenteralno (primjerice supkutano, intravenski, intramuskularno, intrasternalno i infuzijskim tehnikama), rektalno, bukalno ili intranazalno. Općenito se ove spojeve najpoželjnije primjenjuje u rasponu doza od približno 3-600 mg dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama (tj. 1-4 doze dnevno), iako su moguća nužna odstupanja, ovisno o vrsti, težini i stanju pacijenta kojeg se liječi i individualnom odgovoru pacijenta na navedeni lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije, te vremenskom periodu i intervalu u kojem se takvu primjenu provodi. Međutim, najpoželjnije se upotrebljava razinu doze koja je u rasponu od približno 25-100 mg dnevno. U nekim slučajevima razine doze ispod donje granice gore navedenog raspona mogu biti više no dovoljne, dok u drugim slučajevima može se upotrijebiti i veće doze, bez izazivanja bilo kakvih štetnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli u nekoliko manjih radi primjene tijekom dana.
Novi spojevi prema ovom izumu može se primijeniti same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, na bilo koji od gore navedenih načina, a takvu se primjenu može provesti u jednoj ili više doza. Specifičnije, novi terapijska sredstva prema ovom izumu može se primijeniti u mnoštvu različitih oblika doziranja, tj. može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama, u obliku tableta, kapsula, pastila, dražeja, tvrdih bombona, supozitorija, želea, gelova, pasta, masti, vodenih suspenzija, injekcijskih otopina, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju čvrste razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i različita netoksična organska otapala itd. Uz to se oralne farmaceutske pripravke može pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, težinski odnos novih spojeva prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljive podloge bit će u rasponu od približno 1:6 do približno 2:1, po mogućnosti od približno 1:4 do približno 1:1.
Prilikom oralne primjene tablete koje sadrže različite pomoćne tvari, poput mikrokristalne celuloze, natrijevog citrata, kalcijevog karbonata, dikalcijevog fosfata i glicina može se upotrijebiti zajedno s različitim sredstvima za raspadanje, poput škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), alginske kiseline i izvjesnih složenih silikata, zajedno s granulacijskim vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, prilikom tabletiranja često su korisna i maziva poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril-sulfata i talka. Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti i kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali s tim u vezi također uključuju laktozu odnosno mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada se prilikom oralne primjene želi upotrijebiti vodene suspenzije i/ili ljekovite napitke, aktivni sastojak se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, i, po želji, emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, kao i zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerola i njihovim različitim kombinacijama.
Prilikom parenteralne primjene otopine spoja prema ovom izumu može se upotrijebiti bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenoj otopini propilen-glikola. Vodene otopine treba po potrebi pogodno puferirati (po mogućnosti na pH <8), a tekući razrjeđivač najprije izotonizirati. Ove vodene otopine pogodne su za intravenske injekcije. Uljne otopine pogodne su za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Pripravu svih ovih otopina u sterilnim uvjetima lako se provodi standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Ovaj izum odnosi se na postupke liječenja anksioznosti, depresije, shizofrenije i drugih poremećaja, koje se navodi u opisu postupaka prema ovom izumu, gdje se novi spoj prema ovom izumu i jedno ili više drugih aktivnih sredstava, koja se navodi gore (npr. antagonist receptora NK1, triciklički antidepresiv, antagonist receptora 5-HT1D ili inhibitor povratnog unosa serotonina) primjenjuje zajedno, kao dio istog farmaceutskog pripravka, te na postupke u kojima se takva aktivna sredstva primjenjuje odvojeno, kao dio odgovarajućeg režima doziranja osmišljenog za postizanje pogodnosti kombinacijske terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake doze primijenjenog aktivnog sredstva, te specifični intervali između doza svakog aktivnog sredstva ovisit će o subjektu kojeg se liječi, specifičnom aktivnom sredstvu koje se primjenjuje, te o prirodi i težini specifičnog poremećaja ili stanja koje se liječi. Općenito, novi spojevi prema ovom izumu, prilikom upotrebe kao jedno aktivno sredstvo, ili u kombinaciji s drugim aktivnim sredstvom, primjenjuje se na odraslom čovjeku u količini od približno 3-300 mg dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama, po mogućnosti od približno 25-100 mg dnevno. Takve spojeve može se primijeniti u režimu od maksimalno 6 puta dnevno, po mogućnosti 1-4 puta dnevno, osobito 2 puta dnevno, a najpoželjnije 1 puta dnevno. Tu su moguća i odstupanja, ovisno o vrsti životinje koju se liječi i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije, te vremenskom periodu i intervalu u kojem se takvu primjenu provodi. U nekim slučajevima razine doze ispod donje granice gore navedenog raspon mogu biti više no dovoljne, dok se u drugim slučajevima može upotrijebiti još i veće doze bez izazivanja bilo kakvih štetnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli u nekoliko manjih radi primjene tijekom dana.
Predložena dnevna doza inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, u kombinacijskim postupcima i pripravcima prema ovom izumu, prilikom oralne, parenteralne ili bukalne primjene na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja, je približno 0,1-2000 mg, po mogućnosti približno 1-200 mg inhibitora povratnog unosa 5-HT po jedinici doziranja, što se može primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno. Predložena dnevna doza antagonista receptora 5-HT1D u kombinacijskim postupcima i pripravcima prema ovom izumu, prilikom oralne, parenteralne, rektalne ili bukalne primjene na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja, je približno 0,01-2000 mg, po mogućnosti približno 0,1-200 mg antagonista receptora 5-HT1D po jedinici doziranja, što se može primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.
Prilikom intranazalne primjene ili primjene inhalacijom, nove spojeve prema ovom izumu pogodno se unaša u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika za sprej s pumpicom, što stišće ili pumpa pacijent, ili u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida, ili kojeg drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu se doziranja može odrediti pomoću ventila, preko kojeg se unaša odmjerena količina. Spremnik ili nebulizator pod tlakom mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i uloške (načinjeni, primjerice, od želatine), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja prema ovom izumu i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba. Formulacije aktivnih spojeva prema ovom izumu namijenjena liječenju gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka su po mogućnosti su takve da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži 20-1000 µg aktivnog spoja. Ukupna dnevna doza u aerosolu bit će u rasponu od 100 µg do 10 mg. Primjena je moguća nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se primjerice daje 1, 2 ili 3 doze odjednom.
Ispitani su svi naslovni spojevi u Primjerima, a najmanje jedan stereoizomer svakog takvog spoja pokazuje afinitet vezanja na receptor D2, što je izmjereno kao postotak inhibicije u koncentraciji od 0,1 µm, od najmanje 14 %, pa do 100 %. Najmanje jedan stereoizomer svakog takvog spoja pokazuje afinitet vezanja na receptor 5-HT2, što je izmjereno kao postotak inhibicije u koncentraciji od 0,1 µm, od najmanje 80 %, pa do 100 %.
Sposobnost novih spojeva prema ovom izumu da se vežu na dopaminski receptor D2, odnosno na serotoninski receptor 2A (5-HT2A), može se odrediti konvencionalnim ispitivanjima vezanja radioliganda na receptor. Svi receptori mogu se heterologno eksprimirati u staničnim linijama, a eksperimenti provedeni su na membranskim preparatima iz staničnih linija, uz upotrebu postupaka opisanih niže. Koncentracije IC50 može se odrediti nelinearnom regresijom koncentracijski ovisnog smanjenja specifičnog vezanja. Za pretvorbu vrijednosti IC50 u koncentracije Ki može se upotrijebiti Cheng-Prussoffljeva jednadžba.
Vezanje na dopaminski receptor D2
Vezanje [3H]-spiperona na membranske preparate iz stanica CHO-hD2L provodi se u 250 µl 50 mM Tris-HCI puferu koji sadrži 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 i 1 % DMSO na pH 7,4. Uzorke u duplikatu koji sadrže (po redoslijedu dodavanja) ispitivane spojeve, 0,4 nM [3H]-spiperona, te približno 12 µg proteina inkubira se 120 minuta na sobnoj temperaturi. Vezani radioligand odvoji se brzom filtracijom pod sniženim tlakom kroz Whatman GF/B filtre od staklenih vlakana, prethodno obrađene s 0,3 % polietilenimina. Radioaktivnost zadržanu na filtru određuje se tekućinskom scintilacijskom spektrofotometrijom.
Naslovni spojevi u Primjerima 1-36 ispitani su u gore navedenom testu, gdje je specifično vezanje određeno u prisustvu 1 mM haloperidola bilo 95 %. Vrijednosti Ki za sve naslovne spojevi u Primjerima 1-36 bile su ? 1 µM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 8 bila je 7 nM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 31 bila je 1 nM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 23 bila je 0,9 nM.
Vezanje na serotoninski receptor 2A
Vezanje [3H]-ketanserina na membrane stanica Swiss-h5HT2A može se provesti u 250 µl 50 mM Tris-HCl pufera pH 7,4. Uzorke u duplikatu koji sadrže (po redoslijedu dodavanja) ispitivane spojeve, 1,0 nM [3H]-ketanserina, te približno 75 µg proteina inkubira se 120 minuta na sobnoj temperaturi. Vezani radioligand odvoji se brzom filtracijom pod sniženim tlakom kroz Whatman GF/B filtre od staklenih vlakana, prethodno obrađene s 0,3 % polietilenimina. Radioaktivnost zadržanu na filtru određuje se tekućinskom scintilacijskom spektrofotometrijom.
Naslovni spojevi u Primjerima 1-36 ispitani su u gore navedenom testu, gdje je specifično vezanje određeno u prisustvu 1 mM ketanserina bilo 90 %. Vrijednosti Ki za sve naslovne spojevi u Primjerima 1-36 bile su ?1 µM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 8 bila je 5 nM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 31 bila je 2 nM. Vrijednost Ki za naslovni spoj u Primjeru 23 bila je 1 nM.
Sljedeći Primjeri ilustriraju dobivanje spojeva prema ovom izumu. Tališta su nekorigirana. NMR podaci iznijeti su u dijelovima na milijun (ppm), a referentni signal je deuterijski ključni signal iz otapala za uzorke.
PRIMJERI
Primjer 1
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (4,38 g, 0,027 mol, dobiven postupkom iz članka J. Org. Chem., 23, 1330, (1958.)) doda se u smjesu alumijevog klorida (16,68 grama (g), 0,125 mol) i kloracetil-klorida (3,58 ml, 0,045 mol) u ugljičnom disulfidu (190 ml), uz snažno miješanje. Reakcijsku smjesu refluksira se 2 sata, te ohladi do sobne temperature. Otapalo se odlije, a ostatak obradi hladnom vodom, uz snažno mućkanje. Talog se prikupi, te ispere vodom, kako bi se dobilo 6,29 g (98 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 238.
B. 6-(2-kloretil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
U smjesu produkta iz koraka A (6,29 g, 0,026 mol) i trifluoroctene kiseline (20 ml, 0,26 , ohlađenu na 0 °C u atmosferi dušika, doda se trietilsilan u obrocima (9,57 ml, 0,059 mol). Reakcijsku smjesu grije se 20 minuta na 40-45 °C, te miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Otopinu se izlije u ledenu vodu pokrivenu heksanom, te snažno miješa nekoliko sati. Dobiveni talog se prikupi, te ispere vodom i heksanima kako bi se dobilo 4,51 g (78 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 224.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Smjesu produkta iz koraka B (1,61 g, 7,20 mmol), 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida (1,15 g, 4,80 mmol, dobiven kao u članku J. Med. Chem., 1986, 29, 359), natrijevog karbonata (1,12 g, 10,5 mmol) i natrijevog jodida (150 mg) u 1:1 smjesi (vol./vol.) voda:1,4-dioksan (60 ml) refluksira se 44 sati, uz snažno miješanje. Reakcijsku smjesu se koncentrira, a ostatak razdijeli između vode i metilen-klorida. Organski sloj osuši se preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Sirovi produkt pročisti se eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), etil-acetat), kako bi se dobilo bijelu kristalnu krutinu, koju se ispere acetonom prilikom prikupljanja; prinos = 744 mg (40 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 391, [M – 1]+ = 389.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) 6,98 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,98 (q, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,21 etil-acetat (EtOAc).
[image] HPLC: Chiralpak AD, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, 10 % etanol (EtOH) u heksanu; brzina protoka, 0,50 ml/min; pik 1: vrijeme zadržavanja = 35,19 minuta (52 %), pik 2: vrijeme zadržavanja = 38,72 minuta (48 %).
Postupak opisan za dobivanje u Koraku C Primjera 1 upotrijebljen je za dobivanje naslovnih spojeva u Primjerima 2 i 3.
Primjer 2
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazola (1,0 g, 4,17 mmol) i 6-(2-kloretil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (1,40 g, 6,26 mmol, dobiven kao u dokumentu US 5,350,747, 27. rujna 1994.) kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja, 517 mg (32 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 391; [M – 1]+ = 389.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) 6,98 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,98 (q, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,22 (EtOAc).
[image] HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µm, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, 20 % izopropil-alkohol (IPA) u heksanu; brzina protoka, 0,30 ml/min; vrijeme zadržavanja za pik = 63,07 minuta (98,66 %).
Optička rotacija: [α]D25 = +4° (MeOH, c = 11,4 mg/ml).
Primjer 3
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazola (1,0 g, 4,17 mmol) i 6-(2-kloretil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (1,40 g, 6,26 mmol, dobiven kao u dokumentu US 5,350,747, 27. rujna 1994.) kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja, 443 mg (27 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 391; [M – 1]+ = 389.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) 6,98 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,98 (q, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,20 (EtOAc).
[image] HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µm, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, 20 % IPA u heksanu; brzina protoka, 0,30 ml/min; vrijeme zadržavanja za pik = 73,81 minuta (98,53 %).
Optička rotacija: [α]D25 = –6° (MeOH, c = 7,1 mg/ml).
Primjer 4
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
U otopinu 4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (4,0 g, 0,025 mol, dobiven postupkom iz članka J. Org. Chem., 23, 1330, (1958.)) u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (60 ml), ohlađenu na 0 °C u atmosferi dušika, polako se doda, uz snažno miješanje natrijev hidrid (NaH) (60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,12 g, 0,05 mol). Nakon što je dodavanje gotovo, reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta, te se doda jodmetan (3,08 ml, 0,05 mol). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, te ugasi vodom. Vodenu smjesu ekstrahira se metilen-kloridom, a organski ekstrakt osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira do ulja, koje se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; prinos = 4,38 g (100 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 176.
B. 6-(2-kloracetil)-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Naslovni spoj dobije se iz spoja dobivenog u Koraku A (4,38 g, 0,025 mol) i kloracetil-klorida (3,58 ml, 0,045 mol), postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo 6,29 g (100 %) smećkasto-sive krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 252; [M – 1]+ = 250.
C. 6-(2-kloretil)-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Naslovni spoj dobije se iz spoja iz Koraka B, gore, (6,29 g, 0,025 mol), postupkom opisanim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo 4,51 g (76 %), u obliku narančastog ulja, koje kristalizira prilikom stajanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 238; [M + 3]+ 240.
D. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
[image]
Naslovni spoj dobije se iz 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida (400 mg, 1,66 mmol) i spoja dobivenog u Koraku C Primjera 4 (592 mg, 2,49 mmol), postupkom opisanim u Koraku C Primjera 1. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, 230-400 mesh, EtOAc), kako bi se dobilo ulje, koje se preuzme u bezvodni dietil-eter, a otopinu obradi 4,0 N klorovodičnom kiselinom (HCl) u dioksanu kako bi se istaložilo hidrokloridnu sol; prinos = 281 mg (38 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 405.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,10 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58 (t, 2H, J = 1,9, 3,2 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,11 (br d, 2H, J = 13,7 Hz), 3,62 (br d, 2H, J = 12 Hz), 3,50 (dd, 2H, J = 6,1, 11,7 Hz), 3,32 (br s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,01 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H, J = 5,4, 5,6 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 7,3, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,20 (slobodna baza, EtOAc).
[image]
Primjer 5
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. Fenilamid 3-metilbut-2-enske kiseline
[image]
U otopinu anilina (219,78 g, 2,36 mol) u 3 l bezvodnog kloroforma na sobnoj temperaturi ukapava se otopina 3-metilbut-2-enoil-klorida (301,14 g, 2,54 mol, Aldrich) u 500 mililitara (ml) kloroforma (CHCl3). Nakon što je dodavanje gotovo, reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat ispere 1,0 N vodenom otopinom HCl, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira do ulja, koje se skrutne prilikom stajanja; prinos = 235,89 g (53 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 176.
B. 4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku A, gore, (234,80 g, 1,34 mol) grije se do 120 °C u uljnoj kupelji, te se u obrocima doda alumijev klorid (suvišak). Reakciju se prati TLC-om, a kad je reakcija polaznog materijala gotova s grijanjem se prekine. Prilikom hlađenja do sobne temperature doda se 3 litre (l) metilen-klorida, kako bi se dobilo otopinu. Organsku smjesu se polako obradi vodom, uz snažno mućkanje, do potpunog gašenja. Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Sirovi produkt se kromatografira (SiO2, 9:1 smjesa heksani:EtOAc) kako bi se dobilo 98 g (42 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 176.
C. 6-(2-kloracetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku B, gore, (73,6 g, 0,42 mol) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji, postupkom opisanim u Primjeru 2, kako bi se dobilo 96,2 g (91 %) produkta.
MS (APCI): [M + 1]+ = 252.
D. 6-(2-kloretil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku C, gore, (3,0 g, 0,012 mol) podvrgne se redukciji ketona, postupkom opisanim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo 2,09 g (73 %) produkta.
MS (APCI): [M + 1]+ = 238; [M + 3]+ = 240; [M – 1]+ = 236.
E. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (1,0 g, 4,17 mmol) reagira s materijalom dobivenim u Koraku D, gore, (1,49 g, 6,26 mmol), postupkom upotrijebljenim u Koraku C Primjera 1 kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja, 304 mg (18 %) ulja, koje kristalizira prilikom stajanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 405; [M – 1]+ = 403.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (br s, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,61 (br s, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,27 (EtOAc).
[image]
Primjer 6
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku B Primjera 5 (2,0 g, 0,0114 mol) reagira prema postupku opisanom u Primjeru 6 kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja, 1,63 g (76 %) ulja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 190.
B. 6-(2-kloracetil)-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku A, gore, (1,63 g, 8,61 mmol) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji, kao što je opisano u Primjeru 1, kako bi se dobilo 2,29 g (100 %) ulja, koje se polako skrutne.
MS (APCI): [M + 1]+ = 266; [M – 1]+ = 264.
C. 6-(2-kloretil)-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Keton u Koraku B, gore, (2,29 g, 8,61 mmol) se reducira prema postupku opisanom u Primjeru 2 kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja na stupcu za flash-kromatografiju, 1,88 g (87 %) ulja, koje kristalizira prilikom stajanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 252; [M + 3]+ = 254.
D. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (400 mg, 1,66 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku C, gore, prema dobivanju opisanom u Primjeru 3 kako bi se dobilo, nakon pročišćavanja na stupcu za flash-kromatografiju, bistro ulje. Ulje se preuzme u bezvodni dietil-eter, a otopinu obradi s 4,0 N HCl u dioksanu kako bi se istaložilo 255 mg (34 %) hidrokloridne soli.
MS (APCI): [M + 1]+ = 419.
1H-NMR (DMSO-d6): δ11,0 (br s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,13 (br d, 2H, J = 13,7 Hz), 3,64 (br d, 2H, J = 12 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,33 (br s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,05 (br s, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,35 (slobodna baza, EtOAc).
[image]
Primjer 7
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)-etil1-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se postupkom opisanim u članku J. Med. Chem., 29, 1832, (1986.), te podvrgne Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom, na način opisan u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo željeni produkt u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 238.
B. 6-(2-kloretil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Produkt iz koraka A, gore, obradi se trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini, postupkom opisanim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo željeni produkt u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 224.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (500 mg, 2,08 mmol) reagira sa spojem opisanim u Koraku B, gore, (699 mg, 3,13 mmol), prema postupku iz Primjera 3, kako bi se dobilo naslovni spoj, koji se istaloži iz otopine u obliku bijele kristalne krutine; prinos = 371 mg (46 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 391; [M – 1]+ = 389.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 5H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 5,9, 5,9 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6, 8,8 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,2, 5,1 Hz), 2,53 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,44 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc).
[image]
Primjer 8
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se postupkom iz članka J. Med. Chem., 29, 1832, (1986.), te podvrgne Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom, postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 252.
B. 6-(2-kloretil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku A, gore, obradi se trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini, postupkom opisanim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 238.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (500 mg, 2,08 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B, gore, (743 mg, 3,13 mmol), postupkom danim u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj, koji se istaloži iz otopine u obliku prljavo bijele kristalne krutine; prinos = 407 mg (48 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 405; [M – 1]+ = 403.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,4, 5,1 Hz), 2,67 (m, 4H), 2,60 (t, 4H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,52 (m, 2H), 1,01 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,59 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc).
[image]
Primjer 9
Dobivanje 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-ona
A. 6-(2-kloracetil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
[image]
3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on (Chem. Pharm. Bull., 1983, 37, 2986) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom, postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 250.
B. 6-(2-kloretil)-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj opisan u Koraku A, gore, podvrgne se obradi trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini, postupkom opisanim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele kristalne krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 236.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (1,0 g, 4,17 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B, gore, (1,48 g, 6,26 mmol), postupkom danim u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj koji se istaloži iz otopine u obliku amorfne krutine (730 mg). Krutinu se suspendira u kipućem MeOH, te se dodaje 4,0 N HCl u dioksanu dok otapanje ne prestane. Preostale netopive tvari se otfiltrira, a filtrat koncentrira. Ostatak se ispere acetonom kako bi se dobilo hidrokloridnu sol u obliku praha svijetlobež boje; prinos = 707 mg (39 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 403; [M – 1]+ = 401.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,64 (s, 1H), 10,94 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,13 (br d, 2H, J = 13,4 Hz), 3,64 (br d, 2H, J = 12,2 Hz), 3,50 (br t, 2H, J = 11, 12 Hz), 3,41 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Primjer 10
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (J. Chem. Soc. Perkin, 1, 2912, (1981.)) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom, postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 252.
B. 6-(2-kloretil)-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Spoj dobiven u Koraku A, gore, podvrgne se redukciji trietilsilanom u trifluoroctenoj kiselini, postupkom danim u Koraku B Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 238.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (1,50 g, 6,26 mmol) podvrgne se reakciji sa spojem dobivenim u Koraku B, gore, (2,23 g, 9,39 mmol) prema postupku danom u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijel amorfna krutina nakon eluiranja kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 1:4 smjesa heksani:EtOAc); prinos = 1,35 g (53 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 405; [M – 1]+ = 403.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,67 (m, 3H), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz) 2,48 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,99 (q, 3H, J = 6,8, 7,1, 8,8 Hz).
TLC: Rf = 0,28 (EtOAc).
[image]
Primjer 11
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (4,21 g, 0,0193 mol, J. Chem. Soc., (C), 3769, (1971.)) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom (2,78 ml, 0,0348 mol), postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja, koje se postupno skrutne prilikom miješanja u vodenoj otopini; prinos = 5,65 g (99 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 294; [M – 1]+ = 292; [M + 3]+ = 296.
B. 6-(2-kloretil)-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Redukciju ketona u Koraku A, gore, (5,65 g, 0,0192 mol) provede se prema postupku danom u Koraku B Primjera 1, kako bi se, nakon eluiranja kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 4:1 smjesa heksani:EtOAc), dobilo ulje, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 4,71 g (88 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 280; [M + 3]+ = 282.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (1,0 g, 4,17 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B, gore, (1,15 g, 4,11 mmol), prema postupku u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo 773 mg (42 %) naslovnog spoja, koji se istaloži otopine u obliku bijele amorfne krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 447.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (br s, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H, J = 8,3, 6,3 Hz), 1,05 (m, 12H).
TLC: Rf = 0,53 (EtOAc).
[image] Primjer 12
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(2-kloracetil)-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (5,0 g, 0,0264 mol, J. Am. Chem. Soc., 78, 2242, (1956.)) podvrgne se Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom (3,79 ml, 0,0475 mol), postupkom opisanim u Koraku A Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku amorfne žute krutine; prinos = 7,02 g (100 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 266; [M – 1]+ = 264; [M + 3]+ = 268.
B. 6-(2-kloretil)-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Keton spoja u Koraku A, gore, (7,02 g, 0,0264 mol) reducira se prema postupku u Primjeru 2 kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute amorfne krutine; prinos = 5,12 g (77 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 252; [M – 1]+ = 250; [M + 3]+ = 254.
C. 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorid (1,0 g, 4,16 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B, gore, (1,57 g, 6,24 mmol), prema postupku danom u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj, kojeg se eluira kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 4:1 smjesa EtOAc:heksani), te ispere acetonom kako bi se dobilo bijelu kristalnu krutinu; prinos = 803 mg (46 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 419; [M – 1]+ = 417.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,67 (m, 3H), 2,60 (t, 4H, J = 4,4, 4,9 Hz), 2,52 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 8,5 Hz).
TLC: Rf = 0,41 (EtOAc).
[image]
Primjer 13
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidroklorid
Smjesu 3-klor-1H-indazola (15,72 g, 0,103 mol, Aldrich) i piperazina (46 g, 0,534 mol, Aldrich) grije se 14 sati na 250 °C u hermetički zatvorenoj posudi od nehrđajućeg čelika. Viskozni ostatak razdijeli se između 1,0 N vodene otopine natrijevog hidroksida (NaOH) i metilen-klorida, a organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijevog sulfata, te filtrira. Filtrat se obradi 4,0 N klorovodičnom kiselinom (HCl) u dioksanu, uz taloženje zelenkaste gume. Otapalo se odlije, a gumasti ostatak preuzme u vodu, gdje se istaloži malena količina neotopljenog indazolilpiperazina (1,45 g, MS (APCI): [M + 1]+ = 319). Talog se otfiltrira, a filtrat koncentrira kako bi se dobilo zelenu amorfnu krutinu; prinos = 19,03 g (77 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 203; [M – 1]+ = 201.
B. 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil|-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidroklorid (2,0 g, 9,9 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B Primjera 1 (2,22 g, 9,9 mmol), postupkom opisanim u Koraku C Primjera 1, kako bi se dobilo naslovni spoj, kojeg se pročisti eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 5 % metanol (MeOH) u etil-acetatu (EtOAc) do 10 % MeOH u EtOAc), te ispere s MeOH kako bi se dobilo prljavo bijelu amorfnu krutinu; prinos = 685 mg (18 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 390; [M – 1]+ = 388.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6,6, 7,8 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,29 (br s, 4H), 2,98 (q, 1H, J = 6,6, 6,6, 6,6 Hz), 2,68 (br t, 2H, J = 6,6, 8,5 Hz), 2,61 (br s, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,16 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
Postupak alkilacije opisan u Koraku C Primjera 1 upotrijebljen je kao opći postupak sinteze sljedećih indazolskih analoga.
Primjer 14
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidroklorida (382 mg, 1,60 mmol) i spoja dobivenog u Koraku D Primjera 5 (571 mg, 2,40 mmol). Dobiveni produkt pročisti se eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 8 % MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo prljavo bijelu pjenastu krutinu; prinos = 221 mg (34 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 404; [M – 1]+ = 402.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,28 (br s, 4H), 2,68 (br t, 2H, J = 6,3, 8,5 Hz), 2,61 (br s, 4H), 2,51 (br t, 2H, J = 8,5, 7,1 Hz), 2,28 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,25 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
Primjer 15
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz spoja dobivenog u Koraku A Primjera 13 (700 mg, 2,93 mmol) i spoja dobivenog u Koraku C Primjera 6 (1,11 g, 4,40 mmol). Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 3 % MeOH u EtOAc do 5 % MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo ulje, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 430 mg (35 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 418; [M – 1]+ = 416.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 3,30 (br s, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 7,3, 8,1 Hz), 2,62 (br s, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 8,1, 6,8 Hz), 2,38 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,26 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
Primjer 16
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz spoja dobivenog u Koraku A Primjera 13 (2,0 g, 9,9 mmol) i spoja dobivenog u Koraku B Primjera 7 (2,21 g, 9,9 mmol). Produkt se pročisti eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 5 % MeOH u EtOAc do 10 % MeOH u EtOAc), te ispere acetonom kako bi se dobilo bijelu amorfnu krutinu; prinos = 670 mg (17 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 390; [M – 1]+ = 388.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,30 (br s, 4H), 2,85 (dd, 1H, J = 5,9, 5,6 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,3, 8,5 Hz), 2,61 (br s, 4H), 2,51 (m, 4H), 1,07 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
TLC: Rf = 0,24 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
Primjer 17
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz spoja dobivenog u Koraku A Primjera 13 (2,0 g, 9,9 mmol) i spoja dobivenog u Koraku B Primjera 8 (2,35 g, 9,9 mmol). Produkt se pročisti eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 5 % MeOH u EtOAc do 10 % MeOH u EtOAc), te ispere acetonom kako bi se dobilo bijelu amorfnu krutinu; prinos = 675 mg (17 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 404; [M – 1]+ = 402.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,1, 8,1 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,28 (br s, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,61 (br s, 4H), 2,51 (br t, 2H, J = 8,5, 6,8 Hz), 1,00 (s, 6H).
TLC: Rf = 0,22 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
Primjer 18
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz spoja dobivenog u Koraku A Primjera 13 (1,0 g, 4,19 mmol) i spoja dobivenog u Koraku B Primjera 10 (1,50 g, 6,29 mmol). Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 3 % MeOH u EtOAc do 5 % MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjenaste krutine; prinos = 781 mg (46 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 404; [M – 1]+ = 402.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,94 (s, 1H), 9,96 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 3,28 (br s, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,61 (br s, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,10 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 0,98 (q, 4H, J = 6,3, 7,1, 8,8 Hz).
TLC: Rf = 0,24 (1:9 smjesa MeOH:EtOAc, fluorescentno).
[image]
1,2-benzizotiazolske analoge u Primjerima 19 i 20 dobije se postupkom opisanim u Koraku C Primjera 1.
Primjer 19
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Dobije ga se iz 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (1,0 g, 3,91 mmol, J. Med. Chem., 29, 359, (1986.)) i spoja dobivenog u Koraku B Primjera 11 (1,64 g, 5,86 mmol). Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 3:7 smjesa heksani:EtOAc) kako bi se dobilo bistro ulje. Ulje se otopi u metilen-kloridu, a otopinu obradi s 4,0 N HCl u dioksanu kako bi se istaložilo hidrokloridnu sol u obliku bijele amorfne krutine; prinos = 1,05 g (54 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 463.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,20 (br s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,3, 7,1 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,07 (br d, 2H, J = 13,4 Hz), 3,65 (br d, 2H, J = 11,5 Hz), 3,50 (br t, 2H, J = 12,2, 11,9 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 1,07 (br s, 12H).
TLC: Rf = 0,49 (EtOAc).
[image]
Primjer 20
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (1,0 g, 3,91 mmol) i spoja dobivenog u Koraku B Primjera 12 (1,48 g, 5,86 mmol). Naslovni spoj istaloži se iz otopine u obliku bijele amorfne krutine; prinos = 1,22 g (72 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 435; [M – 1]+ = 433.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,3, 7,1 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,1, 7,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,41 (br s, 4H), 2,60 (m, 9H), 1,01 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 8,3 Hz).
[image]
Primjer 21
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. o-tolilamid 3-metilbut-2-enske kiseline
U hladnu 0,25 M otopinu o-toluidina (5,0 ml, 46,85 mmol, 1 ekv.) u suhom THF-u i piridinu (2 ekv.) ukapava se čisti 3,3-dimetilakriloil-klorid, te snažno miješa. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat razrijedi s EtOAc (jednaki volumen), te ispere s H2O (3 ×), 1 N HCl (2 ×), zasićenom otopinom natrijevog karbonata (Na2CO3) (1 ×), te slanom vodom (1 ×), osuši (MgSO4), te koncentrira do krutine. Smjesu naslovnog produkta i njegovog terminalnog olefinskog izomera izdvoji se u obliku 1:1 smjese.
MS (APCI) = 190,1 [M + H]+.
B. 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
U otopinu o-tolilamida 3-metilbut-2-enske kiseline (7,27 g, 38,41 mmol, 1 ekv.) u 1,2-diklorbenzenu (50 ml) doda se aluminijev klorid (AlCl3) (30,73 g, 230,49 mmol, 6 ekv.), a sve zajedno grije do 50-70 °C. Kad reakcijska smjesa dođe na približno 50 °C snažno se razvija plinoviti HCl. Nakon očitog prestanka razvijanja HCl reakciju se pusti neka se odvija još 10 minuta prije hlađenja. Reakcijsku smjesu se ohladi, te izlije u hladni H2O. Heterogenu smjesu ekstrahira se s CH2Cl2 (3 × 100 ml), osuši (MgSO4), te koncentrira do narančastog ulja, koje se pročisti MPLC-om (30 % EA:heksani) kako bi se dobilo gore navedeni naslovni spoj (5,357 g, 28,31 mmol, prinos 74 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
C. 6-(2-kloracetil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
U otopinu 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (3,545 g, 18,71 mmol, 1 ekv.) u CS2 (200 ml) doda se kloracetil-klorid (2,23 ml, 28,06 mmol, 1,5 ekv.), a zatim aluminijev klorid (9,98 g, 74,84 mmol, 4 ekv.) u 1 obroku. Reakcijsku smjesu grije se 1 sat do refluksa, nakon čega tankoslojna kromatografija (TLC) i MS ukazuje da je reakcija gotova. Nakon hlađenja otapalo se odlije, a preostali ostatak pažljivo hidrolizira s hladnim H2O. Dobiveni talog se filtrira i osuši na 50 °C u visokom vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žućkasto-smeđe krutine (4,79 g, 18,03 mmol, prinos 96 %).
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 266,3 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (bs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
D. 6-(2-kloretil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
U otopinu 6-(klormetilkarbonil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (4,79 g, 18,03 mmol, 1,0 ekv.) u trifluoroctenoj kiselini (100 ml) doda se trietilsilan (7,20 ml, 45,08 mmol, 2,5 ekv.), a sve zajedno grije do 60 °C. Nakon 2 sata TLC (30 % EtOAc:heksani (heks)) i MS ukazuju da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu se ohladi, te izlije preko leda. Nakon ekstrakcije s CH2Cl2 (3 × 100 ml), sušenja (MgSO4) i koncentriranja do ulja sirovi produkt se pročisti MPLC-om (30 % EtOAc:heksani) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (3,23 g, 12,84 mmol, prinos 71 %).
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 252,2 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 (bs, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
E. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Heterogenu smjesu 6-(klormetilkarbonil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (2,200 g, 8,739 mmol, 1,0 ekv.), natrijevog karbonata (1,158 g, 10,924 mmol, 1,25 ekv.), natrijevog jodida (0,131 g, 0,874 mmol, kat.) i dodanog 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (3,353 g, 13,110 mmol, 1,5 ekv.) u acetonitrilu (35 ml) grije se 30 minuta uz pomoć mikrovalova do 150 °C. Reakcijsku smjesu razrijedi se s H2O (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml), a slojeve razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s CH2Cl2 (2 ×, 50ml), a organski osuši preko magnezijevog sulfata (MgSO4), koncentrira, a ostatak pročisti MPLC-om (gradijent 25 % EA/CH2Cl2 do 50 % EA u trajanju od 20 minuta, te drži 20 minuta, do gradijenta 100 % EA u trajanju od 20 minuta). Naslovni spoj dobije se u obliku bijele kristalne krutine, u prinosu od 63 %, s 30 % regeneriranog polaznog materijala (6-(2-kloretil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,94 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,69-3,55 (m, 4H), 2,86-2,59 (m, 8H), 2,45 (s, 2H),2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
F. Mesilatna sol 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona
Slobodnu bazu (319,77 g, 0,735 mol) otopi se u tetrahidrofuranu (3,0 l), a otopinu grije do 60 °C. Metansulfonsku kiselinu (74,25 g, 0,773 mol) dodaje se u trajanju od 5 minuta (OPREZ: egzotermno), a reakcijsku smjesu snažno miješa dok se ne ohladi do sobne temperature. Talog se prikupi, te prekristalizira iz vode (6,0 l); prinos = 333 g (85 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11,69 (br s, 1H), 7,84 (cm, 2H), 7,52 (cm, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,41 (cm, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,96 (br s, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,13-3,28 (cm, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
[image]
Primjer 22
2-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
U otopinu 6-(2-kloretil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (1,5 ekv.) u smjesi dioksan:H2O (0,03 M 1:1) doda se natrijev karbonat (2,2 ekv.), natrijev jodid (katalitička količina), te se doda 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorid (1,0 ekv.). Reakcijjsku smjesu grije se do refluksa 24-72 sata. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira, te razdijeli između H2O i CH2Cl2. Organski sloj se osuši (MgSO4), koncentrira, te pročisti kromatografijom (4:1 EA:heksani) kako bi se dobilo naslovni spoj u prinosu od 15-48 %.
LC/MS stupac: Phenomenex Develosil Combi-RP-3, 3 µm, 50 × 4,6 mm, duljina 150 × 4,6.
Primjer 23
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-klor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonat
A. (3-klor-2-metilfenil)amid 3-metilbut-2-enske kiseline
3,3-dietilakriloil-klorid (21,0 ml, 0,189 mol) polako se dodaje u otopina 3-klor-2-metilanilina (20,0 ml, 0,167 mol) i piridina (17,0 ml, 0,210 mol) u diklormetanu (210 ml) na 0 °C. Nakon 1,5 sati reakcijsku smjesu se ugasi polaganim dodavanjem zasićene otopine natrijevog bikarbonata (60 ml). Otopinu se prebaci u lijevak za razdvajanje od 500 ml, a slojeve razdvoji. Vodeni sloj ponovno se ekstrahira diklormetanom (2 × 100 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko bezvodnog natrijevog sulfata, te filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Dobivenu purpurnu krutinu upotrijebi se izravno, bez pročišćavanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 224,1.
B. 7-klor-6-(2-kloracetil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Spoj dobiven u Koraku A, gore, otopi se u diklormetanu (167 ml). U reakcijsku smjesu polako se dodaje aluminijev klorid (91,5 g, 0,686 mol), brzinom kojom se održava blagi refluks. Nakon što je dodavanje aluminijevog klorida gotovo pričvrsti se refluksni kondenzator, a reakcijsku smjesu grije do refluksa. Nakon 1,5 sati TLC ne ukazuje na preostali polazni materijal. Polako se dodaje kloracetil-klorid (20,0 ml, 0,250 mol), a smjesu refluksira još 4 sata. Reakcijsku smjesu izlije se u ledenu vodu (1000 ml), te ekstrahira diklormetanom (4 × 300 ml). Organske ekstrakte prikupi se zajedno, ispere zasićenom otopinom natrijevog klorida (200 ml), osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, te filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu upotrijebi se izravno, bez pročišćavanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 300,1, [M + 3]+ = 302,1.
C. 7-klor-6-(2-kloretil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Spoj dobiven u Koraku B, gore, otopi se u trifluoroctenoj kiselini (168,0 ml). U otopinu se doda trietilsilan (59,0 ml, 0,369 mol), a reakcijsku smjesu grije do 60 °C u atmosferi dušika. Nakon 5,5 sati reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu izlije se u ledenu vodu (350 ml). Tikvicu s reakcijskom smjesom ispere se metanolom (50 ml). Smjesu se snažno miješa, čime se dobije talog. Krutinu se filtrira, te triturira heksanima. Krutinu se prekristalizira iz vrućeg metil-tert-butil-etera (MTBE) (600 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj (36,0345 g, 0,126 mol, prinos od 75 % u 4 Koraka) u obliku svijetložućkasto-smeđe krutine.
MS (APCI): [M – 1]+ = 286,1, [M + 1]+ = 288,1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
D. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-klor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Smjesa produkta iz Koraka C, gore, (5,0016 g, 17,476 mmol), 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (4,4811 g, 17,520 mmol), kalijevog karbonata (4,8299 g, 34,946 mmol) i kalijevog jodida (0,2903 g, 1,749 mmol) reagira 1 sat u acetonitrilu (29,0 ml), u mikrovalnom reaktoru CEM MARS5, na 200 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, razrijedi s H2O, te filtrira. Krutinu se ispere s H2O i heksanima. Dobivenu krutinu pročisti se MPLC-om [silikagel, 100 % metilen-klorid (CH2Cl2) do 3 % MeOH:CH2Cl2 u trajanju od 1 sata, te drži na 3 % MeOH:CH2Cl2] kako bi se dobilo 5,6591 g (12,065 mmol, 69 %) naslovnog spoja u obliku prljavo bijele kristalne krutine.
LC-MS (APCI): [M – 1]+ = 469,1, [M + 1]+ = 471,0.
E. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-klor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonat
U vruću otopinu produkta iz Koraka D, gore, (1,0042 g, 2,141 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (35,0 ml) doda se metansulfonska kiselina (0,139 ml, 2,142 mmol). Naslovni spoj počinje kristalizirati gotovo odmah. Reakcijsku smjesu polako se ohladi do sobne temperature, a nakon 2 sata se prikupi 1,0813 g (1,913 mmol, 89 %) naslovnog spoja u obliku fine bijele krutine. Nikakvo daljnje pročišćavanje nije potrebno.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 4H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,70 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 749-7,55 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 11,67 (br s, 1H).
[image]
Primjer 24
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
A. (3-fluor-2-metilfenil)amid 3-metilbut-2-enske kiseline
Naslovni spoj dobije se iz 3-fluor-2-metilanilina (2,30 ml, 20,197 mmol) i 3,3-dimetilakriloil-klorida (2,50 ml, 22,457), postupkom opisanim u Koraku A Primjera 23. Dobivenu polukrutu tvar upotrijebi se izravno, bez pročišćavanja.
MS (APCI): [M + 1]+ = 208,1.
B. 6-(2-kloracetil)-7-fluor4,4,8-trimetil-3,4-dihidro1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz spoja u Koraku A, gore, aluminijevog klorida (11,04 g, 82,796 mmol) i kloracetil-klorida (2,40 ml, 30,005 mmol), postupkom opisanim u Koraku B Primjera 23. Produkt se kristalizira iz vruće smjese EtOAc:heksani. Matični lug pročisti se MPLC-om (silikagel, 100 % CH2Cl2 do smjese 3 % MeOH:CH2Cl2 u trajanju od 1 sata, te drži u smjesi 3 % MeOH:CH2Cl2). Dvije šarže su ekvivalentne prema LC-MS-u, te ih se pomiješa kako bi se dobilo 4,6617 g (16,430 mmol, 81 % u 3 koraka) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 284,2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, J = 7,3 Hz 1H), 7,74 (br s, 1H), 4,69 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
C. 6-(2-kloretil)-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 6-(2-kloracetil)-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (46,56 g, 0,164 mol), trietilsilana (55,0 ml, 0,344 mol) i trifluoroctene kiseline (78,0 ml), postupkom opisanim u Koraku C Primjera 23. Reakcijsku smjesu ugasi se u ledenoj vodi (400 ml), a tikvicu ispere s MeOH (70 ml). Dobije se bijela krutina. Krutinu se filtrira, te ispere heksanima. Krutinu se prekristalizira iz vruće smjese acetonitril:MTBE kako bi se dobilo 19,7280 g (73,137 mmol, 45 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.
MS (APCI): [M + 1]+ = 270,1, [M + 3]+ = 272,0.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (s, 6H), 2,14 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,45 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
D. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Smjesa 6-(2-kloretil)-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (0,7499 g, 2,780 mmol), 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (0,7834 g, 3,063 mmol), kalijevog karbonata (0,8456 g, 6,118 mmol) i kalijevog jodida (0,0495 g, 0,298 mmol) reagira 1 sat u acetonitrilu (7,0 ml), u mikrovalnom reaktoru CEM MARS5, na 150 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, razrijedi s H2O (70 ml), te ekstrahira diklormetanom (2 × 75 ml). Organske ekstrakte prikupi se zajedno, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata, te filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu pročisti se MPLC-om. Krutinu se ispere s H2O i heksanima. Dobivenu krutinu pročisti se MPLC-om (silikagel, 100 % CH2Cl2 do smjese 3 % MeOH:CH2Cl2 u trajanju od 1 sata, te drži u smjesi 3 % MeOH:CH2Cl2) kako bi se dobilo smjesu naslovnog spoja i produkta iz Koraka C. Ovu smjesu otopi se u diklormetanu, te se polako dodaje 4 M hidrogen-klorid u dioksanu dok se produkt ne istaloži. Naslovni spoj (0,3137 g, 0,660 mmol, 53 % u 2 koraka) izdvoji se u obliku bijele krutine.
MS (APCI): [M + 1, slobodna baza]+ = 439,2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (s, 6H), 2,12 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,44 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,17 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,84 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 13,2 (br s, 1H).
[image]
Primjer 25
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonat
A. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Smjesa produkta iz Koraka C Primjera 24 (2,2896 g, 8,488 mmol), 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (2,4295 g, 8,489 mmol), kalijevog karbonata (2,3472 g, 16,983 mmol) i kalijevog jodida (0,1406 g, 0,847 mmol) reagira 20 minuta u acetonitrilu (14,0 ml), u mikrovalnom reaktoru CEM MARS5, na 175 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, razrijedi s H2O, a dobivenu krutinu filtrira, te ispere s H2O i heksanima. Krutina je >98 % čista prema LC-MS-u. Bijela krutina suši se u vakuumu preko na 50 °C kako bi se dobilo 3,2518 g (7,185 mmol, 85 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.
Čistoća >98 % prema LC-MS-u.
MS (APCI): [M + 1]+ = 453,2.
B. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonat
U vruću otopinu produkta iz Koraka A, gore, (1,0054 g, 2,221 mmol) u THF-u (25,0 ml) doda se metansulfonska kiselina (0,144 ml, 2,219 mmol). Naslovni spoj počinje odmah kristalizirati. Reakcijsku smjesu polako se ohladi do sobne temperature. Nakon 3 sata krutinu se filtrira kako bi se dobilo 1,1945 g (2,177 mmol, 98 %) naslovnog spoja a fine bijele krutine.
LC-MS (APCI): [M + 1, slobodna baza]+ = 452,8.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (s, 6H), 1,79-1,89 (m, 1H), 2,11 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 5H), 3,58-3,78 (m, 8H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,09-4,19 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,67 (br s, 1H).
[image]
Primjer 26
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. (2-etilfenil)amid 3-metilbut-2-enske kiseline
Dobije ga se iz 2-etilanilina i 3,3-dimetilakriloil-klorida, postupkom opisanim u Primjeru 5A.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 204 [M + H]+.
B. 8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz Primjera 26A, postupcima opisanim za dobivanje u Primjeru 5B.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 204 [M + H]+.
C. 6-(2-kloracetil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 26B, postupcima opisanim za dobivanje u Primjeru 1A.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 280 [M + H]+.
D. 6-(2-kloretil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 26C, postupcima opisanim za dobivanje u Primjeru 1B.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 266 [M + H]+.
E. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 26D i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida, postupkom opisanim za dobivanje u Primjeru 25A.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 273 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,23 (t, J = 7,62 Hz, 3H) 1,31 (s, 6H) 2,46 (s, 2H) 2,53 (q, J = 7,68 Hz, 2H) 2,61-2,72 (m, 2H) 2,72-2,88 (m, 6H) 3,60 (s, 4H) 6,93 (d, J = 1,95 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,32-7,39 (m, 2H) 7,45 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,21 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 7,81 Hz, 1H).
[image]
Primjer 27
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
A. (2-klorfenil)amid 3-metilbut-2-enske kiseline
Dobije ga se iz 2-kloranilina i 3,3-dimetilakriloil-klorida, postupkom opisanim u Primjeru 5A.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,92 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 5,76 (s, 1H) 6,99 (t, J = 7,82 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 7,82 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 8,43 (d, J = 7,82 Hz, 1H).
B. 8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 27A, postupkom dobivanja iz Primjera 5B.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,32 (s, 6H) 2,49 (s, 2H) 6,98 (t, J = 7,93 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 7,24 (dd, J = 9,40, 1,34 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H).
C. 8-klor-6-(2-kloracetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 27B, postupkom dobivanja iz Primjera 5C.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,37 (s, 6H) 2,54 (s, 2H) 4,60 (s, 2H) 7,84 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,01 (s, 1H).
D. 8-klor-6-(2-kloretil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 27C, postupcima opisanim za dobivanje u Primjeru 1B.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 273 [M + H]+.
E. 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 27D i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida, postupkom opisanim za dobivanje u Primjeru 25A.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 455 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,22 (s, 6H) 2,37 (s, 2H) 2,99-3,07 (m, 2H) 3,33-3,50 (m, 5H) 3,57-3,67 (m, 2H) 4,02-4,12 (m, 2H) 7,20 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 7,42-7,47 (m, 1H) 7,54-7,59 (m, 1H) 8,09 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 9,55 (s, 1H) 11,01 (s, 1H).
[image]
Primjer 28
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz naslovnog spoja u Primjeru 26D i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida, postupkom opisanim za dobivanje u Primjeru 25A.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 433 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,23 (t, J = 7,62 Hz, 3H) 1,31 (s, 6H) 2,45 (s, 2H) 2,53 (q, J = 7,55 Hz, 2H) 2,61-2,70 (m, 2H) 2,70-2,83 (m, 6H) 3,56-3,67 (m, 4H) 6,92 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,02 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,21 (ddd, J = 8,06, 6,40, 1,56 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H) 7,43-7,50 (m, 2H) 7,68 (d, J = 8,01 Hz, 1H).
[image]
Postupak u Primjeru 25A upotrijebljen je s naslovnim spojem iz Primjera 21D i odgovarajućim arilpiperazinskim analogom kako bi se dobilo Primjere 29-38.
Primjer 29
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidrokloridom.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 419 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,30 (s, 6H) 2,20 (s, 3H) 2,45 (s, 2H) 2,60-2,68 (m, 2H) 2,69-2,81 (m, 6H) 3,57-3,65 (m, 4H) 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,21 (ddd, J = 8,06, 6,35, 1,71 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,43-7,50 (m, 2H) 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H).
[image]
Primjer 30
6-{2-[4-(5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(5-metoksibenzo[a]izotiazol-3-il)piperazinom (J. Med. Chem., 34, 3316, (1991.)).
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 465 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,31 (s, 6H) 2,22 (s, 3H) 2,46 (s, 2H) 2,63-2,73 (m, 2H) 2,74-2,85 (m, 6H) 3,51-3,65 (m, 4H) 3,89 (s, 3H) 6,92 (s, 1H) 7,03 (d, J = 1,37 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 2,54 Hz, 2H) 7,43 (s, 1H) 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 1H).
Primjer 31
6-(2-[4-(7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-il)piperazinom (J. Med. Chem., 34, 3316, (1991.)).
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 465 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,31 (s, 6H) 2,23 (s, 3H) 2,45 (s, 2H) 2,61-2,70 (m, 2H) 2,71-2,81 (m, 6H) 3,54-3,64 (m, 4H) 3,96 (s, 3H) 6,82 (d, J = 7,61 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,29 (t, J = 7,91 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 7,81 (s, 1H).
Primjer 32
6-(2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazinom.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 453 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,32 (s, 6H) 2,22 (s, 3H) 2,47 (s, 2H) 2,61-2,96 (m, 8H) 3,50-3,80 (m, 4H) 6,92 (s, 1H) 7,03 (s, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,48-7,57 (m, 1H) 7,75 (dd, J = 8,91, 4,76 Hz, 1H).
Primjer 33
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazinom.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 437 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,31 (s, 6H) 2,22 (s, 3H) 2,46 (s, 2H) 2,65 (m, 2H) 2,73 (s, 3H) 2,78 (m, 3H) 3,57 (s, 4H) 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 1,46 Hz, 1H) 7,22 (dd, J = 9,03, 2,68 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 8,30, 2,20 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 9,03, 3,66 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H).
Primjer 34
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazinom (EP-494817 A1).
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 437 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,31 (s, 6H) 2,22 (s, 3H) 2,46 (s, 2H) 2,62-2,68 (m, 2H) 2,70-2,81 (m, 6H) 3,54-3,64 (m, 4H) 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 6,97 (td, J = 8,78, 2,20 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 1,46 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,63 (dd, J = 8,79, 5,12 Hz, 1H).
Primjer 35
6-{2-[4-(5-klorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(5-klorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazinom (J. Med. Chem., 29, 359, (1986.)).
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 453 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,30 (s, 6H) 2,21 (s, 3H) 2,45 (s, 2H) 2,60-2,68 (m, 2H) 2,68-2,81 (m, 6H) 3,52-3,62 (m, 4H) 6,89 (s, 1H) 7,00 (s, 1H) 7,35-7,48 (m, 3H) 7,65 (d, J = 1,71 Hz, 1H).
Primjer 36
6-{2-[4-(7-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(7-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazinom.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 453 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,31 (s, 6H) 2,21 (s, 3H) 2,46 (s, 2H) 2,61-2,69 (m, 2H) 2,71-2,81 (m, 6H) 3,54-3,64 (m, 4H) 6,91 (s, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,10-7,18 (m, 1H) 7,29-7,40 (m, 2H) 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H).
Primjer 37
6-{2-[4-(6-metil-benzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(6-metilbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazinom.
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 433 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,30 (s, 6H) 2,20 (s, 3H) 2,45 (s, 2H) 2,46 (s, 3H) 2,60-2,66 (m, 2H) 2,69-2,73 (m, 4H) 2,73-2,79 (m, 2H) 3,56-3,62 (m, 4H) 6,89 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 6,99-7,03 (m, 2H) 7,23 (s, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,53 (d, J = 8,30 Hz, 1H).
Primjer 38
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trlmetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobiva ga se s 4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazinom (FR-2761067 A1).
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI): 452 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,30 (s, 6H) 1,99-2,26 (m, 10H) 2,45 (s, 2H) 2,57-2,65 (m, 4H) 2,74-2,80 (m, 2H) 3,12-3,24 (m, 3H) 6,90 (s, 1H) 7,01 (s, 1H) 7,15 (td, J = 8,67, 2,20 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,56 (dd, J = 8,18, 2,08 Hz, 1H) 7,94 (dd, J = 8,91, 4,76 Hz, 1H).
Naslovni spoj iz Primjera 32 podvrgava se N-alkilaciji, kao što je opisano u dobivanju u Primjerima 39-44:
Primjer 39
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1,4,4,8-tetrametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
U otopinu 6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (1 ekv.) u suhom THF-u doda se kalijev tert-butoksid (1,5 ekv.), a sve zajedno 10 minuta grije do 40 °C. U miješanu otopinu doda se jodmetan (1,5 ekv.), a reakcijsku smjesu 16 sati grije do 60 °C u hermetički zatvorenoj bočici. Prilikom hlađenja reakcijsku smjesu se razrijedi vodom i EtOAc, a slojeve razdvoji. Vodeni se ispere s EtOAc, a organske osuši (MgSO4), te koncentrira, a ostatak pročisti kromatografijom (4 % MeOH/DCM). Naslovni produkt se izdvoji kako otopinu u 1,4-dioksanu prilikom obrade 1 N etil-eterskom otopinom HCl (Et2O).
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 467 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,23 (s, 6H) 2,31 (s, 3H) 2,38 (s, 2H) 3,11-3,32 (m, 8H) 3,52-3,64 (m, 2H) 4,01-4,10 (m, 2H) 4,10-4,24 (m, 2H) 6,96 (d, J = 4,15 Hz, 2H) 7,30 (td, J = 8,55, 2,20 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 9,04, 4,64 Hz, 1H) 13,45 (s, 1H).
Počevši s 6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom i odgovarajućim alkil-halogenidom dobiju se naslovni spojevi u Primjerima 40-44, postupkom opisanim u Primjeru 39.
Primjer 40
1-etil-6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 481 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,09 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 1,24 (s, 6H) 2,29 (s, 3H) 2,35 (s, 2H) 3,13-3,28 (m, 6H) 3,54-3,63 (m, 2H) 3,95 (q, J = 7,08 Hz, 2H) 4,01-4,08 (m, 2H) 4,12-4,21 (m, 2H) 6,94 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 6,98 (d, J = 1,95 Hz, 1H) 7,30 (td, J = 8,61, 2,32 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 8,79, 1,95 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 8,79, 4,64 Hz, 1H) 13,40 (s, 1H).
Primjer 41
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-1-propil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 495 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 0,84 (t, J = 7,45 Hz, 3H) 1,24 (s, 6H) 1,48 (hextet, J = 7,42 Hz, 2H) 2,29 (s, 3H) 2,35 (s, 2H) 3,13-3,28 (m, 6H) 3,59 (d, J = 11,23 Hz, 2H) 3,77-3,86 (m, 2H) 4,04 (d, J = 14,41 Hz, 2H) 4,11-4,12 (m, 2H) 6,93 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 6,97 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 7,30 (td, J = 8,61, 2,32 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 8,91, 2,32 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 8,91, 4,52 Hz, 1H) 13,39 (s, 1H).
Primjer 42
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1-izopropil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 495 [M + H]+.
Primjer 43
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1-metoksimetil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 497 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 1,27 (s, 6H) 2,28 (s, 3H) 2,37 (s, 2H) 3,13-3,28 (m, 8H) 3,50 (t, J = 5,74 Hz, 2H) 3,59 (d, J = 11,23 Hz, 2H) 4,01-4,20 (m, 6H) 6,93 (s, 1H) 6,98 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 7,30 (td, J = 8,61, 2,32 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 8,79, 4,64 Hz, 1H) 13,39 (s, 1H).
Primjer 44
1-(2-etoksietil)-6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorid
Izdvojeno u čistoći od 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI): 525 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, kloroform-D): δ ppm 0,94 (t, J = 6,96 Hz, 3H) 1,22 (s, 6H) 2,23 (s, 3H) 2,32 (s, 2H) 3,07-3,22 (m, 6H) 3,26 (q, J = 6,92 Hz, 2H) 3,47 (t, J = 5,86 Hz, 2H) 3,54 (d, J = 11,23 Hz, 2H) 3,96-4,16 (m, 6H) 6,87 (s, 1H) 6,93 (s, 1H) 7,25 (td, J = 8,55, 2,20 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 8,91, 2,32 Hz, 1H) 7,74 (dd, J = 8,79, 4,40 Hz, 1H) 13,34 (s, 1H).
Primjer 45
6-[2-(4-benzo[b]tiofen-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz 1-benzo[b]tiofen-3-ilpiperazin-hidroklorida (500 mg, 1,96 mmol; J. Med. Chem., 35, 2712, (1992.)) i 6-(2-kloretil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (658 mg, 2,94 mmol), postupkom opisanim u Primjeru 2. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), EtOAc) kako bi se dobilo narančasto ulje, koje se otopi u EtOAc, a otopinu obradi s 4,0 N HCl u dioksanu kako bi se istaložilo hidrokloridnu sol u obliku prljavo bijele amorfne krutine; prinos = 262 mg (30 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 406; [M – 1]+ = 404.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,51 (br s, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,64 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,06 (m, 5H), 2,55 (dd, 1H, J = 5,9, 6,1 Hz), 2,20 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
[image] Optička rotacija: [α]25D = –4,16° (DMSO, c = 4,81 mg/ml).
Primjer 46
6-[2-(4-benzo[b]tiofen-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz 1-benzo[b]tiofen-3-ilpiperazin-hidroklorida (600 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 35, 2712, (1992.)) i 6-(2-kloretil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol), postupkom opisanim u Primjeru 3. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), EtOAc) kako bi se dobilo žutu kristalnu krutinu; prinos = 319 mg (38 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 406; [M – 1]+ = 404.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,03 (m, 4H), 2,65 (m, 10H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 6,8 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
[image] Optička rotacija: [α]25D = +4,40° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Kiralni HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µm, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, IPA u heksanu; brzina protoka = 0,30 ml/min; vrijeme zadržavanja za pik = 47,61 minuta (99,96 %).
Primjer 47
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]etil}-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz 1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-hidroklorida (562 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 35, 2712, (1992.)) i 6-(2-kloretil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol), postupkom opisanim u Primjeru 2. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 2 % MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo ulje koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 258 mg (30 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 424; [M – 1]+ = 422.
1H-NMR (CDCl3): δ 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,55 (s, 1H), 3,15 (m, 5H), 2,77 (m, 9H), 2,39 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
[image] Optička rotacija: [α]25D = –0,8° (CH2Cl2, c = 5 mg/ml).
Kiralni HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µm, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, IPA u heksanu; brzina protoka = 0,30 ml/min; vrijeme zadržavanja za pik = 32,41 minuta (99,97 %).
Primjer 48
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il] etil}-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Dobije ga se iz 1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-hidroklorida (562 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 35, 2712, (1992.)) i 6-(2-kloretil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol), postupkom opisanim u Primjeru 3. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 2 % MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo ulje koje kristalizira prilikom stajanja, te ispere hladnim acetonom; prinos = 180 mg (21 %).
MS (APCI): [M + 1]+ = 424; [M – 1]+ = 422.
1H-NMR (CDCl3): δ 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 3,15 (m, 5H), 2,78 (m, 9H), 2,39 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
[image] Optička rotacija: [α]25D = +3,2° (CH2Cl2, c = 5 mg/ml).
Kiralni HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µm, 250 × 4,6 mm; pokretna faza, IPA u heksanu; brzina protoka = 0,30 ml/min; vrijeme zadržavanja za pik = 34,51 minuta (99,97 %).
Primjer 49
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (10 g, 57,1 mmol) se otopi u 60 ml ugljičnog disulfida. Polako se doda aluminijev klorid (15,0 g, 112 mmol) i 3-klorpropionil-klorid (7,0 ml, 84,4 mmol). Reakcijsku smjesu grije se do refluksa, te miješa 3 sata. Ugljični disulfid se odlije, tikvicu s reakcijskom smjesom ohladi u ledenoj kupelji. Polako se dodaju led i voda dok ne izreagira sav aluminijev klorid i dobije se talog. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat. Talog se otfiltrira, te ispere s mnogo vode. 6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (14,34 g) osuši se u vakuumu.
MS (APCI): 266 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (6,0 g) se otopi u trifluoroctenoj kiselini (13,9 ml), te ohladi do 0 °C. Polako se doda trietilsilan (10,8 ml), a smjesu miješa 3 dana na sobnoj temperaturi. Smjesu se izlije u ledenu vodu prekritu heksanima, te snažno miješa 30 minuta. Dobiveni talog se otfiltrira, ispere vodom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on; prinos 100 %.
MS (APCI): 252 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Bezvodni natrijev karbonat (0,160 g) razrijedi se u 10 ml vode. Doda se 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,300 g, 1,19 mmol), 3-piperazin-1-ilbenzizotiazol (0,390 g, 1,78 mmol) i acetonitril (10 ml). Smjesu se miješa 48 sati na refluksu. Nakon 1 sata hlađenja otopinu se razrijedi s etil-acetatom, te ispere vodom. Organske ekstrakte osuši se preko natrijevog sulfata (Na2SO4), koncentrira, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,030 g).
MS (APCI): 435 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 1,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,55 (s, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,58 (t, J = 7,5, 7,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
Primjer 50
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (2,50 g), 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (2,0 g, 7,94 mmol) i 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidrokloridom (2,0 g, 8,38 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,200 g 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
MS (APCI): 418 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,62 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,4 (s, 4H), 2,6 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Primjer 51
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 7-klor-6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
7-klor-6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,00 g, 4,77 mmol), aluminijevim kloridom (2,54 g, 19,1 mmol) i 3-klorpropionil-kloridom (0,47 ml, 5,66 mmol). 7-klor-6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (1,09 g) dobije se u prinosu od 76 %.
MS (APCI): 300 [M + H]+.
B. 7-klor-6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
7-klor-6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 7-klor-6-(3-klorpropionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,05 g, 3,49 mmol), trifluoroctenom kiselinom (1,86 ml, 24,1 mmol) i trietilsilanom (0,939 ml, 5,88 mmol). 7-klor-6-(3-klorpropoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,260g) dobije se u prinosu od 26 %.
MS (APCI): 286 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,097 g), 7-klor-6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,200 g, 0,698 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,229 g, 1,04 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,084 g 7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il) propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 469 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,57 (s, 4H), 2,7 (m, 6H, 2,45 (t, J = 7,1, 7,5 Hz, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,27 (s, 6H).
Primjer 52
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,022 g), 7-klor-6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,046 g, 0,162 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,033 g, 0,162 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,014 g 7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
MS (APCI): 453 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8, 8,5 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 6,8, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,5 (s, 4H), 2,66 (m, 6H), 2,6 (s, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Primjer 53
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (10,0 g, 62,0 mmol), aluminijevim kloridom (15,0 g, 112,5 mmol) i 3-klorpropionil-kloridom (7,2 ml, 86,8 mmol). 6-(3-klorpropionil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (7,79 g) dobije se u prinosu od 50 %.
MS (APCI): 251 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (5,0 g, 19,8 mmol), trifluoroctenom kiselinom (9,0 ml, 116,8 mmol) i trietilsilanom (9,52 ml, 59,6 mmol). 6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se u prinosu od 100 %.
MS (APCI): 238 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,50 g), 6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,300 g, 1,42 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,62 g, 2,83 mmol). Dobiveni talog ispere se s mnogo vode i acetonitrila, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 0,315 g 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 421 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7,3, 7,81 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,39, 4,88 Hz, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,6 (m, 7H), 2,35 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Primjer 54
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,450 g), 6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,300 g, 1,42 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,578 g, 2,84 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,185 g 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 405 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,8, 5,1 Hz, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,66 (m, 8H), 2,4 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,83 Hz, 3H).
Primjer 55
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (5,79 g), 6-(3-klorpropil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (3,73 g, 15,7 mmol) i 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidrokloridom (2,5 g, 10,5 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,547 g 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 404 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,6 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,04 (m, 2H), 2,6 (t, J = 4,4, 5,6 Hz, 3H), 2,57 (t, J = 7,56, 7,81 Hz, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Primjer 56
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (4,0 g, 15,89 mmol), aluminijevim kloridom (6,4 g, 48 mmol) i 3-klorpropionil-kloridom (1,85 ml, 22,3 mmol). 6-(3-klorpropionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se u prinosu od 100 %.
MS (APCI): 266 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (5,0 g, 18,8 mmol), trifluoroctenom kiselinom (10,1 ml, 131 mmol) i trietilsilanom (9,0 ml, 56,3 mmol). 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (4,99 g) dobije se u prinosu od 100 %.
MS (APCI): 252 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,357 g), 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,500 g, 1,99 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,566 g, 2,58 mmol). Dobiveni talog ispere se s mnogo vode i acetonitrila, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 0,0991 g 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 435 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,4 (t, J = 7,1, 7,3 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7, 8,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,6, 4,8 Hz, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,6 (t, J = 4,6, 4,88 Hz, 3H), 2,5 (t, J = 7,5, 7,8 Hz, 3H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,56 Hz, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).
Primjer 57
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il}propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,358 g), 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,500 g, 1,99 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,525 g, 2,58 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,144 g 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 419 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,6 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,88 Hz, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,5 Hz, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,16 (s,6H).
Primjer 58
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 23, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (6,0 g), 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,69 g, 6,71 mmol) i 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidrokloridom (2,0 g, 8,38 mmol). Krutinu se pročisti ISCO autostupcem, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,308 g 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 418 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,26 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7-7,2 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,6 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,4 (s, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,16 (s, 6H).
Primjer 59
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (10,0 g, 662 mmol), aluminijevim kloridom (16 g, 120 mmol) i 3-klorpropionil-kloridom (7,20 ml, 86,7 mmol). 6-(3-klorpropionil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se u prinosu od 100 %.
MS (APCI): 252 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (5,50 g, 21,8 mmol), trifluoroctena kiselinom (10,5 ml, 136 mmol) i trietilsilanom (9,0 ml, 56,0 mmol). 6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (4,99 g) dobije se u prinosu od 100 %.
MS (APCI): 238 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (2,33 g), 6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (2,00 g, 8,41 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (2,33 g, 16,8 mmol). Dobiveni talog ispere se s mnogo vode i acetonitrila, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 0,452 g 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 421 [M + H]+.
Talište = 212 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,32, 7,56 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,32, 7,56 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 3,54 (s, 4H), 2,9 (dd, J = 5,13, 4,88 Hz, 1H), 2,56-2,71 (m, 8H), 2,4 (t, J = 7,08, 8 Hz, 2H), 1,8-1,85 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,58 Hz, 3H).
Primjer 60
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (0,68 g), 6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,17 g, 4,92 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (1,30 g, 6,39 mmol). Ostatak se ekstrahira diklormetanom, osuši preko natrijevog sulfata (Na2SO4), te koncentrira kako bi se dobilo 0,208 g 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 405 [M + H]+.
Talište = 185-187 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 3,5 (t, J = 4,39 Hz, 4H), 2,9 (dd, J = 5,13, 5,37 Hz, 1H), 2,5-2,7 (m, 8H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,5 Hz, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,58 Hz, 3H).
Primjer 61
6-(3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim natrijevim karbonatom (7,0 g), 6-(3-klorpropil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (3,73 g, 15,7 mmol) i 3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidrokloridom (2,5 g, 10,47 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,74 g 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 404 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,9 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,81, 1H), 3,26 (s, 4H), 2,80 (dd, J = 5,86, 6,0 Hz, 1H), 2,4-2,58 (m, 8H), 2,27 (t, J = 7,08 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 7,08, 7,32 Hz), 1,04 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
Primjer 62
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,754 g), 6-(3-klorpropil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,4318 g, 1,82 mmol. Dobije ga se iz 4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona iz dokumenta US 5,350,747) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (0,597 g, 2,72 mmol). Dobiveni talog ispere se s mnogo vode i acetonitrila, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 0,600 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 421,2 [M + H]+.
[image]
Primjer 63
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,873 g), 6-(3-klorpropil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,500 g, 2,10 mmol. Dobije ga se iz 4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona iz dokumenta US 5,350,747) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,692 g, 3,16 mmol). Dobiveni talog ispere se s mnogo vode i acetonitrila, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 0,256 g 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 421,2 [M + H]+.
[image]
Primjer 64
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,762 g), 6-(3-klorpropil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,1308 g, 0,550 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,264 g, 1,10 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,027 g 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
MS (APCI): 405,2 [M + H]+.
Primjer 65
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,537 g), 6-(3-klorpropil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,0923 g, 0,388 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,186 g, 0,776 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,049 g 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
MS (APCI): [M + H]+ 405,2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ.
Primjer 66
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,00 g, 5,18 mmol), aluminijevim kloridom (2,76 g, 20,7 mmol) i 3-klorpropionil-kloridom (0,644 ml, 7,76 mmol). 6-(3-klorpropionil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (1,23 g) dobije se u prinosu od 84 %.
MS (APCI): 284,1 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,23 g, 4,34 mmol), trifluoroctenom kiselinom (2,09 ml, 25,9 mmol) i trietilsilanom (1,73 ml, 10,8 mmol). 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (1,15 g) dobije se u prinosu od 98 %.
MS (APCI): 270,1 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,20 g), 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,384 g, 1,42 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,63 g, 2,87 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,365 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 453,1 [M + H]+.
Primjer 67
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropil)-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (Primjer 66B, 0,768 g, 2,85 mmol) doda se u miješanu suspenziju NaH (60 % disperzija u ulju, 0,137g, 3,43 mmol), u atmosferi N2 u THF-u na 0 °C, te miješa 1 sat. Zatim se ukapava metil-jodid (0,62 ml, 9,96 mmol) na 0 °C. Sve se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu ugasi se vodom, ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml), te ispere slanom vodom. Organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), te koncentrira. Krutinu se osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,7266 g), kojeg se dobije u prinosu od 90 %.
MS (APCI): 284,1 [M + H]+.
B. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,06 g), 6-(3-klorpropil)-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,7266 g, 2,56 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,842 g, 3,84 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,120 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona. Mesilatnu sol dobije se otapanjem krutine u THF-u i MeOH, uz dodavanje 1 ekv. metansulfonske kiseline. Talog se otfiltira, te ispere eterom kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-mesilat.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 467,2 [M + H]+.
Primjer 68
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon
A. 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
U miješanu otopinu 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (Primjer 66B, 0,768 g, 2,85 mmol) u THF-u (20 ml) na 0 °C polako se doda BH3·THF (1 M, 38 ml), kroz lijevak za dodavanje. Sve se zagrije do sobne temperature, te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu ugasi se vodenom otopinom Na2CO3, te miješa 4 sata. Talog se otfiltira, filtrat ekstrahira etil-acetatom (3 × 100 ml), te ispere vodom i zasićenom otopinom NaCl. Organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), te koncentrira. Dobivenu krutinu osuši se u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (0,8319 g).
MS (APCI): 265,1 [M + H]+.
B. 1-[6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon
U miješanu otopinu 6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolina (0,400 g, 1,56 mmol) u THF-u (3 ml) doda se octena kiselina (0,30 ml, 3,18 mmol) i trietilamin (0,30 ml). Sve se grije do refluksa, te miješa preko noći. Reakcijsku smjesu ugasi se vodom. Ekstrahira se etil-acetatom (3 × 50 ml), te ispere zasićenom otopinom NaCl. Organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), te koncentrira. Dobivenu krutinu osuši se u vakuumu kako bi se dobilo 1-[6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon (0,376 g).
MS (APCI): 298,1 [M + H]+.
C. 1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il} etanon
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,699 g), 1-[6-(3-klorpropil)-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanonom (0,376 g, 1,26 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,554 g, 2,53 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,300 g 1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-7-fluor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanona.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 481,2 [M + H]+.
[image]
Primjer 69
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon
A. 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 68, počevši s 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (Primjer 49B, 1,50 g, 5,96 mmol), BH3·THF-om (1 M, 30 ml) i THF-om (25 ml). Krutinu se osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (0,520).
MS (APCI): [M + H]+ 238,1.
B. 1-[6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon
1-[6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 68, počevši s 6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolinom (0,500 g, 2,10 mmol), octenom kiselinom (0,39 ml, 4,13 mmol) i trietilaminom (0,39 ml). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 1:1 smjesom diklormetan:etil-acetat, 2 % MeOH, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 1-[6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]-etanon (0,390 g).
MS (APCI): 280,1 [M + H]+.
C. 1-(6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,77 g), 1-[6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanonom (0,390 g, 1,39 mmol) i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,610 g, 2,79 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,108 g 1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanonom.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 463,2 [M + H]+.
Primjer 70
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon
A. 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin dobije se općim postupkom opisanim u Koraku A Primjera 68, počevši s 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,70 g, 6,77 mmol), BH3·THF-om (1M, 30 ml) i THF-om (20 ml). Krutinu se osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (1,60 g).
MS (APCI): [M + H]+ 238,1.
B. 1-[6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon
1-[6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]-etanon dobije se općim postupkom opisanim u Koraku B Primjera 68, počevši s 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolinom (1,0 g, 4,21 mmol), octena kiselina (0,794 ml, 8,41 mmol) i trietilaminom (0,794 ml). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 1-[6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanon (0,8002 g).
MS (APCI): 280,1 [M + H]+.
C. 1-(6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)etanon
1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,52 g), 1-[6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il]etanonom (0,80 g, 2,86 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (1,0 g, 4,56 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,250 g 1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanona. Mesilatnu sol dobije se otapanjem krutine u THF-u i MeOH, uz dodavanje 1 ekv. metansulfonske kiseline. Talog se otfiltira, te ispere eterom kako bi se dobilo 1-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}etanon-mesilat.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 463,2 [M + H]+.
Primjer 71
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
A. 6-(3-klorpropil)-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
6-(3-klorpropil)-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin dobije se kao u Koraku A Primjera 67, počevši s 6-(3-klorpropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,482 g, 2,03 mmol), NaH (60 % disperzija u ulju, 0,106 g, 2,65 mmol) i metil-jodidom (0,510 ml, 8,19 mmol. Krutinu se osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (0,165 g).
MS (APCI): 252,1 [M + H]+.
B. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin dobije se općim postupkom opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,209 g), 6-(3-klorpropil)-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (0,1651 g, 0,656 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorid (0,230 g, 1,05 mmol). Krutinu se pročisti na ISCO autostupcu, uz eluiranje 80 % etil-acetatom u heksanima kako bi se dobilo 0,093 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolina. Mesilatnu sol dobije se otapanjem krutine u THF-u i MeOH, uz dodavanje 1 ekv. metansulfonske kiseline. Talog se otfiltira, te ispere eterom kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-1,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-mesilat.
Čistoća 100 % na 254 nm.
LCMS (APCI) 435,1 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ.
Primjer 72
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku C Primjera 27, počevši s 8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (2,0 g, 9,54 mmol), aluminijevim kloridom (11,0 g, 82,5 mmol) i klorpropionil-kloridom (2,97 ml, 35,8 mmol). Talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropionil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,439 g).
MS (APCI): 300,0 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku D Primjera 27, počevši s 6-(3-klorpropil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,439 g, 1,46 mmol), trifluoroctenom kiselinom (0,676 ml, 8,77 mmol) i trietilsilanom (0,584 ml, 3,66 mmol). Talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 8-klor-6-(3-klorpropil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,417 g).
MS (APCI): 286,0 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-klor-4,4- dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku C Primjera 49, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,200 g), 6-(3-klorpropil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,375 g, 1,31 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,300 g, 1,37 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il) propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,080 g).
MS (APCI): 468,2 [M + H]+.
Primjer 73
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,5 g, 29,6 mmol), 6-(3-klorpropil)-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,375 g, 1,31 mmol), i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izoksazol (0,63 g, 2,63 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-klor-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,100 g).
MS (APCI): 453,2 [M + H]+.
Primjer 74
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,0 g, 5,28 mmol), aluminijevim kloridom (2,82 g, 21,5 mmol) i klorpropionil-kloridom (0,526 ml, 6,34 mmol). Dobiveni talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (1,27 g).
MS (APCI): 280,1 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (1,27 g, 4,54 mmol), trifluoroctenom kiselinom (2,1 ml, 27,3 mmol) i trietilsilanom (1,81 ml, 11,3 mmol. Dobiveni talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,693 g).
MS (APCI): 266,1 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-4,4,8- trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku C Primjera 49, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (0,375 g), 6-(3-klorpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,30 g, 1,1 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,297 g, 1,35 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,0896 g).
MS (APCI): 449,2 [M + H]+.
Primjer 75
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,56 g, 11,3 mmol), 6-(3-klorpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,30 g, 1,1 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazolom (0,54 g, 2,26 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,257 g).
MS (APCI): 433,2 [M + H]+.
Primjer 76
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
A. 6-(3-klorpropionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klorpropionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku A Primjera 49, počevši s 8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (2,0 g, 9,84 mmol), aluminijevim kloridom (5,25 g, 39,37 mmol) i klorpropionil-kloridom (0,98 ml, 11,81 mmol). Talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (2,86 g).
MS (APCI): 294,1 [M + H]+.
B. 6-(3-klorpropil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-(3-klor-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku B Primjera 49, počevši s 6-(3-klorpropionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (2,86 g, 9,74 ml), trifluoroctenom kiselinom (4,5 ml, 58,4 mmol) i trietilsilanom (3,89 ml, 24,4 mmol). Talog se otfiltrira, ispere s mnogo vode, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-(3-klorpropil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (1,66 g).
MS (APCI): 280,1 [M + H]+.
C. 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Koraku C Primjera 49, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (1,30 g), 6-(3-klorpropil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,70 g, 2,5 mmol) i 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (0,823 g, 3,75 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il) propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,223 g).
MS (APCI): 463,2 [M + H]+.
Primjer 77
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on dobije se općim postupkom, opisanim u Primjeru 49C, počevši s bezvodnim kalijevim karbonatom (4,1 g, 29,6 mmol), 6-(3-klorpropil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-onom (0,700 g, 2,5 mmol) i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izoksazolom (1,19 g, 4,96 mmol). Krutinu se pročisti autostupcem ISCO, uz eluiranje 4:1 smjesom etil-acetat:heksani, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on (0,4225 g).
MS (APCI): 447,2 [M + H]+.
Primjere 78-87 dobije se sljedećom sintezom:
[image]
Primjer 78
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-1H-kinolin-2-on
U otvorenoj epruveti (8 ml) opremljenoj s šipkom za miješanje pomiješa se anilin (IP 901A, 1,0 mmol, 338 mg), o-ksilen (1 ml) i etil-acetoacetat (1,1 mmol, 140 µl). Smjesu se zatim 2,5 sati grije do 130 °C u aluminijskom bloku za grijanje. (TLC i MS pokazuje samo trag preostalog anilina). Reakcijsku smjesu se ohladi, te koncentrura do suhog (svijetložuto ulje). Sirovi amid se zatim obradi s 1 ml sumporne kiseline, a reakcijsku smjesu hermetički zatvori i 1 sat grije do 80 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi, te izlije u ledenu vodu. pH se s 50 % NaOH podesi na neutralan (~7). Talog se filtrira, te osuši do konstantne težine. Sirovinu se zatim otopi u 400:8:1 smjesi CH2Cl2:EtOH:NH4OH, te prebaci na silikagelno punjenje i pročisti MPLC-om, (silicijskidioksidno punjenje = 40 g), uz eluiranje, gradijentom od metilen-klorida do 100:8:1 smjese metilen-klorid:etanol:amonijev hidroksid u trajanju od 1 sat, čime se dobije čist produkt (193 mg, prinos 47,7 %). Kristale se triturira acetonitrilom, te filtrira.
MS (APCI): 405 [M + H].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,39 (d, J = 1,22 Hz, 3H) 2,63 (m, 6H) 2,81 (m, 2H) 3,30 (d, J = 9,52 Hz, 8H) 3,42 (m, 4H) 6,34 (s, 1H) 7,20 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,39 (m, 2H) 7,53 (m, 2H) 8,02 (d, J = 8,30 Hz, 2H) 11,50 (s, 1H).
Naslovni spoj u Primjerima 79-87 dobije se postupkom analognim onom u Primjeru 78.
Primjer 79
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 419 [M + H].
Primjer 80
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-etil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 419 [M + H].
Primjer 81
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-on
MS (APCI): 431 [M + H].
Primjer 82
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-etil-4-metil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 433 [M + H].
Primjer 83
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-propil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 433 [M + H].
Primjer 84
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-izopropil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 433 [M + H].
Primjer 85
2-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7,8,9,10-tetrahidro-5H-fenantridin-6-on
MS (APCI): 445 [M + H].
Primjer 86
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-trifluormetil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 459 [M + H].
Primjer 87
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-fenil-1H-kinolin-2-on
MS (APCI): 467 [M + H].
Primjer 88
9-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
A. 9-(2-kloracetil)-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Kloracetil-klorid (1,56 ml, 19,6 mmol) doda se u smjesu 1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-ona (2,04 g, 10,9 mmol, Tetrahedron, 42, 5407, (1986.)) i aluminijevog klorida (7,27 g, 54,5 mmol) u ugljičnom disulfidu (50 ml), uz snažno miješanje. Reakcijsku smjesu grije se na refluksu 2 sata, te ohladi do sobne temperature. Otapalo se odlije, a ostatak polako obradi hladnom vodom, uz snažno mućkanje. Nakon gašenja prikupi se amorfna krutina zlatne boje, ispere vodom, te osuši; prinos = 2,51 g (87 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 264, [M – 1]+ = 262.
B. 9-(2-kloretil)-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Produkt iz Primjera 88A (2,51 g, 9,52 mmol) doda se u 7,30 ml (95,2 mmol) trifluoroctene kiseline, a miješanu smjesu ohladi do 0 °C u atmosferi dušika. Trietilsilan (3,52 ml, 21,8 mmol) dodaje se u obrocima, a reakcijsku smjesu grije 20 minuta na 45 °C, te drži 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu izlije se u vodu, te ekstrahira etil-acetatom. Organski ekstrakt osuši se preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 1:1 smjesa heksani:EtOAc) dobije se žuto ulje, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 1,90 g (80 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 250, [M + 3]+ = 253.
C. 9-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Smjesu 3-piperazin-1-il-benzo[d]izotiazol-hidroklorida (1,62 g, 6,34 mmol), produkta iz Primjera 88B (1,90 g, 7,61 mmol), bezvodnog kalijevog karbonata (1,93 g, 13,9 mmol) i kalijevog jodida (200 mg) u acetonitrilu (80 ml) refluksira se 48 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira, a ostatak razdijeli između metilen-klorida i vode. Organski sloj osuši se preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), EtOAc) kako bi se dobilo bistro, viskozno ulje, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 1,16 g (42 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 433.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,1, 7,3 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5,9, 5,9 Hz), 3,26-3,43 (m, 6H), 2,46-2,78 (m, 12H), 1,78 (m, 2H).
[image]
Primjer 89
9-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,1-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
A. 1-(3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-on
[image]
U snažno miješanu otopinu 1,2,3,4-tetrahidrokinolinu (10,82 ml, 0,086 mol) u suhom acetonu (80 ml) polako se dodaje 3,3-dimetilakriloil-klorid (10 ml, 0,090 mol). Reakcijsku smjesu refluksira se 7 sati, te izlije u 300 ml razrijeđene vodene otopine klorovodične kiseline. Vodenu smjesu ekstrahira se kloroformom, a organski ekstrakt koncentrira do crvenog ulja; prinos = 15,08 g (81 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 216.
B. 1,1-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Produkt iz Primjera 89A (15,08 g, 0,07 mol) pomiješa se s aluminijevim kloridom (22,54 g, 0,169 mol, exotherm), a čistu smjesu grije na 90 °C do prestanka razvijanja HCl. Prilikom hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi hladnom vodom, te ekstrahira kloroformom. Organski ekstrakt osuši se preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Sirovi produkt eluira se kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 3:2 smjesa heksani:EtOAc) kako bi se dobilo crvenkasto-narančasto ulje; prinos = 3,91 g (26 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 216.
C. 9-(2-kloracetil)-1,1-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Prema dobivanju u Primjeru 88A produkt iz Primjera 89B (3,91 g, 0,0182 mol) se podvrgava Friedel-Craftsovoj acilaciji kloracetil-kloridom kako bi se dobilo željeni produkt u obliku smeđe, amorfne krutine; prinos = 5,24 g (99 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 292, [M – 1]+ = 290, [M + 3]+ = 294.
D. 9-(2-kloretil)-1,1-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij]kinolin-3-on
[image]
Produkt iz Primjera 89C (5,24 g, 0,018 mol) se podvrgava redukciji, prema postupku u Primjeru 88B, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku narančastog ulja, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 4,63 g (93 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 278, [M + 3]+ = 280.
E. 9-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-1,1-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-ij] kinolin-3-on
[image]
Produkt iz Primjera 89D (849 mg, 3,06 mmol) reagira s 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (652 mg, 2,55 mmol), prema postupku upisanom u Primjeru 88C. Naslovni spoj preuzme se u metilen-klorid, a otopinu obradi 4,0 N otopinom HCl u 1,4-dioksanu kako bi se istaložilo hidrokloridnu sol; prinos = 342 mg (27 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 461.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (t, 2H, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6, 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,1 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,74-3,00 (m, 10H), 2,73-2,47 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,80 (br s, 2H), 1,19 (s, 6H).
[image] Primjer 90
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropirolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on
[image]
A. 6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropirolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on
[image]
1-(2,3-dihidroindol-1-il)-3-metil-but-2-en-1-on (5,0 g, 0,025 mol. Dobiven iz 2,3-dihidroindola i 3,3-dimetilakriloil-klorida, kao u Primjeru 89A) reagira s aluminijevim kloridom na način sličan onom u Primjeru 89B, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku narančaste krutine; prinos = 4,28 g (85 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 202.
B. 8-(2-kloracetil)-6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropirolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on
[image]
Primjer 90A (4,28 g, 0,021 mol) se podvrgava Friedel-Craftsovoj acilaciji, prema postupku opisanom u Primjeru 88A, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku svijetlosmeđu amorfnu krutinu; prinos = 5,80 g (99 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 278, [M – 1]+ = 276, [M + 3]+ = 280.
C. 8-(2-kloretil)-6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropirolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on
[image]
Primjer 90B (5,80 g, 0,021 mol) podvrgava se redukciji, prema postupku opisanom u Primjeru 88B, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku narančastog ulja, koje kristalizira prilikom stajanja; prinos = 5,27 g (95 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 264, [M + 3]+ = 266.
D. 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropirolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on
[image]
Produkt iz Primjera 90C (1,0 g, 3,79 mmol) reagira s 3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidrokloridom (808 mg, 3,16 mmol), prema postupku upisanom u Primjeru 88C. Naslovni spoj preuzme se u metilen-klorid, a otopinu obradi 4,0 N otopinom HCl u 1,4-dioksanu kako bi se istaložilo hidrokloridnu sol; prinos = 482 mg (32 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 447.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (dd, 2H, J = 8,3, 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,02 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 8,3, 8,5 Hz), 3,66-3,02 (m, 12H), 2,47 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
[image]
Primjer 91
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida (500 mg, 1,95 mmol; J. Med. Chem., 28, 761, (1985.)) i 6-(2-kloretil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (658 mg, 2,94 mmol, referenca na Primjer 2), prema postupku opisanom u Primjeru 1C, kako bi se dobilo amorfnu krutinu; prinos = 258 mg (32 %).
MS (APCI). [M + 1]+ = 408, [M – 1]+ = 406.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 7,97 (t, 1H, J = 3,4, 5,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,12-2,96 (m, 4H), 2,67-2,47 (m, 5H), 2,15 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
[image] Optička rotacija [α]D25 = –3,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Primjer 92
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida (500 mg, 1,95 mmol. J. Med. Chem., 28, 761, (1985.)) i 6-(2-kloretil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (699 mg, 2,94 mmol, Primjer 5D), prema postupku opisanom u Primjeru 1C, kako bi se dobilo bijelu amorfnu krutinu; prinos = 319
mg (39 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 422, [M – 1]+ = 420.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,02 (s, 1H), 7,97 (q, 1H, J = 5,1, 3,4, 5,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 9,3, 9,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,15-3,00 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 2,17-1,76 (m, 6H), 1,18 (s, 6H).
[image] Primjer 93
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (500 mg, 1,83 mmol, WO 0160796 A1) i 6-(2-kloretil)-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (615 mg, 2,75 mmol, referenca na Primjer 2), prema postupku opisanom u Primjeru 1C, kako bi se dobilo narančasto staklo prilikom dobivanja hidrokloridne soli, postupcima opisanim ranije; prinos = 339 mg (40 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 424, [M – 1]+ = 422.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,38 (br s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,31 (q, 1H, J = 4,9, 3,9, 4,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,8, 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,66-3,00 (m, 10H), 2,55 (dd, 1H, J = 5,9, 5,6 Hz), 2,18 (m, 5H), 1,16 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
[image] Optička rotacija: [α]D25 = –5,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Primjer 94
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj dobije se iz 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida (500 mg, 1,83 mmol, WO 0160796 A1) i 6-(2-kloretil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona (654 mg, 2,75 mmol, Primjer 5D), prema postupku opisanom u Primjeru 1C, kako bi se dobilo bijelo staklo; prinos = 339 mg (42 %).
MS (APCI), [M + 1]+ = 438, [M – 1]+ = 436.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 8,18 (q, 1H, J = 4,9, 4,1, 4,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 6,6, 6,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,26 (m, 1H), 2,99 (br d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 7,1, 8,3 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,13 (br t, 2H, J = 10,5, 10,7 Hz), 1,86 (m, 4H), 1,16 (s, 6H).
[image]
Primjeri 95-157 predstavljaju naslovne spojeve dobivene postupcima kombinacijske kemije.
Primjer 95
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}acetamid
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on razrijedi se bezvodnim tetrahidrofuranom do 0,50 M, te pipetom prebaci u bočicu od 8 ml (0,10 mmol). U otopinu kinolinona doda se kalijev tert-butoksid (0,20 mmol, 1,0 M u tetrahidrofuranu). Otopinu se miješa 30 minuta na temperaturi okoliša. 2-bromacetamid razrijedi se tetrahidrofuranom do 0,50 M, te doda u otopinu kinolinona na sobnoj temperaturi (0,40 mmol). Otopinu se preko noći miješa na 45 °C, te ohladi do sobne temperature. Sljedeći dan doda se još 0,20 mmol 2-bromacetamida. Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na 45 °C. Reakcijsku smjesu razdijeli se s 2 ml etil-acetata i 2 ml vode. Organsku fazu se ekstrahira i koncentrira preko HT-12 GeneVac. Sirovi produkt pročisti se HPLC-om (30 × 100 mm ODS-A C(18) 5 µm stupac). 2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}acetamid izdvoji se kao 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 464 [M + H]+.
Primjeri 96-157 sintetizirani su u formatu kombinacijske biblioteke, u koracima opisanim u Primjeru 95, u 0,10 mmol skali, uz upotrebu 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d] izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d] izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-ona i 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il) etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona, uz udgovarajuće alkil-halogenidne polazne materijale i kalijev tert-butoksid. Sirovi produkti pročišćeni su HPLC-om (30 × 100 mm ODS-A C(18) 5 µm stupac).
Naslovni spojevi u Primjerima 96-157 dobiveni su postupkom analognim onom opisanom u Primjeru 95.
Primjer 96
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}propionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 478 [M + H]+.
Primjer 97
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}-N-fenil-propionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 554 [M + H]+.
Primjer 98
Etilni ester {6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}octene kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 493 [M + H]+.
Primjer 99
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 505 [M + H]+.
Primjer 100
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-1-(2-okso-2-feniletil)-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 525 [M + H]+.
Primjer 101
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-metoksietil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 465 [M + H]+.
Primjer 102
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)propionitril
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 460 [M + H]+.
Primjer 103
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 463 [M + H]+.
Primjer 104
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}acetamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 478 [M + H]+.
Primjer 105
Etilni ester {6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il} octene kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 507 [M + H]+.
Primjer 106
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 519 [M + H]+.
Primjer 107
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-1-(2-okso-2-feniletil)-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 88 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 539 [M + H]+.
Primjer 108
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-metoksimetil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 465 [M + H]+.
Primjer 109
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-metoksietil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 479 [M + H]+.
Primjer 110
2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}propionitril
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 474 [M + H]+.
Primjer 111
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-etil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 449 [M + H]+.
Primjer 112
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
[image]
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 477 [M + H]+.
Primjer 113
2-(6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)propionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 478 [M + H]+.
Primjer 114
2-(6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}-N-fenilpropionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 554 [M + H]+.
Primjer 115
Etilni ester (6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}octene kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 493 [M + H]+.
Primjer 116
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 505 [M + H]+.
Primjer 117
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-1-(2-okso-2-feniletil)-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 525 [M + H]+.
Primjer 118
2-(6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)propionitril
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 460 [M + H]+.
Primjer 119
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-etil-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 435 [M + H]+
Primjer 120
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 489 [M + H]+.
Primjer 121
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 463 [M + H]+.
Primjer 122
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)acetamid
Izdvaja se 89 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 448 [M + H]+.
Primjer 123
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}propionamid
Izdvaja se 97 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 462 [M + H]+.
Primjer 124
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}-N-fenilpropionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 538 [M + H]+.
Primjer 125
Etilni ester (6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}octene kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 477 [M + H]+.
Primjer 126
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 489 [M + H]+.
Primjer 127
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-metoksietil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 449 [M + H]+.
Primjer 128
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}propionitril
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 444 [M + H]+.
Primjer 129
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-etil-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 419 [M + H]+.
Primjer 130
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 447 [M + H]+.
Primjer 131
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 517 [M + H]+.
Primjer 132
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 507 [M + H]+.
Primjer 133
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-metoksietil)-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 477 [M + H]+.
Primjer 134
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-etil-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 447 [M + H]+.
Primjer 135
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 501 [M + H]+.
Primjer 136
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 475 [M + H]+.
Primjer 137
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-2-okso-2H-kinolin-1-il}acetamid
Izdvaja se 94 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 460 [M + H]+.
Primjer 138
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-2-okso-2H-kinolin-1-il}propionamid
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 474 [M + H]+.
Primjer 139
Etilni ester (6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-2-okso-2H-kinolin-1-il}octene kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 489 [M + H]+.
Primjer 140
Metilni ester 2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-2-okso-2H-kinolin-1-il}propionske kiseline
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 489 [M + H]+.
Primjer 141
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 501 [M + H]+.
Primjer 142
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1-(2-okso-2-feniletil)-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 521 [M + H]+.
Primjer 143
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-metoksietil)-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 461 [M + H]+.
Primjer 144
2-(6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-2-okso-2H-kinolin-1-il}propionitril
Izdvaja se 96 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 456 [M + H]+.
Primjer 145
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-etil-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 431 [M + H]+.
Primjer 146
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 485 [M + H]+
Primjer 147
Etilni ester (6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il} octene kiseline
Izdvaja se 96 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 521 [M + H]+.
Primjer 148
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-1-pentil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 505 [M + H]+.
Primjer 149
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-1-(3-metilbutil)-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 505 [M + H]+.
Primjer 150
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-etilbutil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 519 [M + H]+.
Primjer 151
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2-etoksietil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 96 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 507 [M + H]+.
Primjer 152
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-(2,2-dimetilpropil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 93 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 505 [M + H]+.
Primjer 153
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-cikloheksilmetil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 531 [M + H]+.
Primjer 154
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-ciklobutilmetil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 503 [M + H]+.
Primjer 155
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-izobutil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 491 [M + H]+.
Primjer 156
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-butil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 100 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 491 [M + H]+.
Primjer 157
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1-ciklobutil-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on
Izdvaja se 95 % čist na 254 nm.
LCMS (APCI) 489 [M + H]+.
Primjer 158
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on (3)
[image]
Prema Shemi neposredno iznad, mikrovalnoj reakcijskoj bočici od u 10 ml pomiješa se 0,25 g (0,001 mol) AA, 0,35 g K2CO3 (2,5 ekv., 0,0025 mol), 0,18 g kalijevog jodida (KI) (1 ekv., 0,001 mol), 4 ml CH3CN, te 0,35 g BB, 5-fluor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol, (1,5 ekv., 0,0015 mol). Reakcijsku posudu grije se 5400 sekundi (1,5 sati) do 150 °C u mikrovalnom reaktoru, ohladi do sobne temperature, izlije u vodu, te filtrira. Dobivenu krutinu suši se 24 sata u vakuumu na 60 °C. Tako se dobije 0,31 g sirovog produkta (sirovi prinos od 73 %). Približno 82 mg ovog materijala pročisti se preparativnim HPLC-om (YMC 30 × 100 mm ODS-A, 5 µM, C18, uz eluiranje smjesomCH3CN:H2O + 0,05 % TFA) kako bi se dobilo 42 mg krutine, koju se HPLC-om na 254 i 214 nM procijeni kao 100 % čistu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,3 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 3,7 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,1 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,7 (s, 1H).
MS [M + H]+ = 421.
Primjer 159
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 6-fluor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazol-hidroklorida.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 421.
Primjer 160
6-{2-[4-(5-klorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(5-klorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 5-klor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izoksazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 437.
Primjer 161
6-{2-[4-(5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 5-metoksi-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 449.
Primjer 162
6-{2-[4-(7-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(7-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 7-fluor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazol-hidroklorida.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 437.
Primjer 163
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)plperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 6-fluor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 437.
Primjer 164
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 5-fluor-3-piperazin-1-ilbenzo[d]izotiazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 437.
Primjer 165
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izotiazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izotiazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 436.
Primjer 166
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
6-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on dobije se kao u Primjeru 158, uz upotrebu 6-fluor-3-piperidin-4-ilbenzo[d]izoksazola.
HPLC: 100 % čistoća na 254 i 214 nM.
MS [M + H]+ = 420.
Primjer 167
6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-1H-kinolin-2-on
3-piperazin-1-il-1H-indazol-hidroklorid (382 mg, 1,60 mmol) reagira sa spojem dobivenim u Koraku B Primjera 9 (259 mg, 1,1 mmol), prema postupku danom u Koraku C Primjera 1 kako bi se dobilo naslovni spoj, koji se istaloži iz otopine kao amorfna krutina. Dobiveni produkt pročisti se eluiranjem kroz stupac za flash-kromatografiju (silikagel 60, veličine čestica 69,6-40 µm (230-400 mesh), 100:8:1, CH2Cl:EtOH:NH4OH) kako bi se dobilo prljavo bijelu pjenastu krutinu; prinos = 113 mg (26 %).
Talište = 265,5-268,1 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (m, 5H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,93 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,82 Hz, 1H).
Primjer 168
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6-metil-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on
[image]
A. 1,4,7-trioksaspiro[4.4]nonan-9-karboksilna kiselina
[image]
Prema Shemi neposredno iznad, u suspenziju natrijevog hidrida (60 % u ulju) (42,0 g, 1,05 mol) u dietil-eteru (800 ml) doda se etil-glikolat (100 g, 0,96 mol), u trajanju od 1 sata, na sobnoj temperaturi. Suspenziju se zatim miješa još 30 minuta, te otpari u vakuumu. Dobivenoj krutini doda se dimetil-sulfoksid (200 ml). To se zatim ohladi do 0 °C, te se u obrocima dodaje otopina etil-akrilata (115,10 g, 1,15 mol) u dimetil-sulfoksidu (100 ml), uz snažno miješanje. Suspenziju se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 3 sata. Reakcijsku smjesu oprezno se izlije u ledeno hladnu vodenu otopinu sumporne kiseline (5 %, 300 ml), ekstrahira eterom (3 × 100 ml), osuši preko MgSO4, otpari, te kromatografira na silikagelu (heksan:etil-acetat, 10:1) kako bi se dobilo spoj 3 (70,0 g, 46 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,55-4,40 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,50 (t, 1H), 1,15 (t, 3H).
Spoj 3 (18,4 g, 0,11 mol), etilen-glikol (15,0 g, 0,22 mol), p-toluensulfonsku kiselinu (2,2 g, 0,01 mol) i benzen (30 ml) preuzme se u tikvicu opremljenu Dean-Starkovom zamkom i kondenzatorom. Smjesu se grije do refluksa 2 sata, pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni u vakuumu. Viskozni ostatak razrijedi se eterom (100 ml). Otopinu se ispere vodom, vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, te osuši preko MgSO4. Zatim je se otpari kako bi se dobilo spoj 5 (14,9 g, 63 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,30-4,10 (m, 6H), 4,00-3,85 (m, 4H), 3,10 (t, 1H), 1,15 (t, 3H).
Smjesu 5 (15,0 g, 74,2 mmol), NaOH (111,0 mmol, 4,5 g u 10 ml vode) i metanola (50 ml) grije se do refluksa 1 sat. Smjesu se ohladi do sobne temperature, a metanol ukloni u vakuumu. Ostatak se zakiseli s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom, te ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml). Zajedno prikupljene ekstrakte osuši se preko MgSO4, te otpari kako bi se dobilo spoj 6 (9,1 g, 70 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,4 (br s, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,65 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,10 (t, 1H).
B. 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6-metil-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on
[image]
U otopinu 6 (1,18 g, 6,8 mmol) u smjesi dimetilformamida (0,1 ml) i diklormetana (20 ml) na 0 °C polako se doda oksalil-klorid (1,16 g, 11,9 mmol). Zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 1 sat. Smjesu se otpari u vakuumu, te otopi u diklormetanu (10 ml). Ovu otopinu se zatim doda u smjesu 2 (2,0 g, 3,6 mmol) i trietilamina (2,5 g, 24,6 mol) u diklormetanu (20 ml) na 0 °C. Smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, miješa 2 sata, te ugasi vodom. Organski sloj se odvoji, ispere slanom vodom, osuši preko MgSO4, koncentrira, te kromatografira preko silikagela (metanol:etil-acetat, 1:10) kako bi se dobilo spoj 3 (0,71 g, 24 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,75 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H) 4,10-4,00 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H), 2,85-2,60 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
Smjesu spoja 3 (0,70 g, 1,40 mmol) i koncentrirane sumporne kiseline (5 ml) grije se 45 minuta na 60 °C. Smjesu se ohladi do sobne temperature, te izlije na led kako bi se dobilo gumu nakon filtracije. Gumu se suspendira u metanolu, uz upotrebu sonifikacijske kupelji, a metanol ukloni u vakuumu. Ostatku se doda trietilamin (10 ml), te refluksira 15 minuta. Reakcijsku smjesu se otpari u vakuumu, te kromatografira preko silikagela (metanol:etil-acetat, 10:100) kako bi se dobilo spoj B (0,518 g, 82 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 2H), 5,00-4,95 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 4H), 2,90-2,55 (m, 8H), 2,45 (s, 3H).
Primjer 169
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on
Naslovni spoj dobije se na način analogan onom opisnom gore, u Primjeru 168, iz 4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]fenilamina.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (br s, 1H), 8,20-8,00 (m, 2H), 7,60-7,20 (m, 5H), 5,25 (br s, 2H), 4,95 (br s, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,90-2,50 (m, 8H).
Primjer 170
8-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on
Naslovni spoj dobije se na način analogan onom opisnom gore, u Primjeru 168, iz 4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenilamina.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,85 (s, 1H), 8,15 (t, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 5,20 (br s, 2H), 5,00 (br s, 2H), 3,50 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 2,40 (t, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H).
Primjer 171
8-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on
[image]
U 1-klor-2-feniletan (20 g, 0,14 mol) na 0 °C ukapava se dimeća dušična kiselina (20 ml). Smjesu se miješa još 45 minuta na istoj temperaturi. Reakcijsku smjesu oprezno se ugasi vodom (200 ml). Ekstrahira je se diklormetanom (100 ml), osuši preko MgSO4, te kristalizira iz smjese kloroform:heksan kako bi se dobilo 2 (8,0 g, 30 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,20 (t, 2H).
Smjesu 2 (2,3 g, 12,4 mmol), 3 (2,0 g, 8,4 mmol), trietilamina (5,0 g, 49,6 mmol), natrijevog jodida (7,4 g, 49,6 mmol) i acetonitrila (45 ml) grije se 1 sat na 82 °C u mikrovalnoj peći. Zatim je se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapala ukloni u vakuumu. Ostatak razrijedi se etil-acetatom (200 ml), ispere vodom, osuši preko MgSO4, te otpari. Sirovi materijal pročisti se kromatografijom na stupcu (etil-acetat:heksan, 50:50) kako bi se dobilo 4 (1,8 g, 61 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 6H).
Smjesu 4 (0,9 g, 3,0 mmol, u 10 ml tetrahidrofurana) i paladija na ugljiku (1,6 g, 10 %) u metanolu (50,0 ml) hidrogenira se 10 minuta pod tlakom od 275,8 kPa (40 psi), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Celite®. Filtrat se otpari, te kromatografira na silikagelu (diklormetan) kako bi se dobilo 5 (0,81 g, 50 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,60-3,45 (m, 6H), 2,75-2,55 (m, 6H), 2,55-2,45 (m, 2H).
Postupak analogan onom opisanom za spoj {4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-2-metilfenil}amid 1,4,7-trioksaspiro[4.4]nonan-9-karboksilne kiseline upotrijebljen je za dobivanje spoja 7 (1,0 g, 83 %) iz 5 (0,65 g, 3,75 mmol) i 7 (0,80 g, 2,50 mmol).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55-7,05 (m, 3H), 7,40-7,15 (m, 4H), 4,40-3,60 (m, 14H), 3,15 (t, 1H), 2,80-2,45 (m, 6H).
Postupak analogan onom opisanom za spoj 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-6-metil-3,5-dihidro-1H-furo[3,4-c]kinolin-4-on, upotrijebljen je za dobivanje spoja koji je željeni produkt (0,25 g, 57 %) iz 7 (1,0 g, 2,10 mmol).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 5,30 (br s, 2H), 4,95 (br s, 2H), 3,50 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,75-2,55 (br s, 6H).
Primjer 172
8-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-2-metil-1,2,3,5-tetrahidropirolo[3,4-c]kinolin-4-on
A. N-(4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenil}akrilamid
U otopinu 4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenilamina (2,43 g, 6,9 mmol) u 40 ml diklormetana uz dodatak trietilamina (0,84 g, 8,3 mmol) ukapava se akriloil-klorid (0,69 g, 7,6 mmol) na 0 °C, uz miješanje u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature, s miješanjem nastavi još 2 sata, te se doda 100 ml diklormetana. Smjesu se ispere s 10 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata, slanom vodom (2 × 20 ml), osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira kako bi se dobilo žućkastu ljepljivu masu (2,80 g, kvantitativni prinos), dovoljno čistu za daljnju reakciju.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,90 (m, 2H).
MS m/z 407 [C23H26N4OS + 1].
B. etilni ester [(2-{4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenilkarbamoil}etil)metilamino] octene kiseline
Smjesu N-{4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenil}akrilamida (2,80 g, 6,9 mmol), hidroklorida etilnog estera sarkozina (5,30 g, 34,5 mmol), trietilamina (3,48 g, 34,5 mmol), te 2,6-di-tert-butil-p-krezola (100 mg) u 60 ml metanola refluksira se preko noći na 90 °C. Nakon hlađenja metanol se otpari u vakuumu. Ostatku se doda etil-acetat (400 ml), ispere slanom vodom (3 × 50 ml), osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (95:5), dobije se željeni produkt (3,18 g, 88,1 %) u obliku žućkastog ulja, koje se odmah upotrijebi u sljedećoj reakciji.
MS m/z 524 [C28H37N5O3S + 1].
C. (4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenil}amid 1-metil-4-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline
Kalijev t-butoksid (0,81 g, 7,2 mmol) otopi se u 15 ml suhog tetrahidrofurana, te ohladi do 5-10 °C u ledenoj kupelji. U ovu smjesu polako se dodaje etilni ester [(2-{4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il) propil]fenilkarbamoil}etil)metilamino]octene kiseline (3,14 g, 6,0 mmol) u 15 ml suhog tetrahidrofurana, uz miješanje. Reakcijsku smjesu se miješa na istoj temperaturi 4 sata, doda 20 ml vode, a pH s 1 N HCl podesi do 7-8. Produkt se ekstrahira etil-acetatom (3 × 400 ml), osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Dobivenu krutinu triturira se eterom uz sonifikaciju kako bi se dobilo željeni produkt (2,0 g, 70,0 %) u obliku prljavo bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (dd, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,38-3,20 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (dd, 2H), 1,85 (m, 2H).
MS m/z 478 [C26H31N5O2S + 1].
D. 8-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-2-metil-1,2,3,5-tetrahidropirolo[3,4-c]kinolin-4-on
Smjesu {4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]fenil}amida 1-metil-4-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (0,81 g, 1,70 mmol) i polifosforne kiseline (PPA, 20 g) grije se 3 sata na 130 °C, uz miješanje u atmosferi dušika. Nakon hlađenja, smjesu se izlije u ledenu vodu, dobivenu smećkastu gumu prikupi filtracijom, 1 sat sonificira u 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata, te ekstrahira diklormetanom (3 × 500 ml). Filtrat gume zaluži se čvrstim kalijevim hidroksidom do pH 8-8,5, u kupelji za hlađenje, te ekstrahira diklormetanom (3 × 500 ml). Sve diklormetanske ekstrakte prikupi se zajedno, osuši preko natrijevog sulfata, te koncentrira. Kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (4:1), dobije se željeni materijal (0,36 g, 46,2 %) u obliku prljavo bijele krutine.
Talište = 206-208 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,60 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,28 (dd, 2H), 4,08 (dd, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 2,68 (m, 7H), 2,46 (t, 2H), 1,95 (m, 2H).
MS m/z 460 [C26H29N5OS + 1].
[image]
Primjer 173
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-2-metil-1,2,3,5-tetrahidropirolo[3,4-c]kinolin-4-on
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-2-metil-1,2,3,5-tetrahidropirolo[3,4-c]kinolin-4-on dobije se analogno (Primjer 172) 4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]fenilaminu.
Talište = 205-207 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
MS m/z 446 [C25H27N5OS + 1].
[image]
Primjer 174
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-5-etil-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-on
U otopinu 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-ona (Primjer 81, 0,10 g, 0,23 mmol) u DMF-u (1,5 ml) na sobnoj temperaturi doda se NaH (10 mg, 0,24 mmol; u obliku 60 % suspenzije u ulju). Dobivenu suspenziju miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi, te se doda jodetan (40,5 mg, 0,26 mmol). Smjesu se grije 2 sata na 50 °C. Pusti je se neka se ohladi do sobne temperature, te izlije na zdrobljeni led. Talog se prikupi, ispere vodom, te pročisti kromatografijom na stupcu (heksan:etil-acetat:metanol; 25:25:1) kako bi se dobilo krutinu (30 mg, 29 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55-7,30 (m, 5H), 4,40 (q, 2H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,85-2,70 (m, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).
Primjer 175
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-5-metil-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-on
Postupak analogan onom opisanom za 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-5-etil-1,2,3,5-tetrahidro-ciklopenta[c]kinolin-4-on (Primjer 174), upotrijebljen je za dobivanje spoja koji je traženi materijal (0,25 g, 60 %) iz 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-ona (0,40 g, 0,96 mmol), NaH (40 mg, 1,02 mmol; u obliku 60 % ulje suspenzija) i jodmetana (0,14 g, 1,02 mmol).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,30 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,80-2,70 (m, 6H), 2,25-2,15 (m, 2H).
Primjer 176
Spoj 8-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propoksi]-1,2,3,5-tetrahidrociklopenta[c]kinolin-4-ona s metansulfonskom kiselinom
[image]
Prema shemi neposredno iznad, smjesu 2 (5,0 g, 40,6 mmol) i 3 (24 ml, 162 mmol) u NMP-u (50 ml) grije se do 120 °C, te miješa 2 sata na istoj temperaturi, a s miješanjem se nastavi preko noći na sobnoj temperaturi. NMP se ukloni vakuumskom destilacijom, a ostatak ohladi do sobne temperature. Sirovu žutu krutinu pročisti se kristalizacijom iz 95 % etanola kako bi se dobilo spoj 4 (6,5 g, 69 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 1H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H).
MS m/z 233,85 [C13H15NO3 + H]+.
Smjesu 4 (2,0 g, 8,5 mmol) u polifosfornoj kiselini (20 g) grije se 2,5 sati na 120 °C, uz miješanje. Ohlađenu sirupastu tekućinu izlije se na led, a polifosfornu kiselinu neutralizira s NaHCO3. Krutinu se filtrira iz vodenog sloja, te nekoliko puta ispere vodom. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom iz 95 % etanola kako bi se dobilo 5 (1,0 g, 55 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,50 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H).
MS m/z 215,90 [C13H13NO2 + H]+.
Otopinu 5 (600 mg, 2,8 mmol) u HBr (2,0 ml) i AcOH (3,0 ml) grije se do refluksa na 140 °C preko noći. Nakon hlađenja reakcijsku se smjesu izlije u ledenu vodu, a pH s NaHCO3 podesi na 4-5. Organski materijal ekstrahira se s EtOAc, uz dodatak 5 % MeOH (3 × 50 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se vodom i slanom vodom, te osuši preko MgSO4. Filtracijom i otparavanjem otapala dobije se 6 u obliku krutine (300 mg, 53 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,40 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H).
MS m/z 202,04 [C12H11NO2 + H]+.
U otopinu 6 (3,30 g, 16,4 mmol) u bezvodnom DMF-u doda se K2CO3 (9,06 g, 65,6 mmol), a zatim 1,3-dibrompropan 7 (8,3 ml, 82 mmol). Reakcijsku smjesu grije se na 50 °C, a s miješanjem nastavi preko noći. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, te ugasi vodom (100 ml). Organske spojeve ekstrahira se s CH2Cl2, uz dodatak 5 % MeOH (3 × 100 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se s 1 N NaOH, te vodom i slanom vodom. Organski sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se zatim suspendira u heksanu, sonificira 1 minutu, te filtrira. Krutinu se ispere s još heksana, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo spoj 8 (900 mg, 17 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,35 (br s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,20 (t, 2H).
MS m/z 324,01 [C15H16BrN4O2 + H]+.
Smjesu 8 (700 mg, 2,2 mmol), 9 (817 mg, 3,2 mmol), NaI (651 mg, 4,3 mmol) i trietilamina (1,5 ml, 10,9 mmol) u acetonitrilu (50,0 ml) grije se 48 sati do refluksa, te pusti neka se ohladi. Smjesu se koncentrira do suhog u vakuumu. Ostatak se suspendira u vodi (50 ml), sonificira 5 minuta, te filtrira kroz sinteriranu staklenu fritu. Krutinu se ispere s još vode, osuši u vakuumu, te pročisti kromatografijom (silikagel, gradijent 3-5 % MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo spoj 10 (630 mg, 63 %) u obliku bijele krutine.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,75 (br s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,80-2,72 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H).
MS m/z 460,97 [C26H28N4O2S + H]+.
Spoj 10 (slobodna baza, 600 mg, 1,3 mmol) otopi se u EtOAc (20,0 ml) i MeOH (2,0 ml), te obradi s MeSO3H (84 µl, 1,3 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dobivenu krutinu se filtrira, ispere s EtOAc (20 ml) i Et2O (20 ml), te osuši u vakuumskoj peći na 70 °C kako bi se dobilo smeđu krutinu 1 (610 mg, 78 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,75 (s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 6H), 3,10 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,02 (4H).
MS m/z 460,91 [C26H28N4O2S + H]+.
[image]

Claims (15)

1. Spoj formule 1 [image] , naznačen time što X je sumpor, kisik, SO, SO2, CH2 ili NR10; Y je dušik ili CH; Z je dušik ili CH; A je -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR11-, ili -(CH2)mC(R12R13)-, gdje se R12 i R13 neovisno bira između (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, hidroksi i aminoalkila; ili R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, tvore karbonilnu skupinu; m je cijeli broj od 1 do 4; R4 i R9 se neovisno bira između vodika, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora, halogena, nitro, cijano, amino, (C1-C4) alkilamino i di-(C1-C4) alkilamino; ili, kada X je NR10, jedan od R4 i R9 može tvoriti, zajedno s ugljikom na koji je vezan i zajedno s R10 i dušikom na koji je vezan, heterociklički prsten s 4-7 članova prstena, od kojih su 1-3 člana prstena heteroatomi, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, a gdje su preostali članovi prstena ugljici, uz uvjet da kada R11 tvori prsten s jednim od R4 i R9, drugi od R4 i R9 je odsutan; R10 i R11 se neovisno bira između vodika, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora; R1 je vodik, (C1-C4) alkil, izborno supstituiran s 1-3 atoma fluora, aril, -C(O)R14, gdje R14 je aril, (C1-C4) alkil, aril-(C1-C4)-alkil-, ili heteroaril-(C1-C4)alkil-, gdje alkilni ostaci u aril-(C1-C4) alkil- skupinama i heteroaril-(C1-C4) alkil- skupinama mogu biti izborno supstituirani s 1-3 atoma fluora, gdje arilni i heteroarilni ostaci u ovim skupinama mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, nitro, amino, cijano, (C1-C6) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C6) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora; R2 i R3 se neovisno bira između vodika, (C1-C4) alkila, (C1-C4) alkoksi, halogena, arila, aril-(C1-C4) alkil-, heteroarila i heteroaril-(C1-C4) alkil-, gdje alkilni ostaci u (C1-C4) alkilnim i (C1-C4) alkoksi skupinama mogu biti izborno supstituirani s 1-3 atoma fluora, a također mogu biti neovisno izborno supstituirani s amino ili hidroksi supstituentom, gdje alkilni ostaci u aril-(C1-C4) alkil- i heteroaril-(C1-C4) alkilnim skupinama mogu biti izborno supstituirani s 1-3 atoma fluora, gdje arilni i heteroarilni ostaci u ovim skupinama mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, nitro, amino, cijano, (C1-C6) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C6) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora; ili jedan od R2 i R3 može tvoriti, zajedno s ugljikom na koji je vezan i zajedno s ugljikom u kinolinonskom prstenu u W1, zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten s 4-7 članova prstena, od kojih 1-3 člana prstena mogu biti heteroatomi, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, a gdje su preostali članovi prstena ugljici, uz uvjet da kada W1 tvori prsten s jednim od R2 i R3, drugi od R2 i R3 je odsutan; W1 je CR5R6, a W2 je CR7R8, gdje isprekidana linija od W1 do W2 predstavlja izbornu dvostruku vezu, uz uvjet da kada je veza između W1 i W2 dvostruka, tada R5 i R7 su odsutni; R5, R6, R7 i R8 neovisno se bira između vodika, halogena, nitro, cijano, amino, (C1-C4) alkilamino, di-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkila, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora i (C1-C4) alkoksi, izborno supstituiranog s 1-3 atoma fluora; ili bilo koja dva od R5, R6, R7 i R8 koji su vezani na atome ugljika, uzeti zajedno s jednim ili više ugljika na koje su vezani, tvore (C3-C7) zasićeni ili nezasićeni karbociklički prsten, uz uvjet da ugljik u kinolinonskom prstenu u W1 ne može tvoriti prsten s dva od R5, R6, R7 i R8, a također tvoriti prsten s R2 ili R3; ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja.
2. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što A je -(CH2)mCH2-.
3. Spoj ili sol prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je sumpor, a Y je dušik.
4. Spoj ili sol, naznačeni time što ih se bira između sljedećih spojeva i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4S-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{2-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; mesilatne soli 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-klor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-metansulfonata; 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-ilpiperazin-1-il)etil]-7-fluor-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-hidroklorida; 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-il-piperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 7-klor-6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizotiazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; 6-[3-(4-1,2-benzizoksazol-3-ilpiperazin-1-il)propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona; i 6-{3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propil}-3-metil-3,4-dihidro-1H-kinolin-2-ona.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je vodik, a jedan ili oba od R2 i R3 su vodici.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1, R5, R6, R7 i R8 se neovisno bira između vodika i (C1-C3)alkila.
7. Farmaceutski pripravak namijenjen liječenju poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja, sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; te okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivu podlogu.
8. Postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja, sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje količine spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time što se poremećaj ili stanje koje se liječi bira između shizofrenije, shizoafektivnog poremećaja, sumanutog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog tvarima, kratkotrajnog psihotičnog poremećaja, induciranog psihotičnog poremećaja, psihotičnog poremećaja uzrokovanog općim medicinskim stanjem, te shizofreniformnog poremećaja.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time što se spoj prema patentnom zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, primjenjuje na čovjeku radi liječenja bilo koja dva ili više komorbidnih poremećaja ili stanja, koje se bira između poremećaja i stanja koje se nabraja u patentnom zahtjevu 8.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time što je poremećaj ili stanje koje se liječi shizofrenija praćena depresijom.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time što je poremećaj ili stanje koje se liječi shizofrenija praćena anksioznošću.
13. Postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja, sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu: (a) spoja prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) dodatnog farmaceutski aktivnog spoja koji je antidepresivno ili antianksiozno sredstvo, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje aktivna sredstva "a" i "b" dolaze u količinama koje tu kombinaciju čine djelotvornom u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
14. Farmaceutski pripravak namijenjen liječenju poremećaja ili stanja koje se bira između jedne epizode ili povratnih velikih depresivnih poremećaja, distimičnih poremećaja, depresivne neuroze i neurotske depresije, melankolične depresije, uključujući anoreksiju, gubitak na težini, nesanicu, ranojutarnje buđenje ili psihomotornu retardaciju; atipične depresije (ili reaktivne depresije), uključujući pojačani tek, hipersomniju, psihomotorni nemir ili razdražljivost, sezonski afektivni poremećaj i pedijatrijsku depresiju; bipolarnih poremećaja ili manične depresije, primjerice bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotimičnog poremećaja; poremećaja ponašanja; disruptivnog poremećaja ponašanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja (ADHD); smetnji u ponašanju povezanih s duševnom zaostalošću, autističnog poremećaja, te poremećaja ponašanja; anksioznih poremećaja, poput paničnog poremećaja, sa ili bez agorafobije, agorafobije bez paničnog poremećaja u anamnezi, specifičnih fobija, primjerice specifičnih strahova od životinja, socijalne anksioznosti, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj i akutni stresni poremećaj, te općih anksioznih poremećaja; graničnog poremećaja ličnosti; shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, primjerice shizofreniformnih poremećaja, shizoafektivnih poremećaja, sumanutih poremećaja, kratkotrajnih psihotičnih poremećaja, induciranih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja s deluzijama ili halucinacijama, psihotičnih epizoda anksioznosti, anksioznosti povezane s psihozom, psihotičnih poremećaja raspoloženja, poput teškog velikog depresivnog poremećaja; poremećaja raspoloženja povezanih s psihotičnim poremećajima, poput akutne manije i depresije povezanih s bipolarnim poremećajem; poremećaja raspoloženja povezanih sa shizofrenijom; delirija, demencije, te amnestičkih i drugih kognitivnih ili neurodegenerativnih poremećaja, poput Parkinsonove bolesti (PD), Huntingtonove bolesti (HD), Alzheimerove bolesti, staračke demencije, demencije Alzheimerovog tipa, poremećaja pamćenja, gubitka motoričkih funkcija, vaskularne demencije, te drugih demencija, primjerice zbog HIV bolesti, ozljede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ili zbog više uzroka; poremećaja kretnji, poput akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksizmalne diskinezije, spastičnosti, Touretteov sindrom, Scottov sindrom, PALSYS i akinetički-rigidni sindrom; ekstrapiramidalnih poremećaja kretnji, poput poremećaja kretnji uzrokovanih lijekovima, primjerice Parkinsonizma uzrokovanog neurolepticima, malignog neuroleptičkog sindroma, akutne distonije uzrokovane neurolepticima, akutne akatizije uzrokovane neurolepticima, tardivne diskinezije uzrokovane neurolepticima i položajnog tremora uzrokovanog lijekovima; ovisnosti o tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitolu) i ovisničkih ponašanja, poput ovisnosti o kockanju; i okularnih poremećaja, poput glaukoma i ishemične retinopatije kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) spoj prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-6 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) dodatno farmaceutski aktivno sredstvo, koje je antidepresivno ili antianksiozno sredstvo; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time što poremećaj ili stanje koje se liječi je shizofrenija.
HR20050248A 2002-09-17 2005-03-16 Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia HRP20050248A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41147502P 2002-09-17 2002-09-17
US41635502P 2002-10-04 2002-10-04
PCT/IB2003/003902 WO2004026864A1 (en) 2002-09-17 2003-09-05 Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050248A2 true HRP20050248A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=32033549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050248A HRP20050248A2 (en) 2002-09-17 2005-03-16 Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040138230A1 (hr)
EP (1) EP1546143A1 (hr)
JP (1) JP2006503106A (hr)
KR (1) KR20050057404A (hr)
AP (1) AP2005003250A0 (hr)
AR (1) AR041260A1 (hr)
AU (1) AU2003263413A1 (hr)
BR (1) BR0314393A (hr)
CA (1) CA2499326A1 (hr)
CO (1) CO5550472A2 (hr)
EA (1) EA200500342A1 (hr)
EC (1) ECSP055676A (hr)
HR (1) HRP20050248A2 (hr)
IS (1) IS7710A (hr)
MA (1) MA27438A1 (hr)
MX (1) MXPA05002007A (hr)
NO (1) NO20051826L (hr)
OA (1) OA12923A (hr)
PA (1) PA8582601A1 (hr)
PE (1) PE20050132A1 (hr)
PL (1) PL375981A1 (hr)
RS (1) RS20050195A (hr)
TW (1) TW200409771A (hr)
UY (1) UY27976A1 (hr)
WO (1) WO2004026864A1 (hr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05004273A (es) * 2002-11-08 2005-10-18 Warner Lambert Co Derivados de fenilalquil y piridilalquil piperazina.
CA2548447A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
BRPI0418255A (pt) * 2003-12-31 2007-04-17 Warner Lambert Co derivados de piperazina e piperidina n-substituìdos
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
WO2008015516A1 (en) * 2006-07-28 2008-02-07 Pfizer Products Inc. Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
TW200831498A (en) * 2006-10-13 2008-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
US20090281322A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Allergan, Inc. THERAPEUTICALLY USEFUL SUBSTITUTED 1,7-DIPHENYL-1,2,3,5,6,7-HEXAHYDROPYRIDO[3,2,1-Ij]QUINOLINE COMPOUNDS
JP2011519938A (ja) 2008-05-08 2011-07-14 アラーガン インコーポレイテッド 治療上有効な置換１，７−ジフェニル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン化合物
US8653069B2 (en) * 2008-07-28 2014-02-18 Jiangsu Hengyi Pharmaceutical Co., Ltd. Aralkyl substituted piperidine or piperazine derivatives and their use for treating schizophrenia
BRPI0918949A2 (pt) 2008-09-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores de receptores de 5-ht2a e piperazina d3
KR20110059649A (ko) * 2008-09-23 2011-06-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 벤조〔ｄ〕이속사졸-3-일-피페라진 유도체
EP4124616A1 (en) 2009-06-25 2023-02-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
AU2014265021B2 (en) * 2009-06-25 2016-07-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
JP5732453B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
TWI503323B (zh) * 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
RS55434B1 (sr) 2011-03-18 2017-04-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
BR112014001520B1 (pt) 2011-07-28 2022-05-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Processo para a produção de composto de benzo[b]tiofeno
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
AU2012351747B2 (en) 2011-12-15 2016-05-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
JP6333802B2 (ja) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド ベンジルアルコールを含む医薬組成物
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
CA2867123C (en) 2012-03-19 2021-02-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
MX2016012041A (es) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
JP5714152B2 (ja) * 2014-03-26 2015-05-07 江蘇恒誼薬業有限公司 アラルキルピペリジン（又はピペラジン）誘導体及びその統合失調症治療のための使用
CN106608875A (zh) * 2015-10-26 2017-05-03 江苏恩华药业股份有限公司 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用
CN106749219A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 江苏恩华药业股份有限公司 一种内酰胺类衍生物及其应用
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113727968A (zh) * 2019-05-14 2021-11-30 杏林制药株式会社 4-氧代吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的制备方法
CN114728956B (zh) * 2019-11-18 2024-01-12 上海枢境生物科技有限公司 稠和杂环类衍生物及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8723763D0 (en) * 1987-10-09 1987-11-11 Hydro Tech Ltd Liquid flow control device
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
ATE126512T1 (de) * 1989-05-19 1995-09-15 Hoechst Roussel Pharma N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und - heteroarylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente.
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
JP2768981B2 (ja) * 1989-06-22 1998-06-25 シャープ株式会社 光メモリ素子
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5350747A (en) * 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
IL101722A (en) * 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
TW300219B (hr) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6387904B2 (en) * 1998-05-18 2002-05-14 Pfizer Inc Method of treating glaucoma and ischemic retinopathy
PT1194425E (pt) * 1999-06-23 2005-10-31 Aventis Pharma Gmbh Benzimidazoles substituidos

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050057404A (ko) 2005-06-16
PL375981A1 (en) 2005-12-12
ECSP055676A (es) 2005-07-06
EP1546143A1 (en) 2005-06-29
CA2499326A1 (en) 2004-04-01
PE20050132A1 (es) 2005-03-21
AP2005003250A0 (en) 2005-03-31
MA27438A1 (fr) 2005-07-01
OA12923A (en) 2006-10-13
IS7710A (is) 2005-02-24
US20040138230A1 (en) 2004-07-15
JP2006503106A (ja) 2006-01-26
UY27976A1 (es) 2004-04-30
NO20051826L (no) 2005-04-15
EA200500342A1 (ru) 2005-08-25
WO2004026864A1 (en) 2004-04-01
TW200409771A (en) 2004-06-16
RS20050195A (en) 2007-08-03
MXPA05002007A (es) 2005-04-28
PA8582601A1 (es) 2004-05-26
BR0314393A (pt) 2005-07-19
CO5550472A2 (es) 2005-08-31
AU2003263413A1 (en) 2004-04-08
AR041260A1 (es) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050248A2 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
ES2358631T7 (es) Benzotiofenos con piperazin sustituido para el tratamiento de enfermedades mentales
AU2005315914A1 (en) Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GlyT-1) inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2010536789A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する３’置換化合物
US20060173179A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders
WO2010002802A1 (en) Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
MXPA06007654A (es) Derivados de piperidina n-sustituidos.
BRPI0807602A2 (pt) Compostos 6&#39; substituídos com afinidade pelo receptor 5-ht6.
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
KR100588249B1 (ko) 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
DK2616460T3 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine
KR20070112228A (ko) 정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물
PL191863B1 (pl) Tetrahydro-૪-karboliny
US20100029629A1 (en) Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20040067960A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP6033085B2 (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
US20060166974A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders
MXPA05003658A (es) Derivados de piperazina sustituidos con oxindol.
WO2006051413A1 (en) Azabenoxazoles for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060810

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn