DK154210B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK154210B DK154210B DK210882A DK210882A DK154210B DK 154210 B DK154210 B DK 154210B DK 210882 A DK210882 A DK 210882A DK 210882 A DK210882 A DK 210882A DK 154210 B DK154210 B DK 154210B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 154210B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-metho:ryphenylestere • med formlen I: R-CH-CO-O ^ R'-CO-NH I (I) ch3(T\/ hvori R er hydrogen, -CH3 eller -CH2SR", hvori R" beteg-5 ner hydrogen, -CQCH3 eller -CH^CQOH, og R' er -CH3 eller
I L
v 0 y— co-s-CH- .
O I
CH3
Opfindelsen angår mere specielt fremstillingen af 2-methoxy-phenylestrene af følgende N-substituerede aminosyrer: (1) N-acetylglycin, (2) N-[2-(2-thenoylthio)-propionyl]glycin, (3) N-acetylalanin, (4) N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]alanin, 10 (5) N-acety leys tein, (6) N,S-diacetylcystein, (7) N^-acetyl- S-carboxymethylcystein, (8) N- [2- (2-thenoylthio)propionyl]-cystein, (9) N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]-S-acetylcyste= in, (10) N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]-S-carboxymethyl= cystein.
2-methoxyphenylestere af a- og Ø-mercaptopropionylalanin og a- og Ø-mercaptopropionylglycin kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5473/79. Disse estere har kraftige mueolytiske egenskaber (uden at forøge bronchialsekretionen). De i den nævnte patentansøg-2q ning beskrevne estere er imidlertid ikke særligt stabile.
2
DK 154210 B
é^-
De farmaceutiske produkter, som indeholder disse forbindelser, lugter følgelig ubehageligt efter forholdsvis kortvarig lagring, specielt i tropiske lande, hvilket indvirker negativt på patienten og forringer produkternes 5 anvendelighed.
En anden ulempe ved de kendte 2-methoxyphenylestere ligger i deres lave smeltepunkt (nogle af dem er flydende ved stuetemperatur). Dette forhold medfører vanskeligheder ved tilberedningen, idet der således ikke 10 uden videre kan arbejdes med krystallinske forbindelser ved stuetemperatur.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 2-methoxy-phenylestere med formlen I, der har en meget god mucolytisk, antitussiv og antiinflammatorisk virkning, uden forøgende 15 virkninger på bronchialsekretionen har en langt større stabilitet end de kendte :2-methoxyphenylestere, og desuden er krystallinske forbindelser, hvis tilberedning ikke indebærer vanskeligheder.
Det har yderiligere vist sig, at medens den frie SH-20 gruppe i de kendte mercaptoforbindelser (såsom N-(2- mercaptopropionyDglycin) let kan oxideres i legemet, før den når virkningsstedet (f.eks. .åndedrætsorganernes slimhinde), er dette ikke tilfældet med de forbindelser med formlen I, som indeholder svovl. Disse forbindelser 25 er desuden karakteriseret ved en langsem hydrolyse.
Denne kendsgerning muliggør transporten og udnyttelsen af de stadigt aktive SH-grupper.
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af estrene 30 med formlen I, er kendetegnet ved, at:
DK 154210B
3 a) en forbindelse med formlen II:
R-CH-COX
R'-CO-NH
(II)
hvori R og R' har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner Cl, en C^-C^ alkoxygruppe, eller en -O-CO-OR"1-gruppe, hvori R'" er en C^-C^ alkylgruppe, eller en 5 anden aktiverende gruppe, hvorhos en fri SH-gruppe Beskyttes intermediært, omsættes med 2-methoxyphenol III
ho"jO
ch3o (III) - om ønsket som alkalimetalsalt - eller b) en forbindelse med formlen IV:
1Q R1-COX
(IV) hvori R1 og X har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse · med formlen V: R-CH-CO-O-j^S 15 iH2 ch3o (V) hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller 20 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R' er
DK 154210B
4 II· CO-S-CH-®3 5 en forbindelse med formlen VI:
i L
kg >-cox (VI) 10
hvori X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen VII
15 R-CH-CO-O-jp5^ HS-CH-CO-NH __
I UllnU
CH3 (VII) 20 hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller d) til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvori R' er 25 ksk—CO-S-CH-ch3 en forbindelse med formlen IX 30 R-CH-CO-O-f^
Hal-CH-CO-NH
i UHqU
CEL d
35 J
(IX) hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller jod, omsættes med thiophen-2-thio- 5 carboxylsyre med formlen VIII: i i
k s /—COSH
(VIII) om ønsket som alkalimetalsalt.
De ovenfor nævnte reaktioner gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk eller organisk base (f.eks.
5 et alkalimetalalkoxid eller -hydroxid eller -carbonat eller hydrogencarbonat, en tertiær amin, såsom triethyl-amin eller pyridin). Alternativt kan 2-methoxyphenol (III) eller thiophen-2-thiocarboxylsyre (VIII)som nævnt anvendes i form af deres alkalimetalsalte, fremstillet før 10 reaktionen.
Reaktionerne ifølge metoderne a), b) og c) gennemføres almindeligvis i aprotiske opløsningsmidler, f.eks.
CH2C12/ tetrahydrofuran eller dioxan, ved temperaturer fra ca. 5°C til ca. 20°C i de første 15-60 minutter, 15 derpå ved stuetemperatur i 2-24 timer.
Når X betegner en -0-C0-0R"‘-gruppe, opnås det tilsvarende blandede anhydrid almindeligvis ved at starte med ethyl= chlorcarbonat.
20 Når reaktionen gennemføres i et med vand ublandbart opløsningsmiddel (f.eks. i CH2C12), kan reaktionsblandingen så vaskes med H20, fortyndet CH1 og H20 indtil neutral reaktion, tørres og inddampes i vakuum til dannelse af forbindelsen I. Hvis der anvendes andre 25 opløsningsmidler (THF eller dioxan), kan reaktionspro duktet udvides først ved filtrering af det tertiære basehydrochlorid og koncentration af filtratet under vakuum. Hvis aminosyreforbindelserne, der anvendes som udgangsforbindelse ifølge de ovennævnte metoder, 30 indeholder fri SH-grupper, beskyttes disse forud på 6
DK 154210 B
thylchlorid eller med et p-substitueret benzylhalogenid, idet S-beskyttende grupper senere fjernes under bevarelse af guaiacylestergruppen. En sådan fjernelse af den S-beskyttende gruppe kan gennemføres i surt 5 medium, fortrinsvis i nærværelse af CF^-COOH. Reak tionen af thiophen-2-thiocarboxylsyre (VIII) med halogenforbindelserne (IX) gennemføres fortrinsvis i vand, idet syren (VIII) anvendes i form af natrium- eller kaliumsaltet, opnået in situ ved behandling af en vandig opløsning 10 af NaSH eller KSH med 2-chlorcarbonylthiophen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses af de følgende e'ksejjiplér.
15 Eksempel 1.
Til en opløsning af 26,9 g (0,1 mol) 2-methoxyphenyl-N-(2-mercaptopropiony^aminoacetat i 120 ml dioxan, sættes 10,1 g (0,1 mol) triethylamin. Den omrørte opløsnings temperatur 20 holdes mellem 10 og 15°C. 14,6 g (0,1 mol) 2-chlorcarbonyl= thiophen, opløst i 30 ml dioxan, tildryppes. Efter en halv times omrøring vakuumdestilleres ca. 100 ml dioxan, og der tilsættes 150 ml vand. Den udfældede olie vaskes med tre portioner af 100 ml E^O, afkøles derpå til 5-10°C i nogle 25 timer. Det størknede produkt sønderdeles, tørres under vakuum og omkrystalliseres med diisopropylether: Der opnås 23,9 g (63%) 2-methoxyphenyl-N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]-aminoacetat (2), smeltepunkt 90,5-92°C.
30 Elementaranalyse; for ci7Hi7N05S2 379)
Beregnet% C=53,83; H=4,48> N=3,69; S=16,89
Fundet% C=53,61; H=4,53; N=3,54; S=16,59.
35
Infrarødt spektrum (IR-spektrum) (nujol mull): 3340 cm 1785 cm 1665 cm 1215 cm 1185 cm
DK 154210 B
7
Kernemagnetisk resonansspektrum (NMR-spektrum) (registreret i DMSO; intern standard TMS; de kemiske skift er angivet i δ): 5 1/56 (d/ 3H, CH3-CH)j 3/83 (s, 3H, OCH3); 4,23 (d, 2H, NH-CH2) j 4,53 (q, IH, CH-CH3); 6,9-8,3 (in, 7H, arom.); 8,93 (t, IH, NH-CH2).
Tyndtlagskromatografi (TLC): Silicagel, toluen/diethyl= ether 60:40, enkelt plet.
10 Høj tryks væskekromatografi (HPLC) : Søjle: "Idchrosorb RP 18”
Elueringsmiddel: H20 65 CH3CN. 35 ch3cooh 1 UV rivelator λ =254 my.
15
Eksempel 2.
Til en omrørt vandig opløsning af kaliumthiophen-2-thio= carboxylat, fremstillet af 14,6 g (0,1 mol) 2-chlorcarbo= 20 nylthiophen og 7,92 g (0,1 mol) KSH i 50 ml vand sættes 31,6 g (0,1 mol) 2-methoxyphenyl-(2-brompropionyl)amino= acetat opløst i 50 ml acetone. pH-værdien indstilles på ca. 7,5 ved tilsætning af en 2N KOH-opløsning, idet temperaturen varierer fra 25 til 30°C. Efter endt tilsætning 25 fortsættes omrøringen i en halv time, opløsningsmidlet af- dampes under vakuum, og resten opløses i 70 ml CH2C12. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres på Na2SO^ og inddampes. Den halvfaste rest opløses i kogende diisopro= pylether. Ved afkøling opnås 26,9 g (71%) af den samme for-30 bindelse som i eksempel 1.
Eksempel 3.
Fremstillingen gennemføres som beskrevet i eksempel 2, men 35 der anvendes NaSH og NaOH i stedet for den tilsvarende kaliumforbindelse. 2-methoxyphenyl-N-[2-(2-thenoylthio)-propionyl]aminoacetat opnås i et udbytte på 67%.
Eks'empel' 4.
DK 154210 B
8
Idet der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, men anvendes 2-methoxyphenyl-(2-chlorpropionyl)aminoacetat, opnås den samme forbindelse i et udbytte på 74%.
5 Eksempel' 5.
En opløsning af 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)-propion= syre i 80 ml CHClg behandles med 14,3 g (0,12 mol) SOCI2 ved stuetemperatur. Efter 8 timers forløb fjernes opløs-10 ningsmidlet under vakuum, og det rå acylchlorid opløses i 50 ml benzen. Denne opløsning suppleres med 18,1 g (0,1 mol) 2-methoxyphenylaminoacetat og 7,9 g pyridin i 50 ml benzen. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og i yderligere 2 timer ved 50°C. Opløsningsmidlet afde-15 stilleres i vakuum, og resten behandles med vand og ekstra- heres med CH2C12. Opløsningen oparbejdes som beskrevet i eksempel 2. Slutproduktet udvindes i et udbytte på 55%, smeltepunkt 89-92°C.
20 Eks'empel 6.
En opløsning af 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)-propion= syre og 10,1 g (0,1 mol) triethylamin i 75 ml CHCl^ forenes 25 med 10,8 g (0,1 mol) ethylchlorcarbonat, opløst i 25 ml CHClg, idet temperaturen varierer fra -10°C til 0°C. Den således fremstillede opløsning af blandet anhydrid omsættes derpå med en opløsning af 18,1 g (0,1 mol) 2-methoxypheny1= aminoacetat i 50 ml CHCl^. Blandingen holdes ved 0°C i 30 1 time, derpå ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmid let afdampes under vakuum, og resten oparbejdes som beskrevet i eksempel 2. Der opnås 29,6 g 2-methoxyphenyl-N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]aminoacetat, smeltepunkt 90-92°C.
35
Eksempel 7.
DK 154210 B
9
En opløsning af 27,3 g (0,1 mol) N-[2-(2-thenoylthiopropio= nyl]glycin i 250 ml vandfri tetrahydrofuran forenes med 16,2 g (0,1 mol) carbonyldiimidazol. Blandingen opvarmes til 50°Ο i et vandbad. Efter endt CX^-udvikling tilsættes 5 12,4 g (0,1 mol) guaiacol og ca. 100 mg natriummethoxid.
Temperaturen holdes ved 50°C i 2 timer under omrøring. Reaktionsforløbet følges ved hjælp af tyndtlagskromatogra-fi. Opløsningsmidlet fjernes derpå under vakuum, råproduktet vaskes med vand og opløses i CE^C^ * Opløsningen opar-10 bejdes som i eksempel 2} der opnås 18,6 g af det samme produkt som i eksempel 2j smeltepunkt 90-92°C.
Eksempel 8.
15 5,4 g (0,02 mol) N- [2- (2-thenoylthio)propionyl]-glycin og 2,0 g (0,02 mol) triethylamin sættes til 50 ml vandfri CH2CI2. Blandingen afkøles til 0°C, derpå tilsættes en opløsning af 2,2 g (0,02 mol) ethylchlorcarbonat i 10 ml vandfri CH2CI2. Blandingens temperatur hæves derpå til 5°C, og 20 en opløsning af 2,5 g (0,02 mol) guaiacol, 2,0 g (0,02 mol) triethylamin og 20 ml CH2CI2 tilsættes. Omrøringen fortsættes i 1 time ved 5°C, derpå i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen vaskes med H20, fortyndet HC1, H20, tørres derpå på I^SO^ og inddampes til tørhed under vakuum. Ved kry-25 stallisation fra acetone/hexan opnås en meget ren forbindelse identisk med produktet fra eksempel 1, smeltepunkt 92-93°C.
De toksikologiske og farmakologiske egenskaber af estrene 30 med formlen I fremgår af det efterfølgende.
Akut toksicitet.
LDcn af forbindelserne med'formlen (I) vurderes ved hjælp af qc 50
Weil-metoden ("Tables for convenient calculation of median affpfHvp Ænso» fT.D_. or ED_.) an instructions in their use".
DK 154210 B
10
Biometrics/ 249-253, 1952} ved intraperitoneal administration i mus. Resultaterne er angivet i tabel I.
Tabel I.
5 LD50 og konfidensgrænser mg/kg i.p. af forbindelserne med formlen I. Weil-metode, N = 4 K = 4.
Forbindelse LD50 Konfidensgrænser (1) 1010 (960—1050) 10 (2) 1240 (1180-1300) (3) 1150 (1100-1200) (4) 960 (809-1140) (5) 1270 (1200-1340) (6) 1580 (1510-1650) 15 (7) 1250 (1180-1320) (8) 980 (850-1110) (9) 1230 (1100-1360) (10) 1340 (1250-1430).
20
Ekspektorerende virkning.
Forsøget blev gennemført på hankaniner af en vægt på 2-3 kg og bedøvet med ethylurethan ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet af Perry et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 65 25 (1941)). Hver forbindelse med formel (X) blev administreret til 5 kaniner i doser varierende fra 20 til 40 mg, 1 time efter bedøvelsen (incannulation). Kontrolgruppen (8 kaniner) fik kun vand. Sekretionsmængden blev bestemt 1, 2 og 4 timer efter administrationen. Resultaterne, der 30 er angivet i den efterfølgende tabel XI,viser, at forbindelserne (I) ikke besidder ekspektorerende virkning.
11
Tabel II.
DK 154210 B
Virkninger af forbindelser med formlen (X) på bronchialse-kretionen.
Procentiske variationer (* standardfejl) af 5 bronchialsekretionen, i sammenligning med grundværdierne, de følgende tidsrum efter admin i s tration
Forbindelser 1 time__2 timer 4 timer
Kontrol (H20) +1-0,03 +2-0,04 +3,5-0,06 10 (1) +1,3-0,02 -1,4*0,03 +2,3*0,07 (2) +0,3*0,01 +0,7*0,03 +1,4*0,05 (3) +0,8*0,04 +1,2*0,04 +2,7*0,08 (4) +1,5*0,05 +1,9*0,08 +2,5+0,09 (5) +0,9*0,05 +2,1*0,01 +3,8*0,09 15 (6) +0,4*0,05 +2,1*0,05 +1,9*0,04 (7) +0,5*0,03 +0,7*0,07 +1,9*0,09 (8) +1,8*0,04 +1,7*0,09 +2,7*0,05 (9) +1,9*0,03 +1,5*0,04 +2,4*0,04 (10) +0,8*0,02 +1,3*0,04 +2,1*0,03 I _i 20 MucolytiSk' Virkning.
Den mucolytiske virkning blev undersøgt in vitro under anvendelse af metoden, der er beskrevet af Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 47, nr. 4 (1977)). Modifikationerne, der blev fremkaldt af forbindelserne med formlen 25 (I) og acetyleystein på de rheologiske egenskaber af den humane sekretion blev fulgt ved anvendelse af en thrombo= elastograf. De i den efterfølgende tabel III anførte data viser den bedre virkning af forbindelserne (I) i sammenligning med acetyleystein, udtrykt ved reduktion af densi-30 teten af human sekretion.
Tabel III.
DK 154210 B
12
Mucolytisk virkning in vitro af forbindelser (I) og acetyl= cystein: modifikationer af densiteten af human sekretion.
Procentisk reduktion (- standardfejl) af 5 kurven versus den maksimale amplitude (x) efter tilsætning af 1 ml af en 10% opløsning af forbindelserne ved de anførte fortyndinger
Forbindelser _1/30_1/60 _ 10 (1) 78 55 (2) 82 62 (3) 80 58 (4) 84 60 (5) 82 57 15 (6) 82 59 (7) 76 55 (8) 78 48 (9) 75 43 (10) 74 41 20 acetyleystein 71 22 (x) mucolytisk aktivitetsindeks.
Virkning på cilia'r aktivitet.
Virkningerne af forbindelserne ned formlen (I) på ciliar= bevægeligheden blev undersøgt ved hjælp af mikroskopisk 25 undersøgelse af ciliarbevægelsen i trachealringe af rotter neddyppet i opløsninger af forbindelserne. Denne metode tillader regulering - af-, koncentration og tid - af den blokering af ciliarbevægelsen, som blev fremkaldt ved hjælp af de afprøvede forbindelser, idet nævnte blokering 30 skyldes fjernelse af slim fra flimreepitheliet (ciliate epithelium)..
DK 154210 B
13
Ved forbindelser, der skal anvendes i opløsning, skal nævnte blokering først ske efter en kontakttid på mindst 15 minutter. Forbindelserne med formlen (I), der blev anvendt som 2% vandige opløsninger, fremkaldte blokeringen 5 af ciliaraktiviteten i tidsintervallet fra 18 til 20 minutter.
Bronchosekretog'ogisk aktivitet af forbindelse (2).
Den bronchosekretogogiske aktivitet af forbindelse (2), dvs. 2-methoxyphenyl-N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]aminoacetat, blev afprøvet i overensstemmelse med natriumfluoresceinme-10 toden i rotte som beskrevet af Mawatari (Experimental
Studies on the expectorant action of several drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 561 (1976)), i sammenligning med S-carboxymethylcystein (CMC) og N- (2-mercaptopropionyl) * glycin (MPG). Resultaterne er angivet i tabel IV.
15 Tabel IV.
Fjernelse af natriumfluoresceinet fra bronchialtræet (pro-centisk forøgelse versus kontrollerne).
Antal Vægt (g) Forbindelse mg/kg %forøgelse dyr t s.e. ' ........i.p............
20 10 226^2,9 CMC 500 33,4 10 206-7,1 (2) 500 123,5 10 216,6-4 MPG 500 21,9
Som vist i tabel IV har forbindelse (2) en bronchosekreto^ gogisk virkning, som er langt større end CMC og MPG, der 25 er meget anvendt som mucolytiske midler.
Antitussiv virkning af forbindelse (2).
Denne virkning blev afprøvet på marsvin, hos hvilke hoste
DK 154210B
14 blev fremkaldt ved hjælp af citronsyreaerosol/ i sammen^ ligning med codein. Forbindelse (2) blev administreret per os og intraperitonealt. Resultaterne er angivet i tabel V.
5 Tabel V.
Antitussiv virkning. Hoste fremkaldt i marsvin ved hjælp af citronsyreaerosol.
10 Forbindelse Dosis Administra- % hæmning af .......mg/kg. .tion......hosten.........
codein 25 per os 75,6 codein 12,5 i.p. 90,2 (2) 500 per os 82,3 15 (2) 100 i.p. 95,8
Farmakokinetik af forbindelse (2).
"In vitro" og "in vivo" undersøgelser blev gennemført.
"In vitro" undersøgelserne viste, at forbindelse (2) hydro= lyseres enzymatisk til N-(2-mercaptopropionyl)glycin, thio= phen-2-carboxylsyre og guaiacol. Den højeste esteraseakti-vitet vises af lungen.
25 "In vivo" undersøgelser gennemført på rotte viste, at forbindelse (2) absorberes mest som sådan efter oral administration. Efter administration af ækvimolekylære doser af N-[2-(2-thenoylthio)propionyl]glycin og af den tilsvarende 2-methoxyphenylester (forbindelse (2)), ses der højere 30 lungekoncentrationer af N-(2-mercaptopropionyl)glycin og thiophen-2-carboxylsyre ved indgift af forbindelse (2)
Med andre ord viser forbindelse (2) en kraftig pulmona-r tropisme.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-methoxy- 20 phenylestere med formlen (I) r’-co-nh 11 I (i) 25 CH30 hvori R er hydrogen, -CH^ eller -'Ci^SR", hvori R" betegner 2Q hydrogen, -COCH^ eller -Ci^COOH, og R’ er -CH^ eller L i— CO-S-CH- ,
35 CH3 DK 154210B kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II: R-CH-COX
5 R *-CO-NH (II) ^0 hvori R og R' har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner Cl, en C^-C^ alkoxygruppe, eller en -0-C0-0R'"-gruppe, hvori R'" er en C^-C4 alkylgruppe, eller en anden aktiverende gruppe,, hvorhos, en fri SH-gruppe beskyttes intermediært, omsættes med 2-methoxyphenol III 15 H0’jQ CH30 (III) 20 - om ønsket som alkalimetalsalt - eller b) en forbindelse med formlen IV: R'-COX 25 (IV) hvori R* og X har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen V:
30 R-CH-CO-OrT^N m2 CH30 (V) 3^ hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller rO -hil fremstil lino af forbindelser med formlen T. DK 154210 B L s J— CO-S-CH-<*3' 5 en forbindelse med formlen VI: i i k s >-cox (VI) 10 hvori X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen VII R-CH-CO-O-jJj
15 HS-CH-CO-NH i vj CH3 (VII) 2Q hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller d) til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvori R' er 25 k s/1-CO-S-CH- ch3 en forbindelse med fornlen IX 30 R-CH-CO-O-^r^l . Hal-CH-C0-NH qh 3 35 (IX) hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller jod, omsættes med thiophen-2-thio- DK 154210 B carboxylsyre med formlen VIII: I i ^ g S—COSH (VIII) om ønsket som alkalimetalsalt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2162081 | 1981-05-11 | ||
| IT21620/81A IT1137577B (it) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Composto ad attivita' broncosecretolitica e antitussigena,procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT4848581 | 1981-05-15 | ||
| IT48485/81A IT1170975B (it) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Esteri del guaiacolo con amminoacidi n-sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK210882A DK210882A (da) | 1982-11-12 |
| DK154210B true DK154210B (da) | 1988-10-24 |
| DK154210C DK154210C (da) | 1989-03-13 |
Family
ID=26327948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK210882A DK154210C (da) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405638A (da) |
| KR (1) | KR890000486B1 (da) |
| AR (1) | AR231722A1 (da) |
| AT (1) | ATA183182A (da) |
| CA (1) | CA1196924A (da) |
| CH (1) | CH655095A5 (da) |
| DE (1) | DE3216986A1 (da) |
| DK (1) | DK154210C (da) |
| ES (1) | ES512769A0 (da) |
| FR (1) | FR2505329B1 (da) |
| GB (1) | GB2100723B (da) |
| IE (1) | IE52884B1 (da) |
| KE (1) | KE3521A (da) |
| LU (1) | LU84142A1 (da) |
| NL (1) | NL8201820A (da) |
| NO (1) | NO160779C (da) |
| SE (1) | SE453391B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1143209B (it) * | 1981-07-02 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| FR2430945A2 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4279842A (en) * | 1979-07-26 | 1981-07-21 | Houston Systems Manufacturing Co., Inc. | Air diffuser assembly |
-
1982
- 1982-04-27 IE IE987/82A patent/IE52884B1/en unknown
- 1982-04-29 US US06/372,985 patent/US4405638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-30 CH CH2643/82A patent/CH655095A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 GB GB08212624A patent/GB2100723B/en not_active Expired
- 1982-05-03 NL NL8201820A patent/NL8201820A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-06 DE DE19823216986 patent/DE3216986A1/de not_active Ceased
- 1982-05-07 AR AR289337A patent/AR231722A1/es active
- 1982-05-07 FR FR8207986A patent/FR2505329B1/fr not_active Expired
- 1982-05-10 AT AT0183182A patent/ATA183182A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-05-10 CA CA000402568A patent/CA1196924A/en not_active Expired
- 1982-05-10 ES ES512769A patent/ES512769A0/es active Granted
- 1982-05-10 KR KR8202030A patent/KR890000486B1/ko active
- 1982-05-10 NO NO821545A patent/NO160779C/no unknown
- 1982-05-11 SE SE8202962A patent/SE453391B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 LU LU84142A patent/LU84142A1/fr unknown
- 1982-05-11 DK DK210882A patent/DK154210C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-04 KE KE3521A patent/KE3521A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU84142A1 (fr) | 1982-09-13 |
| KE3521A (en) | 1985-05-03 |
| NO160779B (no) | 1989-02-20 |
| DK154210C (da) | 1989-03-13 |
| ATA183182A (de) | 1990-05-15 |
| KR890000486B1 (ko) | 1989-03-18 |
| NO160779C (no) | 1989-05-31 |
| IE52884B1 (en) | 1988-03-30 |
| NO821545L (no) | 1982-11-12 |
| IE820987L (en) | 1982-11-11 |
| AR231722A1 (es) | 1985-02-28 |
| GB2100723B (en) | 1985-01-09 |
| ES8307717A1 (es) | 1983-08-01 |
| SE453391B (sv) | 1988-02-01 |
| KR830010051A (ko) | 1983-12-24 |
| CA1196924A (en) | 1985-11-19 |
| FR2505329B1 (fr) | 1986-04-25 |
| GB2100723A (en) | 1983-01-06 |
| FR2505329A1 (fr) | 1982-11-12 |
| DE3216986A1 (de) | 1982-11-25 |
| DK210882A (da) | 1982-11-12 |
| NL8201820A (nl) | 1982-12-01 |
| ES512769A0 (es) | 1983-08-01 |
| SE8202962L (sv) | 1982-11-12 |
| CH655095A5 (it) | 1986-03-27 |
| SE8202962D0 (sv) | 1982-05-11 |
| US4405638A (en) | 1983-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2038350C1 (ru) | Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US4868331A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US10358423B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes | |
| EP0094102B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| FI59086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,5-disubstituerade bensamider | |
| DK154210B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer | |
| JPS6332073B2 (da) | ||
| SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| JPS6355512B2 (da) | ||
| CA1111442A (en) | Substituted phenyl acetic acid esters | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| US4093648A (en) | Therapeutically active benzoic acid derivatives and a process for preparing them | |
| FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| SU1124885A3 (ru) | Способ получени производных дихлорацетилированного вторичного амида | |
| US4087445A (en) | N-(5,7-dibromo-1,3-benzoxathiol-2-ylidene)-N-methylmethanaminium bromide, N-(5,7-diiodo-1,3-benzoxathiol-2-ylidene)-N-methylmethanaminium iodide and their preparation | |
| DK157540B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sekundaere 2-aminoalkyl-5-pyridinoler eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| KR880001068B1 (ko) | 페닐알칸 산 유도체의 제조방법 | |
| SU668596A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| JPH0569831B2 (da) | ||
| DUMITRAŞCU et al. | Synthesis and NMR study of 2-[N-(aryl) carbamoylmethyl] phthalazinium iodides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |