KR840000520B1

KR840000520B1 - N-(디에틸아미노에틸)-2-알콕시벤즈 아미드류의 제조방법

Info

Publication number: KR840000520B1
Application number: KR1019800002546A
Authority: KR
Inventors: 마사루 오가따; 히로시 마스모또; 가쓰미 히로세; 마사미 에이교
Original assignee: 시노오기세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시도시 가즈오
Priority date: 1980-06-28
Filing date: 1980-06-28
Publication date: 1984-04-17
Also published as: KR830002700A

Abstract

내용 없음.

Description

N-(디메틸아미노에틸)-2-알콕시벤즈 아미드류의 제조방법

본 발명은 위장장해치료제, 진토제(Antiemetics)로서 유용한 N-(디메틸아미노에틸)-2-알콕시벤즈 아미드류의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물류 및 약학적으로 허용되는 이들의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.

[식중, R은 C₁내지 C₅알킬이고, R¹는 수소, 할로겐, C₁내지 C₅알킬 또는 C₁내지 C₅알콕시이며, R²는 아미노, C₁내지 C₅알카노일 또는

(여기에서, R³는 C₁내지 C₅알킬 또는 C₂내지 C₁₀의 디알킬 아미노이고, R₄는 수소 또는 C₁내지 C₅알킬임)이다. 단 R₂가 아미노이거나 C₁내지 C₅알카노일일 경우에 R¹는 C₁내지 C₅알킬임].

이러한 종류의 화합물로서는 메토클로프라미드(미합중국 특허 제3, 177, 252호)가 시판되고 있으나, 메토클로프라미드는 독성이 비교적 강한 결점이 있다.

본 발명자들은 메토클로프라미드의 독성 문제점을 개량할 목적으로 광범위한 연구를 행한 결과, 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 위 내용 배출작용과 진토작용등의 약리작용이 우수하고, 또한 독성이 상당히 낮다는 것을 발견해내고 본 발명을 완성하였다.

상기 일반식(I)에 있어서, 알킬의 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2부틸, 제3부틸, 페틸, 이소펜틸 등을 의미하고, 알콕시의 용어는 메톡시, 에톡시 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 이소부톡시, 펜틸옥시 등을 의미하며, 알카노일의 용어는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 등을 의미하고, 디알킬아미노의 용어는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 등을 의미하며, 할로겐은 염소, 취소, 요오드 불소 등을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물(I)은 하기의 반응 공정식으로 나타낸 방법등에 의해 제조할 수가 있다.

방법 I

(식중, A는 수산기, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐임).

본 반응은 아세톤, 디메틸포름아미드, 메탄올, 벤젠, 디메틸술폭시드, 염화메틸렌 등의 불활성 용매중에서 필요에 따라서는 DDC와 같은 축합제와 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기와의 공존하에 실온 또는 사용하는 용매의 비점온도까지 가열을 행하여 수행한다.

방법 II

본 환원반응은 팔라듐탄소, 백금산화물, 라니닉켈 등의 촉매상에서의 수소첨가 환원 방법이나 또는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌 등의 불활성 용매 중에서 주석분말 또는 철분말과 염산과를 실온하에 또는 사용하는 용매의 비점온도까지 가열을 행하는 환원 방법에 의해서 수행하며, 원료화합물(III)은 상응하는 염화벤조일과 N,N-디에틸에틸렌디아민과를 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 반응시킴으로서 제조할 수가 있다.

(식중, R³⁰은 알킬임)

본 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디메틸술폭시드와 같은 적당한 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알카리 수산화물과 함께 실온 또는 사용하는 용매의 비점온도까지 가열하에서 수행하거나 또는 화합물(Ib)와 하기 일반식(V)로 표시되는 술폰화제와를 피리딘과 같은 염기 및 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매와의 공존하에서 실온 또는 사용하는 용매의 비점온도까지 가열하여 수행한다.

(식중, A는 할로겐임)

여기에서 원료 화합물(IV)는 화합물(Ib)에 2몰의 술폰화제(V)를 트리에틸아민의 존재하에 반응시키거나 또는 화합물(Ib)에 종류가 다른 2개의 술폰화제를 단계적으로 반응시켜 제조할 수가 있다.

방법 IV

본 반응은 화합물(Ic)와 할로겐화 알킬, 황산디알킬 등의 알킬화제와를 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하의 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 실온 또는 사용하는 용매의 비점온도까지 가열을 행하여 수행한다.

이와같이하여 얻어지는 일반식(I)의 화합물은 제제상, 결정화 및 안정화의 목적에 의해 이들의 산부가 염류로 변환시킬 수가 있다. 이와같은 염류를 형성하는 산류를 예시하면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류와 호박산, 구연산, 말레산, 메탄술폰산, 초산등의 유기산류를 열거할 수가 있다.

화합물류(I)과 약학적으로 허용되는 이들의 산부가염류는 위장기능 촉진작용, 위내용 배출작용 및 진토작용이 우수하기 때문에 위장 장해 치료제와 진토제로서 유용하게 사용할 수가 있다. 이를테면, N-(디에틸아미노에틸)-5-아미노-2-메톡시-3-메틸벤즈아미드는 메토클로프라미드와 거의 동등한 위 내용배출작용(49.2%)을 나타내었고, N-(디에틸아미노에틸)-2-메톡시-4-클로로-5-메틴술폰아미도벤즈아미드는 개에서의 제토시험에 있어서 메토클로프라미드미드에 필적하는 활성을 나타내었으머, (ED₅₀=약 0.5mg/kg), 또 주에 있어서의 급성독성 시험에 있어서도 메토클로프라미드미드 보다 4배 이상의 낮은 독성을 나타내었다. 또 본 발며에 따른 기타의 화합물류로 전술한 바와 유사한 약리 작용을 나타내었다.

참고;

a)쥐에 있어서의 위 내용 배출작용시험

위 내용 배출율에 대하여 1군이 SLD-ddy계 수컷 생쥐 10마리로 되는 각각의 군을 사용하여 Jacody 및 Brodie씨 방법(G.I.Jacoby, D.A.Brodie; 위장병학 제52권 676페이지 1967년)의 변법에 의해 검정하였다.

각군의 주들은 실험전 24시간 절식시키고, 물은 임의로 투여하였다. 시험 화합물을 경구 투여한 20분 후에 은분말현탁액(은분말 60% 아라비아고무 40%) 0.15ml를 주 위장에 투여하고, 3분후에 사망한 쥐들의 위장내에 잔존하는 은분말을 여과지 상에 채취해서 건조시킨후 그 양을 칭량하였다. 위 내용 배출율에 대해서는 식염수로 처리한 대조쥐들의 상당하는 양에 대한 상기 양을 백분율로서 산출하였다.

b) 개에 있어서의 제토작용 시험

본 시험은 10내지 20개월된 비이글(Beagle)수컷 개들을 사용하여 시험 화합물을 경구 투여하고, 1시간후에 아포모르핀 0.1mg/kg을 피하 투여한다음 30분 동안 구로횟수를 측정하여 수행하였다. 그 결과를 ED₅₀(mg/kg)으로 나타내었다. (Janssen,P.AJ씨 외Arzneim, Forsch 18(3). 261 279, 1968년)

c) 쥐에 있어서의 급성 독성시험

본 시험에 대하여는 1군이 SLL-ddy계 수컷생쥐(체중 20내지 23g)10마리로 되는 각각의 군을 사용하여 시험 화합물을 중독량 ×4와 함께 경구투여 하였다.

투여 후 72시간 내에 사망하는 사망률은 Bliss법[Bliss:Ann, Appl, Biol., 22, 134 307(1935); Quant. J. Pharmacol., 11, 192(1938)]에 의해 산출하였다.

화합물류(I)과 약학적으로 허용되는 이들의 산부가염류는 이들 단독으로 또는 제약상의 희석제, 담체 및(또는)좌제(左劑), 이를테면 물, 락토오스, 밀전분, 옥수수전분, 젤라틴, 스테아릴산마그네슘, 활석, 식물성기름, 검, 폴리알킬렌 글리코올 등과 조합하여 사용할 수가 있다. 또 화합물류(I)과 약학적으로 허용되는 이들의 산부가염류는 정제, 캅셀제, 당의정, 입제, 좌제등의 고상제제 또는 액제, 현탁제, 유제등의 액상제제로 적당히 제제하여 경구 또는 비경구용으로 사용할 수가 있다. 화합물류(I)과 이들의 염류를 성인에게 경구투여할 경우에 있어서의 일용량은 약 10내지 400mg이다.

[실시예 1]

N-(디에틸아미노에틸)-5-아미노-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드 1.1g 및 트리에틸아민 815mg의 건조염화메틸렌 11ml용액 중에 염화메탄술포닐 882mg의 건주 염화메틸렌(5ml)용액을 빙냉하 첨가하고 교반하여 생성되는 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염화메틸렌층을 분리시켰다. 유기층을 수세 망초상에서 건조 및 농축하였다. 잔사로서 얻어지는 중간 생성물인 N-(디에틸아미노에틸)-5-비스(메탄술포닐)아미노-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드에 10%수산화나트륨 수용액 18ml와 메탄올 2ml를 첨가하고, 50℃에서 30분 가열하였다. 반응 혼합물에 농염산을 첨가하여 산성으로 한다음 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후 식염수에 의해 염석시키고, 염화메틸렌을 첨가하여 진탕하였다. 유기층을 망초상에서 건조하고 농축하여 얻어지는 잔사를 알루미나와 염화메틸렌을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제를 행하였다. 용출액을 농축하고, 잔사를 초산에틸-이소프로필에테르로 세척하여 융점이 123내지 123.5℃인 N-(디에틸아미노에틸)-4-클로로-5-메탄술폰아미도-2-메톡시벤즈아미드의 결정993mg을 얻었다.

[실시예 2]

N-(디에틸아미노에틸)-4-클로로-5-메탄술폰아미도-2-메톡시벤즈아미드 570mg, 트리에틸아민 914mg 및 N-디메틸술파모일염화물 1.3g의 건조 염화메틸렌 30ml용액을 40시간 환류시켰다.

반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분리시켜 수세, 망초상에서의 건조 및 농축을 행하였다. 잔사로 얻어지는 중간 생성물인 N-(디에틸아미노에틸)-4-클로로-5-[N-(디에틸아미노술포닐)-메탄술폰아미도]-2-메톡시벤즈아미드에 10%수산화나트륨수용액 10ml와 메탄올 10ml를 첨가하고 10분간 환류시켰다.

반응 혼합물중 메탄올을 농축제거하고 얻어지는 잔사를 6N염산에 의해 일단 산성화 한다음, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후에 식염수를 첨가하여 염석시키고, 염화메틸렌을 첨가하여 진탕하였다. 유기층을 망초상에서 건조하여 염화메틸렌을 증발시켰다. 잔사를 알루미나와 염화메틸렌~1%메탄올/염화메틸렌을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제를 행하였다.

용출액을 농축하고 잔사를 초산에틸-이소프로필에테르로 세척하여 융점이 110내지 110.5℃인 N-(디에틸아미노에틸)-4-클로로-5-(N-디에틸아미노술포닐)아미노-2-메톡시벤즈아미드의 결정 410mg을 얻었다.

[실시예 3내지 6]

하기의 원료물질(II)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 반응을 수행함으로서 상응하는 목적물(I)을 얻었다.

[실시예 7]

N-(디에틸아미노에틸)-8-메톡시-3-메틸-5-니트로벤즈아미드 4.25g, 백금산화물 425mg 및 메탄올 85ml를 수소기류 중에서 진탕하였다. 수소의 흡수조작을 종료한 후 반응 혼합물의 여과를 행하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공 농축하여 얻어지는 잔사를 알루미나와 염화메틸렌~염화메틸렌/2%메탄올을 사용하여 크로마토그래피를 행하였다. 용출액을 진공농축하고 잔사를 니소프로필에테르로 세척하여 N-(디에틸아미노에틸)-5-아미노-2-메톡시-3-메틸벤즈아미드의 결정 2.38g을 얻었다. (융점 56내지 57℃)

계산치 C₁₅H₂₅O₂N₃:C, 64. 48 H, 9.02 N, 15.04(%).

실측치 : C, 64. 57 H, 9.13 N, 15. 11.

[실시예 8]

5-아세틸-2-메톡시-3-메틸안식향산 1.0g, 염화티오닐 1.14g 및 건조 벤젠 1.14ml와의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응혼합물을 진공 농축하고 잔사를 아세톤 1ml중에 용해시키고, 여기에 N,N-디에틸에틸렌디아민 668mg을 빙냉하 첨가 하였다.

반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다음 진공 농축시켰다. 잔사에 빙수를 첨가하고 10%수산화나트륨수용액을 가하여 알카리로 한다음 염화메틸렌에 의해 추출하였다. 유기층을 수세, 망초상 에서의 건조 및 진공농축을 행하였다. 잔사를 알루미나 칼럼상에서 벤젠-염화메틸렌(1:1), 염화메틸렌 및 1%메탄올-염화메틸렌의 순으로 전개하여 크로마토그래피를 행하였다. 용출액을 진공 농축하여 N-(디에틸아미노에틸)-5-아세틸-2-메톡시-3-메틸렌벤즈 아미드의 유상물 928mg을 얻었다.

계산치 C₁₇H₂₆O₃N₂. 1/5H₂O : C, 65. 86 H, 8.58 N 9.04.

실측치 : C, 65. 47 H, 8.73 N, 8. 90 .

IR : νfilm 3350(NH), 1683, 1658(CO)cm-1

[실시예 9내지 20]

원료물질(II)를 사용하여 실시예 8에서와 같이 반응을 수행함으로서 상응하는 목적물(Ia)을 얻었다.

주 : 상기표에 있어서 부호 Pr은 프로필을 의미한다.

[실시예 21]

N-(디에틸아미노에틸)-5-메탄술폰아미도-2-메톡시벤즈아미드의 아세톤 용액에 황산디메틸과 탄산칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 환류시켰다.

용매를 증발한 후, 잔사에 물을 첨가한 다음 염화메틸렌을 가하여 진탕하였다. 유기층을 수세, 망초상에서의 건조 및 진공 농축을 행하였다. 잔사를 이소프로필에테르로 세척하여 융점이 48내지 50℃인 N-(디에틸아미노 에틸)-2-메톡시-5-(N-메틸메탄술폰아미드)벤즈 아미드의 결정을 얻었다.

[실시예 22]

Claims

하기 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 불활성용매중에서 가수분해시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ic)로 표시되는 화합물의 제조방법.

식중, R은 C₁내지 C₅알킬이고, R¹은 수소, 할로겐, C₁내지 C₅알킬 또는 C₁내지 C₅알콕시이며, R³는 C₁내지 C₅알킬 또는 C₂내지 C₁₀디알킬아미노이고, R⁵⁰은 C₁내지 C₅알킬이다.